BORCADE 3.5MG IV ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN LİYOFİLİZE TOZ İÇEREN FLAKON Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Diğer Antineoplastik (Kanser) İlaçlar » Bortezomib

ün-

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BORCADE 3.5 mg IV Enjeksiyonluk Çözelti İçin Liyofılize Toz İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

: Her flakon 3.5 mg bortezomib içerir.

Yardımcı madde

; Sorbitol 35 mg
Çözücü ampul: Sodyum klorür 31.5 mg
Sulandırılan BORCADE enjeksiyonluk çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için liyofılize toz içeren flakon
Beyaz ile kirli beyaz arası toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan multiple myelom hastalarında veya 13.delesyonu saptanan multiple myelom hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta talidomid veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla BORCADE (bortezomib) eklenebilir. Diğer tüm multiple myelom hastalarında en az 2 kür VAD ve/veya melfalan/prednizolon tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde talidomid veya BORCADE (bortezomib) tedavileri başlanabilir. Durumu uygun olan hastalar yüksek doz tedavisi uygulamaları açısından değerlendirilmelidir. BORCADE (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda ve uygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Monoterapi

Önerilen dozai

BORCADE'nin iki hafta süreyle, 3 ila 5 gün aralıklarla haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. günler) olmak üzere bolus intravenöz enjeksiyon şeklinde 1.3 mg/m^/doz olarak uygulanması ve bunun ardından 10 günlük bir dinlenme dönemi (12-21. günler) bırakılması önerilmektedir. Sekiz siklustan daha uzun süreli tedavi için BORCADE, standart tedavi şeması kullanılarak ya da 4 hafta süreyle haftada bir kez (1, 8, 15 ve 22. günler) uygulama ve bunun ardından 13 günlük bir dinlenme dönemini (23 ila 35. günler) kapsayan idame tedavisi şeması kullanılarak uygulanabilir. Birbirini izleyen BORCADE dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Dozun değiştirilmesi ve tedavinin yeniden başlatılması

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORCADE tedavisi bırakılmalıdır

{bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri),

Toksisite semptomları düzeldikten sonra, BORCADE tedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1.3 mg/m^/doz, 1.0 mg/m^/doz'a düşürülür; 1.0 mg/m^/doz 0.7 mgW/doz'a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. Aşağıdaki tablo, BORCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisine yönelik olarak önerilen doz değişikliklerini içermektedir (Tablo 1). Önceden ciddi nöropatisi bulunan hastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORCADE ile tedavi edilmelidir.

Tablo 1: BORCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duyusal veya

Periferik nöropati işaret ve belirtinin derecesi	Doz ve şema değişikliği
Ağrı ya da fonksiyon kaybı olmayan Evre 1 (paresteziler, güçsüzlük ve/veya reflekslerin kaybı)	Değişiklik yok
Ağniı Evre 1 ya da Evre 2 (fonksiyonu etkileyen, ancak gündelik yaşam aktivitelerini etkilemeyen)	BORCADE dozu 1.0 mg/m'^'ye düşürülür.
Ağrılı Evre 2 ya da Evre 3 (gündelik yaşam aktivitelerini etkileyen)	Toksisite düzelinceye kadar BORCADE tedavisi kesilir. Toksisite düzeldiğinde, BORCADE'nin 0,7 mgW'ye düşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır ve uygulama şeması haftada 1 kez olarak değiştirilir.
Evre 4 (fonksiyon bozukluğuna yol açan duyusal veya yaşamı tehdit eden veya paralizi ile sonuçlanan motor nöropati)	BORCADE tedavisi kesilir

Uygulama şekli:

BORCADE, periferik veya santral intravenöz bir kateterden 3-5 gün aralıklarla bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır.

Kombinasyon terapisi

Önerilen dozaj

BORCADE (bortezomib) Tablo 2Me gösterildiği gibi, 6 haftalık dokuz tedavi siklusu boyunca oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde 3-5 saniyelik bir IV bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır. Siklus 1-4'te BORCADE haftada iki defa
uygulanır (gün 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). Siklus 5-9'da BORCADE haftada bir defa uygulamr (gün 1, 8, 22 ve 29).

Tablo 2-Önceden Tedavi Edilmemiş Multipl Miyeloma Sahip Hastalarda melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığmda BORCADE için Önerilen Doz Rejimi

Haftada iki defa BORCADE (Siklus

1-4)

Hafta

d

f

3

5

6

Bc (1.3mg/m^)

Gün 1

—

—

Gün 4

Gün 8

Gün n

Dinlenme periyodu

Gün 22

Gün 25

Gün 29

Gün 32

Dinlenme periyodu

M (9 mg/m') P , (60 mg/m )

Gün 1

Gün 2

Gün 3

Gün 4

Dinlenme periyodu

Dinlenme periyodu

Haftadadefa BORCADE (Siklus 5-9)
Hafta					2	3	4	5	6
Bc (1.3mg/m^)	Gün 1	”	—	—	Gün 8	Dinlenme periyodu	Gün 22	Gün 29	Dinlenme periyodu
M (9 mg/m^) P , (60 mg/m )	Gün 1	Gün 2	Gün 3	Gün 4		Dinlenme periyodu			Dinlenme periyodu
Bc = BORCADE; m= me		falan, p= prednizolon

Kombinasyon terapisine ilişkin doz idaresi ilkeleri

BORCADE melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde uygulandığında geçerli olan doz modifikasyonu ve terapinin yemden başlatılması uygulaması
Yeni bir terapi siklusunun başlatılmasından önce:
• Trombosit sayımı >70 x 10^/L, MNS >1,0 x 10^/L olmalıdır
• Hematolojik olmayan toksisitelerde Derece Te ya da başlangıç noktasına düzelme meydana gelmiş olmalıdır.

Tablo 3-Takip eden sikluslar sırasındaki c	oz değişiklikleri:
Toksisite	Doz değişikliği ya da ertelemesi
Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite:
Önceki siklusta uzun süreli Derece 4 nötropeni ya da trombositopeni veya kanamayla birlikte seyreden trombositopeni görülmesi halinde	Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşünün
Bir BORCADE dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı <30 x 10^/L ya da MNS <0,75 x 10^/L olduğu takdirde	BORCADE dozu uygulaması durdurulmalıdır
Bir siklusta birkaç BORCADE dozu verilmediği takdirde (haftada iki defa şeklindeki uygulama sırasında >3 doz ya da haftada bir defa şeklindeki uygulama sırasında >2 doz)	BORCADE dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m^'den 1 mg/m^'ye ya da 1 mg/m^'den 0,7 mg/m^'ye)
Derece >3 hematolojik olmayan toksisiteler	BORCADE terapisi toksisite semptomlannda Derece 1'e ya da başlangıç noktası temelinde düzelme meydana gelene kadar kesilmelidir. Ardından BORCADE doz seviyesinde bir azaltma yapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir (1,3 mgW'den 1 mg/m^'ye ya da 1 mg/m^'den 0,7 mg/m^'ye) BORCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati için BORCADE terapisini Tablo rde özetlendiği şekilde durdurun ve/veya değiştirin.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi için üreticinin prospektüs bilgisine bakın.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

BORCADE'in farmakokinetik özellikleri renal bozukluk derecesinden etkilenmez. Bu nedenle, renal yetersizliği bulunan hastalarda BORCADE dozunun ayarlaması gerekli değildir. Diyaliz BORCADE konsantrasyonlarmı azaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır

{bkz. Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

BORCADE'nin çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

BORCADE almakta olan >65 yaşındaki hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenilirlik ya da etkililik açısından genel farklılıklar gözlenmemiştir; ancak bazı yaşlı bireylerde duyarlıhğm daha yüksek olduğu da göz ardı edilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

BORCADE, bortezomib, boron ya da mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BORCADE, antineoplastik tedavinin kullanımında deneyim kazanmış bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.
Genel olarak, monoterapi şeklinde uygulanan BORCADE ile tedavi edilen hastalara ilişkin güvenilirlik profili melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde uygulanan BORCADE ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzerlik göstermiştir.
Periferik nöropati:
BORCADE tedavisi, başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropati olguları da bildirilmiştir. Önceden mevcut periferik nöropati semptomları (ayaklar ya da ellerde uyuşma, ağrı ya da yanma hissi) ve/veya işaretleri bulunan hastalarda, BORCADE tedavisi sırasında, periferik nöropatinin kötüye gittiği (>Evre 3 dahil) görülebilir. Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, huzursuzluk, nöropatik ağn veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda BORCADE dozunda ve tedavi şemasında değişiklik yapılması gerekli olabilir

{bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).{bkz. İstenmeyen etkiler ).

Periferik nöropatinin uzun dönem sonuçları mantle hücreli lenfomada çalışılmamıştır.
Hipotansiyon:
Faz 2 ve 3 tek ajanlı multipl myelom araştırmalarında, hipotansiyon (postüral, ortostatik ve herhangi bir şekilde spesifiye edilmemiş hipotansiyon) insidansı %11 ila %12 olarak saptanmıştır. Bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir. Senkop öyküsü olan hastaların, hipotansiyon ile bağlantılı olduğu bilinen ilaçları kullanan hastalann ve dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmahdır. Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını, hidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir

{bkz. İstenmeyen etkiler),

Kardiyak bozukluklar:
Azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu için az veya hiç risk faktörü taşımayan hastalarda bildirilen raporlar dahil, akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakından izlenmelidir. Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında, tedaviyle ortaya çıkan herhangi bir kardiyak bozukluk insidansı, bortezomib ve deksametazon gruplarında sırasıyla %15 ve %13 olarak saptanmıştır. Bortezomib ve deksametazon
gruplarındaki kalp yetmezliği olaylarının (akut pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, pulmoner ödem) insidansı, sırasıyla %5 ve %4 olmak üzere benzer bulunmuştur. Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığmda uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.
Hepatik olaylar;
Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek akut karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylar karaciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişiklikler BORCADE tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir. Bu hastaların takip bilgileri sınırlıdır.
Pulmoner bozukluklar:
BORCADE kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer fıltrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffiiz infiltratif pulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Bu olayların büyük bir kısmı Japonya'dan bildirilmiştir. Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için bortezomib ve daunorubisinin devamlı infüzyonu ile birlikte yüksek doz sitarabin (günde 2 g/m^) verilen iki hasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüşlerdir.
Laboratuvar testleri:
BORCADE tedavisi boyunca tam kan sayımları sık sık takip edilmelidir. Trombositopeni:
BORCADE trombositopeni ile ilişkilidir

{bkn. İstenmeyen Etkiler).

Trombositlerin her bir bortezomib tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olduğu ve tipik olarak bir sonraki siklusa kadar başlangıca geri döndüğü saptanmıştır. Trombosit sayısındaki azalma ve düzelme modeli haftada iki kez uygulanan dozları kapsayan 8 siklus boyunca sabit kalmış ve kümülatif trombositopeniye ilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama taban trombosit sayısı yaklaşık olarak başlangıcın %40'ı düzeyinde olmuştur. Tedavi öncesi trombosit sayısıyla bağlantılı trombositopeni derecesi Tablo 4'de gösterilmiştir. Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasmda anlamlı kanama olayları (>Evre 3) insidansmm, bortezomib (%4) ve deksametazon (%5) kollarının her ikisinde de benzer düzeyde olduğu saptanmıştır. Trombosit sayımları her bir BORCADE dozundan önce izlenmelidir. Trombosit sayısı <25.000|iL olduğunda BORCADE tedavisi durdurulmalı ve azaltılmış bir dozda tekrar başlatılmalıdır. BORCADE ile ilişkili gastrointestinal ve intraserebral hemorajilere ilişkin bildirimler mevcuttur. Transfıizyon düşünülebilir.

Tablo 4: Tek ajanlı faz 3 multipl myelom araştırmasında tedaviden önceki trombosit sayısı ile ilişkili trombositopeni derecesi

Tedaviden önceki Trombosit sayısı*

Trombosit sayısı <10.000/jıl olan hastaların sayısı (%)

Trombosit sayısı 10.000-25.000/jıl olan hastalarınsayısı (yo)_

> 10.000/^L-<50.000/nL

* Araştırmaya dahil edilebilmek için başlangıçtaki trombosit sayısının 50.000/^1 olması koşulu aranmıştır.
** Bir hastaya ait başlangıç verileri kayıptır.
Gastrointestinal advers olaylar;
BORCADE tedavisi, zaman zaman antiemetik ve antidiyareik ilaçlarm kullanımını gerektiren bulantı, diyare, konstipasyon ve kusmaya neden olabilir. Dehidratasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. BORCADE tedavisi gören hastalarda kusma ve/veya diyare görülebileceğinden, hastalar dehidrasyondan kaçınmalan için uygun önlemler konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar baş dönmesi, sersemlik veya aralıklı bayılma semptomları yaşadıklarında bir doktor yardımı aramaları konusunda uyarılmalıdırlar.
Tümör lizis sendromu:
BORCADE'in sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümör lizis sendromu komplikasyonları ortaya çıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Bu hastalar yakmdan izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar:
Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bortezomibin klerensi düşüş gösterebilir. Bu hastalar BORCADE ile tedavi edildiğinde toksisiteler açısından yakmdan izlenmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder Hiçbir olumsuz etki gözlenmez.
BORCADE sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

!n vitroex vivo

hayvan çalışmaları bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimİeri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibin metabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolize edici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir. Güçlü bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin AUC değerinde %35'lik bir ortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Dolayısıyla, bortezomib güçlü
CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasmda, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi. Melfalan-prednizonun bortezomib üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin ortalama AUC değerinde %17'lik bir artış meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.
Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. BORCADE tedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerinin yakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçİarımn dozunun ayarlanması gerekli olabilir. Periferik nöropati veya kan basıncında düşme ile ilişkili olan ilaçlarla (amiodaron, anti-viraller, izoniazid, nitrofurantoin veya statinler gibi) birlikte kullanım konusunda hastalar uyarılmalıdır.

İlaç ve laboratuvar testleri arasındaki etkileşimler:

Bilinen etkileşim yoktur.

4,6.Gebelik ve laktasyoo

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlarA)oğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalara, gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmalan öğütlenmelidir. Bortezomib, sıçan ve tavşanlardaki klinik olmayan gelişme toksisitesi çalışmalarında, organogenez sırasında sıçanlarda 0.075 mg/kg (0.5 mg/m^) ve tavşanlarda 0.05 mg/kg (0.6 mg/m^) denenen en yüksek dozlarda uygulandıklannda teratojenik bulunmamıştır. Bu dozlar vücut yüzey alanına dayanan 1.3 mg/m^'hk klinik dozun yaklaşık yarısıdır. Organogenez sırasında 0.05 mg/kg (0.6 mg/m ) dozda bortezomib verilen gebe tavşanlarda anlamlı implantasyon sonrası kayıp ve canlı fötüs sayısında azalma görülmüştür. Bu yavruların canlı fötüslerinde, fotal ağırlıkta da anlamlı azalma görülmüştür. Doz vücut yüzey alanına dayanan 1.3 mg/m^'lık klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır.

Gebelik dönemi

Bortezomib ile plasentaya geçiş araştırmaları yapılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış yeterli ve iyi kontrollü araştırmalar mevcut değildir. BORCADE'nin gebelik sırasında kullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fötüs için söz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir. Gebelerde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda arme sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Pek çok ilacın insanlarda anne sütüne geçmesi ve anne sütüyle beslenen bebeklerde
BORCADE'den kaynaklanabilecek ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalara BORCADE ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORCADE bitkinlik, baş dönmesi, senkop, ortostatik/postural hipotansiyon, diplopi ya da bulanık görme ile bağlantılı olabileceğinden, hastalar otomobil de dahil olmak üzere makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır

4.8. İstenmeyen etkiler

Relaps yapmış/dirençli multipl myelomlu hastalarda yapılan klinik araştırmaların özeti:

Bortezomib'in güvenliliği ve etkililiği, önerilen 1.3 mgW dozda gerçekleştirilen 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Bunlar: önceden 1 -3 tertip terapi almış, relaps gösteren veya refrakter multipl myelomlu 669 hastada deksametazona karşı yapılmış randomize, karşılaştırmalı faz 3 çalışması (M34101-039); önceden en az 2 terapi almış ve en son terapilerinde hastalığın ilerleme gösterdiği 202 hastada tek kollu, açık etiketli, çok merkezli faz 2 çahşması (M34100025); ve 1.0 mg/m^ yada 1.3 mg/m^ bortezomib ile ilk tertip tedavi sırasında veya sonrasında ilerleme veya relaps göstermiş hastalar için relaps göstermiş hastalar için relapse olmuş multipl myelomda faz 2 doz cevap klinik çalışması (M34100-024).

Tablo 5: Faz 2 ve Faz 3 relaps yapmış/dirençli multipl myelom çalışmalarında Bortezomib <Advers ilaç reaksiyonları

Vücut sistemi	Çalışma no
	039	024/025
	N-331	N-228^
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Trombositopeni	115 (%35)	97 (%43)
Anemi	87 (%26)	74 (%32)
Nötropeni	62 (%19)	55 (%24)
Lökopeni	24 (%7)	15 (%7)
Lenfopeni	15 (%5)	11(%5)
Pansitopeni	2(<%1)	6 (%3)
Febril Nötropeni	1 (<%1)	1 (<%1)
Kardiyak bozukluklar
Aritmiler	4(%1)	2(<%1)
Taşikardi	9(%3)	17 (<%7)
Atriyel Fibrilasyon	6 (%2)	2 (<%1)
Palpitasyon	5 (%2)	4 (%2)

Konjestif kalp yetmezliği dahil, akut gelişen veya kötüleşen kalp yetmezliği	7 (%2)	8 (%4)
Pulmoner Odem	6 (%2)	3(%1)
Kardijenik Şok*	1 (<%1)	-
Yeni sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda azalma	1 (<%1)
Atriyel flatter	1 (<%1)	-
Bradikardi	3(<%1)	1 (<%1)
Kulak &labirent bozuklukları
Duyma bozukluğu	1 (<%1)	1 (<%1)
Göz bozuklukları
Bulanık Görme	9 (%3)	24 (%11)
Konjuntival enfeksiyon ve irritasyon	14 (%4)	7 (%3)
Gastrointestinal (Gl) bozukluklar
Konstipasyon	140 (%42)	97 (%43)
Diyare	190 (%57)	116(%51)
Bulantı	190 (%57)	154 (%64)
Kusma	117 (%35)	82 (%36)
Gastrointestinal ve abdominal ağrı; oral ve boğaz hariç	80 (%24)	48 (%21)
Dispepsi	32 (%10)	30(%13)
Faringolaringeal ağrı	25 (%8)	19 (%8)
Gastroözefegal ağrı	10 (%3)	1 (<%1)
Erüktasyon (Geğirme)	2(<%1)	4 (%2)
Abdominal gerginlik	14 (%4)	13 (%6)
Stomatit ve ağız ülseri	24 (%7)	10 (%4)
Disfaji	4(%1)	5 (%2)
GI Hemoraji (üst ve alt GI kanal) *	7 (%2)	3(%1)
Rektal Hemoraji (hemorajik diyare dahil)	7 (%2)	3(%1)
Dil ülseri	2(<%1)	1 (<%1)
Öğürme	3(<%1)	2(<%1)
Ust GI hemoraji	1 (<%1)	-

Hematemez	1 (<%1)	-
Oral mukozal peteşi	3(<%1)	-
Paralitik ileus	1 (<%1)	2(<%1)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi durumları
Astenik durumlar	201 (%61)	149 (%65)
güçsüzlük	40 (%12)	44 (%19)
yorgunluk	140 (%42)	118(%52)
letarji	12 (%4)	9 (%4)
hasta hissetme	13(%4)	22 (%10)
Ateş	116(%35)	82 (%36)
Rigor	37(%11)	27 (%12)
Ah \izuvlarda ödem	35(%11)	27(%12)
Nöralji	21(%6)	5 (%2)
Göğüs ağrısı	26 (%8)	16(%7)
Enjeksiyon bölgesi ağrısı ve irritasyon	1 (<%1)	1 (<%1)
Enjeksiyon bölgesi flebiti	l (<%1)	1 (<%1)
Hepatobiliyer bozukluklar
Hiperbiluribinemi	1 (<%1)	-
Anormal karaciğer fonksiyon testleri	3(<%1	2(<%1)
Hepatit	çalışma M34101-040'da r<%n#
İmmün sistem bozuklukları
ilaç aşırı duyarlılığı 1 (< % 1)		1 (<%1)
Enfeksiyonlar ve infestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonu	26 (%8)	41 (%18)
Nazofaranjit	45 (%14)	17 %7)
Alt solunum yolu ve akciğer enfeksiyonları	48 (%15)	29 (%13)
Pnömoni*	21 (%6)	23 (%10)
Herpes zoster (multidermatomal veya yaygın dahil)	42 (%13)	26 (%11)
Herpes Simpleks	25(%8)	13(%6)
Bronşit	26 (%8)	6(%3)

Postherpetik nevralji	4(%1)	1 (<%1)
Sinüzit	14 (%4)	15 (%7)
Faranjit	6 (%2)	2(<%1)
Oral Kandidiyazis	6 (%2)	3(%1)
İdrar yolu enfeksiyonu	13 (%4)	14 (%6)
Kateter ile ilişkili enfeksiyon	10 (%3)	6 (%3)
Sepsis ve bakteriyemi	9(%3)	9 (%4)
Gastroenterit	7 (%2)	-
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar
Kateter ile ilişkili komplikasyon	7 (%2)	8 (%4)
Tetkikler
Artmış ALT	3(<%1)	10 (%4)
Artmış AST	5 (%2)	12 (%5)
Artmış alkalin fosfataz	6 (%2)	8 (%4)
Artmış GGT	1 (<%1)	4 (%2)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Azalmış iştah ve anoreksi	112(%34)	99 (%43)
Dehidratasyon	24 (%7)	42 (%18)
Hiperglisemi	5 (%2)	16(%7)
Hipoglisemi	7 (%2)	4 (%2)
Hiponatremi	8 (%2)	18 (%8)
Kas-iskelet sistemi ve bağlantılı doku bozuklukları
Uzuvda ağrı	50(%15)	59 (%26)
Miyalji	39(%12)	32 (%14)
Artralji	45 (%14)	60 (%26)
Neoplazmlar, benin, malign ve spesifik edilmemiş (kistler ve		polipler dahil)
Tümör Lizis Sendromu	Çalışma M34101-0402 da 2(<%1)#
Sinir sistemi bozuklukları
Periferik nöropati	120 (%36)	84 (%37)
Parestezi ve dizestezi	91 (%27)	53 (%23)
Baş dönmesi, vertigo hariç	45 (%14)	48 (%21)
Baş ağrısı	85 (%26)	63 (%28)

Ağızda kötü tat	17 (%5)	29 (%13)
Poiinöropati	9 (%3)	1 (<%1)
Senkop	8 (%2)	17 (%7)
Konvülzüy onlar	4(%1)	-
Bilinç kaybı	2(<%1)	-
Tat alamama	2(<%1)	-
Psikiyatrik bozukluklar
Anksiyete	31 (%9)	32 (%14)
Renal ve üriner bozukluklar
Renal bozukluk ve yetmezlik	21 (%6)	21 (%9)
İşeme zorluğu	2(%1)	3(%1)
Hematüri	5 (%2)	4 (%2)
Solunum, torasik ve mediyastinal bozukluklar
Epistaksis	21 (%6)	23 (%10)
Öksürük	70 (%21)	39(%I7)
Dispne	65 (%20)	50 (%22)
Egzersiz dispnesi	21 (%6)	18 (%8)
Plevral effüzyon	4(%1)	9 (%4)
Rinore	4(%1)	14 (%6)
Hemoptizis	3(<%1)	2(<%1)
Cilt ve subkütan doku bozuklukları
Prirutik, eritematöz olabilen ve lökositoklastikvaskülit belirtileri içerebiien ciltte döküntü	61 (%18)	47 (%21)
Urtiker	7 (%2)	5 (%2)
Vasküler bozukluklar
Hipotansiyon	20 (%6)	27 (%12)
Ortostatik/postural hipotansiyon	14 (%4)	8 (%4)
Peteşi	6 (%2)	7(%3)
Serebral hemoraji*	1 (<%1)	-

^ 228 hastanın tamamı 1.3 mg/m^ dozda bortezomib aldılar.
* Ölümcül sonuçlar dahil
# En az önceden dört terapi aldıktan veya Protokol M34101-039'da yüksek doz deksametazon aldıktan sonra hastalığı ilerlemiş olan multipl myelomlu hastalarda
önerilen 1.3 mg/m^ dozda bir bortezomib çalışması.
§ MedDRA HLT “periferal nöropati NEC” altındaki tüm tercih edilen terimleri içerir.

Daha önce tedavi uygulanmamış multipl miyelomu bulunan hastalar üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarm özeti;

Aşağıdaki tabloda bir prospektif faz 3 çalışmada melfalan (9 mg/m^) ve prednizonla (60 mg/m^) kombinasyon halinde bortezomib (1,3 mg/m^) alan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomu olan 340 hastadan elde edilen güvenilirlik verileri açıklanmaktadır.

Tablo 6- Melfalan ve prednizonla kombine olarak bortezomib ile tedavi edilen hastalann >%10'unda bildirilen, tedavi sırasmda ortaya çıkan ilaçla ilişkili advers olaylar
	Bortezomib-MP (n=340)			MP (n-337)
MedDRA Sistem Organ Smıfı	Toplam	Toksisite Derecesi, n(%)		Toplam	Toksisite Derecesi, n(%)
Tercih Edilen Terim	n(%)	3	>4	n (%)	3	>4
Kan ve Lenfatik Sistem Bozuklukları
Trombositopeni	164 (48)	60(18)	57(17)	140 (42)	48 (14)	39(12)
Nötropeni	160 (47)	101 (30)	33(10)	143 (42)	77 (23)	42(12)
Anemi	109 (32)	41 (12)	4(1)	156 (46)	61 (18)	18(5)
Lökopeni	108 (32)	64(19)	8(2)	93 (28)	53(16)	11(3)
Lenfopeni	78 (23)	46(14)	17(5)	51(15)	26 (8)	7(2)
Gastrointestinal Bozukluklar
Bulantı	134(39)	10(3)	0	70 (21)	1(<1)	0
Diyare	119(35)	19(6)	2(1)	20 (6)	1(<1)	0
Kusma	87 (26)	13(4)	0	41(12)	2(1)	0
Konstipasyon	77(23)	2(1)	0	14(4)	0	0
Ust Abdominal Ağrı	34(10)	1(<1)	0	20(6)	0	0
Sinir Sistemi Bozuklukları
Periferik Nöropati	156(46)	42(12)	2(1)	4(1)	0	0
Nevralji	117(34)	27 (8)	2(1)	1 (<1)	0	0
Parestezi	42(12)	6(2)	0	4(1)	0	0

Advers ilaç reaksiyonları, sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10 ); yaygın olmayan (>1/1000 ve
<1/100); seyrek (>1/10,000 ve <1/1000); çok seyrek (<1/10,000, izole edilmiş raporlar dahil).

Tablo 7 : Advers Reaksiyonların Pazarlama Sonrası Bildirimleri

4.9.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Seyrek	Dissemine intravasküler koagülasyon
Kardiyak bozukluklar
Seyrek	Atriyoventriküler tam blok, kardiyak tamponadı
Kulak ve labirent bozukluktan
Seyrek	Bilateral sağırlık
Göz bozuklukları
Seyrek	Oftalmik herpes
Gastrointestinal bozukluklar
Seyrek	İskemik kolit
Enfeksiyon ve infestasyonlar
Seyrek	herpes meningoensefalit
İmmün sistem bozuklukları
Seyrek	Anjiyo ödem
Sinir sistemi bozuklukları
Seyrek	Ensefalopati, otonom nöropati
Solunum, torasik ve mediyastina	bozukluklar:
Seyrek	Akut difüz intrafıltratif pulmoner hastalık pulmoner hipertansiyon
Doz aşımı ve tedavisi

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilik farmakoloji araştırmaları, mg/m^ bazında önerilen klinik dozun yaklaşık 2 ila 3 katı IV dozlarının kalp atım hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili olduğunu göstermiştir. Kardiyak kontraktilitede azalma ve hipotansiyon, pozitif inotropik veya pressör ajanlarla akut müdahaleye cevap vermiştir. Köpek çalışmalarında, letal dozda düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir.
Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçlan olan akut semptomatik hipotansiyon ve trombositopeninin başlamasıyla ilişkili bulunmuştur.
BORCADE doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler
ve/veya inotropik ajanlar gibi) ve vücut sıcalclığını Icorumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır

{bkz. Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri ve Pozoloji ve Uygulama Şekli).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan ATC kodu: Diğer antineoplastik ajanlar L01XX32
Etki mekanizması:
Bortezomib, memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesinin geri dönüşlü bir inhibitörüdür. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) etkileyebilen bu hedeflenmiş proteolizi önler. Normal homeostatik mekanizmaların bu şekilde bozulması hücre ölümüne yol açabilir. Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı

in vitrovivo

olarak gecikmesine neden olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emiİim :

Multipl myelomlu 11 hastaya 1 mg/m^ ve 1.3 mg/m^ dozlarında intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-doz maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda, ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m^ dozu için 67-106 ng/ml ve 1.3 mg/m^ dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur. Bortezomibin çoklu dozlamadan sonra ortalama eliminasyon yarı-ömrü 40-193 saat arasındadır. Bortezomib, daha sonraki dozlarıyla karşılaştırıldığında ilk dozundan sonra daha hızlı bir şekilde elimine edilir. Ortalama total vücut klerensi, 1 mg/m^ ve 1.3 mg/m^'lık ilk dozlarından sonra sırasıyla 102 ve 112 l/saat; 1 mg/m^ ve 1.3 mg/m^ dozlarının izleyen dozlarından sonra, 15-32 l/saat arasındadır.
Daeılım:
Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1 mg/m ve 1.3 mg/m 'lık tek veya tekrarlanan dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1659-3294 litre (veya 489-1884 1/m^) arasındadır. Bu, bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı 100-1000 ng/ml'lik konsantrasyon aralığında ortalama %83 olarak saptanmıştır.

Bivotransformasvon:

insan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1A2 aracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir.
Bortezomibin CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri ile metabolizması ikincildir. Majör • metabolik yolak, daha sonra hidroksilasyonia çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolit oluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Doz uygulamasmdan sonra 1. dakikada ve 30. dakikada 8 hastadan havuzlandırılmış plazma verileri, metabolit!erin plazma düzeylerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu göstermektedir.

Eliminasvon:

Bortezomibin insanlardaki eliminasyon yolakları tanımlanmamıştır.

Özel popülasyonlar:

Yaş, cinsiyet ve ırk:
Yaş, cinsiyet ve ırkın bortezomibin farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bortezomib ile farmakokinetik araştırmalar yapılmamıştır

{bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

Böbrek fonksiyon bozukluğu:
Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde renal bozukluğa sahip hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmiştir: Normal (CrCL >60 mL/dak/1,73 m^, n=12), Hafif (CrCL=40-59 mL/dak/1,73 m^, n=10), Orta seviyeli (CrCL^20-39 mL/dak/1,73 m^, n=9) ve Ağır (CrCL <20 mL/dak/1,73 m^, n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından soru-a gerçekleştirilen bir grup diyaliz hastası (n"=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenöz yolla 0,7 ila 1,3 mg/m^ seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım (doza göre normalize edilmiş AUC ve Cmax) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi,

{bkz. Özel Kullanım Uyanları ve Önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez, mutagenez, fertilitenin bozulması :
Bortezomib ile karsinogenez çalışmaları yapılmamıştır. Bortezomib, Çin hamsteri över hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür. Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, >0.3mg/m^ dozlarında (önerilen klinik dozun dörtte biri) överlerde dejeneratif etkiler, 1.2 mg/m^'de testislerde dejeneratif değişiklikler gözlenmiştir. BORCADE'nin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

•

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol
Çözücü ampul: Sodyum klorür, enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BORCADE antimikrobik prezervatif içermez. Talimatına göre sulandırıldığmda 25°C'de saklanabilir. Sulandırılmış BORCADE hazırlandıktan sonra ürün 8 saat içinde uygulanmalıdır. Sulandırılmış materyal orijinal flakonunda veya bir şırınga içinde 8 saate kadar saklanabilir. Normal oda içi ışığına maruz kaldığında sulandırmış materyalin toplam saklama süresi 8 saati geçmemelidir.
Açılmamış flakonlar 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

BORCADE 3.5 mg, 10 mİ, gri teflon kaplamalı liyofılize tıpa ve aluminyum kapaklı, tip 1, cam flakon ve 3.5 mİ %0.9'luk steril sodyum klorür çözehisi içeren renksiz, cam ampul ihtiva eden ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 . Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BORCADE bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlama sırasında dikkatli davranıimalıdır. Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanılması önerilmektedir. Klinik çalışmalarda, hastaların %5'inde lokal cilt irritasyonu bildirilmiştir; fakat BORCADE'nin damar dışına sızması doku tahribatına neden olmamıştır.

intravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama :

Kullanmadan önce, her bir flakonun içeriği 3.5 mİ %0.9 steril Sodyum Klorür içeren çözücü ampul ile sulandırılmalıdır. Sulandırılmış ürün berrak ve renksiz bir çözelti olmalıdır.
Parenteral ilaçlar, çözelti ve kabının izin verdiği ölçüde uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmış ilaç kullanılmamalıdır.

Uvgun imha işlemi:

Kullanılmamış ilaç ya da atık maddeler yerel yönetmeliklere uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

» Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Bağlarbaşı, Gazi Cad. No : 40 Üsküdar / İSTANBUL Tel. : 0216 492 57 08 Fax: 0216 334 78 88 E-posta:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

236/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.11.2011 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ