Gardasil 9 Im Enjeksiyonluk Süspansiyon Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIGARDASIL 9 IM enjeksiyonluk süspansiyon 9-valan İnsan Papillomavirüs Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] (Rekombinant, adsorbe) Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:1 doz (0,5 mL)'sinde yaklaşık olarak; HPV1 Tip HPV1 TipHPV1 TipHPV1 TipHPV1 TipHPV1 TipHPV1 TipHPV1 TipHPV1 Tip 6 L1 Proteini 2,3 11 L1 Proteini 2,316 L1 Proteini 2,318 L1 Proteini 2,331 L1 Proteini2,333 L1 Proteini2,345 L1 Proteini2,352 L1 Proteini2,358 L1 Proteini2,3 30 mikrogram 40 mikrogram60 mikrogram40 mikrogram20 mikrogram20 mikrogram20 mikrogram20 mikrogram20 mikrogram 1 İnsan Papillomavirüs = HPV 2 Virüs benzeri partikül formundaki L1 proteini rekombinant DNA teknolojisi ile maya(Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5 (1895 suşu)) hücrelerinde üretilir. 3 Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat ad.juvanına emdirilmiştir. (0,5 miligram Al+3) Yardımcı maddeler:Sodyum 3,78 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMKullanıma hazır enjektörde enjeksiyon için süspansiyon Beyaz çökelti içeren berrak sıvı 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarGARDASIL 9, 9 yaş ve üzerindeki kişilerin aşağıdaki HPV hastalıklarına karşı aktif bağışıklanması için endikedir: • Aşıda bulunan İnsan Papillomavirüs (HPV) tiplerinden kaynaklanan premalignlezyonlar (servikal, vulvar, vajinal ve anal); servikal, vulvar, vajinal ve anal kanser. • Belirli HPV tiplerine bağlı oluşan genital siğillere (condyloma acuminata) karşıkorunmada endikedir. Bu endikasyonu destekleyen veri için bölüm 4.4. ve 5.1'e bakınız. GARDASIL 9'un kullanımı resmi otoritenin önerileri ile uyumlu olmalıdır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:hk enjeksiyon sırasında 9 - 14 yaş (14 yaş d^hil) arası olan bireylerGARDASIL 9, 2 dozluk (0, 6-12 ay) takvim doğrultusunda uygulanabilir (bkz. bölüm 5.1). İkinci doz birinci dozdan sonraki 5-13 ay arasında uygulanmalıdır. Eğer ikinci doz, ilk dozdansonraki 5 aydan önce uygulanırsa, üçüncü doz mutlaka uygulanmalıdır. GARDASIL 9, 3 dozluk takvim doğrultusunda uygulanabilir (0, 2, 6 ay). İkinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra uygulanmalıdır ve üçüncü doz ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Üç dozun hepsi 1 yıl içinde uygulanmalıdır. hk enjeksiyon sırasında 15 yaş ve üzeri olan bireylerGARDASIL 9, 3 dozluk takvim doğrultusunda uygulanmalıdır (0, 2, 6 ay). İkinci doz birinci dozdan en az 1 ay sonra uygulanmalıdır ve üçüncü doz ikinci dozdan en az 3 ay sonra uygulanmalıdır. Üç dozun hepsi 1 yıl içinde uygulanmalıdır. GARDASIL 9'un kullanımı resmi otoritenin önerileri ile uyumlu olmalıdır. GARDASIL 9'un ilk dozunu alan kişilerin aşılama serisini GARDASIL 9 ile tamamlamaları tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4). Rapel doza gereksinim olup olmadığı bilinmemektedir. GARDASIL 9 için HPV aşılarının karma rejimini kullanan (aşıların birbirlerinin yerine kullanımı) çalışmalar yapılmamıştır. Kuadrivalent (dört bileşenli) HPV tip 6, 11, 16 ve 18 aşısının (metinde kHPV aşısı olarak belirtilecektir) (GARDASIL) 3 dozlu rejimiyle daha önce aşılanan kişiler GARDASIL 9'un 3dozunu alabilirler (bkz. Bölüm 5.1). Uygulama şekli:GARDASIL 9 intramusküler enjeksiyonla uygulanmalıdır. Tercih edilen bölge üst kolun deltoid bölgesi veya uyluğun yan tarafının öne bakan kısmıdır. GARDASIL 9 intravasküler, subkutan veya interdermal yolla enjekte edilmemelidir. Aşı başka herhangi bir aşı ve çözelti ile aynı enjektör içerisinde karıştırılmamalıdır. Aşının uygulanmadan önce hazırlanmasına ilişkin talimatlar; • GARDASIL 9 çalkalanmadan önce içerisinde beyaz bir çökelti olan berrak bir sıvı gibigörünebilir. • Kullanımdan önce süspansiyon oluşturmak için enjektörü iyice çalkalayınız. Kuvvetliçalkalamadan sonra beyaz, bulanık bir sıvı halini alır. • Uygulamadan önce süspansiyonu partiküllü madde ve renk değişikliği yönünden gözlekontrol ediniz. Aşıda partiküller varsa ve/veya aşının rengi değişmiş gibi görünüyorsaaşıyı atınız. • Ambalajda farklı büyüklükte iki iğne bulunur; hastanızın cüssesine ve ağırlığına bağlıolarak intramusküler (İM) uygulamayı garantileyen uygun iğneyi seçiniz. • İğne enjektöre tam olarak yerleşinceye kadar saat yönünde çevirerek iğneyi takınız.Standart protokole uygun şekilde dozun tamamını uygulayınız. • Aşıyı hemen intramusküler (İM) yoldan tercihen üst kolun deltoid bölgesine veyauyluğun yan tarafının öne bakan kısmına enjekte ediniz. • Aşı tedarik edildiği şekliyle kullanılmalıdır. Aşının tavsiye edilen dozunun tamamıkullanılmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek /Karaciğer yetmezliği:GARDASIL 9'un böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Pediyatrik popülasyon:GARDASIL 9'un 9 yaşın altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Hiçbir veri bulunmamaktadır. (bkz. bölüm 5.1). Geriyatrik popülasyon:GARDASIL 9'un bu popülasyonda güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. 4.3. KontrendikasyonlarAşının etkin maddelerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. Daha önce GARDASIL 9 veya GARDASIL uygulandıktan sonra aşırı duyarlılık yaşayan hastalara GARDASIL 9 uygulanmamalıdır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriBireyin aşılanmasına yönelik kararda bireyin daha önce HPV'ye maruz kalmış olma riski ve aşılamadan elde edeceği potansiyel yarar dikkate alınmalıdır. Tüm enjektabl aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasından sonra nadir olarak ortaya çıkabilen anaflaktik reaksiyonlar için uygun tıbbi tedavi her zaman hazır bulundurulmalıdır. Özellikle adelosanlar ve genç erişkinlerde herhangi bir aşılamada veya aşılama öncesinde iğne ile enjeksiyona psikolojik yanıt olarak bazen düşmenin de eşlik ettiği senkop (bayılma)görülebilir. Buna geçici görme bozukluğu, parestezi ve iyileşme sırasında tonik-klonik uzuvhareketleri gibi çeşitli nörolojik bulgular eşlik edebilir. Bu nedenle GARDASIL 9aşılamasından sonra yaklaşık 15 dk dikkatli bir gözlem yapılmalıdır. Bayılmaya bağlıyaralanmadan korunmak için tüm prosedürlerin uygulanması önemlidir. Şiddetli bir akut ateşli hastalık geçiren kişilerde aşılama ertelenmelidir. Ancak hafif bir üst solunum yolu enfeksiyonu veya düşük dereceli ateş gibi hafif bir enfeksiyon varlığıbağışıklama için kontrendikasyon oluşturmaz. Tüm aşılarda olduğu gibi, GARDASIL 9 ile aşılama; aşılanan kişilerin tümünde koruma sağlamayabilir. Aşı sadece aşının hedeflediği HPV tiplerinden kaynaklanan hastalıklara karşı koruma sağlar (bkz. Bölüm 5.1). Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun önlemlerinalınmasına devam edilmelidir. Aşı sadece profilaktik kullanıma yöneliktir ve aktif HPV enfeksiyonlarına veya mevcut klinik hastalığa karşı bir etkisi yoktur. Aşının belirtilen kanser türleri geliştikten sonrauygulanmasının terapötik etkisi gösterilmemiştir. Bu nedenle aşı servikal, vulvar, vajinal veanal kanser, anal, serviks, vulvar ve vajinadaki yüksek evreli displastik lezyonlar veya genitalsiğillerin tedavisi için endike değildir. Ayrıca HPV'ye bağlı diğer bilinen lezyonlarınilerlemesini önleme etkisi yoktur. Aşılanma esnasında aşı HPV tipi ile enfekte olan bireylerde, GARDASIL 9 aşı HPV tipi ile oluşmuş lezyonlardan koruma sağlamaz. Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmaz. Hiçbir aşı % 100 etkin olmadığından ve GARDASIL 9 her HPV tipine veya aşılama tarihinde mevcut olan HPV enfeksiyonlarına karşıkoruma sağlamayacağından, rutin servikal tarama kritik önem taşır ve yerel önerilereuyulmalıdır. İmmün yanıtı bozulmuş kişilerde GARDASIL 9 kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte olduğu bilinen 7-12 yaş arası kişilerde dörtbileşenli HPV aşısının güvenliliği ve immünojenitesi değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Güçlü bir immün supresif tedavi kullanımı, genetik bir defekt, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonu veya diğer nedenlerle immün yanıtı bozulmuş kişiler aşıya yanıtvermeyebilir. Trombositopeni veya pıhtılaşma bozukluğu olan kişilerde intramüsküler uygulamadan sonra kanama olabileceğinden bu kişilere aşı dikkatle uygulanmalıdır. Bu aşının koruma süresini belirlemek amacıyla uzun süreli izleme çalışmaları devam etmektedir (bkz. bölüm 5.1). GARDASIL 9'un iki bileşenli veya dört bileşenli HPV aşılarının birbirlerinin yerine kullanılabilirliğini destekleyen güvenlilik, etkililik ve immünojenite verisi bulunmamaktadır.GARDASIL 9'un ilk dozunu alan kişilerin aşılama serisini GARDASIL 9 ile tamamlamalarıtavsiye edilir. Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. Yardımcı maddeGARDASIL 9 0,5 mL'lik dozu 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKlinik çalışmalarda, aşılamadan önceki 3 ay içerisinde immünoglobülin veya kan türevi ürünler almış kişilerdeki güvenlilik ve immünojenite incelenmemiştir. Diğer aşılar ile birlikte kullanımGARDASIL 9 difteri(d) ve tetanoz (T) ile birlikte boğmaca [aselüler bileşen] (ap) ve/veya polyomiyelit [inaktif] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV aşıları) içeren kombine bir rapel aşıylaeş zamanlı uygulanabilir ve bu aşıların bileşenlerinden herhangi birine antikor yanıtıylaanlamlı etkileşim gözlenmez. Bu bilgi kombine bir dTap-IPV aşısının ilk GARDASIL 9dozuyla birlikte uygulandığı klinik bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır (bkz. bölüm4.8).
26 yaş arası kadınların % 60,2'si klinik
Hormonal kontraseptifler ile birlikte kullanımKlinik çalışmalarda GARDASIL 9 uygulanan 16-çalışmaların aşılama döneminde hormonal kontraseptifler kullanmıştır. Hormonal kontraseptiflerin kullanımı GARDASIL 9'a verilen tipe spesifik immün yanıtlarıetkilememiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Pediyatrik popülasyon:Etkileşim çalışmasına dair veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.1). 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi B'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Klinik çalışmalarda GARDASIL 9 uygulanan 16- 26 yaş arası kadınların % 60,2'si klinik çalışmaların aşılama döneminde hormonalkontraseptifler kullanmıştır. Hormonal kontraseptiflerin kullanımı GARDASIL 9'a verilen tipe spesifik immün yanıtları etkilememiştir. (bkz. bölüm 4.5). Gebelik dönemiGebe kadınlardaki pazarlama sonrası veriler, gebelik döneminde uygulandığında GARDASIL 9'a ilişkin malformasyona yol açan toksisite ve/veya fetusa ya da yenidoğana yöneliktoksisiteyi göstermemektedir. GARDASIL 9'un embriyofetal, perinatal ve postnatal hayatta kalma ve gelişim üzerine etkisi sıçanlar üzerinde değerlendirilmiştir. Bu hayvan çalışmaları fertilite, gebelik, embriyonal/fetalgelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerine doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerininolduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). GARDASIL 9'un 6 yıllık gebelik kaydı, 69'u sonuçları bilinen gebelikler olan 180 kadını prospektif olarak takip etmiştir. Düşük ve majör doğum kusurlarının sıklığı gebeliklerde %4,3(3/69) ve canlı doğan bebeklerde %4,5 (3/67) olmuştur. Bu sıklıklar, arka planda tahminedilen sıklıklar ile tutarlıdır. Bu veriler, sonuçları bilinen 1.640 hamileliğin dahil edildiğiqHPV aşısı için 5 yıllık hamilelik kayıtlarından elde edilen benzer bulguları desteklerniteliktedir. Bununla birlikte, bu veriler gebelik döneminde GARDASIL 9'un kullanımını tavsiye etmek için yeterli değildir. Aşılama gebelik tamamlanıncaya kadar ertelenmelidir (bkz. bölüm 5.1). Laktasyon dönemiGARDASIL 9 emzirme döneminde kullanılabilir. GARDASIL 9'un 16 ila 26 yaş arası kadınlarda gerçekleştirilen klinik çalışmalarının aşılama periyodunda toplamda 92 kadın emzirmekteydi. Çalışmalarda, aşı immünojenisitesi, emzirenkadınlar ve emzirmeyen kadınlar arasında benzer bulunmuştur. Ayrıca, emziren kadınlardakiistenmeyen olay profili genel güvenlilik popülasyonundaki kadınlarla benzerdi. Aşılamadöneminde emzirilen bebeklerde aşı ile ilişkili hiçbir ciddi istenmeyen olay bildirilmemiştir. Üreme yeteneği/ FertiliteGARDASIL 9'un insanlarda fertilite üzerindeki etkisine dair hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları fertilite üzerinde zararlı etkileri göstermemektedir (bkz bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerGARDASIL 9 araç veya makine kullanma becerisi üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, Bölüm 4.8 “İstenmeyen Etkiler”debahsedilen etkilerden bazıları araç veya makine kullanma becerisini geçici olarak etkileyebilir. 4.8. İstenmeyen etkilerA. Güvenlilik profilinin özetiYedi klinik çalışmada gönüllülere çalışmaya giriş gününde ve daha sonra yaklaşık 2. ve 6.aylarda GARDASIL 9 uygulanmıştır. Güvenlilik GARDASIL 9'un her bir enjeksiyonundansonraki 14 günde aşılama bildirim kartıyla (ABK) desteklenen takiple değerlendirilmiştir.Toplam 15.776 gönüllü (çalışmaya giriş tarihinde yaşları 16-26 arasında değişen 10.495gönüllü ve 9-15 yaş arası 5.281 adolesan) GARDASIL 9 almıştır. Az sayıda gönüllü (% 0,1)istenmeyen olaylar nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. 11 ila 15 yaş aralığında 1.053 sağlıklı adolesanın katıldığı klinik çalışmalardan biri, GARDASIL 9'un ilk dozunun, kombine difteri, tetanoz, boğmaca (aselüler, komponent) vepoliomyelit (inaktif) rapel aşısı ile birlikte uygulanmasıyla daha fazla enjeksiyon bölgesireaksiyonları (şişlik, kızarıklık), baş ağrısı ve ateş görüldüğünü göstermiştir. Gözlenen farklılıklar < %10' dur ve gönüllülerin çoğunda istenmeyen etkilerin hafif ila orta şiddette görüldüğü bildirilmiştir. (bkz bölüm 4.5). GARDASIL 9 uygulanan, 27 ila 45 yaş arasında 640 kişinin ve 16 ila 26 yaş arasında 570 kişinin dahil olduğu bir klinik çalışmada, GARDASIL 9'un güvenlilik profili iki yaş grubuarasında benzer bulunmuştur. GARDASIL 9 ile gözlenen en yaygın istenmeyen reaksiyonlar enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar (aşılanan kişilerin % 84,8'inde aşılamadan sonraki herhangi bir viziti izleyen 5gün içerisinde) ve baş ağrısıydı (aşılananların % 13,2'sinde aşılamadan sonraki herhangi birviziti izleyen 1 5 gün içerisinde). Bu istenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif veya ortaşiddetteydi. B. İstenmeyen reaksiyonların tabloda özetiİstenmeyen reaksiyonlar, sıklık gruplarına göre aşağıdaki şekilde kategorize edilmiştir. - Çok yaygın (>1/10) - Yaygın (>1/100 ila <1/10) - Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) - Seyrek (>1/10.000 ila (<1/1.000) - Çok seyrek (< 10.000) - Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Klinik çalışmalarTablo 1, en azından muhtemelen aşılama ile ilişkili olduğu düşünülen ve 7 klinik çalışmada (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 ve 009, N=15.776 birey) GARDASIL 9 uygulanan kişilerde% 1,0 sıklıkta gözlemlenen istenmeyen etkileri göstermektedir. (Klinik çalışmalarınaçıklaması için bkz. bölüm 5.1). Pazarlama sonrası deneyimTablo 1 ayrıca GARDASIL 9'un dünya çapında pazarlama sonrası kullanımı esnasında spontan olarak bildirilen istenmeyen reaksiyonları da içerir. Sıklıkları ilgili klinik araştırmalaradayanarak değerlendirilmiştir. Tablo 1:Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden elde edilen GARDASIL 9 uygulandıktan sonra % ortaya çıkan istenmeyen reaksiyonlar
*GARDASIL 9'un pazarlama sonrası bildirilen istenmeyen etkileri. Sıklıkları ilgili klinik araştırmalara dayanarak değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen etkiler içinsıklık 'bilinmiyor' olarak belirtilmiştir. Dört bileşenli HPV aşısıDört bileşenli aşının onay sonrası kullanımı sırasında Tablo-2'deki istenmeyen olaylar spontan olarak rapor edilmiştir. Dört bileşenli aşının pazarlama sonrası güvenlilik deneyimiGARDASIL 9 için de geçerlidir çünkü bu aşılar aynı HPV tiplerinden dördünün L1 HPVproteinlerini içermektedir. Bu olaylar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden, bunların sıklıklarını güvenilir şekilde hesaplamak veya tüm olaylarda, aşıya maruz kalımlanedensel bir ilişkiyi ortaya koymak mümkün değildir. Tablo 2:4 bileşenli HPV aşısı ile Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonlar
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisiDoz aşımı vakaları rapor edilmemiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik Grup: Viral Aşılar, Papillomavirüs Aşıları ATC kodu: J07BM03 Etki mekanizmasıGARDASIL 9 adjuvanlı, enfeksiyöz olmayan, rekombinant, 9 bileşenli bir aşıdır. Dört bileşenli HPV aşısında (GARDASIL) bulunan dört HPV tipine (6, 11, 16 ve 18) ilave olarak 5HPV tipine (31, 33, 45, 52 ve 58) ait majör kapsid L1 proteininin yüksek düzeydesaflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VBP'ler) hazırlanır. Dört bileşenli HPVaşısındakiyle aynı amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanını kullanır. VBP'lerhücreleri enfekte edemez, çoğalamaz veya hastalığa neden olamazlar. L1 VBP aşılarınınetkililiğinin humoral immün yanıt aracılığıyla gerçekleştiği düşünülmektedir. Aşının, HPV Tip6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58'den oluşan genotipleri, aşı HPV tipleri olarak geçecektir. Epidemiyoloji çalışmalarına dayanarak, GARDASIL 9'un aşağıdakilere yol açan HPV tiplerine karşı koruması beklenmektedir (oranlar yaklaşıktır): Servikal kanserlerin % 90'ı,adenokarsinoma in-situ'nun (AİS) % 95'den fazlası, yüksek dereceli servikal intraepitelyalneoplazilerin (CIN 2/3) % 75-85'i, HPV ile ilişkili vulva kanserlerinin % 85-90'ı, HPV ileilişkili yüksek dereceli (VIN2/3) vulvar intraepitelyal neoplazilerin % 90-95'i, HPV ile ilişkilivajina kanserlerinin % 80-85'i, HPV ile ilişkili yüksek dereceli vajinal intraepitelyalneoplazilerin (VaIN 2/3) % 75-85'i, HPV ile ilişkili anüs kanserlerinin % 90-95'i, HPV ileilişkili yüksek dereceli anal intraepitelyal neoplazilerin (AIN2/3) % 85-90'ı ve genitalsiğillerin % 90'ı. GARDASIL 9 endikasyonu aşağıdakileri esas almaktadır: • kHPV aşısının 16 ila 45 yaş arasındaki kızlarda ve kadınlarda ve 16 ila 26 yaş arasındakierkeklerde HPV Tip 6, 11, 16 ve 18 nedenli persistan enfeksiyon ve hastalıklarınönlenmesinde etkililiğinin gösterilmiş olması • 9-15 yaş arası kızlarda, 16-26 yaş arası kadınlar ve erkeklerde HPV Tip 6, 11, 16 ve 18için GARDASIL 9 ve dört valanlı HPV aşısı arasındaki non-inferior immünojenisiteçalışmasından; GARDASIL 9'un HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'den kaynaklanan persistanenfeksiyon ve hastalığa karşı etkililiği dört valanlı HPV aşısının etkililiği ile benzerolduğu sonucu çıkarılabilir • 16-26 yaş arası kızlarda ve kadınlarda HPV Tip 31, 33, 45, 52 ve 58'den kaynaklananinatçı enfeksiyon ve hastalığa karşı etkililiğin gösterilmiş olması ve • 16-26 yaş arası kızlar ve kadınlardakine kıyaslandığında, 9-15 yaş arası kız ve erkekçocuklarda, 16-26 yaş arası erkeklerde ve 27 ila 45 yaş arası kadınlarda GARDASIL9'da bulunan HPV tiplerine karşı non-inferior immünojenisitenin gösterilmiş olması GARDASIL 9'un Klinik ÇalışmalarıGARDASIL 9'un etkililiği ve/veya immünojenitesi on klinik çalışmada değerlendirilmiştir. GARDASIL 9'un plaseboya göre etkililiğini değerlendiren klinik çalışmalar kabul edilemezçünkü pek çok ülkede HPV aşılaması HPV enfeksiyonu ve hastalığına karşı koruma içinönerilmekte ve uygulanmaktadır. Bu nedenle, öncü klinik çalışma (Protokol 001) GARDASIL 9'un etkililiğini karşılaştırma aşısı olarak dört bileşenli aşıyı (GARDASIL) kullanarak incelemiştir. HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı etkililik esas olarak, GARDASIL 9 ile kHPV aşısının benzer immünojenitesini (Geometrik Ortalama Titrelerle [GMT] ölçülmüştür) gösteren bir köprülemestratejisi kullanılarak değerlendirilmiştir (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 veGDS07C/Protokol 020). Öncü çalışma olan Protokol 001'de, GARDASIL 9'un HPV Tip 31, 33, 45, 52 ve 58'e karşı etkililiği 16-26 yaş arası kadınlarda kHPV aşısıyla karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir(N=14.204: GARDASIL 9 alan 7.099 kadın; kHPV alan 7.105 kadın). Protokol 002 GARDASIL 9'un immünojenitesini 9-15 yaş arası kız ve erkek çocuklarda ve 16-26 yaş arası kadınlarda değerlendirmiştir (N=3.066: 1.932 kız çocuk; 666 erkek çocuk ve468 kadın GARDASIL 9 almıştır). Protokol 003 GARDASIL 9'un immünojenitesini 16-26 yaş arası kadınlarda ve 16-26 yaş arası erkeklerde değerlendirmiştir (N=2.515: 1.103 Heteroseksüel Erkek [HSE]; 313Homoseksüel Erkek [HOE] ve 1.099 kadın GARDASIL 9 almıştır). Protokol 004 GARDASIL 9'un 16 ila 45 yaş arasındaki kadınlarda immünojenisitesini değerlendirmiştir (N= 1.210: 27 ila 45 yaş arasındaki 640 kadın ve 16 ila 26 yaş arasındaki570 kadın). Protokol 005 ve 007 GARDASIL 9'un rutin olarak tavsiye edilen diğer aşılarla eş zamanlı uygulanmasını 11-15 yaş arası kız ve erkek çocuklarda değerlendirmiştir (N=2.295). Protokol 006 daha önce kHPV aşısıyla aşılanan 12-26 yaş arası kızlara ve kadınlara GARDASIL 9 uygulanmasını değerlendirmiştir (N=921; 615 kişi GARDASIL 9 ve 306 kişiplasebo almıştır). GDS01C/Protokol 009 GARDASIL 9'un immünojenitesini 9-15 yaş arası kızlarda değerlendirmiştir (N=600; 300 kız GARDASIL 9 ve 300 kız kHPV almıştır). GDS07C/Protokol 020'de 16-26 yaş arası erkeklerde GARDASIL 9'un immünojenitesi değerlendirilmiştir (N=500; GARDASIL 9 uygulanan 249 kişi ve kHPV aşısı uygulanan 251kişi). Protokol 010 GARDASIL 9'un 2 dozunun immünojenitesini 9-14 yaş arası kızlarda ve erkeklerde; GARDASIL 9'un 3 dozunun immünojenitesini 9-14 yaş arası kızlarda ve 16-26yaş arası kadınlarda değerlendirmiştir (N=1.518; 753 kız; 451 erkek ve 314 kadın). GARDASIL 9'un HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı Etkililiğini Destekleyen Çalışmalar kHPV aşısının HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı etkililiğikHPV aşısının HPV 6-, 11-, 16- ve 18- ile ilişkili hastalık sonlanım noktalarına karşı etkililiği ve uzun süreli etkililiği, PPE (protokol uyarınca etkililik) popülasyonunda gerçekleştirilenklinik çalışmalarda kanıtlanmıştır. PPE popülasyonu, başlangıç çalışmasına katıldıktan sonraki1 yıl içinde çalışma protokolünden majör bir sapma olmaksızın tüm 3 kHPV aşısını alan, 1.dozdan önce ilgili HPV tiplerine (6, 11, 16 ve 18) seronegatif olan bireylerden ve başlangıççalışmasına katıldığında 1 6 yaşında veya daha büyük olan gönüllüler arasından ilgili HPVtip(ler)ine 1. dozdan öncesinden 3. dozdan sonrasına kadar (7. ay) PCR negatif olangönüllülerden oluşmaktadır. 16 ila 26 yaşındaki kadınlarda (N=20.541), HPV 16- ve 18- ile ilişkili CIN2/3, AIS veya serviks kanserine karşı etkililik, 4 yıla kadar süren (medyan 3,6 yıl) takibe göre % 98,2'dir (%95 CI: 93,5, 99,8); HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili hastalıklara karşı etkililik CIN ve AISiçin % 96,0 (% 95 CI: 92,3, 98,2), VIN2/3 için % 100 (% 95 CI:67,2, 100), VaIN2/3 için %100 (% 95 CI: 55,4, 100) ve genital siğil için % 99' dur (% 95 CI: 96,2, 99,9). 24 ila 45 yaşındaki kadınlarda (N=3.817), HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili persistan enfeksiyon, genital siğil, vulvar veya vajinal lezyonlar, tüm derecelerde CIN, AIS ve serviks kanserinekarşı etkililik % 88,7'dir (% 95 CI: 78,1, 94,8). 16 ila 26 yaşındaki erkeklerde (N=4,055), HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili hastalıklara karşı etkililik AIN 2/3 için % 74,9 (% 95 CI: 8,8, 95,4) (medyan takip süresi 2,15 yıl),penil/perineal/perianal intraepitelyal neoplazi (PIN) 1/2/3 için % 100 (% 95 CI: -52,1, 100) vegenital siğil için % 89,3'tür (% 95 CI: 65,3, 97,9) (medyan takip süresi 4 yıl). 16-23 yaşındaki kadınlarda (n=2.121) yapılan uzun süreli ilave ruhsat çalışmasında, yaklaşık 14 yıla kadar hiçbir yüksek dereceli CIN olgusu görülmemiştir. Bu çalışmada, yaklaşık 12 yılakadar istatistik açıdan uzun süreli bir koruma olduğu kanıtlanmıştır. Klinik çalışmaların uzun süreli eklerinde, hiçbir yüksek dereceli intraepitelyal neoplazi olgusu ve hiçbir genital siğil olgusu gözlenmemiştir: - Aşılama tarihinde 9-15 yaşında olan kızlarda (n=369) 10,7 yıl, erkeklerde (n = 326) 10,6 yıl (medyan takip süresi sırasıyla 10 yıl ve 9,9 yıl), - Aşılama tarihinde 16-26 yaşında olan erkeklerde (n=917) 11,5 yıl (medyan takip süresi9,5 yıl), ve aşı tarihinde 24-45 yaşında olan kadınlarda (n=685) 10,1 yıl (medyan takip8,7 yıl). HPV Tip 6, 11, 16 ve 18 için kHPV aşısından GARDASIL 9'a immünojenisite köprülemesiProtokol 001'den 16 ila 26 yaşındaki kadınlar, GDS01C/Protokol 009'dan 9 ila 15 yaşındaki kızlar ve GDS07C/Protokol 020'den 16 ila 26 yaşındaki erkeklerden oluşan bir popülasyonda,GARDASIL 9, HPV Tip 6, 11, 16 ve 18 açısından kHPV aşısıyla karşılaştırılmıştır. GARDASIL 9 uygulanan bireyler ve GARDASIL uygulanan bireyler arasında 7. ayda cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, ve anti-HPV 18 GMT'leri karşılaştırılarak biristatistiksel eşit etkililik analizi yapılmıştır. GARDASIL 9 için GMT'ye göre ölçülenbağışıklık yanıtları, GARDASIL için ölçülen bağışıklık yanıtlarıyla eşit etkililiktedir (Tablo3).Klinik çalışmalarda, GARDASIL 9 alan bireylerin % 98,2 ila % 100'ü test edilen tümgruplarda 7. aya kadar tüm 9 aşı tipine karşı antikor için seropozitif hale gelmiştir. Protokol001'de, HPV-6, -11, -16 ve -18 için GMT'ler kHPV aşısı ve GARDASIL 9 alan gönüllülerdeen az 3,5 yıl boyunca benzerdir. Tablo 3: 9 ila 15 yaşındaki kızların ve 16 ila 26 yaşındaki kadınlar ve erkeklerin bulunduğu PPI popülasyonunda HPV Tip 6, 11, 16 ve 18 için GARDASIL 9 ve kHPV aşısı arasındabağışıklık yanıtlarının (cLIA'ya göre) karşılaştırması
1. Dozdan önce ve 1. Dozdan itibaren 3. Dozdan bir ay sonrasına kadar ilgili HPV tip(ler)ine PCR negatif olan bireylerden oluşmaktadır. §mMU=milli-Merck birimi. ^p-değeri <0,001. GA=Güven aralığı. GMT=Geometrik Ortalama Titreler. cLIA= Kompetitif Luminex İmmünoassay. N= İlgili aşı grubuna randomize edilen ve en az bir enjeksiyon alan bireylerin sayısı. n= Analize katılan bireylerin sayısı. GARDASIL 9'un HPV Tip 31, 33, 45, 52 ve 58'e karşı etkililiğini destekleyen çalışmalarGARDASIL 9'un 16 ila 26 yaşındaki kadınlardaki etkililiği, toplam 14.204 kadının (GARDASIL 9 = 7.099; kHPV aşısı = 7.105) dahil olduğu, aktif karşılaştırmalı-kontrollü, çiftkör, randomize bir klinik çalışmada incelenmiştir (Protokol 001). Gönüllüler 3. Dozdan sonra67 aya kadar sürelerde (medyan süre 3. Dozdan sonra 43 ay) takip edilmiştir. GARDASIL 9, HPV 31-, 33-, 45-, 52- ve 58- ile ilişkili persistan enfeksiyon ve hastalığın önlenmesinde etkili olmuştur (Tablo 3). GARDASIL 9 ayrıca HPV 31-, 33-, 45-, 52- ve 58-ile ilişkili Pap test anomalileri, servikal ve dış genital prosedürler (yani biyopsiler) ve servikalkesin tedavi prosedürlerinin insidansını azaltmıştır (Tablo 3). Tablo 4:16 ila 26 yaşındaki kadınlardan oluşan PPE^ popülasyonunda GARDASIL 9'un HPV Tip 31, 33, 45, 52, ve 58'e karşı etkililik analizi
protokolünden majör bir sapma olmaksızın tüm 3 aşıyı alan, 1. dozdan önce ilgili HPV tiplerine (Tip 31, 33, 45, 52 ve 58) naif (PCR negatif ve seronegatif) olan ve 1. Dozdan önceve 1. Dozdan itibaren 3. Dozdan bir ay sonrasına (7. Ay) kadar ilgili HPV tip(ler)ine PCRnegatif olan bireylerden oluşmaktadır. N= İlgili aşı grubuna randomize edilen ve en az bir enjeksiyon alan bireylerin sayısı. n= Analize katılan bireylerin sayısı. § Aralarında 6 ay olan (±1 ay ziyaret penceresi) iki veya daha fazla ardışık ziyarette alınan numunelerde belirlenen persistan enfeksiyon. ^ Aralarında 6 ay olan (±1 ay ziyaret penceresi) iki veya daha fazla ardışık ziyarette alınan numunelerde belirlenen persistan enfeksiyon. #Papanicolaou testi. GA=Güven aralığı. ASC-US=Önemi belirsiz atipik skuamöz hücreler. HR=Yüksek Risk. * 7. Aydan sonra en az bir takip ziyareti yapan bireylerin sayısı. ** Gönüllüler 3. Dozdan sonra 67 aya kadar sürelerde takip edilmiştir (medyan süre 3. Dozdan sonra 43 ay). t Loop elektrocerrahi eksizyonel prosedür (LEEP) veya konizasyon. GARDASIL 9'un aşı HPV tiplerine karşı ilave etkililik değerlendirmesiGARDASIL 9'un etkililiği plaseboya karşı incelenemediği için, aşağıdaki keşifsel analizler yapılmıştır. GARDASIL 9'un PPE'de aşı HPV tiplerinin neden olduğu servikal yüksek dereceli hastalıklara karşı etkililik değerlendirmesiGARDASIL 9'un aşı HPV tipleriyle ilişkili CIN 2 veya daha kötü hastalığa karşı etkililiği kHPV aşısıyla karşılaştırıldığında, 2/5,952'a karşı 36/5,947 olguyla % 94,4 oranındadır (% 95CI 78,8, 99). GARDASIL 9'un aşı HPV tipleriyle ilişkili CIN 3'e karşı etkililiği kHPVaşısıyla karşılaştırıldığında, 0/5,952'a karşı 8/5,947 olguyla % 100 oranındadır (% 95 CI 46,3,100). GARDASIL 9'un PPE'de aşı HPV tipleriyle ilişkili aşı servikal biyopsi ve kesin tedaviye karşı etkisiGARDASIL 9'un aşı HPV tipleriyle ilişkili servikal biyopsiye karşı etkililiği kHPV aşısıyla karşılaştırıldığında, 11/6016'ya karşı 262/6018 olguyla % 95,9 oranındadır (% 95 CI 92,7,97,9). GARDASIL 9'un aşı HPV tipleriyle ilişkili servikal kesin tedaviye (loop elektrocerrahieksizyonel prosedür [LEEP] veya konizasyon dahil) karşı etkililiği kHPV aşısıylakarşılaştırıldığında, 4/6016'ya karşı 43/6018 olguyla % 90,7 oranındadır (% 95 CI 76,3, 97). Uzun süreli etkililik çalışmalarıBir gönüllü alt grubu, aşıdaki HPV tipleriyle ilişkili klinik hastalıklara karşı güvenlilik, immünojenisite ve etkililik açısından GARDASIL 9 aşısından sonra 10 ila 14 yıl boyuncatakip edilmektedir. Klinik çalışma Protokolleri 001 ve 002'nin uzun süreli ilave çalışmalarında, PPE popülasyonunda etkililik gözlenmiştir. PPE popülasyonu şu bireylerden oluşmaktadır: - Katıldıktan sonraki 1 yıl içinde çalışma protokolünden majör bir sapma olmaksızın tüm üç aşıyı alan bireyler, - 1. dozdan önce ilgili HPV tip(ler)ine seronegatif olan ve 16 ila 26 yaşında olan kadınlar arasında 1. Dozdan önce ve 1. Dozdan itibaren 3. Dozdan bir ay sonrasına (7.Ay) kadar ilgili HPV tip(ler)ine PCR negatif olan bireyler. Protokol 001 kayıt çalışmasında, GARDASIL 9 aşısı uygulanma tarihinde 16 ila 26 yaşında olan kadınlarda (n=1.448) 3. Dozdan sonraki 9,5 yıl içinde (medyan takip 6,3 yıl) aşı HPVtipleriyle ilişkili yüksek dereceli CIN olan hiçbir olgu gözlenmemiştir. Protokol 002 ilave çalışmasında, GARDASIL 9 aşısı uygulanma tarihinde 9 ila 15 yaşında olan kızlarda (n=872) 3. Dozdan sonraki 11 yıl içinde (medyan takip 10 yıl), 9 ila 15 yaşındaolan erkek çoçuklarda (n=262) 3. Dozdan sonraki 10,6 yıl içinde ( medyan takip 9,9 yıl)yüksek dereceli intraepitelyal neoplazi veya genital siğil olan hiçbir olgu gözlenmemiştir.Çalışma süresince kızlarda ve erkeklerde gözlemlenen aşının kapsadığı HPV tipleri ilemeydana gelen ve 6 ay süreyle devam eden persistan enfeksiyon insidans oranları, sırasıyla10.000 kişi-yılda 52,4 ve 54,6 idi ve benzer yaştaki aşılanmış kohortlarda beklenen insidansoranları ile benzer aralıkta idi (Gardasil 9 ve kHPV aşısının önceki etkinlik çalışmalarındanelde edilen sonuçlara dayanmaktadır). İmmünojenisiteKoruyucu etkililik gösteren minimum anti-HPV titresi belirlenmemiştir. Her bir aşı HPV tipine karşı immünojenisiteyi değerlendirmek için, tipe özgü standartları olan tipe özgü immünoassaylar kullanılmıştır. Bu tayinlerde her bir HPV tipi için nötralizanepitoplara karşı antikor ölçülmüştür. Bu tayinlerin ölçekleri HPV tipine özgüdür; bu nedenle,tipler ve diğer tayinlerle karşılaştırma yapmaya uygun değildir. 7. Ayda GARDASIL 9'a karşı bağışıklık yanıtıİmmünojenisite, (1) ilgili aşı HPV tiplerine karşı antikorlar için seropozitif olan bireylerin yüzdesi ve (2) Geometrik Ortalama Titreye (GMT) göre ölçülmüştür. GARDASIL 9, Protokol 001, 002, 004, 005, 007 ve GDS01C/Protokol 009'da 7. ayda ölçüldüğünde güçlü anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 ve anti-HPV 58 yanıt sağlamıştır. Klinik çalışmalarda,GARDASIL 9 alan bireylerin % 99,2 ila % 100'ü test edilen tüm gruplarda 7. aya kadar tüm 9aşı tipine karşı antikorlar için seropozitif hale gelmiştir. GMT'ler, 16 ila 26 yaşındakikadınlara göre kız ve erkek çocuklarında, kız çocuklarına ve kadınlara göre ise erkekçocuklarında daha yüksektir. Beklendiği gibi, 27 ila 45 yaş arasındaki kadınlarda (Protokol004) gözlenen GMT değerleri 16 ila 26 yaş arasındaki kadınlarda görülen değerlerden dahadüşük olmuştur. GARDASIL 9'un immünojenite çalışmalarının kombine veritabanında 7.ayda 9-15 yaş arası kız ve erkek çocuklardaki anti-HPV yanıtları 16-26 yaş arası kadınlardaki anti-HPVyanıtlarıyla benzer bulunmuştur. Bu immünojenite köprülemesine dayanarak, GARDASIL 9'un 9-15 yaş arası kız ve erkek çocuklarda etkin olduğu sonucuna ulaşılmaktadır. Protokol 003'de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 için 16-26 yaş arası erkek çocuklarda ve erkeklerde (heteroseksüel erkekler) 7.ayda ölçülen anti-HPV antikor GMT'leri 16-26 yaşarası kızlar ve kadınlardaki anti-HPV antikor GMT'leriyle benzer bulunmuştur. 16-26 yaşarası homoseksüel erkeklerde de yüksek düzeyde immünojenite gözlenmiş ancak kHPVaşısıyla benzer şekilde heteroseksüel erkeklerde ölçülen immünojeniteden daha düşükbulunmuştur. Protokol 020/GDS07C'de, 16-26 yaş arası erkeklerde 7. ayda anti-HPV antikorGMT'leri, HPV 6, 11, 16 ve 18 için kHPV uygulanan 16-26 yaş arası erkeklerdeki anti-HPVantikor GMT'leri ile benzerdir. Bu sonuçlar GARDASIL 9'un erkek popülasyonundakietkililiğini desteklemektedir. Protokol 004'te, 27 ila 45 yaş arasındaki kadınlarda 7. ay anti-HPV antikoru GMT değerleri, HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 için, 16 ila 26 yaş arasındaki kızlar ve kadınlardaki anti-HPVantikoru GMT değerleri ile eşdeğer bulunmuştur ve GMT oranları 0,66 ve 0,73 arasındadır.Bir post hoc analizinde HPV 6 ve 11 için GMT oranları sırasıyla 0,81 ve 0,76 olarakbulunmuştur. Bu sonuçlar GARDASIL 9'un 27 ila 45 yaş arasındaki kadınlarda etkililiğinidesteklemektedir. GARDASIL 9'a İmmün Yanıtın KalıcılığıProtokol 001 ve 002 klinik çalışmalarının uzun süreli takip uzatmalarında, antikor yanıtlarında persistans gözlenmiştir: • GARDASIL 9 aşılama tarihinde 16 ila 26 yaşında olan kadınlarda HPV tipine bağlı olarak, en az 5 yıl boyunca gönüllülerin % 78 ila % 100'ü seropozitiftir; ancak,çalışmanın sonuna kadar (3. dozdan 67 ay sonrasına kadar, medyan takip süresi 3.dozdan sonra 43 ay) tüm aşı HPV tipleri için seropozitiflik durumundan bağımsızolarak tüm gönüllülerde etkililik korunmuştur. • GARDASIL 9 aşı tarihinde 9 ila 15 yaşında olan kız ve erkek çocuklarında HPV tipinebağlı olarak, en az 10 yıl boyunca gönüllülerin % 81 ila % 98'i seropozitiftir. Anamnestik (bağışıklık belleği) yanıtına yönelik kanıtlarAşıdan önce ilgili HPV tip(ler)ine seropozitif olan aşılanmış kadınlarda, anamneztik yanıt kanıtı görülmüştür. Ayrıca, Protokol 001'de 3 doz GARDASIL 9 alan ve 5 yıl sonra bir testdozu uygulanan kadınlarda (n=150), 3. dozdan 1 ay sonra gözlenen anti-HPV GMTdeğerlerinin üzerinde, hızlı ve güçlü bir anamneztik yanıt görülmüştür. Daha Önce GARDASIL ile Aşılanmış Bireylere GARDASIL 9 UygulanmasıProtokol 006, GARDASIL 9'un immünojenitesini daha önceden kHPV ile aşılanmış 921 kız ve kadında (12-26 yaş arası) değerlendirmiştir. Üç doz kHPV aldıktan sonra GARDASIL 9alan gönüllülerde kHPV ile aşılamanın tamamlanması ile GARDASIL 9 aşılamasına 3 dozlurejimle başlanması arasında en az 12 aylık bir süre mevcuttur (zaman aralığı yaklaşık 12-36 ayarasında değişmiştir). Protokol popülasyonunda HPV Tip 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58'e karşı seropozitiflik GARDASIL 9 alan bireylerde 7.ayda % 98,3-100 arasında değişmiştir. Diğer çalışmalardadaha önce kHPV ile aşılanmamış popülasyonda HPV Tip 6, 11, 16 ve 18'e özgü GMT'lerdaha yüksek ve HPV 31, 33, 45, 52 ve 58'e özgü GMT'ler daha düşük bulunmuştur. Bugözlemin klinik anlamlılığı bilinmemektedir. HIV enfeksiyonu olan bireylerde immünojenisiteHIV enfeksiyonu olan bireylerde GARDASIL 9'la ilgili hiçbir klinik çalışma gerçekleştirilmemiştir. kHPV aşısının güvenliliği ve immünojenisitesinin dokümante edildiği bir çalışma, 7 ila 12 yaşında bazal değeri CD4% >15 olan ve CD4% <25 (bunlardan 96'sı kHPV aşısı olmuştur)olan gönüllüler için en az 3 ay boyunca yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) alanHIV enfeksiyonlu 126 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Gönüllülerin %96'sından fazlasında dörtantijen için de serokonversiyon meydana gelmiştir. GMT'ler, diğer çalışmalarda bulunan aynıyaştaki HIV ile enfekte olmayan gönüllülerde bildirilenden daha düşüktür. Düşük yanıtınklinik açıdan önemi bilinmemektedir. Güvenlilik profili, diğer çalışmalarda HIV ile enfekteolmayan kişilerle benzerdir. % CD4 veya plazma HIV RNA'sı aşılamadan etkilenmemiştir. 2 dozluk takvime göre GARDASIL 9 kullanan 9-14 yaş arası bireylere verilen immün yanıtlarTakip eden kohortlarda GARDASIL 9 aşılaması sonrası 9 HPV tipine verilen HPV antikor yanıtları Protokol 010'da belirlenmiştir: 6 ay veya 12 ay aralığında (+/- 1 ay) 2 doz alan 9-14yaş arası kızlar ve erkekler; 3 doz alan 9-14 yaş arası kızlar (0, 2, 6 ay) ve 3 doz alan 16-26yaş arası kadınlar (0, 2, 6 ayda). Belirlenen takvimin son dozundan bir ay sonra, tüm gruplardaki kişiler 9 aşı HPV tipine karşı antikorlar için % 97,9 ila % 100 seropozitif bulunmuştur. 9 aşı HPV tipinin herbiri içinGMT'ler, 2 doz GARDASIL alan (0, 6. ayda ya da 0, 12. ayda) kızlar ve erkeklerde, 3 dozGARDASIL 9 alan (0, 2, 6. ayda) 16-26 yaş arasındaki kızlardan ve kadınlardan daha yüksekbulunmuştur. Bu immünojenite verisi esas alınarak, 9-14 yaş arası kızlarda ve erkeklerdeGARDASIL 9'un 2 dozluk uygulama takviminin etkililiği anlaşılmıştır. Aynı çalışmada, 9-14 yaş arası kızlarda ve erkeklerde, son doz aşılamadan bir ay sonra GMT'ler, 2 dozluk takvim uygulaması sonrası bazı aşı tiplerinde, 3 dozluk takvimiuygulamasından sonrakine kıyasla sayısal olarak düşük bulunmuştur (örn. 0, 6 ay sonra HPVtipleri 18, 31, 45 ve 52 ve 0, 12 ay sonra HPV tip 45). Bu sonuçların klinik ile ilişkisibilinmemektedir. 6 veya 12 aylık aralıklarla (±1 ay) 2 doz alan kız ve erkek çocuklarında, 36. aya kadar antikor yanıtında persistans olduğu kanıtlanmıştır; HPV tipine bağlı olarak, 6 ay aralıklı olarak 2 dozalan kız ve erkek çocuklarının % 81 ila % 99'u, 12 ay aralıklı olarak 2 doz alan kız ve erkekçocuklarının % 88 ila % 100'ünün seropozitiftir. 36. ayda, 6 ay aralıklı olarak (±1 ay) 2 dozalan 9 ila 14 yaşındaki kız ve erkek çocuklarındaki GMT değerleri, 16 ila 26 yaşında olan ve 3doz GARDASIL 9 alan kadınlardaki GMT değerleriyle eşit etkili olarak kalmıştır. Bir klinik çalışmada, 2 doz kHPV aşısı alan 9 ila 13 yaşındaki kız çocuklarında antikor yanıtının en az 10 yıl boyunca kalıcı olduğu kanıtlanmıştır. GARDASIL 9'un 2 dozluk takviminin koruma süresi belirlenmemiştir. GebelikGebe kadınlarda GARDASIL 9'la spesifik çalışma yürütülmemiştir. 4 bileşenli HPV aşısı GARDASIL 9'un klinik gelişme programında aktif kontrol grubu olarak kullanılmıştır. GARDASIL 9'un klinik gelişiminde, 2.586 kadın (1.347'si GARDASIL 9 grubuna göre 1.239'u 4 bileşenli HPV aşısı grubunda) en az 1 gebelik bildirmiştir. Anomali tipleri ya daistenmeyen sonuçları olan gebeliklerin oranı GARDASIL 9 ya da 4 bileşeli HPV aşısıkullananlar arasında kıyaslanabilirdir ve genel popülasyon ile de tutarlıdır (bkz. bölüm 4.6). Jüvenil rekürren respiratuar papillomatozisin (JoRRP) kız çocuklarının ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların aşılanmasıyla önlenmesiJoRRP, doğum esnasında dikey olarak edinilen (anneden çocuğa) başlıca HPV tip 6 ve 11 ile üst solunum yolu enfeksiyonundan kaynaklanır. ABD ve Avustralya'daki gözlemselçalışmalar, 2006'dan beri kHPV aşısının kullanılmaya başlanmasının, nüfus düzeyinde JoRRPinsidansında düşüşlere yol açtığını göstermiştir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGeçerli değildir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriSıçanlarda tekli doz toksisitesi ve lokal toleransın değerlendirilmesini de içeren bir tekrarlı doz toksisite çalışması insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamıştır. Dişi sıçanlara uygulanan GARDASIL 9 çiftleşme performansı, fertilite veya embriyo/fetus gelişimi üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır. Dişi sıçanlara uygulanan GARDASIL 9 yavruların gelişimi, davranışı, üreme performansı veya fertilitesi üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır. Aşıdaki dokuz HPV tipinin tümüne karşıantikorlar gebelik ve emzirme sırasında yavruya geçmiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiAmorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanı Sodyum klorür L-Histidin Polisorbat 80 Sodyum borat Enjeksiyonluk Su 6.2. GeçimsizliklerGeçimlilik çalışmalarının bulunmamasından dolayı bu aşı diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü36 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler2°C - 8°C arasındaki sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız. Kullanıma hazır enjektörü ışıktan korumak için kutusundasaklayınız. GARDASIL 9 buzdolabından çıkarıldıktan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Stabilite verileri aşı bileşenlerinin 8°C - 40°C arasında 96 saat veya 0°C - 2°C arasındaki sıcaklıklarda saklandığında 72 saat süreyle stabil kaldığını göstermektedir. Bu süreninsonunda GARDASIL 9 kullanılmalı veya atılmalıdır. Bu veriler yalnızca geçici sıcaklıkdalgalanmaları durumunda sağlık mesleği mensuplarına rehberlik etmek amacıylasunulmaktadır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiPiston tıpalı (lamine FluroTec kaplı) ve uç kapaklı (silikonlu plastik sert kapak) kullanıma hazır enjektör (Tip I cam) içerisinde 0,5 mL süspansiyon bulunan tekli ambalajlar halindesunulmaktadır. Ambalajda farklı uzunlukta 2 iğne bulunmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİMerck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Faks: (0212) 355 02 02 8. RUHSAT NUMARASI:2019/600 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 21.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriGardasil 9 Im Enjeksiyonluk SüspansiyonEtken Maddesi: 9-valan İnsan Papillomavirüs Aşısı [tip 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] (rekombinant, Adsorbe) Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.