Valtalid Plus 320 Mg/12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VALTALİD PLUS 320 mg/12.5mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valsartan

Klortalidon

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (FP) (inek sütü) 290 mg

Laktoz granül (inek sütü) 206 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mor renkli, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VALTALİD PLUS hipertansiyon tedavisinde endikedir.

VALTALİD PLUS, kan basıncı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisiolarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen VALTALİD PLUS dozu, günde 1 film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan/12.5 mg klortalidon veya 160 mg valsartan/12.5 mg klortalidon ya da 320 mg valsartan/12.5 mg klortalidon kullanılabilir.Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg klortalidon veya 320 mg valsartan/25 mg klortalidondozlarına çıkılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir. Yemekten bağımsız olarak su ile birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Klortalidon bileşeni nedeniyle VALTALİD PLUS anürisiolan hastalarda (bkz. Bölüm 4.3.,4.4. ve 5.2.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda(GFR < 30 ml/dk) VALTALİD PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3,4.4. ve 5.2.).

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda klortalidonun en düşük etkin dozu önerilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, valsartan 80 mg'ı aşmamalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu ve kolestazı bulunanhastalarda VALTALİD PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3,4.4. ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VALTALİD PLUS 'ın güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardıedilmemelidir. Yaşlı hastalar için klortalidonun en düşük etkin dozu tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, klortalidon, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler ve VALTALİD Plus'ıniçerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlıkta,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),

• Anürisi olan hastalarda, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk)

• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,

• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemide (gutöyküsü, ve ürik asit taşı varlığında),

• Tedavi edilmemiş Addison hastalığı,

• Eş zamanlı lityum tedavisinde,

• Anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus (Tip 2 diyabet)veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m2 ) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4ve 5.1) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri:

Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar VALTALİD PLUS ile birlikte kullanılmasıönerilmemektedir. Tiyazid ve tiyazid benzeri diüretikler, hipokalemi, hipomagnezemi,hiperkalsemi ve hiponatremi gibi elektrolit bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir. Elektrolitatılımı arttığından, çok sıkı bir şekilde düşük tuzlu diyetten kaçınılmalıdır. Hipokalemi, kalbinuyarılabilirliğini artırabilir veya dijitallerin toksik etkilerine verdiği yanıtı abartabilir. Tiyaziddiüretikleri, örneğin tuz kaybettirici nefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal(kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyum kaybının bulunduğu koşullara sahiphastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (Örn.kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) VALTALİD PLUS kullanımına son verilmelidir.Tiyazid ve tiyazid benzeri diüretiklere başlamadan önce hipokaleminin ve eşlik edenhipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serumkonsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olantüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir. Tiyaziddiüretiklere bağlı sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler, özellikle karaciğer sirozuolan hastalarda hepatik komaya neden olabileceğinden, Klortalidon karaciğer fonksiyonbozukluğu veya ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

ACE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi, plazma renin aktivitesini artıran maddeler (diüretikler) tarafından güçlendirilir. Diüretiğin dozunun azaltılması veya 2 ila 3 gün süreylekesilmesi ve/veya ACE inhibitörü tedavisine düşük bir ACE inhibitörü dozu ile başlanmasıönerilir. İlk dozdan sonra hastalar birkaç saat izlenmelidir.

Serum elektrolitlerinin izlenmesi özellikle yaşlılarda, karaciğer sirozuna bağlı asitli hastalarda ve nefrotik sendroma bağlı ödemli hastalarda endikedir. Tiyazid tedavisini takiben nörolojiksemptomlarla (örn. bulantı, halsizlik, ilerleyici yönelim bozukluğu ve apati) birliktehiponatremiye ilişkin izole raporlar mevcuttur. Nefrotik sendrom için, klortalidon hacim kaybıbelirtisi olmayan normokalemik hastalarda yalnızca yakın kontrol altında kullanılmalıdır.

Tüm tiyazid diüretikleri gibi, klortalidonun başlattığı kalürezis doza bağımlıdır ve miktarı kişiden kişiye değişkenlik gösterir. 25-50 mg/gün ile serum potasyum konsantrasyonlarındakidüşme ortalama 0.5 mmol/l'dir. Özellikle dijitalize hastalarda serum elektrolit düzeyleriperiyodik olarak ölçülmelidir.

Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar:

Tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda VALTALİD PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa semptomatikhipotansiyon görülebilir. VALTALİD PLUS, sadece önceden var olan sodyum ve/veya hacimaçığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetimaltında başlanmalıdır.

Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.

Valsartan bir anjiyotensin II reseptörü blokörü olduğundan VALTALİD PLUS kullanımının böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olabileceği göz ardı edilemez.

Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır.

Böbrek arter stenozu:

Her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastaların hipertansiyon tedavisinde hastalarda kandaki üre ve kreatinindüzeyleri yükselebileceğinden VALTALİD PLUS kullanılmamalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, VALTALİD PLUS ile tedavi edilmemelidir.

Kalp yetmezliği veya miyokard infarktüsü geçirmiş hastaların değerlendirilmesi esnasında mutlaka böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalardaVALTALİD PLUS değerlendirilmemiştir.

Aortik ve/veya mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve/veya mitral kapakçık stenozu ya da hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile birlikte koroidal efüzyonla sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyonaneden olabilir. Semptomlar, görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrının akut başlangıcınıiçerir ve tipik olarak ilacın başlamasından saatler ila haftalar sonra ortaya çıkar. Tedaviedilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi,ilaç alımını olabildiğince çabuk kesmektir. Göz içi basıncı kontrolsüz kalırsa, hızlı tıbbi veyacerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Akut kapalı açılı glokom gelişimi için riskfaktörleri, sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Klortalidon bileşeni nedeniyle VALTALİD PLUS şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) kullanılmamalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronikböbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalardaVALTALİD PLUS kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodikolarak izlenmesi önerilir.

Hiperkalemi:

Potasyum takviyeleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz ikameleri veya potasyum seviyesini artırabilecek diğer ajanlar (heparin vb.) ile birlikte kullanılması önerilmez.Potasyumun izlenmesi uygun şekilde yapılmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Kreatinin klirensi <10 ml/dk olan hastalarda ve diyalize giren hastalarda güvenli kullanımına ilişkin herhangi bir deneyim mevcut değildir, bu nedenle valsartan bu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Kreatinin klirensi >10 ml/dk olan yetişkin hastalarda doz ayarlaması gerekmez(bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek transplantasyonu:

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda VALTALİD PLUS'ın güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1.)

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi dahil olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olananjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğerilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. VALTALİD PLUS anjiyödem geliştiren hastalarda acilenbırakılmalıdır ve bu hastalara VALTALİD PLUS yeniden uygulanmamalıdır.

Diğer metabolik bozukluklar:

Klortalidon ürik asit seviyelerinde artışa neden olabilir. Kronik tedavi sırasında gut atakları olağan değildir.

Klortalidon diğer tiyazid grubu diüretikler gibi, belirtileri hiperglisemi ve glikozüri olan glukoz intoleransına neden olabilir. Çok nadir olarak diyabet gelişimi veya şiddetlenmesine nedenolur. Tedavi durdurulduğunda bu etki geri dönüşümlüdür.

Tiyazidler ve tiyazid benzeri diüretiklerle uzun süreli tedavi gören hastalarda toplam kolesterol, trigliseritler veya düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolün plazma konsantrasyonlarındaküçük ve kısmen geri dönüşümlü artışlar bildirilmiştir.

Klortalidon diabetes mellituslu hastalarda veya hiperkolesterolemi tedavisi alan hastalarda 1. seçenek uzun süreli tedavi seçeneği olarak kullanılmamalıdır.

Tüm antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, şiddetli koroner veya serebral arteriosklerozlu hastalarda tedbirli bir dozaj çizelgesi belirlenmelidir.

Gebelik:

Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) gebelik sırasında başlatılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenlilik profiline sahipalternatif anti-hipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, AIIRA'lar iletedaviye derhal son verilmeli ve uygun ise alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3ve 4.6).

Sodyum ve/veya sıvı kaybı olan hastalar:

Yüksek doz diüretik kullananlar gibi ciddi şekilde sodyum eksikliği ve/veya sıvı kaybı olan hastalarda, valsartan tedavisine başlandıktan sonra nadir vakalarda semptomatik hipotansiyonmeydana gelebilir. Valsartan tedavisine başlamadan önce sodyum ve/veya sıvı kaybıdüzeltilmelidir, örneğin diüretik dozu azaltılmalıdır.

Her bir tablet 290 mg laktoz monohidrat ve 206 mg laktoz granül içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemiolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valsartan-Klortali don

Lityum: Lityumun ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarda geri dönüşümlüartışlar ve toksisite bildirilmiştir. Lityum klirensi tiyazitler ile azaldığından, VALTALİD PLUSile lityum toksisitesi riskinin artabileceği varsayılmaktadır. Bu nedenle, eşzamanlı kullanımsırasında serum lityum konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir.

Valsartan

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım: ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda kontrendikedir(bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum: Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren yapay sofra tuzlarının birlikte kullanılması, serumpotasyumunda artışlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeyeneden olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımı gerekli görülürse, serum potasyum düzeyininizlenmesi tavsiye edilir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (selektif COX-2 inhibitörlerini, asetil salisilik asit >3 g/gün'ü içeren) ve seçici olmayan NSAİİ'lerin valsartan ile biraradakullanımında dikkatli olunmalıdır.

Anjiyotensin II antagonistleri NSAİİ'lerle eş zamanlı verildiğinde, antihipertansif etkide azalma ortaya çıkabilir.

Buna ilaveten anjiyotensin II antagonistleri ve NSAİİ'lerin bir arada kullanılması böbrek fonksiyonunun kötüleşme riskinde ve serum potasyum düzeyinde bir artışa yol açabilir. Bunedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve hastada yeterli düzeydehidrasyon sağlanması önerilir.

Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir in vitro çalışmadan elde edilen veriler, valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B ve hepatik eflüks taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermektedir. Alım taşıyıcısı inhibitörlerinin (rifampin, siklosporin) veya eflükstaşıyıcısı inhibitörlerinin (ritonavir) eş zamanlı olarak uygulanması sistemik valsartanmaruziyetini artırabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatları ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Klortalidon

Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir (örneğin guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri).

İskelet kası gevşeticileri: Tiyazidler, kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.

Diüretiklerin hipokalemik etkisi kortikosteroidler, ACTH, B2 - agonists, amfoterisin, karbenoksolon tarafından potansiyalize edilebilir.

Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. İnsülinin veya oral antidiyabetik ajanların dozajını ayarlamak gerekebilir

Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm4.4).

NSAİİ'ler ve Selektif COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanılması, VALTALİD PLUS 'ın tiyazid komponentinindiüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamanda mevcut hipovolemi, akutböbrek yetersizliğini başlatabilir. Yatkın hastalarda renal fonksiyonda bozulma olduğuna dairizole raporlar vardır.

Antikolinerjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolinerjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal motilitenin vemide boşalma hızının azalmasıdır.

İyon değiştirici reçineler: Tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Farmakolojik etkide bir azalma beklenebilir.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler:

Tiyazid diüretiklerin eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşırı hassasiyet reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin: Tiyazid grubu diüretiklerin eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.

Diazoksit: Tiyazid grubu diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid. metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.

Kalsiyum tuzları ve D vitamini: Tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, tübüler kalsiyumun yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiyeyol açabilir. Ortaya çıkan hiperkalsemi genellikle geçicidir ancak hiperparatiroidizmlihastalarda kalıcı ve semptomatik (halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık) olabilir.

Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Altta yatan böbrek bozukluklarının yaygın olduğu çocuk ve adolesanlarda hipertansiyon tedavisinde serum potasyum düzeylerini artırabilen valsartan veya renin anjiotensinaldosteron sistemini inhibe eden ajanların birlikte kullanımına dikkat edilmelidir. Böbrekfonksiyonları ve serum potasyum düzeyleri dikkatle izlenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTALİD PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır, RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortaya çıkabilecekpotansiyel riskleri-konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi VALTALİD PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.

Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi - RAAS üzerinde etkilispesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in uteroIR

AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa,VALTALİD PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.

Kullanımları hipovolemi, artmış kan viskozitesi ve azalmış plasenta perfüzyonu ile ilişkili olabileceği için, hamilelikte ödem veya hipertansiyonun yönetimi için yapılacak en iyi şeydiüretiklerden kaçınmaktır.

Tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sarılık ya da trombositopeniye kemik iliği depresyonu eşlik eder ve erişkinlerde görülen diğer advers

8/18

reaksiyonlarla birlikte görülebilir.

Laktasyon dönemi

Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığını göstermektedir. Klortalidonun annesütüne geçtiği bilinmektedir. Bu nedenle VALTALİD PLUS 'ın laktasyon dönemindekullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartanın insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir(bkz. Bölüm 5.3.). Klortalidon'un fertilite üzerine etkisine dair veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VALTALİD PLUS 'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmesi ya dabitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan ( > 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar (azalan)şiddet yoğunluğuna göre sıralanmıştır.

Valsartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni, nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi (vertigo)

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Serum bilirubin artışı dahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlerinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği ve bozukluğu, serum kreatinin yüksekliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Halsizlik

Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağrısı, ishal, baş dönmesi, başağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Klortalidon:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, eozinofili

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi (özellikle yüksek dozlarda), hiperürisemi, kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi, hiperglisemiYaygın olmayan: Hiperürisemi (gut)

Seyrek: Hiperkalsemi, glikozüri, diyabetik metabolik durumun kötüleşmesi Çok seyrek: Hipokloremik alkaloz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik (baş dönmesi)

Seyrek: Paresteziler, baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyak aritmi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Postural hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: İdiosinkratik pulmoner ödem (solunum bozuklukları)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: İştah kaybı ve hafif gastrointestinal semptomlar Seyrek: Hafif bulantı ve kusma, mide ağrısı, kabızlık, diyareÇok seyrek: Pankreatit

Hepato-biliyer hastalıkları

Seyrek: İntrahepatik kolestaz veya sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm:Ürtiker ve deri döküntüsünün diğer şekilleri Seyrek: Işığa duyarlılık

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Alerjik interstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın: İmpotans

Göz bozuklukları:

Bilinmeyen: Koroidal efüzyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyon, bradikardi, hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Eğer hasta ilacı yeni almışsa hemenkusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infüzyonu uygulanır.Hipotansiyon görüldüğü takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve volüm desteği hızla verilmelidir.Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttanuzaklaştırılamaz.

Klortalidon ile doz aşımı sonucu olarak şu belirtiler görülebilir: Sersemlik, bulantı,uyku hali, hipovolemi, hipotansiyon, elektrolit bozukluğu ile birlikte kardiyak aritmi ve kas krampları.Hasta kusturulur veya gastrik lavaj ve aktif kömür verilir. Kan basıncı ve sıvı-elektrolit dengesiizlenmelidir. İntravenöz sıvı ve elektrolik verilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Renin-anjiyotensin sistemi üzerinde etkili ajanlar, anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler), kombinasyonlar

ATC kodu: C09DA03

Anjiotensin I (AT1), ADE (anjiotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II (AT2)'ye dönüştürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonudur.

Anjiotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır.

Özellikle kan basmcmm hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyledoğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını arttırır.

Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt-tipini selektif olaraketkiler. Valsartan ile ATı reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazma seviyeleri,bloke olmayan ve ATı reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT2 reseptörlerinistimüle eder. AT1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bureseptöre olan ilgisi, AT2 reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır (yaklaşık 20 000 misli).

Valsartan, anjiotensin I'i II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkili olmamalarıve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemeleri nedeniyle,anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle ilişkisi yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüylekarşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığı valsartan grubunda, ADEinhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) daha düşük olmuştur (% 2.6'yakarşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleri olan hastalar üzerindeyapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5'inde, tiyazid grubundan birdiüretik kullanan hastaların %19'unda ve bir ADE inhibitörü alan hastaların ise % 68.5'indeöksürük görülmüştür (p<0.05). Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovaskülerdüzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunları bloke etmez.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır.

Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki başlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozun verilmesindensonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, kan basıncındamaksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilirve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartan, hidroklorotiyazid ile birliktekullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düşüş sağlanır.

Valsartan kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya başka bir klinik advers olay görülmemiştir.

Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkilerigörülmemiştir.

Klortalidon uzun süre etkili olan bir benzotiyadiazin türevidir.

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl^- ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler;burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geriemilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum veklorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etkiplazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar

ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin II 'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkilipotasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda 12.5 mg klortalidon az bir miktarla diürez sağlanır; bu etkiler hem sağlıklı kişilerde hem de ödemi olan hastalarda meydana gelir. Diüretik etki 23 saat sonra başlar, 4-24 saat sonra en yüksek düzeye ulaşır ve 2-3 gün kadar sürebilir.

Tiyazidlerin yol açtığı diürez başlangıçta plazma hacminde, kalp debisi ve sistemik kan basıncında azalmaya neden olur. Aynı zamanda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini deaktive edebilir.

Klortalidon, hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını yavaşça düşürür.Antihipertansif etki, devam eden tedavi esnasında, muhtemelen periferal dirençteki azalma nedeniyle sürer. Kalpdebisi tedavi öncesi düzeye gelir, plazma hacmi normalin çok altında kalır ve plazma reninaktivitesi yükselebilir.

Uzun süreli tedavi esnasında, klortalidonun antihipertansif etkisi günlük 12.5-50 mg doz aralığında doza bağımlıdır. Günlük dozun 50 mg' ın üzerine çıkarılması muhtemelen metabolikkomplikasyonlara neden olur ve nadiren terapötik bir değeri vardır. Diğer diüretikler gibi,monoterapi şeklinde verilen klortalidon hafif ile orta derece hipertansiyonu olan hastalarınyaklaşık %50 sinde kan basıncını kontrol altında tutar. Yaşlı hastalar ve zenci hastalarıntedavinin başlangıcında diüretiklere genellikle iyi cevap verdikleri saptanmıştır.

Randomize klinik çalışmalarda hipertansiyonu veya izole sistolik hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda, içlerinde klortalidonun da bulunduğu, düşük doz diüretik ile tedavininserebrovasküler, koroner ve total kardiyoasküler morbidite ve mortaliteyi azalttığıgösterilmiştir.

Klortalidonun diğer antihipertansiflerle kombine edilmesi antihipertansif etkisini artırır ve monoterapiye yetersiz cevap veren birçok hastada kan basıncında daha fazla düşüş sağlayabilir.

Renal diabetes insipidusta klortalidon paradoksal olarak poliüriyi azaltır. Bu etkinin mekanizması henüz açıklanmamıştır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan

13/18

hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renol disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerValsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür.Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan(EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları,ilacı aç karnına ve tok karnına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya,terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartanın EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t1/2 alfa < 1 saat ve t t1/2 beta yaklaşık 9 saat), Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yoluyla,büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plazmaklerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u).Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek az birikimeneden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğugözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Bazı yaşlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik:

Tekli valsartan süspansiyon dozu verilen 26 pediyatrik hipertansif hastada (1-16 yaş arasında) yapılan bir çalışmada (ortalama: 0.9 ila 2 mg/kg, maksimum 80 mg'lık doz ile) valsartanınklirensi (litre/saat/kg) 1-16 yaş arasında benzer olup, aynı formülasyonu kullanan yetişkinlerinebenzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klerensi total plazma klerensinin ancak %30'u kadar olan bir maddeden beklendiği şekilde, böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantıgörülmemiştir. Bu nedenle de böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak valsartanplazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından vücuttan diyalizle uzaklaştırılmasıbeklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen dozun %70 kadarı, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır.

Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemik valsartan düzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de, safrakökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliği vakalarında, valsartan dozununayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartanınEAA değerinin yaklaşık ikiye katlandığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

Klortalidon:

Emilim:

Oral yoldan verilen 50 mg klortalidonun biyoyararlanımı yaklaşık olarak %64' tür. Verildikten 8-12 saat sonra en yüksek kan konsantrasyonlarına ulaşır. Ortalama doruk kankonsantrasyonları 25 mg dozdan sonra 1.5 pg/ml (4.4 pmol/L), 50 mg dozdan sonra ise 3.2pg/ml (9.4 pmol/L) dir. Eğri altındaki alan (EAA) 100 mg doza kadar, doza bağımlı olarakartar. 1-2 haftalık günlük 50 mg mükerrer uygulanan dozlardan sonra, 24 saatlik doz aralığınınsonunda ortalama kararlı durum konsantrasyonları 7.2 pg/ml (21.2 pmol/L) ye ulaşır.

Dağılım:

Bağlı olmayan klortalidonun sadece küçük miktarları kanda saptanır. Çünkü, dozun büyük kısmı eritrositlerde birikir ve plazma proteinlerine bağlanır. Klortalidon eritrositlerdekikarbonik anhidraza fazla oranda bağlandığı ve buna yüksek ilgisi olduğu için, günde 50 mg iletedavi esnasında tüm kanda bulunan klortalidonun ancak %1.4 ünün kararlı durumda olduğusaptanmıştır.

İn vitro olarak, klortalidonun yaklaşık %76 sı plazma proteinlerine, başlıca albumine, bağlanır. Klortalidon plasentaya geçer ve süte salgılanır. Kadınlar doğumdan önce ve sonra günde 50 mgklortalidon ile tedavi edildiklerinde fetal tüm kanda klortalidon konsantrasyonları annekarnındakinin yaklaşık %15 idir. Amnion sıvısındaki ve sütteki klortalidon konsantrasyonları,anne karnındaki düzeylerin yaklaşık %4 üdür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma ve hepatik itrah, eliminasyonda küçük bir rol oynar. Dozun yaklaşık %70 i ilaç verildikten sonra 120 saat içinde, başlıca değişmemiş şekilde, idrar ve feçes içinde itrah edilir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü uzun süreli tedavi esnasında değişmez. Klortalidon, 50 saatlik bir ortalama yarı ömür ile tüm kan ve plazmadan elimine edilir. Klortalidonun absorbe edilenfraksiyonunun büyük kısmı, ortalama 60 ml/dak plazma klirensi ile böbrekler yoluyla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Renal fonksiyon yetersizliği, klortalidonun farmakokinetiğini değiştirmez. Klortalidonun eritrositlerdeki karbonik anhidraza ilgisi, muhtemelen ilacın kan veya plazmadan elimineedilme hızını sınırlayan bir faktördür. Bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda dozayarlanması gerekmez

Karaciğer yetmezliği

Klortalidonun şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

Klortalidonun absorpsiyonu yaşlı hastalarda aynı olmasına rağmen eliminasyon gençlerden ve sağlıklı yetişkinlerden daha yavaştır. Klortalidon alan yaşlı hastalar bu nedenle yakın tıbbigözetim altında tutulmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan:

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlikeortaya koymamaktadır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya(eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (birazyükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur.Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m2 temelinde önerilen maksimum insandozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayıvarsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydanagelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişikliklernefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofigözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun sürelihipotansiyon oluşturan valsartanın farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür.

İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişimçalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda>10 mg/kg/gün dozlarda maternal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri vepostnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında600 mg/kg verilen sıçan yavruları biraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesisergilemiştir.

Klortalidon:

Ürünün özelliklerinde belirtilenlere ek olarak klortalidon ile ilişkili preklinik veri mevcut değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (FP) (İnek sütü)

Kolloidal silikon dioksit (200)

Mikrokristalin selüloz (Tip 102)

Hidroksipropil selüloz (LH 21)

Laktoz granül (İnek sütü)

Magnezyum stearat Hidroksipropilmetil selüloz 2910Titanyum dioksitTalk

Polietilen glikol 400

FD&C Blue 2 Alüminyum Lake (11-14)

Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC alüminyum folyo blister ambalajlarda 28 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ