Sarclisa 100 Mg/5 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SARCLISA 100 mg/5 ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre nin her bir mL'si 20 mg isatuximab içermektedir.

Her bir flakon 5 mL konsantre içinde 100 mg isatuximab içermektedir (100 mg/5 mL).

İsatuximab, memeli hücre dizisinden (Çin Hamster Yumurtalık, CHO) üretilen bir immünoglobulin G1 (IgG1) monoklonal antikorudur (mAb).

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

Renksiz ila açık sarı renkli, esas olarak görünür partikül içermez.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SARCLISA, lenalidomid ve bir proteazom inhibitörü dahil daha önce en az iki tedavi alan ve son tedavilerinde progresyon görülen, nüks ve dirençli erişkin multipl miyelom (MM)hastalarının tedavisinde, pomalidomid ve deksametazon ile kombine kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

SARCLISA resüsitasyon imkanı mevcut olan bir ortamda bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır.

Premedikasyon

İnfüzyon reaksiyonlarının riski ve şiddetini azaltmak için, SARCLISA infüzyonundan önce aşağıdaki tıbbi ürünlerle premedikasyon kullanılmalıdır:

• Deksametazon 40 mg, oral veya intravenöz (veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar için 20mg oral veya intravenöz).

• Asetaminofen 650 mg ila 1000 mg, oral (veya eşdeğer i).

• Difenhidramin 25 mg ila 50 mg, intravenöz veya oral (veya eşdeğeri [örn. setirizin,prometazin, deksklorfeniramin]). En az ilk 4 infüzyon için intravenöz yol tercihedilmektedir.

Yukarıda önerilen deksametazon dozu (oral veya intravenöz), infüzyondan önce sadece bir kere, premedikasyon ve omurga tedavi kapsamında, isatuximab ve pomalidomiduygulamasından önce uygulanacak toplam doza karşılık gelmektedir.

Önerilen premedikasyon ajanları, SARCLISA infüzyonuna başlamadan 15-60 dakika önce uygulanmalıdır. İlk dört SARCLISA uygulamasından sonra infüzyon reaksiyonu yaşamayanhastaların daha sonraki premedikasyon ihtiyaçları tekrar düşünülebilir.

Nötropeni yönetimi

Nötropeni riskini azaltmak için koloni uyarıcı faktörlerin (örn. G-CSF) kullanımı düşünülmelidir. Derece 4 nötropeni olayı durumunda SARCLISA uygulaması, nötrofil sayısıen az 1,0 x 10⁹/L'ye yükselene kadar ertelenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyon önlenmesi

Tedavi sırasında antibakteriyel ve antiviral profilaksi (herpes zoster profilaksisi gibi) düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SARCLISA'nın önerilen dozu, Tablo 1'deki dozlama planına göre, pomalidomid ve deksametazonla (İsa-Pd) kombinasyon halinde intravenöz infüzyon olarak 10 mg/kg vücutağırlığıdır:

Tablo 1: Pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon halinde SARCLISA dozlama

Sikluslar	Dozlama Planı
1. Siklus	1., 8., 15. ve 22. günler (haftalık)
2. Siklus ve sonrası	1., 15. günler (2 haftada bir)

Her bir tedavi siklusu 28 günlük bir dönemden oluşmaktadır. Tedavi hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tekrarlanmaktadır.

SARCLISA ile uygulanan diğer tıbbi ürünler için, bölüm 5.1 ve ilgili güncel kısa ürün bilgilerine bakınız.

Uygulama programı dikkatle izlenmelidir. Planlanan bir SARCLISA dozu kaçırılırsa, doz en kısa zamanda uygulanmalı ve doz programı tedavi aralığı korunarak uygun şekildeayarlanmalıdır.

Doz ayarlamaları

SARCLISA dozunun azaltılması önerilmemektedir.

Hastalar infüzyon reaksiyonu yaşarsa uygulama ayarlamaları yapılmalıdır (bk z. "Uygulama şekli").

SARCLISA ile birlikte uygulanan diğer tıbbi ürünler için, ilgili güncel kısa ürün bilgisi göz önünde bulundurulmalıdır.

Uygulama şekli:

SARCLISA intravenöz kullanım içindir. Tıbbi ürünün uygulanmadan önce seyreltilmesine ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

İnfüzyon hızları

Seyreltildikten sonra SARCLISA infüzyonu, intravenöz yoldan aşağıdaki Tablo 2'de sunulan infüzyon hızlarında uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Yalnızca infüzyon reaksiyonuolmadığında infüzyon hızının kademeli olarak arttırılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

	Seyreltme hacmi	İlk hız	İnfüzyon reaksiyonunun olmaması	Kademeli hız	Maksimum hız
İlk infüzyon	250 mL	25 mL/saat	60 dakika	30 dakikada bir 25 mL/saat	150 mL/saat
İkinci infüzyon	250 mL	50 mL/saat	30 dakika	30 dakika boyunca 50 mL/saat ardından30 dakikada bir 100mL/saat artış	200 mL/saat
Sonraki infüzyonlar	250 mL	200 mL/saat	—	—	200 mL/saat

Hasta infüzyon reaksiyonu yaşarsa uygulamada ayarlamalar yapılmalıdır (bk z. Bölüm 4.4):

• Derece 2 (orta) infüzyon reaksiyonu yaşayan hastalarda, infüzyona geçici olarak araverilmesi düşünülmelidir ve ek semptomatik tıbbi ürünler uygulan abilir. Derece < 1'e(hafif) iyileşmeden sonra, SARCLISA infüzyonuna ilk infüzyon hızının yarısında veyakın izlem ve gerektikçe destekleyici bakımla devam edilebilir. 30 dakikadan sonrasemptomlar tekrar etmezse, infüzyon hızı Tablo 2'de gösterildiği gibi ilk hıza geriçıkarılabilir ve daha sonra kademeli olarak yükseltilebilir.

• SARCLISA infüzyonuna ara verilmesinden sonra semptomlar hızlı bir şekildeçözülmezse ve Derece < 1'e iyileşmezse, uygun tıbbi ürünlerle ilk iyileşmeden sonratekrar ederse veya hastaneye yatış gerektirirse ya da yaşamı tehdit ederse (Derece > 3),SARCLISA tedavisi kalıcı olarak durdurulmalı ve gerektikçe ek destekleyici tedavileruygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, yaşlı hastalarda önerilen bir doz ayarlaması bulunm am aktadı r.

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizi ve klinik güvenliliğe göre, hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması bulunmamaktadır (bk z. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması bulunmamaktadır. Orta dereceli ila şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalardaki veriler sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2), fakat bu hastalarda doz ayarlaması gerektiğineişaret eden bir kanıt bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

SARCLISA'nın 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri bulunm am aktadı r.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumlarında kontrendi kedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon reaksiyonları

SARCLISA ile tedavi edilen hastaların %38,2'sinde çoğu hafif veya orta dereceli infüzyon reaksiyonları gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tüm infüzyon reaksiyonları ilk SARCLISAinfüzyonu sırasında başlamış ve infüzyonların %98'inde aynı gün içinde çözülmüştür. İnfüzyonreaksiyonlarının en yaygın semptomları arasında, dispne, öksürük, üşüme ve bulantıbulunmaktadır. En yaygın şiddetli belirtiler ve semptomlar arasında hipertansiyon,bronkospazmve dispne bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

Bununla birlikte, SARCLISA uygulamasından sonra şiddetli anafilaktik reaksiyonları içeren ciddi infüzyon reaksiyonları da gözlenmiştir.

İnfüzyon reaksiyonlarının riskini ve şiddetini azaltmak için, SARCLISA infüzyonundan önce hastalara asetaminofen, difenhidramin veya eşdeğeriyle premedikasyon uygulanmalıdır;deksametazon hem premedikasyon hem de anti-miyelom tedavisi olarak kullanılır (bkz. Bölüm4.2). SARCLISA infüzyonunun tamamı boyunca yaşamsal belirtiler sık sık izlenmelidir.Gerektiği zaman SARCLISA infüzyonuna ara verilmeli ve uygun tıbbi ve destekleyici önlemleralınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). SARCLISA infüzyonuna ara verilmesinden sonra semptomlariyileşmezse, uygun tıbbi ürünlerle ilk iyileşmeden sonra tekrar ederse veya hastaneye yatışgerektirirse ya da yaşamı tehdit ederse, SARCLISA kalıcı olarak durdurulmalıdır ve uygunyönetim başlatılmalıdır.

Nötropeni

SARCLISA ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %96,1'inde laboratuvar anomalisi⁽¹⁾, %46,7'sinde ise advers reaksiyon olarak nötropeni meydana geldi, hastaların %84,9'unda birlaboratuvar anomalisi olarak, hastaların %45,4'ünde ise bir advers reaksiyon olarak Derece 3.4 nötropeni rapor edilmiştir. Nötropenik komplikasyonlar hastaların %30,3'ünde gözlenmişolup, bunların %11,8'i febril nötropeni ve %25,0'ı nötropenik enfeksiyonlardır. Tedavi sırasındaperiyodik olarak tam kan sayımı izlenmelidir. Nötropeni hastaları enfeksiyon belirtileriaçısından izlenmelidir. SARCLISA dozunun azaltılması önerilmemektedir. Nötropeni riskininazaltılması için, SARCLISA dozunun ertelenmesi ve koloni uyarıcı faktörlerin (örn. G-CSF)kullanılması düşünülmelidir.(bkz. Bölüm 4.2)

⁽¹⁾Hematoloji laboratuvar değerleri, yalnızca tedavinin kesilmesi ve/veya doz modifikasyonuna yol açması ve/veya ciddi bir kriteri karşılaması durumunda advers reaksiyon olarakkaydedilmiştir.

Enfeksiyon

SARCLISA tedavisinde, çoğunlukla pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu ve bronşit olmak üzere Derece >3 enfeksiyonlar dahil daha yüksek enfeksiyon insidansı gerçekleşmiştir (bkz.Bölüm 4.8). SARCLISA alan hastalar enfeksiyon belirtileri açısından yakından izlenmeli veuygun standart tedavi uygulanmalıdır. Tedavi sırasındaantibakteriyel, ve antiviralprofilaksi(herpes zoster profilaksisi gibi) düşünülebilir. (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.8)

İkinci primer maligniteler

ICARIA-MM çalışmasında, İsa-Pd ile tedavi edilen 6 hastada (%3,9) ve Pd tedavi edilen 1 hastada (%0,7) ikinci primer maligniteler (SPM) bildirilmiştir ve bunlar arasında SARCLISAile tedavi edilen 4 hastada ve Pd tedavi edilen 1 hastada deri kanseri bulunmaktadır (bkz. Bölüm4.8). Hastalar deride karsinom rezeksiyonundan sonra tedaviye devam etmiştir. SARCLISA'yamaruz kalan tüm hastalarda toplam SPM insidansı %3,9'dur. Doktorlar tedaviden önce ve tedavisırasında hastaları SPM oküransı için Uluslararası Myelom Çalışma Grubu (IMWG)kılavuzlarına göre dikkatli şekilde değerlendirmeli ve endike tedaviyi başlatmalıdır.

Tümör lizis sendromu

İsatuximab alan hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Serolojik testlerle etkileşim (indirekt antiglobülin testi)

İsatuximab, kırmızı kan hücresindeki (RBC) CD38'e bağlanmaktadır ve indirekt antiglobülin testinde (indirekt Coombs testi) hatalı pozitif ile sonuçlanabilmektedir. RBC transfüzyonuylapotansiyel problemlerden kaçınmak için, SARCLISA tedavisi gören hastaların kan tipi vetarama testleri ilk infüzyondan önce yapılmalıdır. Yerel uygulamalara göre, SARCLISAtedavisine başlamadan önce fenotipleme düşünülebilir. SARCLISA tedavisi başlatılmışsa, kanbankası bilgilendirilmelidir. Hastalar teorik hemoliz riski açısından izlenmelidir. Acil birtransfüzyon gerekirse, yerel kan bankası uygulamalarına göre çapraz karşılaştırma yapılmamışABO/Rh-uygun RBC verilebilir (bkz. Bölüm 4.5). Son SARCLISA infüzyonundan sonraindirekt Coombs testiyle etkileşimin ne kadar uzun süreceğiyle ilgili bilgi bulunmamaktadır.İsatuximabın yarı ömrüne göre, isatuximab aracılı pozitif indirekt Coombs testinin soninfüzyondan sonra yaklaşık 6 ay boyunca devam edebileceği beklenmektedir.

Tam yanıtın belirlenmesinde etkileşim

İsatuximab, endojen M proteininin klinik izleminde kullanılan serum protein elektroforez (SPE) ve immünofiksasyon (IFE) tayinlerinde belirlenebilen bir IgG kappa monoklonalantikorudur (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşim, IgG kappa miyelom proteini olan bazı hastalardatam yanıtın belirlenmesindeki doğruluğu etkileyebilmektedir. Çok İyi Kısmi Yanıt (VGPR)kriterlerini karşılayan ve yalnızca residual immünofiksasyon pozitiflik gösteren İsa-Pdkolundaki 22 hasta etkileşim açısından test edilmiştir. İsatuximab sinyalini miyelom M proteinisinyalinden ayırt etmek için kütle spektrometrisi yoluyla bu hastalardan alınan serumnumuneleri test edilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Yaşlı hastalar

85 yaş ve üzerindeki yaşlı popülasyonla ilgili veriler sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İsatuximabın pomalidomid farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamaktadır ve tam tersi de geçerlidir.

Serolojik testlerle etkileşim

CD38 proteini kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde eksprese edildiği için, bir anti-CD38 antikoru olan isatuximab, isatuximabla tedavi edilen hastalarda; indirekt antiglobülin testlerinde(indirekt Coombs testi), antikor tespit (tarama) testlerinde, antikor tanıma panellerinde ve anti-insan globülin (AHG) çapraz eşleştirmelerinde hatalı pozitif reaksiyonlarla kan bankalarınınserolojik testlerinde etkileşim gösterebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Etkileşimi azaltmayöntemleri arasında, isatuximab bağlanmasını sekteye uğratmak için reaktif kırmızı kanhücrelerinin ditiyotretol (DTT) ile tedavi edilmesi ve diğer yerel olarak valide edilmişyöntemler bulunmaktadır. Kell Kan grubu sistemi de DTT tedavisine duyarlı olduğu için, DTTile tedavi edilen kırmızı kan hücreleri kullanılarak aloantikor olasılığının elenmesi veyaaloantikor belirlenmesinden sonra Kell-negatif birimler tedarik edilmelidir.

Serum Protein Elektroforezi ve İmmünofiksasyon Testleriyle Etkileşim

İsatuximab, M proteini izlemi için kullanılan serum protein elektroforezi (SPE) veimmünofiksasyon (IFE) tayinlerinde tespit edilebilmektedir ve Uluslararası Miyelom ÇalışmaGrubu (IMWG) kriterlerine göre doğru yanıt sınıflandırmasıyla etkileşime girebilmektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Sürekli çok iyi kısmi yanıt gösteren hastalarda, müdahale şüphesi varsa, tam yanıtın belirlenmesini kolaylaştırmak için onaylanmış bir isatuximab spesifik IFE testi (SebiaHydrashift) kullanmayı düşünün. Böylece isatuximab müdahalesi ortadan kaldırılabilir ve kalanserum M proteini spesifik olarak görüntülenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İsatuximab ile tedavi edilen çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi sırasında ve tedavinin sonra ermesinden sonra 5 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İsatuximabın gebe kadınlardaki kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır. İsatuximabla hayvanlarda üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. İmmünoglobülin G1 monoklonalantikorlarının gebeliğin ilk trimestresinden sonra plasentayı geçtiği bilinmektedir. Gebekadınlarda isatuximab kullanılması önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

İsatuximabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG'lerinin doğumdan sonraki ilk birkaç gün boyunca süte geçtiği ve kısa süre sonra düşük konsantrasyonlara indiğibilinmektedir; ancak, emzirilen bebek için doğumdan sonraki bu kısa süre sırasındaki risk gözardı edilemez. Bu spesifik dönemde, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararıgöz önünde bulundurularak, emzirmeyi bırakma veya isatuximab tedavisini bırakma/tedavidenkaçınma arasında bir karar verilmesi gerekmektedir. Bundan sonra, klinik olarak gerekliyseisatuximab emzirme döneminde kullamlabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İsatuximabm erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki potansiyel etkilerini belirlemek için insan veya hayvan verisi bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

İsatuximabla birlikte uygulanan diğer tıbbi ürünler için, ilgili güncel kısa ürün bilgisine bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SARCLISA'nın araç veya makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık görülen advers reaksiyonlar (>%20); nötropeni (%46,7), infüzyon reaksiyonları (%38,2), pnömoni (%30,9), üst solunum yolu enfeksiyonu (%28,3), diyare (%25,7) ve bronşittir (%23,7).İsa-Pd ile tedavi edilen hastaların %61,8'inde ciddi advers reaksiyonlar meydana geldi. En sıkgörülen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni (%25,7) ve febril nöropenidir (%6,6).

İsa-Pd ile tedavi edilen hastaların %7,2'sinde advers reaksiyonlar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesilmesi raporlanmıştır. İsa-Pd ile tedavi edilen hastaların %7,9'unda tedavi sırasındaölümle sonuçlanan advers reaksiyonlar raporlanmıştır. (Bunlar hastaların % 1'inden fazlasındameydana gelmiştir. Hastaların %1,3'ünde pnömoni, %2,0'sinde diğer enfeksiyonlar meydanagelmiştir.).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonların sıklıkları, NCI Yaygın Toksisite Kriterleri, COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. ICARIA-MM çalışmasında, advers reaksiyonlar medyan maruz kalma süresi 41 hafta olan veİsa-Pd alan 152 hasta için raporlanmıştır. (bkz. bölüm 5.1).

Tablo 3^a: Pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon edilen multipl miyelom hastalarında bildirilen advers: Pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon edilen multipl miyelom hastalarında bildirilen advers

Sistem Organ Sınıfı Tercih Edilen Terim	Advers reaksiyon	Sıklık	İnsidans (%) (N=152)
			Tüm dereceler	Derece >3
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Pnömoni b c	Çok yaygın	47 (30,9)	40 (26,3)
	Üst solunum yolu enfeksiyonu*	Çok yaygın	43 (28,3)	5 (3,3)
	Bronşit*	Çok yaygın	36 (23,7)	5 (3,3)
	Herpes zoster	Yaygın	7 (4,6)	1 (0,7)
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyihuylu ve kötü huyluneoplazmalar	Deride skuamöz hücreli karsinom	Yaygın	4 (2,6)	2 (1,3)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni d	Çok yaygın	71 (46,7)	70 (46,1)
	Febril nötropeni	Çok yaygın	18 (11,8)	18 (11,8)
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaktik reaksiyon e	Yaygın olmayan	5 (0,3)	5 (0,3)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah kaybı*	Yaygın	15 (9,9)	2 (1,3)
Kardiyak hastalıklar	Atriyal fibrilasyon	Yaygın	7 (4,6)	3 (2,0)
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Dispne*	Çok yaygın	23 (15,1)	6 (3,9)
Gastrointestinal hastalıkları	Diyare*	Çok yaygın	39 (25,7)	3 (2,0)
	Bulantı*	Çok yaygın	23 (15,1)	0
	Kusma*	Çok yaygın	18 (11,8)	2 (1,3)
Araştırmalar	Kilo kaybı*	Yaygın	10 (6,6)	0
Yaralanma ve zehirlenme	İnfüzyon reaksiyonu c	Çok yaygın	58 (38,2)	4 (2,6)

^a Tablo 3'te yalnızca TEAE'ler bildirilmektedir. Tablo 4'te hematoloji laboratuvar değerleri bildirilmektedir.

^b Pnömoni terimi şu terimler için bir gruptur: atipik pnömoni, , pnömosistis jirovecii pnömonisi, pnömoni, , influenza pnömonisi, lejyonella pnömonisi, pnömokok, viral pnömoni, vepulmonersepsis..

^c “Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması”na bakınız.

^d Hematoloji laboratuvar değerleri yalnızca tedavinin bırakılmasına ve/veya doz modifikasyonuna neden olmuşsa ve/veya ciddi bir kriteri karşılamışsa ve/veya AESI olarak tanımlanmışsa TEAEolarak kaydedilmiştir.

^e Multipl miyelom klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

* Derece 4 ya da 5yok.

Seçili advers reaksiyonların tanımıİnfüzyon reaksiyonları

ICARIA-MM'de, SARCLISA ile tedavi edilen 58 hastada (%38,2) infüzyon reaksiyonları bildirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonları yaşayan hastaların tümü 1. SARCLISA infüzyonusırasında bu reaksiyonlardan yaşamıştır ayrıca 3 hasta (%2,0) 2. infüzyonunda, 2 hasta (%1,3)4. infüzyonunda infüzyon reaksiyonları yaşamıştır. Hastaların %3,9'unda Derece 1,%31,6'sında Derece 2, %1,3'ünde Derece 3, %1,3'ünde Derece 4 infüzyon reaksiyonlarıbildirilmiştir. Tüm infüzyon reaksiyonları geri dönüşümlüdür ve infüzyonların %98'inde aynıgün içinde çözülmüştür. Derece 3 veya 4infüzyon reaksiyonlarının belirtileri ve semptomlarıarasında dispne, hipertansiyon ve bronkospazm bulunmaktadır.

İnfüzyon reaksiyonları nedeniyle infüzyona ara verme insidansı %28,9'dur. İnfüzyona ara verilmesine kadar geçen medyan süre 55 dakikadır.

İsa-Pd grubunda hastaların %2,6'sında infüzyon reaksiyonu nedeniyle tedavilerin bırakıldığı bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar

ICARIA-MM'de, Derece 3 veya daha yüksek enfeksiyonların insidansı %42,8'dir. Pnömoni en yaygın olarak bildirilen şiddetli enfeksiyondur ve Derece 3; İsa-Pd grubundaki hastaların%21,7'sine karşı Pdgrubundaki hastaların %16,1'inde, Derece 4 ise İsa-Pd grubundakihastaların %3,3'üne karşı Pd grubundaki hastaların %2,7'sinde bildirilmiştir. İsa-Pd grubundakihastaların %2,6'sına karşı Pd grubundaki hastaların %5,4'ünde enfeksiyon nedeniyle tedavilerinbırakıldığı bildirilmiştir. İsa-Pd grubundaki hastaların %3,3'ünde, Pd grubundaki hastaların%4,0'ünde fatal enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Nükseden ve dirençli multipl miyelom klinik çalışmalarında, herpes zoster vakaları bildirilmiştir. ICARIA-MM'de, herpes zoster insidansı İsa-Pd grubunda %4,6 iken, Pdgrubunda %0,7'dir.

Hematoloji laboratuvar değerleriTablo 4: Pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon halinde isatuximaba karşı pomalidomid ve deksametazon alan hastalarda hematoloji laboratuvar anomalileri

Laboratuvar parametresi SARCLISA + Pomalidomid + deksametazon n(%) (N=152) Pomalidomid + Deksametazon n (%) (N=147) Tüm dereceler Derece 3 Derece 4 Tüm dereceler Derece 3 Derece 4 Anemi 151 (99,3) 48 (31,6) 0 145 (98,6) 41 (27,9) 0 Nötropeni 146 (96,1) 37 (24,3) 92 (60,5) 137 (93,2) 57 (38,8) 46 (31,3) Lenfopeni 140 (92,1) 64 (42,1) 19 (12,5) 137 (93,2) 52 (35,4) 12 (8,2) Trombositopeni 127 (83,6) 22 (14,5) 25 (16,4) 118 (80,3) 14 (9,5) 22 (15,0)

Yüzde hesaplaması için kullanılan payda, ele alınan gözlem dönemi sırasında en az 1 laboratuvar testi değerlendirmesi yapılan hastaların sayısıdır.

İmmü^oienisite

ICARIA-MM (N=564) dahil olmak üzere, multipl miyelomda (MM) isatuximabm tek ajan ve kombinasyon tedavileriyle kullanıldığı 6 klinik çalışmada, tedavide ortaya çıkan ADA'larıninsidansı %2,3'tür. ADA'ların isatuximabın farmakokinetiği, güvenliliği veya etkililiği üzerindebir etkisi gözlemlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler ve semptomlar

Klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda 20 mg/kg'a kadar intravenöz isatuximab dozları uygulanmıştır.

Yönetim

SARCLISA doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta advers reaksiyon belirtileri veya semptomları açısından izlenmeli ve derhal tüm uygunönlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları/Cd38 inhibitörleriATC kodu: L01FC02

Etki mekanizması

İsatuximab, CD38 reseptörünün spesifik bir hücre dışı epitopuna bağlanan bir IgG1 türevi monoklonal antikordur. CD38, multipl miyelom hücreleri üzerinde yüksek düzeyde ekspreseedilen bir transmembran glikoproteindir.

İn vitro

ortamda isatuximab; antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC), antikor bağımlı hücresel fagositoz (ADCP) ve kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) dahil olmak üzere IgGFc-bağımlı mekanizmalar yoluyla etki göstermektedir. İsatu ximab ayrıca Fc bağımsız birmekanizma yoluyla apoptoz indüksiyonuyla da tümör hücrelerinin ölümünütetikleyebilmektedir.

İn vitro

ortamda, isatuximab kalsiyum mobilize edici bir ajan olan siklik ADP-ribozun (cADPR) sentezi ve hidrolizini katalize eden CD38'in enzimatik aktivitesini bloke etmektedir.İsatuximab multipl miyelom hücrelerinde hücre dışı nikotinamid adenin dinükleotidden (NAD)cADPR üretimini inhibisyona uğratmaktadır.

İn vitro

ortamda, isatuximab CD38 pozitif hedef tümör hücrelerinin yokluğunda NK hücreleri aktive edebilmektedir.

İn vivoREG

(CD3+, CD4+,CD25+, CD127^-) mutlak sayımında bir düşüş gözlemlenmiştir.

Multipl miyelom hastalarında, SARCLISA monoterapisi T hücre reseptör repertuvarında klonal genişleme indüklemiştir; bu da adaptif bir immün yanıtı olduğuna işaret etmektedir.

İn vitroin vivo

hayvan deneylerinde,isatuximab ve pomalidomid kombinasyonunun tek başına isatuximab veya pomalidomidlekarşılaştırıldığında anti-tümör aktivitede artışla sonuçlandığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ICARIA-MM (EFC 14335)

SARCLISA'nın pomalidomid ve deksametazonla birlikte etkililiği ve güvenliliği, relaps ve refrakter multipl miyelom hastalarında yapılan çok merkezli, çok uluslu, randomize, açıketiketli, 2 kollu bir Faz 3 çalışması olan ICARIA-MM (EFC14335) çalışmasında incelenmiştir.Hastalar daha önce lenalidomid ve bir proteazom inhibitörü dahil olmak üzere en az iki tedavigörmüş ve önceki tedavi sırasında veya tedavinin sona ermesinden sonraki 60 gün içindehastalık progresyonu göstermiştir. Primer refrakter hastalığı olan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir.

Toplam 307 hasta 1:1 oranında pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon halinde SARCLISA (isatuximab rej imi, 154 hasta) veya pomalidomid ve deksametazon (kontrol rejimi,153 hasta) tedavisine randomize edilmiştir. Tedavi iki grupta da 28 günlük sikluslarda, hastalıkilerlemesi veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar uygulanmıştır. SARCLISA 10mg/kg, ilk siklusta haftada bir ve sonraki sikluslarda her iki haftada bir IV infüzyon olarakuygulanmıştır.

Pomalidomid 4 mg, her 28 günlük siklusun 1. gününden 21. gününe kadar günde bir kez oral yoldan alınmıştır. 28 günlük siklusun 1., 8., 15. ve 22. günlerinde deksametazon(oral/intravenöz) 40 mg (75 yaş ve üzerindeki hastalarda 20 mg) verilmiştir.

Genel olarak, başlangıçta demografik ve hastalık karakteristikleri iki tedavi grubu arasında benzerdir ve bazı minör dengesizlikler bulunmaktadır. Medyan hasta yaşı 67'dir (aralık 36-86)ve hastaların %19,9'u 75 yaş ve üzerindedir. ECOG PS isatuximab kolundaki hastaların%35,7'sinde ve kontrol kolundaki hastaların %45,1'inde 0; isatuximab kolundaki hastaların%53,9'u ve kontrol kolundaki hastaların %44,4'ünde 1; isatuximab kolundaki hastaların%10,4'ü ve kontrol kolundaki hastaların %10,5'inde 2'dir. İsatuximab kolundaki hastaların%10,4'üne karşı kontrol kolundaki hastaların %10,5'i çalışmaya KOAH veya astım öyküsüylegirmiştir ve isatuximab ve kontrol kolunda hastaların sırasıyla %38,6'sı ve %33,3'ü böbrekyetmezliği (kreatinin klirensi <60 mL/dk./1,73 m²) vardır. Çalışmanın başındaki UluslararasıEvreleme Sistemi (ISS) evresi hastaların %37,5'inde I (isatuximab kolunda %41,6, kontrolkolunda %33,3), %35,5'inde II (isatuximab kolunda %34,4, kontrol kolunda %36,6) ve%25,1'inde III'dür (isatuximab kolunda %22,1, kontrol kolunda %28,1). Genel olarak,hastaların %19,5'inde (isatuximab kolunda %15,6, kontrol kolunda %23,5) çalışmabaşlangıcında yüksek riskli kromozomal anomaliler vardır: hastaların %12,1'inde (isatuximabkolunda %9,1, kontrol kolunda %15,0), %8,5'inde (isatuximab kolunda %7,8, kontrol kolunda%9,2) ve %1,6'sında (isatuximab kolunda %0,6, kontrol kolunda %2,6) sırasıyla del(17p),t(4; 14) ve t(14;16) bulunmaktadır.

Geçmişteki medyan tedavi basamağı sayısı 3'tür (aralık 2-11). Tüm hastalar geçmişte bir proteazom inhibitörü almıştır, tüm hastalar geçmişte lenalidomid almıştır ve hastaların %56,4'ügeçmişte kök hücre nakli almıştır. Hastaların büyük bölümü (%92,5) lenalidomide, %o75,9'u birproteazom inhibitöründe, %72,6'sı hem bir immünomodülatöre ve bir proteazom inhibitörüneve refrakterdir ve hastaların %59'u son tedavi basamağı olarak lenalidomide refrakterdir.

Medyan tedavi süresi İsa-Pd grubunda 41 haftaya kıyasla Pd grubunda 24 haftadır.

ICARIA-MM çalışmasındaki primer etkililik sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımdır (PFS). PFS'deki iyileşme Isa-Pd ile tedavi edilen hastalarda hastalık progresyonu veya ölümriskinde %40,4 düşüş temsil etmektedir.

Etkililik sonuçları Tablo 5'te sunulmaktadır ve PFS ve Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1 ve 2'de verilmiştir:

Tablo 5: Multipl miyelom tedavisinde pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon halinde SARCLISA'ya karşı pomalidomid ve deksametazonun etkililiği (tedavi amaçlı

Bitiş noktası	SARCLISA + pomalidomid + deksametazonN = 154	Pomalidomid + deksametazonN = 153
Progresyonsuz sağkalıma b
Medyan (ay) [%95 GA]	11,53 [8,936-13,897]	6,47 [4,468-8,279]
Tehlike oranıc [%95 GA]	0,596 [0,436-0,814]
p değeri (tabakalaştırılmış log-sıra testi)c	0,0010
Toplam Yanıt Oranıd Yanıt verenler (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)[%95 GA]e	93 (60,4) [0,5220-0,6817]	54 (35,3) [0,2775-0,4342]
Olasılık oranı vs. kontrol [%95 tam GA]	2,795 [1,715-4,562]
p değeri (tabakalaştırılmış Cochran-Mantel-Haenszel)c	<0,0001
Katı Tam Yanıt (sCR) + Tam Yanıt (CR) n(%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Çok İyi Kısmi Yanıt (VGPR) n(%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Kısmi Yanıt (PR) n(%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR veya daha iyi n(%) [%95GA]e	49 (31,8) [0,2455-0,3980]	13 (8,5) [0,0460-0,1409]
Tehlike oranı vs. kontrol [%95 tam GA]	5,026 [2,514-10,586]
p değeri (tabakalaştırılmış Cochran-Mantel-Haenszel)c	<0,0001
Yanıt Süresif *

^a PFS sonuçları, Bağımsız Yanıt Komitesi tarafından Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) kriterleri kullanılarak M proteini için merkezi laboratuvar verileri ve merkezi radyolojikgörüntüleme incelemesine göre belirlenmiştir.

^b Analizin veri sona erme tarihinden veya (varsa) daha ileri anti-miyelom tedavisinin başlama tarihinden önce hastalık progresyonu veya ölüm olmayan hastalar, daha ileri anti-miyelomtedavisinin başlatılmasından veya analizin veri sona erme tarihinden önce (ilk hangisi olursa)gerçekleştirilen ve hastalık progresyonu görülmeyen son geçerli hastalık değerlendirmesi tarihindensonra sansürlenmiştir.

^c IRT'ye göre, yaş (<75'e karşı >75) ve geçmiş tedavi basamaklarının sayısına (2 veya 3'e karşı >3) göre gruplandırılmıştır.

^d sCR, CR, VGPR ve PR, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından değerlendirilmiştir. ^e Clopper-Pearson yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır.

^f Yanıt süresi, >PR yanıta ulaşan hastalar için belirlenmiştir (isatuximab kolunda 93 hasta, kontrol kolunda 54 hasta). Yanıt süresinin Kaplan-Meier tahminleri.

^g Kaplan-Meier tahminleri için GA, sağkalım fonksiyonunun log-log dönüşümüyle ve Brookmeyer ve Crowle yöntemleriyle hesaplanmıştır.

* Veri sona erme tarihi 11 Ekim 2018. Medyan izlem süresi = 11,60 ay. HR <1 isatuximab rejimi lehinedir.

NR = Ulaşılmamıştır.

Yüksek riskli sitogenetiğe sahip hastalarda (merkezi laboratuvar değerlendirmesi), medyan PFS İsa-Pd kolunda 7,49 (%95 GA: 2,628 ile NC), Pd grubunda 3,745'tir (%95 GA: 2,793 ile 7,885)(HR=0,655; %95 GA: 0,334 ile 1,283). 75 yaş ve üzerindeki hastalarda da İsa-Pd grubundaPFS iyileşmeleri görülmüştür (HR=0,479; %95 GA: 0,242 ile 0,946) ve geçmişte lenalidomid(HR=0,593; %95 GA: 0,431 ile 0,816) veya proteazom inhibitörü (HR=0,578; %95 GA: 0,405ile 0,824) tedavisine refrakter hastalarda ve çalışma girişinden önce son basamaktalenalidomide refrakter (HR= 0,601; %95 GA: 0,436 ile 0,828) hastalarda çalışma girişindekiISS evresi III (HR=0,635; %95 GA: 0,363 ile 1,110), başlangıç kreatinin klirensi <60ml/dk./1,73 m² (HR=0,502; %95 GA: 0,297 ile 0,847), geçmişte >3 basamak tedavi(HR=0,590; %95 GA: 0,356 ile 0,977) vardır.

Daha önce daratumumabla tedavi edilen hastalarda (isatuximab kolunda 1 hasta, kontrol kolunda 0 hasta) İsa-Pd etkililiğiyle ilgili bir sonuca varmak için yeterli veri bulunmamaktadır.

Yanıt veren hastalarda ilk yanıta kadar geçen medyan süreİsa-Pd grubunda 35 güne karşı Pd grubunda 58 gündür. Medyan izlem süresi İsa-Pd grubunda 11,56 ay ve Pd grubunda 11,73aydır, medyan toplam sağkalıma iki tedavi grubunda da ulaşılmamıştır. Genel sağkalım içintehlike oranı 0,687'dir (%95 GA: 0,461-1,023, p değeri=0,0631).

Şekil 1: PFS için Kaplan-Meier Eğrileri - ITT Popülasyonu - ICARIA-MM (IRC değerlendirmesine göre)

Risk altındaki hastalar 0 3 6 9 Aylar 12 15 Sarclisa rejimi (Isa-Pd) 154 145 127 116 51 15 Komparatör Rejim (Pd) 153 137 116 101 46 11

Veri sona erme tarihi = 11 Ekim 2018

ICARIA-MM (EFC14335) çalışmasında, isatuximab infüzyonu için ağırlığa dayalı bir hacim kullanılmıştır. Bölüm 4.2'de açıklanan sabit hacim infüzyonu, TCD14079 çalışmasının BKısmında değerlendirilmiştir ve farmakokinetik simülasyonlar hasta ağırlığına göre hacim ve250 mL sabit hacim uygulanan enjeksiyondan sonra farmakokinetikler arasında minimal farkolduğunu teyit etmiştir (bkz. Bölüm 5.2). TCD114079 çalışmasının B kısmında, ICARIA-MMçalışmasıyla karşılaştırıldığında etkililikte hiçbir yeni güvenlilik sinyali veya etkililik farkıyoktur.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA) hematopoetik ve lenfoid dokulardaki malignite neoplazmların tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda SARCLISA ile yapılançalışmaların sonuçlarının sunulması gerekliliğini ertelemiştir. Pediyatrik kullanımla ilgili bilgiiçin bkz. Bölüm 4.2.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İsatuximabın farmakokinetiği, tek ajan olarak veya pomalidomid ve deksametazonla kombinasyon halinde intravenöz isatuximab infüzyonuyla tedavi edilen 476 multipl miyelomhastasında, haftada bir kez, 2 haftada bir veya 8 hafta boyunca 2 haftada bir ve ardından 4haftada bir veya 4 hafta boyunca haftada bir ve ardından 2 haftada bir olmak üzere 1 ila 20mg/kg doz aralığında değerlendirilmiştir.

İsatuximab maruziyeti (doz aralığında plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan EAA) her 2 haftada bir programı takiben 1 mg/kg'dan 20 mg/kg'a dozla orantılı bir şekilde dahahızla artmaktayken, 4 hafta boyunca haftada bir ve ardından 2 haftada bir programı takiben 5ve 20 mg/kg arasında doza orantılılığa sapma gözlemlenmemiştir. Bunun nedeni, 5 mg/kg'ınaltındaki dozlarda doğrusal olmayan hedef aracılı klirensin toplam klirense yüksek katkısıdırve bu katkı daha yüksek dozlarda ihmal edilebilir düzeye düşmektedir. 4 hafta boyunca haftadabir ve ardından 2 haftada bir isatuximab 10 mg/kg uygulamasından sonra, kararlı durumaulaşana kadar geçen medyan süre 8 haftadır ve 3,1 kat birikim olmaktadır. Kararlı durumdakiortalama (%CV) öngörülen maksimum plazma konsantrasyonu Cmaks ve EAA sırasıyla 351mcg/mL (%36,0) ve 72.600 mcg.saat/mL'dir (%51,7). İsatuximab infüzyonu için ağırlık bazlıbir hacim uygulama yönteminden sabit hacim infüzyonu yöntemine yapılan değişiklik, tmak'tadeğişiklikle sonuçlanmıştır ve bu değişiklik maruziyet farmakokinetikleri üzerinde sınırlı etkigöstermiştir; medyan ağırlığa (76 kg) sahip bir hasta için simülasyonu yapılan kararlı durumCmaks (283 mcg/mL'ye 284 mcg/mL) ve 4 haftalık Cdip (119 mcg/mL'ye 119 mcg/mL) benzerdir.Diğer hasta ağırlığı grupları için, Cmaks ve Cdip benzerdir.

İsatuximab ve pomalidomidin farmakokinetiği birlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

Emilim:

SARCLISA intravenöz olarak uygulandığı için bu bölüm geçerli değildir.

Dağılım:

İsatuximabın tahmini toplam dağılım hacmi 8,75 L'dir.

Biyotransformasyon:

Büyük bir protein olan isatuximabın, doymayan proteolitik katabolizma prosesleriyle metabolize edilmesi beklenmektedir.

Eliminasyon:

İsatuximab iki paralel yolakta elimine edilmektedir: düşük konsantrasyonlarda baskın olan lineer olmayan hedef aracılı yolak ve daha yüksek konsantrasyonlarda baskın olan spesifikolmayan lineer yolak. Terapötik plazma konsantrasyonları aralığında, lineer yolak baskındır vezaman içinde %50 oranında azalarak 9,55 mL/h (0,229 L/gün) kararlı durum değerinedüşmektedir. Bu değer 28 günlük bir terminal yarı ömürle ilişkilendirilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İsatuximab, CD38 reseptörlerine bağlandığı için hedef aracılı ilaç eğilimi yle birlikte doğrusal olmayan farmakokinetik sergilemektedir. İsatuximab EAA'sı 2 haftada bir, 1 mg/kg ila 20mg/kg doz aralığında (onaylanan önerilen dozun 0,1 ila 2 katı) doza orantılıdan daha fazlaartmaktadır. İsatuximab EAA'sı 4 hafta boyunca haftada bir ve ardından 2 haftada bir 5 mg/kgila 20 mg/kg doz aralığında (onaylanan önerilen dozun 0,5 ila 2 katı) orantılı olarak artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

36 ila 85 yaşındaki 476 hastada yapılan popülasyon FK analizlerinde, <75 yaşındaki (n=406) ve >75 yaşındaki (n=70) hastalarda isatuximaba benzer maruziyet görülmüştür.

Cinsiyet:

207 kadın (%43,5) ve 269 erkek (%56,5) hastayla yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin isatuximabın farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisigörülmemiştir.

Irk:

377 Beyaz (%79), 25 Asyalı (%5), 18 Siyah (%4) ve 33 diğer ırk (%7) hastayla yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, ırkın isatuximabın farmakokinetiği üzerinde klinikaçıdan anlamlı hiçbir etkisi görülmemiştir.

Ağırlık:

476 hastadan alınan verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetiği analizine istinaden, isatuximabın klirensi, artan vücut ağırlığı ile artarak vücut ağırlığına dayalı dozlamayıdesteklemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda isatuximabla herhangi bir resmi çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki 476 hastadan 65'inde hafif karaciğer yetmezliği[toplam bilirubin normalin üst limitinin (ULN) 1 ila 1,5 katı veya aspartat amino transferaz(AST) > ULN] ve 1 hastada orta dereceli karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin ULN'nin >1,5ila 3 katı ve tüm AST) vardır. Hafif karaciğer yetmezliğinin isatuximabın farmakokinetiğiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Orta dereceli (toplam bilirubin ULN'nin>1,5 ila 3 katı ve tüm AST) ve şiddetli karaciğer yetmezliği nin (toplam bilirubin ULN'nin >3katı ve tüm AST) isatuximab farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak,isatuximab bir monoklonal antikor olduğu için, hepatik enzim aracılı metabolizma yoluylatemizlenmesi beklenmemektedir ve bu yüzden, karaciğer işlevindeki farklılıkların isatuximabıneliminasyonunu etkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda isatuximabla herhangi bir resmi çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki 476 hasta arasında, hafif böbrek yetmezliği (60mL/dk./1,73 m² < tahmini glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) <90 mL/dk./1,73 m²) olan 192hasta, orta dereceli böbrek yetmezliği olan 163 hasta (30 mL/dk./1,73 m²< e-GFR < 60mL/dk./1,73 m²) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan 12 hasta (e-GFR <30 mL/dk./1,73 m²)bulunmaktadır. Analizler, normal böbrek işleviyle karşılaştırıldığında hafif ila orta dereceliböbrek yetmezliğinin isatuximabın farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisiolduğunu göstermemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İsatuximab 18 yaşından küçük hastalarda değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, tekrarlanan konvansiyonel doz toksisitesi çalışmalarına göre insanlarda özel bir tehlike ortaya koymamıştır ancak seçilen türler farmakolojik açıdan duyarlı değildir ve bunedenle insanlardaki önemi bilinmemektedir. Genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üremeve gelişim toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz

Histidin hidroklorür monohidrat

Histidin

Polisorbat 80

Enj eksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında hiçbir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış Flakon

36 ay

Seyreltildikten sonra

SARCLISA infüzyonunun kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi, 2°C-8°C'de 48 saat ve ardından oda sıcaklığında8 saat (infüzyon süresi dahil) boyunca kanıtlanmıştır. Mikrobiyolojikaçıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanımdaki saklama sürelerive kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü vevalide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştirilmediyse, normalde 2°C ila 8°C'de 24 saattenuzun olmayacaktır.

İnfüzyon torbasında saklamak için ışıktan koruma gerekmemektedir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C'de) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklanmalıdır.

Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ETFE (etilen ve tetrafloroetilenin kopolimeri) kaplı bromobütil tıpayla kapalı 6 mL tip I renksiz berrak cam flakonda 100 mg isatuximab içeren 5 mL konsantre. Flakonlar gri bir geçme kapağasahip alüminyum bir contayla kapatılmıştır. Dolum hacmi (yani 5,4 mL) 5 mL çıkarılmasınıtemin etmek için belirlenmiştir. Ambalaj boyutu bir flakon.

Tüm ambalaj boyutları piyasada olmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İntravenöz uygulamanın hazırlanması

İnfüzyon çözeltisi aseptik koşullarda hazırlanmalıdır.

• SARCLISA konsantresinin dozu (mg), hastanın ağırlığına göre hesaplanmalıdır (dozuuygun şekilde ayarlamak için her döngüden önce ölçüm yapılır, bkz. Bölüm 4.2). Hastaiçin gereken dozu elde etmek için birden fazla flakon gerekebilir.

• SARCLISA konsantresi flakonları, partikül içermediğinden ve renk bozukluğuolmadığından emin olmak için seyreltmeden önce görsel olarak incelenmelidir.

• Flakonları çalkalamayınız.

• SARCLISA konsantresinin gereken hacmine eşit seyreltici hacmi 250 mL sodyumklorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti veya glikoz %5 çözelti seyreltmetorbasından alınmalıdır.

• SARCLISA konsantresinin uygun hacmi SARCLISA flakonundan çekilmeli ve 250 mLsodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti veya glikoz %5 çözeltideseyreltilmelidir.

• İnfüzyon torbası poliolefin (PO), polietilen (PE), polipropilen (PP), polivinil klorür(PVC) ve di (2-etilheksil) ftalat (DEHP) veya etil vinil asetattan (EVA) yapılmışolmalıdır.

• Seyreltilen çözeltiyi torbayı tersine çevirerek nazikçe homojenize ediniz.Çalkalamayınız.

Uygulama

• İnfüzyon çözeltisi, intravenöz tüplü infüzyon seti (PE, DEHP varlığında veyayokluğunda PVC, polibutadiyen (PBD) veya poliüretan (PU)) ve 0,22 mikron düzeksenli filtre (polietersülfon (PES), polisülfon veya naylon) kullanılarak intravenözinfüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

• İnfüzyon çözeltisi infüzyon oranına bağlı olan bir süre boyunca uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.2).

• Hazırlanan infüzyon torbasının standart yapay ışıklı bir ortamda ışıktan korunmasıgerekmemektedir.

• SARCLISA'yı başka ajanlarla birlikte aynı intravenöz yoldan eşzamanlı olarakuygulamayınız.

İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve

"Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt. No:193/11

Şişli-İstanbul

Tel: (0212) 339 10 00

Faks: (0212) 339 10 89

8. RUHSAT NUMARASI

2022/507

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ