Ozempic® 0,5 Mg Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

OZEMPIC® 0,5 mg enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem Steril

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Semaglutid 1,34 mg/mL

1 mL çözelti 1,34 mg semaglutid* içerir. Bir kullanıma hazır kalem, 1,5 mL çözeltide 2 mg semaglutid* içerir. Her bir doz 0,37 mL çözeltide 0,5 mg semaglutid içerir.

*Rekombinant DNA teknolojisi ile

Saccharomyces cerevisiae

hücrelerinde üretilmiş insan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur.

Yardımcı maddeler:

Disodyum fosfat dihidrat Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak ve renksiz veya renksize yakın, izotonik çözelti; pH = 7,4.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

OZEMPIC®, yeterli düzeyde kontrol altında tutulamayan Tip 2 diabetes mellitusu olan erişkinlerin tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak aşağıdaki şekilde endikedir;

• İntolerans veya kontrendikasyonlar nedeniyle metformin kullanımının uygun bulunmadığıdurumlarda monoterapi olarak

• Diyabet tedavisinde diğer tıbbi ürünlere ek olarak

OZEMPIC® Tip2 diabetes mellitus ve bilinen kardiyovasküler hastalığı bulunan yetişkinlerde majör kardiyovasküler olayların risk azaltılmasında endikedir.

Kombinasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerine etkiler ve incelenen popülasyonlar için bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1' bakınız.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Başlangıç dozu haftada bir kez 0,25 mg semaglutid'dir. Doz, 4 hafta sonra haftada bir kez 0,5 mg'a çıkarılmalıdır. Haftada bir kez 0,5 mg'lık bir doz ile birlikte en az 4 hafta sonra, dozglisemik kontrolü daha fazla iyileştirmek için haftada bir kez 1 mg'a arttırılabilir.

Semaglutid 0,25 mg bir idame doz değildir. Haftalık 1 mg'dan daha yüksek dozlar önerilmemektedir.

OZEMPIC® mevcut metformin ve/veya tiazolidindion veya sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitör tedavisine eklendiğinde, metformin ve/veya tiazolidindion veya SGLT2inhibitörü mevcut dozuna değişmeden devam edebilir.

OZEMPIC® mevcut sülfonilüre veya insülin tedavisine eklendiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre veya insülin dozunda bir azalma düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

OZEMPIC^® dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glukozu takibine gerek yoktur. Özellikle OZEMPIC® tedavisi başlandığında ve insülin dozu azaltıldığında, sülfonilüre ve insülindozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glukoz ölçümleri yapması gerekmektedir.İnsülin doz azaltımı için aşamalı bir yaklaşım tavsiye edilir.

Kaçırılan doz

Bir doz kaçırılırsa, mümkün olan en kısa sürede ve kaçırılan dozdan sonra 5 gün içinde uygulanmalıdır. 5 günden fazla süre geçerse, kaçırılan doz atlanmalı ve bir sonraki doz planlanangünde düzenli olarak uygulanmalıdır. Her durumda, hastalar daha sonra haftada bir kez düzenlidozlama programlarına devam edebilirler.

Uygulama şekli:

OZEMPIC^®, günün herhangi bir saatinde yemek ile birlikte veya yemekten bağımsız olarak haftada bir kez uygulanır.

OZEMPIC® karın, uyluk veya üst kola subkütan olarak (deri altına) enjekte edilir. Enjeksiyon bölgesi doz ayarlaması olmadan değiştirilebilir. OZEMPIC^® intravenöz (damar içine) veyaintramüsküler (kas içine) olarak uygulanmamalıdır.

Haftalık uygulama günü, iki doz arasındaki süre en az 3 gün (> 72 saat) olduğu sürece gerekirse değiştirilebilir. Yeni doz günü seçildikten sonra haftada bir kez dozlamaya devam edilmelidir.

Uygulama ile ilgili daha fazla bilgi için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda semaglutidin kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda OZEMPIC® kullanımı önerilmemektedir (Bkz.Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda semaglutid kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bu hastalarsemaglutid ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki adolesanlarda ve çocuklarda OZEMPIC®'ingüvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşa göre doz ayarlaması gerekmemektedir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumlarında kontrendikedir.

Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

OZEMPIC®, tip 1 diabetes mellitusu olan hastalarda veya diyabetik ketoasidozun tedavisinde kullanılmamalıdır.

OZEMPIC^® insülinin yerine geçmez.

Bir GLP-1 reseptör agonisti ile tedaviye başlandığında, insülin kullanan hastalarda insülinin birden kesilmesi veya dozunun azaltılmasından sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bakınızbölüm 4.2).

Konjestif kalp yetmezliği NYKD (New York Kalp Derneği) sınıf IV olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır ve bu nedenle bu hastalara semaglutid önerilmemektedir.

Gastrointestinal etkiler

GLP-1 reseptörü agonistlerinin kullanımı, gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilişkili olabilir. Mide bulantısı, kusma ve diyare böbreklerin işlevinde bir bozulmaya neden olabilendehidratasyona yol açabileceği için bu durum böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaları tedaviederken dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Akut Pankreatit

GLP-1 reseptörü agonistlerinin kullanımıyla akut pankreatit gözlenmiştir. Hastalara akut pankreatitin karakteristik semptomları hakkında bilgi verilmelidir. Pankreatit şüphesi varsa,

semaglutid kesilmelidir; doğrulanırsa, semaglutid yeniden başlatılmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Hipoglisemi

Bir sülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde semaglutid ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi riski artabilir. Semaglutid tedavisi başladığında sülfonilüre veya insülin dozunundüşürülmesiyle hipoglisemi riski azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diyabetik retinopati

İnsülin ve semaglutid ile tedavi edilen diyabetik retinopatisi olan hastalarda, diyabetik retinopati komplikasyonlarının gelişme riskinin arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). İnsülin ile tedaviedilen diyabetik retinopatisi olan hastalarda semaglutid kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Bu hastalar yakından izlenmeli ve klinik kılavuzlara uygun olarak tedavi edilmelidir. Glukoz kontrolünde hızlı iyileşme, diyabet retinopatisinin geçici olarak kötüleşmesi ileilişkilendirilmiştir, ancak diğer mekanizmalar da göz ardı edilemez.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Semaglutid gastrik boşalmayı geciktirir ve birlikte uygulanan oral tıbbi ürünlerin absorbsiyon hızını etkileme potansiyeline sahiptir. Semaglutid, hızlı gastrointestinal absorpsiyon gerektirenoral tıbbi ürünler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Parasetamol

Semaglutid, standart bir yemek testi sırasında parasetamol farmakokinetiği ile değerlendirildiği gibi gastrik boşalım hızını geciktirir. Eşzamanlı 1 mg semaglutid kullanımının ardındanParasetamol için EAÂ0-60dak ve Cmaks değerleri sırasıyla % 27 ve % 23 oranında azalmıştır.Toplam parasetamol maruziyeti(EAA0-5sa)etkilenmemiştir. Semaglutid ile birlikte

uygulandığında parasetamolün dozunu ayarlanması gerekmemektedir.

Oral kontraseptifler

Semaglutid kombine oral kontraseptif bir tıbbi ürün (0,03 mg etinilestradiol/0,15 mg levonorgestrel) ile birlikte uygulandığında, etinilestradiol ve levonorgestrelin genel maruziyetiniklinik olarak anlamlı derecede değiştirmediği için oral kontraseptiflerin etkisini azaltmasıbeklenmez. Etinilestradiolün maruziyeti etkilenmemiştir; kararlı durumda levonorgestrelmaruziyeti için %20'lik bir artış gözlenmiştir. Bileşiklerin herhangi birine yönelik Cmaksetkilenmemiştir.

Atorvastatin

Semaglutid, tek doz (40 mg) atorvastatin uygulamasını takiben atorvastatinin genel maruziyetini değiştirmemiştir. Atorvastatinin Cmaks'ı % 38 oranında azalmıştır. Bu oran klinik olarak anlamlı

^{bulunmamı ştır}. belge

Belge Do

Digoksin

Semaglutid, tek doz (0,5 mg) digoksin sonrasında digoksinin genel maruziyetini veya Cmaks'ını değiştirmemiştir.

Metformin

Semaglutid 3,5 gün boyunca günde iki kez 500 mg dozunu takiben metforminin genel maruziyetini veya Cmaks'ını değiştirmemiştir.

Varfarin

Semaglutid, tek doz (25 mg) varfarin sonrasında R- ve S-varfarinin genel maruziyetini veya Cmaks'ını değiştirmemiştir ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ile ölçüldüğü gibivarfarinin farmakodinamik etkileri klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilenmemiştir. Bununlabirlikte, varfarin veya diğer kumarin türevleri alan hastalarda semaglutid ile tedaviye başlarkenINR'nin sık izlenmesi tavsiye edilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

OZEMPIC® ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların semaglutid tedavisi sırasında kontrasepsiyon kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). OZEMPIC®'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu nedenle,gebelik sırasında OZEMPIC^®kullanılmamalıdır. Bir hasta gebe kalmak isterse veya gebelikoluşursa, OZEMPIC^®kesilmelidir. OZEMPIC^®, yarılanma ömrü uzun olduğundan dolayıplanlanan bir gebelikten en az iki ay önce kesilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Laktasyon dönemi

Semaglutid emziren sıçanlarda süte geçmiştir. Anne sütüyle beslenen bir çocuk için risk göz ardı edilemeyeceği için OZEMPIC®emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda semaglutidin fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Semaglutid erkek sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkili dozlarda östrussiklusunda bir artış ve ovulasyon sayısında küçük bir azalma gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Semaglutidin araç veya makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkiye sahiptir. Semaglutid sülfonilüre veya insülin ile .birlikte kullanıldığı zaman hastalara araç

^ Bu belge

Belge Do

veya makine kullanırken hipoglisemiden kaçınmaya yönelik önlemleri almaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

8 adet Faz 3a çalışmasında, 4792 hasta semaglutide maruz kalmıştır. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, bulantı (çok yaygın), diyare (çok yaygın) ve kusma (yaygın) dahilolmak üzere gastrointestinal bozukluklardı. Genel olarak, bu reaksiyonlar hafif veya orta şiddetlive kısa sürelidir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 1, tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda faz 3a çalışmalarının hepsinde belirlenen advers reaksiyonları listelemektedir (bölüm 5.1'de daha ayrıntılı olarak tarif edilmiştir). Adversreaksiyonların sıklıkları, kardiyovasküler sonuç çalışması hariç, bir faz 3a çalışmaları havuzunadayanmaktadır (daha fazla ayrıntı için tablonun altındaki metne bakınız).

OZEMPIC® ile ilişkilendirilen advers reaksiyonlar aşağıda sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıkgruplandırmasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 1 Kardiyovasküler sonuç çalışması dahil olmak üzere uzun dönem, kontrollü faz 3a çalışmalarından elde edilen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem OrganSınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılıkc Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları İnsülin veya sülfonilüre ilebirlikte kullanıldığında hipoglisemi a Diğer oral antidiyabetikilaçlar (OAD) ilebirlikte kullanıldığında hipoglisemi a İştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi Disguzi Göz hastalıkları Diyabetik retinopati komplikasyonlarıb Kardiyak hastalıklar Kalp atım hızında artış

Gastrointestinal hastalıkları	Bulantı Diyare	Kusma Karın ağrısıKarın şişliğiKabızlıkHazımsızlıkGastrit Gastroözofageal Reflü hastalığıGeğirmeFlatulans	Akut pankreatit Gecikmişgastrik boşalma
Deri ve deri altı doku hastalıkları					Anjiyoödemd
Hepatobiliyer hastalıklar		Kolelitiazis
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Yorgunluk	Enjeksiyon yeri reaksiyonları
Araştırmalar		Lipaz artışı Amilaz artışıKilo kaybı

^a) Şiddetli (başka bir kişinin yardımına ihtiyaç duyan) veya kan glukozu <3,1 mmol/L ile kombinasyonhalinde semptomatik olarak tanımlanan hipoglisemi

^b) Diyabetik retinopati komplikasyonları şunların bir bileşimidir: retinal fotokoagülasyon, intravitrealajanlarla tedavi, göz içi kanaması, diyabetle ilgili körlük (yaygın olmayan). Sıklık kardiyovasküler sonuççalışmasına dayandırılmıştır.

^c) Döküntü ve ürtiker gibi aşırı duyarlılıkla ilgili advers olayları da kapsayan gruplandırılmış terim.

^d) Pazarlama sonrası raporlardan.

2 yıllık kardiyovasküler sonuçlar ve güvenlilik çalışması

Kardiyovasküler yüksek riskli popülasyonda, advers reaksiyon profili diğer faz 3a çalışmalarında görülenler ile benzerdir (bölüm 5.1'de açıklanmıştır).

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Hipoglisemi

Semaglutid monoterapi olarak kullanıldığında şiddetli hipoglisemi atakları görülmemiştir. Semaglutid bir sülfonilüre (hastaların % 1,2'si, 0,03 olay/hasta yılı) veya insülin (hastaların %1,5'i, 0,02 olay/hasta yılı) ile birlikte kullanıldığında öncelikle şiddetli hipoglisemi gözlenmiştir.Sülfonilürelerden başka oral antidiyabetiklerle kombinasyon halinde semaglutid ile birkaç epizod(hastaların % 0,1'i, 0,001 olay/hasta yılı) gözlenmiştir.

ADA sınıflandırmasına göre hipoglisemi, plasebo ile tedavi edilen hastaların % 2'sine (0,04 olay/hasta yılı) kıyasla SUSTAIN 9'da SGLT2 inhibitörüne 1 mg semaglutid eklendiğindehastaların % 11,3'ünde (0,3 olay/hasta yılı) meydana gelmiştir. Hastaların sırasıyla% 0,7'sinde(0,01 olay/hasta yılı) ve % 0'ında şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

0,5 mg ve 1 mg semaglutid ile tedavi edildiğinde hastaların sırasıyla % 17 ve % 19,9'unda bulantı, % 12,2 ve % 13,3'ünde diyare, % 6,4 ve % 8,4'ünde kusma saptanmıştır. Çoğu olay hafifila orta şiddetli ve kısa sürelidir. Olaylar, hastaların % 3,9 ve % 5'inde tedavi kesilmesine yolaçmıştır. Olaylar en sık olarak tedavinin ilk aylarında bildirilmiştir. Düşük vücut ağırlığına sahiphastalar, semaglutid ile tedavi edildiğinde daha fazla gastrointestinal yan etkiler yaşayabilir.

SUSTAIN 9'da bir SGLT2 inhibitörü ile eşzamanlı kullanımda, plasebo ile tedavi edilen hastalar için olay olmamasına kıyasla 1 mg semaglutid ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 6,7 ve %4'ünde kabızlık ve gastroözofageal reflü hastalığı meydana gelmiştir. Bu olayların yaygınlığızamanla azalmamıştır.

Akut pankreatit

Faz 3a klinik çalışmalarda alınan karar ile doğrulanmış akut pankreatit sıklığı, sırasıyla semaglutid için% 0,3 ve karşılaştırıcı için% 0,2 idi. 2 yıllık kardiyovasküler sonuç çalışmasında,karar ile doğrulanan akut pankreatit sıklığı semaglutid için% 0,5 ve plasebo için% 0,6 olmuştur(bkz. Bölüm 4.4).

Diyabetik retinopati komplikasyonları

2 yıllık bir klinik çalışma yüksek kardiyovasküler risk, uzun süreli diyabet ve kötü kontrollü kan glukozu ile birlikte tip 2 diyabeti olan 3297 hastayı araştırmıştır. Bu çalışmada, diyabetikretinopati komplikasyonları ile ilgili olduğu hükmüne varılan olgular, semaglutid ile tedavi edilenhastalarda (% 3) plaseboya kıyasla (% 1,8) daha fazla görülmüştür. Bu bilinen diyabetikretinopatisi olan insülin ile tedavi edilen hastalarda gözlenmiştir. Tedavi farkı erken dönemdeortaya çıkmıştır ve çalışma boyunca devam etmiştir. Diyabetik retinopati komplikasyonununsistematik değerlendirmesi sadece kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında yapılmıştır. Tip 2diyabetli 4807 hastayı içeren 1 yıla kadar olan klinik çalışmalarda, diyabetik retinopati ile ilişkiliadves etkiler, semaglutid (% 1,7) ve karşılaştırıcılarla (% 2) tedavi edilen hastalarda benzeroranlarda bildirilmiştir.

Advers olaya bağlı tedaviyi kesme

Advers olaylara bağlı tedavinin kesilme insidansı, 0,5 mg ve 1 mg semaglutid ile tedavi edilen hastalar için sırasıyla % 6,1 ve % 8,7, plasebo için ise % 1,5'dir. Tedavinin kesilmesine nedenolan en sık advers olaylar gastrointestinal etkilerdir.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Enjeksiyon yeri reaksiyonları (ör. enjeksiyon yeri döküntüsü, eritem) 0,5 mg ve 1 mg semaglutid alan hastaların sırasıyla % 0,6 ve % 0,5'i tarafından bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genelliklehafif olmuştur.

İmmünojenisite

Proteinler veya peptitler içeren tıbbi ürünlerin potansiyel immünojenik özellikleri ile uyumlu olarak hastalar semaglutid tedavisinden sonra antikor geliştirebilirler. Başlangıçtan sonraherhangi bir zamanda anti-semaglutid antikorları için pozitif test edilen hastaların oranı düşükçıkmıştır (% 1 -2) ve çalışma sonunda hiçbir hastada anti-semaglutid nötrleştirme antikorları veyaendojen GLP-1 nötrleştirme etkisine sahip anti-semaglutid antikorları bulunmamıştır.

Kalp hızında artışBUbelge, güvenil elektronik İmza İle İmzalanmıştır.

GLP-1 reseptörü agonistleri kullanımında kalp hızında artış gözlemlenmiştir. Faz 3a çalışmalarında, OZEMPIC® ile tedavi edilen hastalarda, kalp hızında bazal değere göre dakikada72 ila 76 bpm arasında, 1 ila 6 atışlık ortalama artış gözlemlenmiştir. Kardiyovasküler riskfaktörleri olan hastalarda yapılan uzun süreli bir çalışmada, OZEMPIC® ile tedavi edilenhastaların % 16'sı, 2 yıl tedaviden sonra plasebodaki hastaların % 11'ine kıyasla > 10 bpm kalphızında bir artış göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda tek bir dozda 4 mg'a kadar ve haftada 4 mg'a kadar doz aşımı bildirilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyon bulantıdır. Tüm hastalar komplikasyon olmadan iyileşmiştir.

Semaglutid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirtilerine ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Semaglutidinyaklaşık 1 haftalık uzun yarılanma ömrü dikkate alındığında, bu semptomlar için uzun bir gözlemve tedavi süresi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analogları

ATC kodu: A10BJ06

Etki mekanizması

Semaglutid, insan GLP-1'ine % 94 diziliş homolojisi olan bir GLP-1 analoğudur. Semaglutid, bir GLP-1 reseptörü agonisti olarak doğal GLP-1 için bir hedef olan GLP-1 reseptörüne seçici birşekilde bağlanıp aktive ederek etki eder.

GLP-1, glukoz ve iştah regülasyonunda ve kardiyovasküler sistemde birden fazla etkiye sahip olan fizyolojik bir hormondur. Glukoz ve iştah etkileri özellikle pankreas ve beyindeki GLP-1reseptörleri aracılığı ile gerçekleştirilir.

Semaglutid, kan glukozu yüksek olduğunda insülin sekresyonunu uyararak ve glukagon sekresyonunu azaltarak glukoz bağımlı bir şekilde kan glukozunu azaltır. Kan glukozunu azaltmamekanizması, tokluk fazında erken gastrik boşalmada ufak bir gecikmeyi de kapsar. Hipoglisemisırasında, semaglutid insülin sekresyonunu azaltır ve glukagon sekresyonunu bozmaz.

Semaglutid, genel bir iştah azalması yaparak enerji alımını düşürmesi yoluyla vücut ağırlığını ve vücut yağ kütlesini azaltır. Ayrıca, semaglutid yağ oranı yüksek gıdaları tercih etmeyi azaltır.

GLP-1 reseptörleri kalp, damar sistemi, bağışıklık sistemi ve böbreklerde de bulunur. Semaglutidin klinik çalışmalarda, plazma lipidleri, sistolik kan basmcmm düşürülmesi veinflamasyonun azaltılması ile ilgili yararlı bir etkisi vardır. Hayvan çalışmalarında, semaglutidaortik plak progresyonunu önleyerek ve plaktaki inflamasyonu azaltarak ateroskleroz gelişiminizayıflatmıştır.

Farmakodinamik etkiler

Tüm farmakodinamik değerlendirmeler, haftada bir kez 1 mg semaglutid ile kararlı durumda 12 haftalık tedaviden sonra (doz eskalasyonu dahil) yapılmıştır.

Açlık ve tokluk glukozu

Semaglutid açlık ve tokluk glukoz konsantrasyonlarını azaltır. Tip 2 diyabetli hastalarda, 1 mg semaglutid ile tedavi, başlangıç değerinden mutlak değişim (mg/dl) açısından glukozdaazalmalara yol açmıştır. Plaseboya (%) göre açlık glukozunda (1,6 mmol/L; % 22 azalma), 2 saattokluk glukozunda (4,1 mmol/L; % 37 azalma), ortalama 24 saat glukoz konsantrasyonunda (1,7mmol/L; % 22 azalma) ve 3 öğün sonrasındaki tokluk kan glukoz farklılıklarında plaseboya göre(0,6-1,1 mmol/L) azalmalara neden olmuştur. Semaglutid ilk dozdan sonra açlık glukozonudüşürmüştür.

Beta hücresi işlevi ve insülin sekre^^onu

Semaglutid beta hücresi işlevini iyileştirir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, semaglutid tip 2 diyabetli hastalarda birinci ve ikinci faz insülin yanıtını sırasıyla 3 ve 2 kat artışla iyileştirmiş vemaksimum beta hücresi sekresyon kapasitesini artırmıştır. Ayrıca, semaglutid tedavisi plaseboyagöre açlık insülin konsantrasyonlarını artırmıştır.

Glukagon sekresyonu

Semaglutid açlık ve tokluk glukagon konsantrasyonlarını düşürür. Tip 2 diyabetli hastalarda, semaglutid plasebo ile karşılaştırıldığında glukagonda şu şekilde oransal azalmalar ilesonuçlanmıştır: açlık glukagon (% 8-21), tokluk glukagon cevabı (% 14-15) ve ortalama 24 saatglukagon konsantrasyonu (% 12'dir).

Glukoza bağlı insülin ve glukagon sekresyonu

Semaglutid glukoza bağlı bir şekilde insülin sekresyonunu uyararak ve glukagon sekresyonunu azaltarak yüksek kan glukozu konsantrasyonlarını düşürmüştür. Tip 2 diyabetli hastalardasemaglutid ile insülin sekresyon oranı, sağlıklı bireylerinki ile karşılaştırılabilir düzeydedir.

Uyarılmış hipoglisemi sırasında semaglutid plaseboyla karşılaştırıldığında, glukagon artışına karşı düzenleyici yanıtları değiştirmemiş ve tip 2 diyabetli hastalarda C-peptidin azalmasına zararvermemiştir.

Gastrik boşalma

Semaglutid, yemeklerden sonra erken gastrik boşalmada küçük bir gecikmeye neden olmuştur, böylece tokluk anında kan dolaşımındaki glukoz oranını düşürmüştür.

İştah, enerji alımı ve gıda seçimi

Semaglutid, plasebo ile karşılaştırıldığında 3 ardışık

arzu edildiği kadar (ad libitum)

öğünlerin enerji alımını % 18-35 oranında düşürmüştür. Bu durum, toklukta yemek yemenin daha iyi

kontrol edilmesi, daha az yemek arzusu ve yağ oranı yüksek gıdalara yönelik nispeten daha düşük bir tercihin yanı sıra açlık durumunda iştahın semaglutid bağlı bastırılması ile desteklenmiştir.

Açlık ve tokluk lipidler

Semaglutid plaseboya göre açlık trigliserid ve çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) kolesterol konsantrasyonlarını sırasıyla % 12 ve % 21 oranında düşürmüştür. Yağ oranı yüksek bir yemeğekarşı tokluk trigliserid ve VLDL kolesterol yanıtı >% 40 oranında azalmıştır.

Kardiyak elektrofızyoloji (QTc)

Semaglutidin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi, kapsamlı bir QTc çalışmasında ölçülmüştür. Semaglutid, supra-terapötik doz seviyelerinde (kararlı durumda 1,5 mg'a kadar) QTcaralıklarını uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hem glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve hem de kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azalması tip 2 diyabetin tedavisinin ayrılmaz bir parçasıdır.

Haftada bir kez 0,5 mg ve 1 mg OZEMPIC®'in etkililik ve güvenliliği, tip 2 diabetes mellituslu 7215 hastanın katıldığı (4107 semaglutid ile tedavi edilmiştir) altı randomize kontrollü faz 3açalışmasında değerlendirilmiştir. Beş çalışma (SUSTAIN 1-5) birincil amaç olarak glisemiketkililik değerlendirmesi yaparken, bir çalışma (SUSTAIN 6) birincil amaç olarakkardiyovasküler sonuca sahiptir.

OZEMPIC® 0,5 mg ve 1 mg'ın etkililiğini ve güvenliliğini haftada bir kez 0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid ile karşılaştırmak için 1201 hastayı içeren ilave bir faz 3b çalışması (SUSTAIN7)yapılmıştır. SGLT2 inhibitörü tedavisine ek olarak semaglutidin etkililiğini ve güvenliliğiniaraştırmak için bir faz 3b çalışması (SUSTAIN 9) yapılmıştır.

Semaglutid ile tedavi, plasebo ve etkili kontrol tedavisine (sitagliptin, insülin glarjin, eksenatid ER ve dulaglutid) kıyasla, HbA1c'de ve vücut ağırlığında 2 yıla kadar sürekli, istatistiksel olaraküstün ve klinik olarak anlamlı azalmalar göstermiştir.

Semaglutidin etkililiği, başlangıçtaki yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, VKİ, vücut ağırlığı (kg), diyabet süresi ve böbrek fonksiyon bozukluğu düzeyinden etkilenmemiştir.

Sonuçlar, randomize edilen tüm hastalarda tedavi dönemini hedeflemektedir (tekrarlı ölçümler veya çoklu imputasyon için karma modellere dayalı analizler).

Ayrıca, metformin ve optimal dozda insulin glargine (U100) kullanan hastaların tedavisine eklenen insulin aspart veya semaglutidin etkililiğini karşılaştırmak için bir faz 3b çalışması(SUSTAIN 11) yürütülmüştür.

Detaylı açıklama aşağıda verilmektedir.

SUSTAIN 1 - Monoterapi

30 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, diyet ve egzersizle yeterli kontrol edilemeyen 388 hasta, haftada bir kez OZEMPIC® 0,5 mg veya OZEMPIC® 1 mg veya plaseboya randomizeedilmiştir.

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Plasebo Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 128 130 129 HbAic (%) Başlangıç (ortalama) 8,1 8,1 8 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -1,6 0 Plasebodan farkı [% 95 GA] -1,4 [-1,7, -1,1]a -1,5 [-1,8, -1,2]a - HbAic <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 74 72 25 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 9,7 9,9 9,7 30.haftada başlangıç değerinden değişim -2,5 -2,3 -0,6 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 89,8 96,9 89,1 30.haftada başlangıç değerinden değişim -3,7 -4,5 -1 Plasebodan farkı [% 95 GA] -2,7 [-3,9, -1,6]a -3.6 [-4,7, -2,4]a -

a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)

SUSTAIN 2 - OZEMPIC® sitaşliptin 'e karşı 1-2 oral antidi-yabetik ilaçlar ile kombinasyon: (metformin ve/veya tiazolidindionlar)

56 haftalık aktif-kontrollü çift-kör bir çalışmada, 1231 hasta haftada bir kez OZEMPIC® 0,5 mg, haftada bir kez OZEMPIC® 1 mg veya günde bir kez sitagliptin 100 mg'a randomize edilmiştir,hepsi metformin (% 94) ve/veya tiazolidindionlar (% 6) ile kombine edilmiştir.

Tablo 3 SUSTAIN 2: 56. Haftada Sonuçlar

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin 100 mg Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 409 409 407 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) 8 8 8,2 56.haftada başlangıç değerinden değişim -1,3 -1,6 -0,5 Sitagliptinden farkı [% 95 GA] -0,8 [-0,9, -0,6]a -1,1 [-1,2, -0,9]a - HbA1c <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 69 78 36 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 9,3 9,3 9,6 56.haftada başlangıç değerinden değişim -2,1 -2,6 -1,1 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 89,9 89,2 89,3 56.haftada başlangıç değerinden değişim -4,3 -6,1 -1,9 Sitagliptinden farkı [% 95 GA] -2,3 [-3,1, -1,6]a -4,2 [-4,9, -3,5]a -

' Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)

Şekil 1: HbAic (%) ve vücut ağırlığında (kg) başlangıçtan 56.haftaya kadar ortalama

değişim

SUSTAIN 7-OZEMPIC® dulaglutid'e karşı metformin ile kombinasyon

40 haftalık açık etiketli bir çalışmada, metformin kullanan 1201 hasta 1: 1: 1: 1 oranında sırasıyla OZEMPIC® 0,5 mg, dulaglutid 0,75 mg, OZEMPIC® 1 mg veya dulaglutid 1,5 mg ile haftada birkez randomize edilmiştir.

Çalışmada, 0,5 mg OZEMPIC® ile 0.75 mg dulaglutid ve 1 mg OZEMPIC® ile 1,5 mg dulaglutid karşılaştırılmıştır.

Gastrointestinal bozukluklar en sık görülen advers olaylardır ve OZEMPIC® 0,5 mg (129 hasta [% 43]), OZEMPIC® 1 mg (133 hasta [% 44]) ve dulaglutid 1,5 mg (143 hasta [% 48]) benzeroranlar ortaya çıkmıştır ve dulaglutid 0,75 mg (100 hasta [% 33]) ile daha az hastadagastrointestinal bozukluk tespit edilmiştir.

40. haftada, OZEMPIC® (0,5 mg ve 1 mg) ve dulaglutid'in (0,75 mg ve 1,5 mg) nabız sayısındaki artış, sırasıyla 2,4, 4 ve 1,6, 2,1, atım / dakika olmuştur.

Tablo 4 SUSTAIN 7: 40. Haftada Sonuçlar

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 301 300 299 299 HbAic (%) Başlangıç (ortalama) 8,3 8,2 8,2 8,2 40.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -1,8 -1,1 -1,4 Dulaglutidden farkı [% 95 GA] -0,4b [-0,6, -0,2]a -0,4c [-0,6, -0,3]a - - HbAic <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 68 79 52 67 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 9,8 9,8 9,7 9,6 40.haftada başlangıç değerinden değişim -2,2 -2,8 -1,9 -2,2 Vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç (ortalama) 96,4 95,5 95,6 93,4 40.haftada başlangıç değerinden değişim -4,6 -6,5 -2,3 -3 Dulaglutidden farkı [% 95 GA] -2,3b [-3, -1,5]a -3,6c [-4,3, -2,8]a

a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı) bOZEMPIC® 0,5 mg'a karşı, dulaglutid 0,75 mgcOZEMPIC® 1 mg'a karşı, dulaglutid 1,5 mg

Şekil2:HbAic (%) ve vücut ağırlığında (kg) başlangıçtan 40.haftaya kadar ortalama

değişim

SUSTAIN3 - OZEMPIC® eksenatidER'e karşıMetformin veya sülf^^ilüreli metformin ile kombinasyon

56 haftalık açık etiketli bir çalışmada, tek başına metformin (% 49), sülfonilüre ile metformin (% 45) veya diğerlerini (% 6) kullanan 813 hasta, haftada bir kez 1 mg OZEMPIC® veya 2 mgeksenatid ER'ya randomize edilmiştir.

Tablo 5 SUSTAIN 3: 56. Haftada Sonuçlar

Semaglutid 1 mg Eksenatid ER 2 mg Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 404 405 HbAic (%) Başlangıç (ortalama) 8,4 8,3 56.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -0,9 Eksenatidten farkı [% 95 GA] -0,6 [-0,8, -0,4]a - HbA1c <% 7'ye ulaşan hastalar (%) 67 40 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 10,6 10,4 56.haftada başlangıç değerinden değişim -2,8 -2 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 96,2 95,4 56.haftada başlangıç değerinden değişim -5,6 -1,9 Eksenatidten farkı [% 95 GA] -3,8 [-4,6, -3]a -

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

^a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)

SUSTAIN 4 - OZEMPIC® insülin slariin'e karşı 1-2 oral antidiyabetik ilaçlar ile kombinasyon: metformin veya metformin ve sülfonilüre

30 haftalık açık etiketli karşılaştırmalı bir çalışmada metformin (%48) veya metformin ve sülfonilüre (% 51) tedavi geçmişindeki 1089 hasta, haftada bir kez 0,5 mg OZEMPIC®, haftadabir kez 1 mg OZEMPIC® veya günde bir kez insülin glarjine randomize edilmiştir.

Tablo 6 SUSTAIN 4: 30. Haftada Sonuçlar

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg İnsülin Glarjin Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 362 360 360 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) 8,1 8,2 8,1 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,2 -1,6 -0,8 İnsülin glarjininden farkı [% 95 GA] -0,4 [-0,5, -0,2]a -0,8 [-1, -0,7]a - HbA1c<% 7 ulaşan hastalar (%) 57 73 38 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 9,6 9,9 9,7 30.haftada başlangıç değerinden değişim -2 -2,7 -2,1 Vüct ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 93,7 94 92,6 30.haftada başlangıç değerinden değişim -3,5 -5,2 +1,2 İnsülin glarjininden farkı [% 95 GA] -4,6 [-5,3, -4]a -6,34 [-7, -5,7]a -

a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)

SUSTAIN 5 - OZEMPIC® plaseboya karşı bazal insülin ile kombinasyon

30 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, metformin içeren veya içermeyen bazal insülin ile yeterince kontrol edilemeyen 397 hasta, haftada bir kez 0,5 mg OZEMPIC®, haftadabir kez 1 mg OZEMPIC^® veya plaseboya randomize edilmiştir.

Tablo 7 SUSTAIN 5: 30. haftada sonuçlar

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Plasebo Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 132 131 133 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) 8,4 8,3 8,4 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,4 -1,8 -0,1 Plasebodan farkı [% 95 GA] -1,4 [-1,6, -1,1]a -1,8 [-2, -1,5]a - HbA1c<% 7 ulaşan hastalar (%) 61 79 11 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 8,9 8,5 8,6 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,6 -2,4 -0,5 Vüct ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 92,7 92,5 89,9 30 .haftada başlangıç değerinden ,. -^-Bu belge, güvenli li -3 7 llcktromk imza ıfc imzalanmıştır.' -6,4 -1,4

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

değişim Plasebodan farkı [% 95 GA] -2,3 [-3,3, -1,3]a -5,1 [-6,1, -4]a -

a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı)

SUSTAIN 9 - OZEMPIC® plaseboya karşı SGLT2 inhibitör ± metformin veya sülfonilüre kombinasyon

30 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, metformin veya sülfonilüre içeren veya içermeyen SGLT2 inhibitörü ile yetersiz kontrol edilen 302 hasta, haftada bir 1 mg semaglutidveya plaseboya randomize edilmiştir.

Tablo 8 SUSTAIN 9: 30. haftada sonuçlar

Semaglutid 1 mg Plasebo Tedavi Amaçlı (ITT) Popülasyon (N) 151 151 HbAic (%) Başlangıç (ortalama) 8 8,1 30.haftada başlangıç değerinden değişim -1,5 -0,1 Plasebodan farkı [% 95 GA] -1,4 [-1,6, -1,2]a - HbAic<%7 ulaşan hastalar (%) 78,7 18,7 FPG (mmol/L) Başlangıç (ortalama) 9,1 8,9 30.haftada başlangıç değerinden değişim -2,2 0 Vüct ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 89,6 93,8 30.haftada başlangıç değerinden değişim -4,7 -0,9 Plasebodan farkı [% 95 GA] -3,8 [-4,7, -2,9]a -

a Üstünlük için p <0,0001 (2-taraflı), HbA1c değeri ve vücut ağırlığının hiyerarşik testine dayalı olarak çokluğa göre ayarlanmıştır.

SUSTAIN 11 - insülin glarjin + metformine ek tedavi olarak insülin asparta karşı semaglutid 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada, yetersiz kontrol edilen T2DM'li 1748 hasta insülinglarjin ve metformin ile 12 haftalık bir alıştırma periyodundan sonra; haftada bir kezsemaglutid (0,5 mg veya 1,0 mg) veya günde üç kez insülin aspart alacak şekilde 1:1 oranındarandomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen popülasyonda ortalama diyabet süresi 13,4 yıl ve%6,5-7,5 arasında bir hedef HbA1c ile ortalama HbA1c %8,6 olmuştur.

Semaglutid tedavisi 52. haftada HbA1c'de azalma sağlamıştır (semaglutid için -%1,5'e karşılık insülin aspart için -%1,2).

Her iki tedavi kolunda da şiddetli hipoglisemik atak sayısı düşük olmuştur (semaglutid ile 4 atak, insülin aspart ile 7 atak).

Başlangıçtaki ortalama vücut ağırlığı semaglutid ile azalmış (-4,1 kg) ve insülin aspart ile artmıştır (+2,8 kg) ve 52. haftada tahmini tedavi farkı -6,99 kg (%95CI -7,41 ila -6,57)olmuştur.

Sülfonilüre monoterapisi ile kombinasyon

SUSTAIN 6 çalışmasında (Kardiyovasküler hastalık alt bölümüne bakınız) 123 hasta, başlangıçta sülfonilüre monoterapisi almaktadır. Başlangıçta HbAic değeri OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC®

1 mg, ve plasebo için sırasıyla % 8,2, % 8,4 ve % 8,4'dür. 30. haftada, HbA1c'deki değişim,OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC® 1 mg ve plasebo için sırasıyla % -1,6, % -1,5 ve % 0,1olmuştur.

Hazır karışım insülin ± 1-2 OAD'lar ile kombinasyon

SUSTAIN 6 çalışmasında (Kardiyovasküler hastalık alt bölümüne bakınız) 867 hasta, başlangıçta hazır karışım insülin tedavisindedir (O^D (lar) ile birlikte veya tek başına).Başlangıçta HbAlc, OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC® 1 mg ve plasebo için sırasıyla % 8,8, %

8,9 ve % 8,9'dur. 30. haftada, HbA1c'deki değişim, OZEMPIC® 0,5 mg, OZEMPIC® 1 mg veplasebo için sırasıyla % -1,3, % -1,8 ve % 0,4 olmuştur.

Kardiyovasküler hastalık

104 haftalık çift kör çalışmada (SUSTAIN 6), yüksek kardiyovasküler risk altında, tip 2 diabetes mellitus olan 3297 hasta, standart tedaviye ek olarak haftada bir kez 0,5 mg OZEMPIC® veyahaftada bir kez 1 mg OZEMPIC® veya karşılık gelen plasebo dozlarına randomize edilmiştir ve

2 yıl boyunca takip edilmiştir. Toplamda hastaların % 98'si tedaviyi tamamlamıştır ve çalışmasonunda hastaların % 99,6'sının hayati durumu biliniyordu.

Çalışma popülasyonu; 1598 hasta (% 48,5) >65 yaş, 321 (% 9,7) >75 yaş ve 20 (% 0,6) >85 yaş olarak dağılmıştır. Normal veya hafif böbrek yetmezliği olan 2358 hasta, orta şiddette böbrekyetmezliği olan 832 hasta ve şiddetli veya son evre böbrek yetmezliği olan 107 hasta vardır.Hastaların % 61'i erkek, yaş ortalaması 65 yıl ve ortalama VKİ 33 kg/m²'dir. Ortalama diyabetsüresi 13,9 yıldır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan itibaren ilk majör kardiyovasküler advers olayın (MACE) meydana geldiği zamana dek geçen süredir: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayanmiyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme.

Birincil bileşen MACE sonlanım noktalarının toplam sayısı, semaglutid ile 108 (% 6,6) ve plasebo ile 146 (% 8,9) dahil olmak üzere 254 idi. Birincil ve ikincil kardiyovasküler sonlanımnoktaları ile ilgili sonuçlar için şekil 4'e bakınız. Semaglutid tedavisi, kardiyovaskülernedenlerden kaynaklanan ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayaninme olan birincil bileşik sonucunda % 26 risk azaltımı ile sonuçlanmıştır. Toplamkardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül olmayan inme sayısısırasıyla 90, 111 ve 71'dir, semaglutid ile ise sırasıyla 44 (% 2,7), 47 (% 2,9) ve 27 (% 1,6)'dir(şekil 4). Primer kompozit sonuçtaki risk azalması, esas olarak ölümcül olmayan inme (% 39) veölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (% 26) oranındaki azalmadan kaynaklanmıştır (Şekil 3).

Bu belge

Belge Do

Şekil 3: Bileşik sonuç: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inmenin ilk oluşumuna kadar geçen sürenin Kaplan-Meier grafiği(SUSTAIN 6)

FAS

Birincil sonlanım noktası - MACE MACE Bileşenleri

Kardiyovasküler ölüm Ölümcül olmayan inmeÖlümcül olmayan miyokard enfarktüsüDiğer ikincil sonlanım noktalarıTüm ölüm nedenleri

OZEMPIC® lehineŞekil 4 Forest grafiği: Bileşik sonucun, bileşenlerinin ve tüm ölüm nedenlerinin ilk oluşumuna kadar geçen sürenin analizleri (SUSTAIN 6)

158 yeni veya kötüleşen nefropati vakası vardı. Nefropatiye (yeni ortaya çıkmış kalıcı makroalbüminüri, sürekli olarak iki katına çıkan serum kreatinin düzeyi, sürekli renal replasmantedavisine gereksinim ve renal hastalığa bağlı ölüm) kadar geçen süre için risk oranı [% 95 GA]0,64 [0,46; 0,88]'dür. Bu risk azalması yeni ortaya çıkmış kalıcı makroalbüminüri bileşeninden

kaynaklanmıştır.

BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

Vücut ağırlığı

Bir yıllık tedaviden sonra, OZEMPIC® 0,5 mg (% 46 ve % 13) ve 1 mg (% 52 - 62 ve % 21 - 24) ile etkili karşılaştırıcılar sitagliptin (% 18 ve % 3) ve eksenatid ER (% 17 ve % 4) ilekarşılaştırıldığında daha fazla hastada > % 5 ve > % 10'luk kilo kaybı elde edilmiştir.

Dulaglutide karşı 40 haftalık çalışmada, OZEMPIC® 1 mg (% 63 ve% 27'ye kadar) ile dulaglutid 1.5 mg (% 30 ve% 8) karşılaştırılmış, OZEMPIC® 0,5 mg (% 44 ve% 14) ile dulaglutid 0,75 mg(% 23 ve% 3) karşılaştırıldığında daha fazla hastada % >5 ve % >10 kilo kaybı gibi bir başarısağlanmıştır.

SUSTAIN 6'da standart tedaviye ek olarak 0,5 mg ve 1 mg OZEMPIC® ile 0,5 mg ve 1 mg plaseboya kıyasla başlangıçtadan itibaren 104. haftaya kadar vücut ağırlığında anlamlı ve süreklibir azalma gözlenmiştir (sırasıyla -3,6 kg ve -4,9 kg'a karşı -0,7 kg ve -0,5 kg).

Kan basıncı

Oral antidiyabetik ilaçlar veya bazal insülin ile kombinasyon halinde OZEMPIC® 0,5 mg (3,5-5,1 mmHg) ve 1 mg (5,4-7,3 mmHg) kullanıldığında, ortalama sistolik kan basıncında anlamlıazalma gözlenmiştir. Diyastolik kan basıncı için semaglutid ve karşılaştırılan iki ürün arasındaanlamlı fark yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, tip 2 diyabette pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde semaglutid ile çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Doğal GLP-1 ile karşılaştırıldığında, semaglutid yaklaşık 1 haftalık uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir, bu da semaglutidi haftada bir kez subkütanöz uygulama için uygun hale getirmektedir.Protraksiyonun (uzama) temel mekanizması albümine bağlanmasıdır, bu da renal klirensinazalması ve metabolik parçalanmadan korunma ile sonuçlanır. Dahası, semaglutid DPP-4 enzimiile parçalanmaya karşı stabilize edilir.

Genel Özellikler

Emilim:

Maksimum konsantrasyona dozdan 1 ila 3 gün sonra ulaşılmıştır. Kararlı durum maruziyeti haftada bir kez 4-5 hafta uygulamadan sonra elde edilmiştir. Tip 2 diyabetli hastalarda 0,5 mg ve1 mg semaglutidin subkütan uygulanmasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları,sırasıyla yaklaşık 16 nmol/L ve 30 nmol/L idi. Semaglutid maruziyeti, 0,5 mg ve 1 mg'lık dozlariçin doz orantılı bir şekilde artmıştır. Benzer maruziyet, karın, uyluk veya üst kola subkütansemaglutidin uygulanmasıyla elde edilmiştir. Subkütanöz semaglutidin mutlak biyoyararlanımı %89 idi.

Dağılım:

Tip 2 diyabetli hastalarda subkütan uygulamayı takiben semaglutidin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 12,5 L'dir. Semaglutid plazma albüminine (>% 99) yoğun bir şekilde bağlanmıştır.

^Biyotransfo^rmasyon:

Bu belge

Atılımdan önce semaglutid, peptid omurgasının proteolitik bölünmesi ve yağ asidi yan zincirinin ardışık beta-oksidasyonu yoluyla geniş ölçüde metabolize edilir. Nötral endopeptidaz enziminin(NEP) semaglutidin metabolizmasına dahil olması beklenir.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli semaglutidin tek bir subkütan dozunun kullanıldığı bir çalışmada, semaglutid ilişkili materyalin başlıca atılım yollarının idrar ve dışkı ile olduğu bulunmuştur; semaglutidilişkili materyalin yaklaşık 2/3'ü idrarla ve yaklaşık 1/3'ü dışkıyla atılmıştır. Dozun yaklaşık%3'ü, idrar yoluyla bozulmamış semaglutid olarak atılmıştır. Tip 2 diyabetli hastalardasemaglutidin klirensi yaklaşık 0,05 L/saat'dir. Yaklaşık 1 haftalık bir eliminasyon yarılanmaömrü ile, son dozdan yaklaşık 5 hafta boyunca dolaşımda semaglutid mevcut olacaktır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Semaglutid maruziyeti, 0,5 mg ve 1 mg'lık dozlar için doz orantılı bir şekilde artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

20-86 yaş arası hastaları içeren faz 3a çalışmalarından elde edilen verilere dayanarak yaşın semaglutidin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Cinsiyet, ırk ve etnik köken:

Cinsiyet, ırk (Beyaz, Siyah veya Afrika-Amerikan, Asya) ve etnik köken (Hispanik veya Latin, Hispanik olmayan veya -Latino), semaglutidin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahipdeğildir.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığının semaglutidin maruziyeti üzerine bir etkisi vardır. Daha yüksek vücut ağırlığı, daha düşük maruziyet ile sonuçlanır; bireyler arasında vücut ağırlığında % 20'lik bir fark,maruziyette yaklaşık % 16'lık bir farkla sonuçlanacaktır. Semaglutid 0,5 mg ve 1 mg dozları, 40198 kg vücut ağırlığı aralığında yeterli sistemik maruziyeti sağlar.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği, klinik olarak anlamlı bir şekilde semaglutidin farmakokinetiğini etkilememiştir. Bu, böbrek fonksiyonu normal olan bireylere kıyasla farklı derecelerde böbrekyetmezliği (hafif, orta, şiddetli veya diyaliz hastaları) olan hastalar için tek doz 0,5 mg semaglutidile gösterilmiştir. Bu, aynı zamanda faz 3a çalışmalarından elde edilen veriler temelinde tip 2diyabetli ve böbrek yetmezliği olan hastalar için de gösterilmiştir, ancak son evre böbrek hastalığıolan hastalarda deneyim sınırlı kalmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin semaglutidin maruziyeti üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Semaglutidin farmakokinetiği, tek doz 0,5 mg semaglutid ile yapılan bir çalışmada normalkaraciğer fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (hafif, orta,şiddetli) olan hastalarda değerlendirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Semaglutid pediyatrik hastalarda .çaltşılmamıi&t^z aiie imzalanmıştır.

İmmünojenisite

Semaglutid 1 mg ve 2,4 mg ile tedavi uygulandığında anti-semaglutid antikorlarının gelişimi nadiren meydana gelmiş (bkz. Bölüm 4.8) ve yanıtın semaglutidin farmakokinetiğini etkilemediğigörülmüştür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi veya genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Kemirgenlerde gözlenen ölümcül olmayan tiroid C hücresi tümörleri, GLP-1 reseptörü agonistleri için bir sınıf etkisidir. Sıçanlar ve farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarındasemaglutid, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde tiroid C-hücresi tümörlerine neden olmuştur.Başka tedavi ile ilişkili tümörler gözlenmemiştir. Kemirgen C-hücresi tümörlerine, kemirgenlerinözellikle hassas olduğu genotoksik olmayan, spesifik GLP-1 reseptörü aracılı bir mekanizmaneden olmaktadır. İnsanlarla ilişkisi düşük kabul edilir, ancak tamamen dışlanamaz.

Sıçanlarda fertilite çalışmalarında, semaglutid çiftleşme performansını veya erkek fertilitesini etkilememiştir. Dişi sıçanlarda, maternal vücut ağırlığı kaybı ile ilişkili dozlarda östrus siklusuuzunluğunda bir artış ve

lutea

(ovulasyonlar)'da ufak bir azalma gözlenmiştir.

Sıçanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmalarında semaglutid, klinik olarak anlamlı maruziyetlerin altında embriyotoksisiteye neden olmuştur. Semaglutid, maternal vücut ağırlığında belirginazalmalara ve embriyonik sağkalımda ve büyümede azalmaya neden olmuştur. Fetüslerde uzunkemikler, kaburgalar, omurga, kuyruk, kan damarları ve beyin ventrikülleri üzerindeki etkiler dedahil olmak üzere önemli iskelet ve viseral malformasyonlar gözlenmiştir. Mekanistikdeğerlendirmeler, embriyotoksisitenin sıçan yolk (yumurta) kesesi boyunca embriyonunbeslenmesinde GLP-1 reseptörünün aracılık ettiği bir bozukluğu içerdiğini göstermiştir. Yolkkesesi anatomisi ve işlevindeki tür farklılıklarından dolayı ve insan olmayan primatların yolkkesesinde GLP-1 reseptörü ekspresyonunun eksikliğinden dolayı, bu mekanizmanın insanlarlailgisi olmadığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, semaglutidin fetüse doğrudan etkisi göz ardıedilemez.

Tavşanlarda ve sinomolgus maymunlarında gelişimsel toksisite çalışmalarında gebelik kaybında artış ve klinik olarak anlamlı maruziyetlerde fetal anormallik insidansında hafif artışgözlenmiştir. Bulgular, % 16'ya varan belirgin maternal vücut ağırlığı kaybı ile çakışmıştır. Buetkilerin, GLP-1'in doğrudan etkisi olarak annenin besin tüketiminde azalmayla ilgili olupolmadığı bilinmemektedir.

Sinomolgus maymunlarında postnatal büyüme ve gelişme değerlendirilmiştir. Bebekler doğumda biraz daha küçüktü, ancak laktasyon döneminde iyileşmiştir.

Juvenil sıçanlarda, semaglutid hem erkeklerde hem de kadınlarda cinsel olgunlaşmanın geçikmesine neden olmuştur. Bu gecikmelerin, her iki cinsin doğurganlık (fertilite) ve üremekapasitesi üzerinde ya da dişilerin gebeliği sürdürme yetenekleri üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER , ,^^

BııbeTge

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum fosfat dihidrat Propilen glikolFenol

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmamışsa, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Kullanım sırasındaki raf ömrü: 6 hafta.

İlk kullanımdan sonra:

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında veya buzdolabında (2°-8°C) saklayınız. OZEMPIC® 'i dondurmayınız . Kalemi kullanılmadığında ışıktan korumak için kalem kapağını kapalı tutunuz.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°-8°C) saklayınız. Dondurucu bölümden uzak tutunuz. OZEMPIC®'i dondurmayınız.

Tıbbi ürünün ilk açılmasından sonra saklama koşulları için bölüm 6.3'e bakınız.

Işıktan korumak için kalem kapağını kapalı tutunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir ucunda bir kauçuk piston (klorobütil) ile ve diğer ucunda bir lamine kauçuk levha (bromobütil/poliizopren) takılı alüminyum kapak ile kapatılmış 1,5 mL veya 3 mL cam kartuş(tip I cam). Kartuş, polipropilen, polioksimetilen, polikarbonat ve akrilonitril bütadiyen stirendenyapılmış, tek kullanımlık kullanıma hazır kalemin içine monte edilir.

Her bir kullanıma hazır kalem, 1,5 mL çözelti içerir ve 0,5 mg'lık 4 doz sağlar.

Ambalaj boyutları:

1 kullanıma hazır kalem ve 4 tek kullanımlık NovoFine^® Plus iğne 3 kullanıma hazır kalem ve 12 tek kullanımlık NovoFine^® Plus iğne

Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her enjeksiyondan sonra hastaya enjeksiyon iğnesini atması ve enjeksiyon iğnesi takılı olmadan kalemi saklaması tavsiye edilmelidir. Böylece, iğnelerin tıkanması, kontaminasyon, enfeksiyon,çözeltinin sızması ve yanlış dozlama önlenebilir. Kalem sadece tek bir kişinin kullanımınayöneliktir.

OZEMPIC®, berrak ve renksiz veya neredeyse renksiz gözükmüyorsa kullanılmamalıdır. OZEMPIC® donmuşsa kullanılmamalıdır.

OZEMPIC® 8 mm uzunluğa kadar olan 30G, 31G ve 32 G tek kullanımlık iğnelerle uygulanabilir.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti.

Nispetiye Cad. Akmerkez E3 Blok Kat 7 34335 Etiler - İstanbul TürkiyeTel: 0 212 385 40 40Faks: 0 212 282 21 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/273

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ