Klinik çalışmalarda, doz-sınırlayan toksisite kanıtı gözlenmemiştir. 800 mg SC ve 20 mg/kg IV'ye çıkan çoklu dozlar uygulanmıştır. Doz aşımı vakalarında hastaların, advers reaksiyonveya etkilerin bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmesi tavsiye edilir ve hastalara derhaluygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, tümör nekroz faktör alfa (TNFa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB05

Etki mekanizması:

CIMZIA insan TN^-a için yüksek afiniteye sahiptir ve 90 pM'lik bir dissosiasyon sabiti (KD) ile bağlanır. TNF-a, inflamuvar proseslerde merkezi rolü olan bir anahtar pro-inflamatuvarsitokindir. CIMZIA seçici olarak TNF-a'yı

(in vitro

CIMZIA'nın membrana bağlı ve çözünür insan TNF-a'yı, doza bağlı bir şekilde nötralize ettiği gösterilmiştir. Monositlerin CIMZIA ile inkübasyonu, insan monositlerinde interlökin-1 Büretimi ve lipopolisakkarit-indüklü TNF-a'nın doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.

CIMZIA, normal tam bir antikorda bulunan kristalize (Fc) bir fragment bölgesini içermemektedir. Bu nedenle komplemana bağlanmaz veya antikora bağlı

in vitroin vitro

Klinik etkililik:

Crohn hastalığı

Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CHAİ) 220-450 (dahil) puan olarak ifade edilen, orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 18 ve üzeri yaşta hastalarda yapılan çift kör, randomize,plasebo kontrollü iki çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Her ikiçalışmada da CIMZIA 400 mg dozda subkütan olarak uygulanmıştır. Crohn hastalığı için sabiteşzamanlı tedavilere izin verilmiştir.

Çalışma Crohn Hastalığı 1 (CH1)

Çalışma CH1, aktif Crohn hastalığı olan 662 hastada yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışma olmuştur. CIMZIA veya plasebo, 0, 2 ve 4. haftalarda ve daha sonra 24. haftaya kadarher dört haftada bir uygulanmıştır. 6. ve 26. haftalarda değerlendirmeler yapılmıştır. Klinikyanıt CHAİ skorunda başlangıca kıyasla en az 100 puanlık azalma olarak; klinik remisyon ise150 puanlık veya daha az bir mutlak CHAİ skoru olarak tanımlanmıştır. Çalışma CH1 içinbulgular, Tablo A'da sunulmaktadır. 6. haftada, kontrollerle karşılaştırıldığında, CIMZIA iletedavi edilen hastalar için klinik yanıt verenlerin oranı istatistiksel olarak önemli oranda dahabüyük olmuştur. Klinik remisyon oranlarındaki fark, 6. haftada istatistiksel olarak önemli
olmamıştır. Hem 6. hem de 26. haftada klinik yanıt içerisinde olan hastaların oranındaki fark da istatistiksel olarak önemli olmuş ve klinik yanıtın devamlılığını göstermiştir.

Çalışma CH2
Çalışma CH2, aktif Crohn hastalığı olan hastalarda randomize bir tedaviden çekilme çalışması olmuştur. Çalışmaya giren tüm hastalar, başlangıçta 0, 2 ve 4. haftalarda CIMZIA 400 mg iledozlanmış ve daha sonra 6. haftada klinik yanıt (CHAİ skorunda en az 100 puanlık azalmaolarak tanımlanmaktadır) için değerlendirilmiştir. 428 klinik yanıt verenden oluşan bir grup, 8.haftadan başlayarak 24. haftaya kadar idame tedavisi olarak her dört haftada bir CIMZIA 400mg veya plasebo almak üzere 6. haftada randomize edilmiştir. Yanıt vermeyenler 6. haftadaçalışmadan çekilmiştir. Son değerlendirme, 26. haftadaki CHAİ skoruna dayanmıştır.Tedaviden çekilen veya kurtarma tedavisi alan hastaların klinik yanıtta olmadığı kabuledilmiştir. Randomize edilen, yanıt veren üç hasta çalışma enjeksiyonu almamış ve ITTanalizinden dışlanmıştır.

Klinik yanıt ve remisyon için bulgular Tablo B'de gösterilmektedir. 26. haftada, 6. haftada yanıt verenlerin istatistiksel açıdan önemli ölçüde daha büyük oranı, plasebo alan gruplakarşılaştırıldığında, CIMZIA ile tedavi edilen grupta klinik yanıt ve klinik remisyondaolmuştur.

İmmünosupresanlar ve kortikosteroidlerin başlangıçtaki kullammınm, CIMZIA'ya verilen klinik yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Romatoid artrit

RA-I (RAPID 1) ve RA-II (RAPID 2) isimli Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterleri'ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan 2 randomize,plasebo-kontrollü,çift-kör klinik çalışmada CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği

değerlendirilmiştir. Başlangıç öncesi, hastaların her birinin 9'un üzerinde şiş ve hassas eklemi ve en az 6 aylık aktif romatoid artrit geçmişi bulunmaktadır. CIMZIA, her iki çalışmada da 2 ayiçin haftalık en az 10 mg'lık stabil dozlarda minimum 6 aylık bir süre için oral MTX ilekombine halde subkütan olarak uygulanmıştır. CIMZIA'nın MTX'den ayrı olarak DMARD'larile kombine kullanımına ait bir deneyim bulunmamaktadır.

Daha önce DMARD kullanmamış (DMARD-naif) aktif romatoid artriti olan yetişkin hastalarda yapılan randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör bir klinik çalışmada (C-EARLY) CIMZIA'nınetkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. C-EARLY çalışmasında hastalar 18 yaş veüzerinde, 4 ve daha fazla şiş ve hassas eklemi olan ve 1 yıl içinde orta ila ağır şiddette aktif veprogresif RA tanısı konmuş olmalıdır (2010 ACR/Avrupa Romatoloji Cemiyetleri (EULAR)sınıflandırma kriterlerinde belirlendiği gibi). Başlangıçta, hastalara ortalama 2,9 aydır RA tanısıkonmuştur ve hastalar DMARD naiftir (MTX dahil). CIMZIA ve plasebo tedavi kolundakihastaların her ikisine de 0. haftadan itibaren MTX başlanmış (10 mg/hafta) ve 8. hafta itibarı iletolere edilebilen maksimum doza kadar titrasyon yapılmış (minimum 15 mg/hafta, maksimum25 mg/hafta olmasına izin verilmiştir) ve çalışma boyunca korunmuştur (plasebo ve CIMZIAiçin 8 haftadan sonra ortalama MTX dozu sırasıyla 22,3 mg/hafta ve 21,1 mg/haftadır.).

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalar RA-I ve RA-II'nin sonuçları Tablo 2'de gösterilmiştir. Sırasıyla her iki klinik çalışmada da plaseboya kıyasla 1. hafta ve 2.hafta'dan istatistiksel açıdan daha büyük ACR 20ve ACR 50 cevapları elde edilmiştir. 52. hafta (RA-I) ve 24. hafta (RA-II) boyunca cevaplarkorunmuştur. RA-I'de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hasta arasından, 508'i52 haftalık plasebo kontrollü tedaviyi tamamlamış ve açık etiketli ek çalışmaya girmiştir.Bunların arasından, 427'si 2 yıllık açık etiketli takip çalışmasını tamamlamıştır ve bu nedenletoplamda 148 haftalık bir süre CIMZIA'ya maruziyet olmuştur. Bu zaman noktasında gözlenenACR20 cevap oranı %91'dir. 28 Eklemin Değerlendirildiği Hastalık Aktivite İndeksi - EritrositSedimantasyon Hızı (DAS28 (ESR))'de başlangıçtan düşme (RA-I), plaseboya kıyasla 52.haftada (RA-I) ve 24. haftada (RA-II) anlamlı ölçüde daha büyüktür (p<0,001) ve açık etiketliek çalışmadan RA-I'e kadar 2 yıl boyunca bu durum korunmuştur.

CIMZIA vs. plasebo: *p<0,01, **p<0,001

* Majör klinik cevap devam eden 6 aylık bir periyod boyunca her değerlendirmede ACR 70 cevabının elde edilmesi olarak tanımlanır.

Wald p değerleri, tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

Söz konusu sonlanım noktası ve zaman noktasına veri katkısı olan denek sayısına (n) dayalı N'den farklı olabilecek cevap yüzdesi

C-EARLY çalışması primer ve temel sekonder sonlanım noktalarını karşılamıştır. Çalışmadan elde edilen temel noktalar Tablo 3'te sunulmaktadır.

Bütün analiz kısmı, cevapsızlara istinaden eksik değerler için kullanılmıştır.

** CIMZIA + MTX vs plasebo +MTX: p<0,001 p değeri; tedavi, bölge, başlangıçtaki RA tanısından itibaren geçen süre (<4 ay vs >4 ay) faktörleri kullanılarak lojistik regresyon modeliile hesaplanmıştır.

CIMZIA + MTX grubundaki hastalarda, plasebo+MTX grubuna kıyasla başlangıç noktasından DAS28(ESR)'de 2. hafta gibi kısa bir süreden itibaren daha fazla azalma gözlenmiş ve 52.haftaya kadar devam etmiştir (her ziyarette p<0,001). İyileşme üzerindeki değerlendirmeler(DAS28(ESR) <2,6), Düşük Hastalık Aktivitesi (DAS28(ESR)<3,2) durumu, ziyaretlerdedeğerlendirilen ACR50 ve ACR70, CIMZIA +MTX tedavisinin plasebo +MTX tedavisinekıyasla daha hızlı ve daha yüksek cevaplar sağlandığını göstermiştir. DMARD-naif hastalardabu sonuçlar tedavinin 52 haftası boyunca korunmuştur.

Radyografik cevap:

RA-I'de yapısal eklem hasarı radyografiksel olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla 52. haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem boşluk daralma skorundadeğişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA hastaları, 24. hafta ve 52. haftada plasebo alanhastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha az radyografik ilerleme göstermiştir. (bakınız Tablo 4).Plasebo grubunda, hastaların %52'si, CIMZIA 200 mg tedavi grubundaki hastaların ise %69'u,52. haftada radyografik ilerleme (mTSS <0,0) göstermemiştir.

RA-I'de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hastadan 508'i 52 haftalık plasebo-kontrollü tedaviyi tamamlamıştır ve açık-etiketli ek çalışmaya girmiştir. CIMZIA (RA-I ve açık etiketli ek çalışma) ile en az 2 yıllık tedaviyi tamamlamış ve 2.yıl zaman noktasındadeğerlendirilebilir veriye sahip 449 hastadan oluşan alt grupta yapısal hasarın ilerlemesinindevamlı olarak inhibe edildiği gösterilmiştir.

C-EARLY'de CIMZIA+MTX, 52. haftada plasebo+MTX ile kıyaslandığında radyografik progresyonu inhibe etmiştir (bakınız Tablo 5). Plasebo+MTX grubunda (mTSS'dekideğişiklikle,5) hastaların %49,7'sinde, CIMZIA+MTX grubunda (p<0,001) ise hastaların%70,3'ünde 52. haftada radyografik progresyon görülmemiştir.

Lineer ekstrapolasyon ile radyografik kısım

*Hodges-Lehmann geçiş ve % 95 asimptotik (Moses) güven aralığının nokta tahmini. **CIMZIA+MTX vs plasebo+MTX P<0,001. P değeri; tedavi, bölge, başlangıçtaki RAtanısından itibaren geçen süre (<4 ay vs >4 ay) faktörlerine göre ve başlangıç aralığı ortakdeğer olarak kullanılarak, ANCOVA modeli ile hesaplanmıştır.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlıkla ilişkili sonuçlar:

RA-I ve RA-II'de CIMZIA ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla, Sağlık Değerlendirme Anketi-Sakatlık İndeksi tarafından değerlendirilen fiziksel fonksiyonunda ve YorgunlukDeğerlendirme Skalası tarafından bildirilen 1. haftadan çalışmaların sonuna kadar yorgunlukdurumunda anlamlı iyileşmeler olduğu rapor edilmiştir. Her iki klinik çalışmada da CIMZIA iletedavi edilen hastaların, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorlarındaanlamlı ölçüde yüksek iyileşmeler görülmüştür. Açık etiketli ek çalışmadan RA-I'e kadar 2 yılboyunca, fiziksel fonksiyon ve Sağlıkla İlgili Yaşam Kalitesi'ndeki iyileşmeler korunmuştur.CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için plaseboya kıyasla Çalışma Üretkenlik Anketi'ndeistatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler olduğu bildirilmiştir.

C-EARLY'de CIMZIA+MTX ile tedavi edilen hastalarda 52. haftada, plasebo+MTX ile kıyaslandığında Artrit Ağrısı Hasta Değerlendirmesi'nde değerlendirildiği üzere, ağrıdabelirgin bir iyileşme rapor edilmiştir: - 44,0 vs -48,5 (en küçük kare ortalaması) (p<0,05).

DoseFlex klinik çalışması

CIMZIA'nın 2 doz rejiminin (2 haftada bir 200 mg ve 4 haftada bir 400 mg) plaseboya karşı etkililik ve güvenliliği, ACR kriterleri'ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş, MTX'eyeterli cevap vermeyen, erişkin hastalarda 18 haftalık açık etiketli başlangıç çalışması ve 16haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalar, açık etiketli başlangıç döneminde 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg'lık yükleme dozunu takiben 2 haftada bir 200 mg CIMZIA almışlardır. 16. haftada tedaviye cevap verenler (ACR20'ye erişenler), 18. haftada 16 haftalık ek süre boyunca MTX ile kombine olarak; her 2haftada bir 200 mg CIMZIA, her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA veya plaseboya randomizeedilmişlerdir (toplam çalışma süresi: 34 hafta). Bu üç grup, aktif başlangıç dönemini takibenklinik cevap açısından iyi dengelenmiştir (ACR 20: 18. haftada %83-84).

Bu çalışmanın primer sonlanım noktası 34. haftada ACR 20 cevap verme oranıdır. 34. haftadaki sonuçlar Tablo 6'da gösterilmiştir. 34. haftada İki CIMZIA rejimi de sürdürülebilirklinik cevap vermiştir ve bu cevap istatistiksel olarak plaseboya karşılık anlamlıdır. ACR 20sonlanım noktasına hem 2 haftada bir 200 mg'lık hem de 4 haftada bir 400 mg'lık CIMZIA ileerişilmiştir.

N/A: Uygulanabilir değildir.

* CIMZIA 200 mg vs plasebo ve CIMZIA 400 mg vs plasebo karşılaştırmaları için Wald-p değerleri, tedavi için faktörler ile birlikte lojistik regresyon modeli kullanılarak hesaplanır.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik Artrit Sınıflandırma Kriterleri'ne göre en az 6 aydır aktif psöriyatik artrit başlangıcı olan 18 yaş ve üzeri 409 erişkin hastada yapılan çok merkezli randomize, plasebo-kontrollü,çift-kör klinik çalışmada (PsA001) CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir.Hastalarda 3 ve üzeri şiş ve hassas eklem bulunmakta olup akut faz reaktanları artmıştır.Hastalar ayrıca aktif psöriyatik deri lezyonlarına ya da dökümante edilmiş bir psöriazisgeçmişine sahiptir ve en az 1 ya da daha fazla DMARD'a cevap vermemiştir.

Hastaların daha önce bir TNF antagonistiyle tedavi edilmiş olmasına izin verilmiş ve hastaların %20'si daha önce TNF antagonistine maruz kalmıştır. Hastalar 0, 2 ve 4'üncü haftada 400mg'lık CIMZIA yükleme dozu (her iki tedavi kolu için) veya plasebo almış ve bunu takiben ikihaftada bir 200 mg veya dört haftada bir 400 mg CIMZIA veya 2 haftada bir plasebo ile idameetmiştir. Eş zamanlı NSAİ ilaç ve konvansiyonel DMARD alan hastaların yüzdesi sırası ile%72,6 ve %70,2'dir. İki primer sonlanım noktası; 12. haftada ACR20 cevabını veren hastalarınyüzdesi ile 24. haftadaki modifiye Total Net Skorunda (mTSS'de) başlangıç noktasından olandeğişikliktir. Predominant semptomları sakroilit ya da aksiyel spondilartrit olan hastalardaCIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği ayrı olarak analiz edilmemiştir.

Çalışmanın 24 haftalık çift-kör plasebo kontrollü tedavi periyodunu, 24 haftalık doz-kör tedavi periyodu ve 168 haftalık açık etiketli tedavi periyodu takip etmiştir. Çalışmanın maksimumsüresi 216 haftadır. Hem doz-kör hem de açık etiketli takip periyotlarındaki tüm hastalaraCIMZIA verilmiştir. Toplam 264 gönüllü (%64,5) çalışmayı 216. haftanın sonundatamamlamıştır.

ACR cevabı:

CIMZIA ile tedavi edilen hastalara, plasebo alan hastalara kıyasla 12. hafta ve 24. haftada istatistiksel anlamı daha yüksek (p<0,001) ACR 20 cevabı elde edilmiştir. ACR20 cevapverenlerin yüzdesi, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için (her 2 haftada bir 200 mg veya herdört haftada bir 400 mg CIMZIA) plaseboya kıyasla başlangıçtan 24. haftaya kadar herziyarette klinik olarak anlamlıdır (her ziyarette nominal p<0,001). CIMZIA ile tedavi edilenhastalarda 12. ve 24. haftada psöriyatik artritin periferal aktivite parametrelerinde (örn. şişeklem sayısı, ağrılı/hassas eklem sayısı, daktilit ve entezit) iyileşmeler görülmüştür (nominal pdeğeri p<0,001). PsA001 klinik çalışmasının temel etkililik sonuçları Tablo 7'de gösterilmiştir.

^(c) Başlangıçta en az %3 psöriyatik tutulum BSA'sı bulunan deneklerde.

*p<0,01, CIMZIA vs plasebo

**p<0,001, CIMZIA vs plasebo ***p<0,001(nominal), CIMZIA vs plaseboSonuçlar randomize gruptandır.

Tedavi Farkı: CIMZIA 200 mg-plasebo, CIMZIA 400 mg -plasebo (ve buna karşılık gelen %95 CI ve p-değeri) çift taraflı Wald asimptotik standart hataları testi ile hesaplanmıştır. NRI

(cevapsızlara dayanılarak) tedaviyi bırakanlar veya eksik verisi olan hastalar için kullanılmıştır.

Başlangıçta her 2 haftada bir 200 mg veya her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA alacak şekilde randomize edilen 273 hastadan 237'si (%86,8'i) 48. haftada halen tedaviyi almaya devametmiştir. Her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA ile randomize edilen 138 hastadan 92, 68 ve 48'i48. haftada sırasıyla ACR20/50/70 cevabı vermiştir. Her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA ilerandomize edilen 135 hastadan 89, 62 ve 41'i sırasıyla ACR20/50/70 cevabı vermiştir.

Çalışmada kalan hastalarda, ACR 20, 50 ve 70 cevap oranları 216 hafta boyunca korunmuştur. Bu durum diğer periferal aktivite parametrelerinde de (örn. şiş eklem sayısı, ağrılı/hassas eklemsayısı, daktilit ve entezit) görülmüştür.

Radyografik cevap:

PsA001 klinik çalışmasında yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyografiksel olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla 24. haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyonskorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. mTSS skorupsöriyatik artrit için el distal interfalanksiyal eklemlerinin dahil edilmesi ile modifiyeedilmiştir. CIMZIA tedavisi 24. haftada başlangıçtan itibaren mTSS skorundaki değişiklik iletayin edildiği gibi radyografik ilerlemeyi plasebo alan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde inhibeetmiştir. (LS ortalama [±SE] skoru plasebo grubunda 0,28 [±0,07] iken CIMZIA bütün dozajlargrubunda 0,06 [±0,06]: p=0,007).

Radyografik ilerleme riski yüksek olan hasta alt grubunda (başlangıç m TSS skoru>6), radyografik ilerlemenin inhibisyonu CIMZIA tedavisi ile 48 haftaya kadar elde edilmiştir.Çalışmada kalan hastalarda radyografik ilerlemenin inhibisyonu 216. haftaya kadarkorunmuştur.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlık ile ilişkili sonuçlar:

PsA001 klinik çalışmasında hastaların fiziksel fonksiyonları Sağlık Değerlendirme Anketi-Engellilik İndeksi ile; ağrıları Artrit Ağrısı Hasta Değerlendirmesi ile yorgunlukları ise Yorgunluk Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilerek CIMZIA ile tedavi olan hastalardaplaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilenhastalarda, psöriyatik artrit yaşam kalitesi (PsAQoL) ve SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşenler ileölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde ve Çalışma Üretkenlik Anketi ile ölçülen psöriatikartrit ile ilişkili iş ve evde üretkenlikte, plaseboya kıyasla, önemli derecede iyileşmebildirilmiştir. Bu iyileşmeler 48. haftaya kadar devam etmektedir. Daha önce belirtilen tümsonuçlarda iyileşme 216 hafta boyunca korunmuştur.

Aksiyel spondilartrit (non-radyografık aksiye! spondilartrit ve ankilozan spondilit alt popülasyonları)

AS001

CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği Uluslararası Spondilartrit Değerlendirme Topluluğu (ASAS) tarafından aksiyel spondilartrit sınıflandırma kriterlerinde belirtildiği şekilde; en az üçaydır aktif aksiyel spondilartriti olan, 18 yaş ve üzeri 325 erişkin hastada yapılan çok merkezli,randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışma (AS001) ile değerlendirilmiştir.

Aksiyel spondilartrit genel popülasyonu, ankilozan spondilit (AS) için radyografik kanıtı olan veya olmayan (non-radyografik aksiyel spondilartrit (nr-AksSpA)) ankilozan spondilit (AS) altpopülasyonlarını içermektedir. Bu çalışmadaki hastalar aktif olarak hastalığı taşımaktadır vehastalık; BATH Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksinde (BASDAI) tanımlandığıüzere 0'dan 10'a kadar Numaralandırılmış Değerlendirme Ölçeği'nde, BASDAI>4, spinalağrı>4 olan ve artmış CRP'si veya manyetik rezonans görüntülemede sakroilite dair güncel

kanıt bulunması şeklinde tanımlanmıştır. Hastaların NSAİ ilaçlara karşı tolerans geliştirmesi veya daha önce en az bir NSAİ ilaca karşı yeterli cevap vermemiş olması gereklidir.

Tüm hastaların %16'sı daha önce TNF antagonistine maruz kalmıştır. Hastalar 0, 2 ve 4'üncü haftada 400 mg'lık CIMZIA yükleme dozu (her iki tedavi kolu için) veya plasebo almış vedaha sonra iki haftada bir 200 mg veya dört haftada bir 400 mg CIMZIA ya da plasebo iletedaviye devam etmiştir. Hastaların %87,7'si eş zamanlı NSAİ kullanmıştır. Primer etkililiksonlanım noktası on ikinci haftadaki ASAS20 cevap oranıdır.

Çalışmanın 24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü tedavi periyodunu, 24 haftalık doz-kör tedavi periyodu ve 156 haftalık açık etiketli tedavi periyodu takip etmiştir. Çalışmanın maksimumsüresi 204 haftadır. Hem doz-kör hem de açık etiketli takip periyotlarındaki tüm hastalaraCIMZIA verilmiştir. Toplam 199 gönüllü (randomize edilen gönüllülerin %61,2'si) çalışmayı204. haftanın sonunda tamamlamıştır.

Temel Etkililik Sonuçları:

AS001 klinik çalışmasında 12. haftada ASAS20 cevapları; plasebo alan hastaların %38'ine kıyasla 2 haftada bir 200 mg CIMZIA alan hastaların %58'inde, dört haftada bir 400 mgCIMZIA alan hastaların %64'ünde elde edilmiştir (p<0,01). Genel popülasyonda, ASAS20cevap verenlerin yüzdesi, plasebo grubuna kıyasla 2 haftada bir 200 mg CIMZIA ve 4 haftadabir 400 mg CIMZIA alan tedavi gruplarında 1. haftadan 24. haftaya kadar her ziyarette, klinikolarak anlamlı ve önemli ölçüde daha yüksektir (her bir ziyarette (p<0,001)). 12. ve 24.haftalarda ASAS40 cevabı görülen hasta yüzdesi, CIMZIA tedavi gruplarında plasebo alangruba kıyasla daha yüksektir.

Ankilozan spondilit ile non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonlarında benzer sonuçlar elde edilmiştir. Kadınlarda, 12. hafta zaman noktasından sonraya kadar, ASAS20cevapları plasebodan istatistiksel açıdan farklı değildir.

ASAS 5/6, Kısmi Remisyon ve BASDAI-50'deki iyileşmeler 12. ve 24. haftada istatistiksel açıdan önemlidir ve 48. haftaya kadar genel popülasyonda ve alt popülasyonda korunmuştur.AS001 klinik çalışmasından elde edilen temel etkililik sonuçları, Tablo 8'de gösterilmiştir.Çalışmada kalan hastalarda, daha önce belirtilen tüm temel etkililik sonuçlarında iyileşme tümpopülasyonda ve alt popülasyonlarda 204 hafta boyunca korunmuştur.

CIMZIA tüm doz rejimleri = 0,2 ve 4. haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA verilmesinden elde edilen bilgiler ile 0,2 ve 4. haftalarda 400 mgyükleme dozunu takiben her 4 haftada bir 400 mg CIMZIA verilmesinden elde edilen bilgilerintoplamı

^(b) Randomize kısımdan alınan sonuçlar

Wald-p değerleri; tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.

^(d) Bütün analiz kısmıNA = mevcut değil*p< 0,05 CIMZIA vs plasebo**p<0,001 CIMZIA vs plasebo

Spinal mobilite:

Spinal mobilite Bath Ankilozan Spondilit Mobilite İndeksi ile çift-kör, plasebo kontrollü periyotta, başlangıç, 12. hafta ve 24. hafta dahil çeşitli zaman noktalarında değerlendirilmiştir.Başlangıç sonrası ziyaretlerin her birinde CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda plasebo alanhastalara kıyasla klinik olarak anlamlı ve istatistiksel açıdan belirgin farklar gösterilmiştir.Kronik yapısal hasarın non-radyografik aksiyel spondilit artrit hastalarında daha az olmasınedeniyle plasebodan farklılık; non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyondaankilozan spondilit alt popülasyonuna kıyasla daha yüksek olmaya eğilimlidir.

Çalışmada kalan hastalarda Bath Ankilozan Spondilit Mobilite İndeksi lineer skorunda 24. haftada elde edilen iyileşme 204 hafta boyunca korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlık ile ilişkili sonuçlar:

AS001 klinik çalışmasında, hastaların fiziksel fonksiyonları BASFI ile; ağrı ise Total ve Noktürnal Sırt Ağrısı Numaralandırılmış Değerlendirme Ölçeği ile değerlendirilerek CIMZIAile tedavi olan hastalarda plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir.BASDAI - yorgunluk maddesi ile bildirildiği üzere yorgunluk durumunda; Ankilozan SpondilitYaşam Kalitesi, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorları ile ölçüldüğüüzere sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde plaseboya kıyasla önemli derecede iyileşme olduğubildirilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda, plaseboya kıyasla çalışma üretkenlik anketiile bildirildiği üzere işte ve evde aksiyel spondilartrit ilişkili üretkenlikte belirgin iyileşmelerolduğu bildirilmiştir. Çalışmada kalan hastalarda, daha önce belirtilen tüm sonuçlardaiyileşmeler 204 hafta boyunca büyük ölçüde korunmuştur.

Manyetik Rezonans Görüntülemede (MRG) inflamasyonun inhibisyonu:

153 hastanın dahil edildiği bir görüntüleme alt çalışmasında, inflamasyon belirtileri MRI ile 12. haftada değerlendirilmiş ve bu, başlagıca kıyasla sakroiliak eklemler için SPARCC (KanadaSpondilartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda ve omurga için Berlin modifikasyonlarından

bir skor olan ASspiMRI skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA ile tedavi edilen hastalarda (tüm doz gruplarında), 12. haftada genel aksiyel spondilartrit popülasyonu ilebirlikte ankilozan spondilit ve non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonlarında,sakroiliak eklemler ve omurgadaki inflamasyon belirtilerinde belirgin inhibisyon gözlenmiştir.Çalışmada kalan, başlangıç değerleri ve 204. hafta değerleri değerlendirilen hastalarda hemsakroiliak eklemde (n=72) hem de omurgada (n=82) inflamatuvar belirtilerin inhibisyonuaksiyel spondilartriti olan popülasyonun tamamında ve ayrıca AS ve nr-askSpA altpopülasyonlarında 204 hafta boyunca büyük ölçüde korunmuştur.

C-OPTIMISE

Sürdürülebilir remisyonda olan hastalarda doz azaltımı ve tedaviden çekilmenin etkililiği ve güvenliliği, erken aktif axSpA'lı (semptom süresi 5 yıldan az), ASDAS skoru >2.1 olan (veAS001 çalışmasıyla benzer hastalık dahil etme kriterleri) ve en az 2 NSAİİ'ye yetersiz yanıtveren ya da NSAİİ'lere intoleransı veya kontrendikasyonu olan erişkin hastalarda (18-45 yaş)değerlendirilmiştir. AxSpA'nın hem AS hem de nr-axSpA alt popülasyonlarında yer alanhastalar 48 haftalık açık etiketli hazırlık dönemine alınarak (Bölüm A) 0, 2 ve 4. haftalarda400'er mg CIMZIA'nın verildiği 3 yükleme dozunun ardından 6. haftadan 46. haftaya kadar 2haftada bir 200 mg CIMZIA kullanmıştır.

Sürdürülebilir remisyon sağlayan (en az 12 haftalık dönem boyunca inaktif hastalık [ASDAS <1.3] olarak tanımlanmıştır) ve 48. haftada remisyonda kalan hastalar Bölüm B'ye randomizeedilerek 48 hafta boyunca 2 haftada bir 200 mg CIMZIA (N=104), 4 haftada bir 200 mgCIMZIA (doz azaltımı, N=105) veya plasebo (tedaviden çekilme, N=104) almıştır.

Primer etkililik değişkeni, Bölüm B sırasında alevlenme gelişmeyen hasta yüzdesi olarak belirlenmiştir.

Bölüm B'de alevlenme gelişen, yani 2 ardışık vizitte ASDAS skoru >2.1 veya Bölüm B sırasında herhangi bir vizitte ASDAS skoru >3.5 olan hastalar en az 12 hafta boyunca kurtarmatedavisi olarak 2 haftada bir 200 mg CIMZIA almıştır (plasebo alan hastalarda 0, 2 ve 4.haftalarda 400 mg Cimzia yükleme dozuyla beraber).

Klinik yanıt

Bölüm A'da 48. haftada sürdürülebilir remisyon sağlayan hasta yüzdesi genel axSpA popülasyonunda %43.9 olarak belirlenmiş ve nr-axSpA (%45.3) ve AS (%42.8) altpopülasyonlarında benzer bulunmuştur.

Bölüm B'de randomize edilen hastalar (N=313) arasında alevlenme gelişmeyen hasta oranı, 2 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisi (%83.7) veya 4 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisine(%79.0) devam edildiğinde, tedaviden çekilmeye (%20.2) kıyasla istatistiksel olarak anlamlıölçüde (p <0.001, NRI) daha yüksek kaydedilmiştir.

Tedaviden çekilen grup ile CIMZIA tedavisi alan her iki grup arasında alevlenmeye kadar geçen süreyle ilgili fark istatistiksel olarak anlamlı (her karşılaştırma için p <0.001) ve klinikaçıdan anlamlı bulunmuştur. Plasebo grubundaki alevlenmeler CIMZIA bırakıldıktan yaklaşık8 hafta sonra başlamış ve alevlenmelerin büyük kısmı tedavi bırakıldıktan sonra 24 hafta içindegerçekleşmiştir (Şekil 1).

Şekil 1: Alevlenmeye kadar geçen süreye ilişkin Kaplan-Meier eğrisi

)(5İJ lU M) 0) s
PBO

Yanıt vermeyen impütasyonu (NRI) kullanılmıştır: Bulgular Randomize Kümede elde edilmiştir

Not: Alevlenmeye kadar geçen süre, randomizasyon tarihinden alevlenme tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Alevlenme gelişmeyen çalışma katılımcılarında alevlenmeye kadargeçen süre 96. hafta Vizitinin gerçekleştiği tarihte sansürlenmiştir.

Kaplan-Meier grafiği, katılımcıların <%5'inin halen çalışmaya devam ettiği 97. haftada kesilmiştir.

Bölüm B'de elde edilen bulgular Tablo 9'da sunulmuştur.

Tablo 9 : Bölüm B'de 96. haftada klinik yanıtın korunması

¹ Yanıt vermeyen impütasyonu (NRI) kullanılmıştır; Bulgular Randomize Kümede eldeedilmiştir

² Karma model tekrarlı ölçümler (MMRM) kullanılmıştır; Bulgular Randomize Kümede eldeedilmiştir

ASDAS-MI = Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi Skoru-Majör İyileşme; ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği; ASAS40= ASAS %40 yanıt kriterleri; SH= Standart hata;

Not: ASDAS majör iyileşme, başlangıca göre >2.0 azalma olarak tanımlanmıştır.

Not: ASDAS klinik iyileşme değişkenleri ve ASAS değişkenlerinin tanımlanması için referans olarak Bölüm A Başlangıcı kullanılmıştır* Plaseboya kıyasla CIMZIA için nominal p <0.001

Manyetik Rezonans Görüntülemede (MRI) inflamasyon inhibisyonu

Bölüm B'de inflamasyon bulguları, 48. hafta ve 96. haftada MRI ile değerlendirilmiş ve Berlin modifikasyonlarında ASspiMRI-a skoru ve SIJ SPARCC'de başlangıca göre değişiklik olarakifade edilmiştir. 48. haftada sürdürülebilir remisyonda olan hastalarda inflamasyon gelişmemişveya çok düşük düzeyde gelişmiştir; ayrıca tedavi grubundan bağımsız olarak 96. haftadaanlamlı inflamasyon artışı gözlenmemiştir.

Alevlenme gelişen hastalarda tekrar tedavi

Bölüm B'de plasebo alan hastaların %70'i (73/104), 4 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisi alan hastaların %14'ü (15/105) ve 2 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisi alan hastaların%6.7'sinde (7/104) alevlenme gelişmiş ve ardından 2 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisiuygulanmıştır.

4 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisine atanan grupta alevlenme gelişen 15 hastanın tamamında 12 haftalık CIMZIA kurtarma tedavisi tamamlanmış ve ASDAS verileri eldeedilmiştir; bu hastaların 12'sinde (%80) açık etiketli tedavi tekrar başlatıldıktan 12 hafta sonraASDAS Düşük veya İnaktif hastalık (tümü ASDAS <2.1) kaydedilmiştir.

Tedaviden çekilmeye atanan grupta alevlenme gelişen 73 hastanın 71'inde 12 haftalık CIMZIA kurtarma tedavisi tamamlanmış ve ASDAS verileri elde edilmiştir; bu hastaların 64'ünde(%90) açık etiketli tedavi tekrar başlatıldıktan 12 hafta sonra ASDAS Düşük veya İnaktifhastalık (tümü ASDAS <2.1) kaydedilmiştir.

C-OPTIMISE çalışmasının bulgularına göre, bir yıl boyunca CIMZIA tedavisinden sonra sürdürülebilir remisyonda olan hastalarda doz azaltımı düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2). CIMZIAtedavisinin bırakılması yüksek alevlenme riskiyle ilişkilidir.

Non-Radyografik aksiyel spondilartrit (nr-AksSpA)

CIMZIA'nın etkililiği ve güvenliliği 52 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma (AS0006) ile erişkin-başlangıçlı aksiyel spondilartriti ve en az 12aydır süren sırt ağrısı olan 18 yaş ve üzerindeki 317 hastada değerlendirilmiştir. Hastaların nr-AksSpA için ASAS kriterlerini doldurması (aile geçmişi olmaması ve NSAİ ilaçlara iyi yanıtvermemesi) gerekmekte ve normalin üst sınırının üzerinde C-reaktif protein seviyeleri (CRP)ve/veya manyetik rezonans görüntüleme ile tespit edilmiş sakroilit gibi objektif inflamasyonbulgularının olması, yani inflamatuvar hastalık belirtisi bulunması [pozitif CRP (> ULN)ve/veya pozitif MRI] ancak sakroiliak eklemlerdeki yapısal hasarla ilgili kesin radyografikkanıtı bulunmaması gerekmektedir. Hastalar 0'dan 10'a kadar numaralandırılmış NRS'ye göreBASDAI>4 ve spinal ağrı>4 olarak tanımlanan şekilde aktif hastalık sahibidir. Hastaların NSAİilaçlara karşı toleransı olmamalıdır veya daha önce en az 2 NSAİ ilaca karşı yeterli cevapvermemiştir. Hastalar 0, 2 ve 4. haftalarda plasebo veya 400 mg'lık CIMZIA yükleme dozununardından her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA ile tedavi edilmiştir. Standart bakım (SC) (örn.,NSAID'ler, DMARD'lar, kortikosteroidler, analjezikler) kullanımına ve doz ayarlamasına herzaman izin verilmiştir. Primer etkililik değişkeni, 52. haftada elde edilen Ankilozan SpondilitHastalık Aktivite Skorundaki majör iyileşme (ASDAS-MI) cevabıdır. ASDAS-MI yanıtı,başlangıç noktasına göre ASDAS azalması (iyileşme) > 2,0 olarak veya olabilecek en düşükpuana ulaşılması olarak tanımlanmıştır. ASAS 40 sekonder sonlanım noktasıdır. BaşlangıçtaCIMZIA grubunda ve plasebo grubunda sırasıyla hastaların % 37 ve % 41'i yüksek hastalıkaktivitesine (ASDAS >2,1, <3,5), % 62 ve % 58'i ise çok yüksek hastalık aktivitesine(ASDAS> 3,5) sahiptir

Klinik Yanıt

SI eklemlerinde radyografik inflamasyon belirtileri olmayan deneklerde yapılan AS0006 çalışması, daha önce AS001 çalışmasında bu alt grupta gösterilen etkiyi doğrulamıştır.

52. haftada, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla CIMZIA ile tedavi edilen hastaların istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranında ASDAS-MI cevabı elde edilmiştir.CIMZIA ile tedavi edilen hastalar plaseboya kıyasla, CRP de dahil olmak üzere, aksiyelspondilartrit hastalık aktivitesinin birçok bileşeninde iyileşme sergilemiştir. Hem 12. hem de52. haftalarda, ASAS 40 cevapları plasebodan anlamlı derecede daha büyüktür. Temel sonuçlarTablo 10'da gösterilmiştir.

Tablo 10: AS0006 çalışmasında ASDAS-MI ve ASAS 40 cevapları (hasta yüzdesi)

52. haftada, ASDAS'a göre inaktif hastalık sonucunu (ASDAS <1,3) elde eden hastaların yüzdesi, CIMZIA grubu için% 36,4, plasebo grubu için% 11,8 olmuştur.

52. haftada, CIMZIA ile tedavi edilen hastalar, MASES'te plaseboya kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermişlerdir (LS ortalama değişimi başlangıca göre sırasıyla -2,4; -0,2olmuştur).

Plak ^ psöriazis

CIMZIA'nın etkililik ve güvenliliği en az 6 aydır orta ila ağır şiddette kronik plak psöriazisli 18 yaş ve üzerindeki hastaların yer aldığı iki plasebo kontrollü çalışma (CIMPASI-1 ve CIMPASI-2) ve bir plasebo ve aktif kontrollü çalışmada (CIMPACT) değerlendirilmiştir. HastalarınPsöriazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) skoru > 12, vücut yüzey alanı (BSA) tutulumu > %10,Hekimin Global Değerlendirmesi (PGA) > 3 'dür ve hastalar sistemik tedavi ve/veya fototerapive/veya kemofototerapi adayıdır. Önceden herhangi bir biyolojik tedavide 'primer' yanıtsızolarak değerlendirilen hastalar (tedavinin ilk 12 haftası içinde yanıt vermeyenler olaraktanımlananlar) Faz III çalışmalardan (CIMPASI-1, CIMPASI-2 ve CIMPACT) hariçtutulmuştur. CIMZIA'nın etkililik ve güvenliliği CIMPACT çalışmasında etanercept ilekarşılaştırılarak değerlendirilmiştir.

CIMPASI-1 ve CIMPASI-2 çalışmalarında ko primer etkililik sonlanım noktaları 16. haftada PASI 75 elde eden ve PGA “temiz” veya “neredeyse temiz” (başlangıca göre en az 2 puanazalmayla) olarak kaydedilen hastaların oranıdır. CIMPACT çalışmasında, primer etkililiksonlanım noktası 12. haftada PASI 75 elde eden hastaların oranıdır. 16. haftaya ait PASI75 vePGA anahtar sekonder sonlanım noktaları olarak ele alınmıştır. On altıncı haftaya ait PASI 90,3 çalışmada da anahtar bir sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

CIMPASI-1 ve CIMPASI-2 çalışmalarında sırasıyla 234 hasta ve 227 hasta değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da hastalar; plasebo veya 2 haftada bir 200 mg CIMZIA (0, 2 ve 4. haftalarda400 mg CIMZIA ile yükleme dozundan sonra) ya da 2 haftada bir 400 mg CIMZIA almaküzere randomize edilmiştir. CIMZIA tedavisine randomize edilmiş olup 16. haftada PASI 50yanıtı elde eden hastalar, 48. haftaya kadar randomize edildikleri dozda CIMZIA almayadevam etmiştir. Orijinal olarak plaseboya randomize edilen 16. hafta itibarıyla PASI 50 yanıtıelde edilip PASI 75 yanıtı elde edilmeyen hastalara 2 haftada bir 200 mg CIMZIA verilmiştir(16, 18 ve 20. haftalarda 400 mg CIMZIA yükleme dozuyla birlikte). 16. haftada yeterli yanıtgörülmeyen (PASI 50 yanıtı vermeyen) hastalar en fazla 128 hafta için açık etiketli olarak 2haftada bir 400 mg CIMZIA almaya uygun bulunmuştur.

CIMPACT çalışması 559 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar 16. haftaya kadar plasebo veya 2 haftada bir 200 mg CIMZIA (0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg CIMZIA ile yükleme dozundansonra) veya 2 haftada bir 400 mg CIMZIA veya 12. haftaya kadar haftada iki kez 50 mgetanercept almak üzere randomize edilmiştir. Orijinal olarak CIMZIA tedavisine randomizeedilmiş olup 16. haftada PASI75 yanıtı elde edilen hastalar orijinal dozlama programına göreyeniden randomize edilmişlerdir. 2 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisi alan hastalar, 2haftada bir 200 mg CIMZIA, 4 haftada bir 400 mg CIMZIA veya plasebo almak için yenidenrandomize edilmiştir. 2 haftada bir 400 mg CIMZIA tedavisi alan hastalar, 2 haftada bir 400mg CIMZIA, 2 haftada bir 200 mg CIMZIA veya plasebo almak için yeniden randomizeedilmiştir. Hastalar 48 hafta süresince çift kör plasebo kontrollü bir şekilde değerlendirilmiştir.16. hafta itibarıyla PASI 75 yanıtı elde etmemiş olan tüm hastalar, bir kurtarma tedavisi kolunageçmiş ve açık etiketli olarak en fazla 128 hafta için 2 haftada bir 400 mg CIMZIA almıştır.

Her üç çalışmada da, 48. haftada PASI 50 yanıtını veren hastalar için 48 haftalık körleştirilmiş idame dönemini 96 haftalık açık etiketli bir tedavi dönemi izlemiştir. 2 haftada bir 400 mgCIMZIA alan hastalar da dahil olmak üzere tüm bu hastalar için, her 2 haftada bir CIMZIA 200mg alacak şekilde açık etiketli dönem başlatılmıştır.

Hastalar ortalama 45,7 yaşında (18-80 yaş), bunların %7,2'si 65 yaş üzeri olmak üzere ağırlıklı olarak erkek (% 64) ve beyaz ırktı (%94). Bu plasebo kontrollü çalışmalarda plasebo veyaCIMZIA almak üzere randomize edilen 850 hastanın %29'u psöriazis tedavisi için öncedensistemik tedavi almamış hastalardır. Psöriazis tedavisi için hastaların %47'si önceden fototerapiveya kemofototerapive %30'u önceden biyolojik tedavi almıştır. Bu plasebo kontrollüçalışmalarda plasebo veya CIMZIA almak için randomize edilmiş 850 hastanın %14'ü en az birTNF antagonisti, %13'ü bir anti-IL-17 ve %5'i bir anti-IL 12/23 tedavisi almıştır. Hastaların%18'I başlangıçta psöriyatik artrit öyküsü bildirmiştir. Başlangıçta ortalama PASI skoru 20olup, 12 ila 69 arasında değişmiştir. Başlangıç PGA skoru orta (%70) ila şiddetli (%30)arasındadır. Ortalama başlangıç BSA %25 olup, %10 ile %96 arasında değişmiştir.

16. ve 48. haftada klinik yanıt

CIMPASI-1 ve CIMPASI-2 çalışmalarının önemli bulguları Tablo 11'da yer almaktadır.

^a 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg yükleme dozunu takiben 2 haftada bir uygulanan 200 mg CIMZIA.

^b) PGA 5 kategori ölçeği. “Temiz” (0) veya “neredeyse temiz” (1) şeklindeki tedavi başarısı; psöriazise dair hiçbir bulgu olmaması ya da lezyonlarda normal ila pembe renk olması,plaklarda kalınlaşma olmaması ve minimal fokal pullanma olması veya hiç pullanmaolmamasına karşılık gelir.

* CIMZIA vs plasebo: p <0,0001.

PASI ve PGA için yanıt oranları ve p değerleri bir lojistik regresyon modeli doğrultusunda hesaplanmış, eksik veriler için MCMC yöntemine dayalı çoklu impütasyon kullanılarak yaklaşıkdeğer verilmiştir. Kurtarma tedavisine geçen veya tedaviyi bırakan hastalar (PASI 50 yanıtı eldeetmemeye dayalı olarak) 48. haftada yanıt vermeyenler olarak değerlendirilmiştir.

Sonuçlar Randomize Kümeden elde edilmiştir.

CIMPACT çalışmasının önemli bulguları Tablo 12'da sunulmuştur.

CIMZIA.

^b)PGA 5 kategori ölçeği. “Temiz” (0) veya “neredeyse temiz” (1) şeklindeki tedavi başarısı; psöriazise dair hiçbir bulgu olmaması ya da lezyonlarda normal ila pembe renk olması,plaklarda kalınlaşma olmaması ve minimal fokal pullanma olması veya hiç pullanmaolmamasına karşılık gelir.

* CIMZIA vs plasebo: p <0,0001.

§ Haftada 2 kez 50 mg etanercept'e karşı 2 haftada bir 200 mg Cimzia eşit etkililik göstermiştir (önceden tanımlanmış %10'luk non-inferiorite marjinine göre etanercept ile 2haftada bir 200 mg Cimzia'nın farkı %8,0, %95 GA-2,9, 18,9)

§§ Haftada iki kez 50 mg etanercepte karşı 2 haftadabir 400 mg Cimzia üstünlük (süperiorite) göstermiştir (p<0,05)

** CIMZIA vs Plasebo p<0,001. Yanıt oranları ve p değerleri bir lojistik regresyon modeline dayanmaktadır. Eksik veriler için MCMC yöntemine dayalı çoklu impütasyon kullanılarakyaklaşık değer verilmiştir.

Sonuçlar Randomize Kümeden elde edilmiştir.

3 çalışmada da, PASI 75 yanıt oranının 4. haftadan başlayarak CIMZIA için plaseboya kıyasla anlamlı derecede yüksek olduğu belirlenmiştir.

Her iki CIMZIA dozu da yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, VKİ (vücut kitle indeksi), psöriazis hastalık süresi, sistemik terapilerle önceki tedavi ve biyolojiklerle önceki tedaviye bağlı olmaksızınplaseboya kıyasla etkililik göstermiştir.

Yanıtın korunması

CIMPASI-1 ve CIMPASI-2'nin birleşik analizinde, 16. hafta itibarıyla PASI 75 yanıtı veren hastalar arasında 2 haftada bir 400 mg CIMZIA (175 randomize hastanın 134'ü, N=134) veya 2haftada bir 200 mg CIMZIA alanlar (186 randomize hastanın 132'si, N=132) için yanıtın 48.haftada korunması sırasıyla %98,0 ve %87,5 olarak kaydedilmiştir. 16. hafta itibarıyla PGA temizya da neredeyse temiz olarak kaydedilen hastalar arasında 2 haftada bir 400 mg CIMZIA (175hastada 103, N=103) veya 2 haftada bir 200 mg CIMZIA (186 hastada N=95) alanlar için yanıtın48. haftada korunması sırasıyla %85,9 ve %84,3 olarak saptanmıştır.

96 haftalık ek bir açık etiketli tedaviden sonra (144 Hafta) yanıtın korunması değerlendirilmiştir. Randomize edilen tüm hastaların yüzde yirmi birinin takibi, 144. haftadan önce kaybedilmiştir.Her 2 haftada bir 200 mg CIMZIA kullanan ve 48 ila 144. haftalar arasında açık etiketli tedaviyegiren tamamlayıcı çalışma hastalarının yaklaşık % 27'sinin dozları yanıtın sürdürülmesi için her 2haftada bir 400 mg CIMZIA'ya yükseltilmiştir. Tedavi başarısızlığı olan tüm hastaların yanıtvermeyenler olarak kabul edildiği bir analizde; ilgili son nokta için her 2 haftada bir 200 mgCIMZIA alan tedavi grubunda yanıtın sürdürülmesi, 96 haftalık ek bir açık etiketli tedaviden sonra16. haftada yanıt veren hastalar için PASI 75 % 84,5 olmuş, PGA içinse % 78.4 temiz veyaneredeyse temiz olmuştur. Her 2 haftada bir CIMZIA 200 mg alarak açık etiketli döneme girenCIMZIA (her 2 haftada bir 400 mg) tedavi grubunda yanıtın sürdürülmesi, 16. haftada yanıt verenhastalarda PASI 75 için % 84,7 PGA içinse % 73,1 temiz veya neredeyse temiz olmuştur.

Bu yanıt oranları; bir lojistik regresyon modeline dayanır; bu modelde, tedavideki başarısızlık için NRI ile kombine edilerek çoklu impütasyon (MCMC yöntemi) yöntemi kullanılarak eksik veriler48 veya 144 haftayı geçecek şekilde impüte edilmiştir.

CIMPACT çalışmasında 2 haftada bir 400 mg CIMZIA tedavisi alıp 16. hafta itibarıyla PASI 75 yanıtı veren ve 2 haftada bir 400 mg CIMZIA, 2 haftada bir 200 mg CIMZIA veya plasebo almaküzere yeniden randomize edilen hastalar arasında 48. haftada PASI 75 yanıtı kaydedilenlerin yüzdeoranı CIMZIA grupları için plaseboya kıyasla daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %98,0, %80,0ve %36,0). 2 haftada bir 200 mg CIMZIA tedavisi alıp 16. hafta itibarıyla PASI 75 yanıtı veren ve4 haftada bir 400 mg CIMZIA, 2 haftada bir 200 mg CIMZIA veya plasebo almak üzere yenidenrandomize edilen hastalar arasında 48. haftada PASI 75 yanıtı kaydedilenlerin yüzde oranı daCIMZIA grupları için plaseboya kıyasla daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %88,6, %79,5 ve%45,5). Eksik veriler için yanıt vermeyenler impütasyonu kullanılmıştır.

Yaşam kalitesi / Hasta tarafından bildirilen sonuçlar

16.haftada (CIMPASI-1 ve CIMPASI-2), plaseboya kıyasla Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksinde (DLQI) başlangıca göre istatistiksel anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir. 16.haftadaDLQI'daki başlangıca göre ortalama düşüşler (iyileşmeler); 2 haftada bir 200 mg CIMZIA ile -8,9ila -11,1 arasında; 2 haftada bir 400 mg CIMZIA ile -9,6 ila -10,0 arasında değişmektedir veplasebo için -2,9 ila 3,3 arasındadır.

Ayrıca 16. haftada, CIMZIA tedavisi, Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) skoru 0 veya 1 olan hastalar bakımından daha yüksek bir oranla ilişkilendirilmiştir (2 haftada bir 400 mgCIMZIA, sırasıyla %45,5 ve %50,6; 2 haftada bir 200 mg CIMZIA sırasıyla %47,4 ve %46,2;plasebo için sırasıyla %5,9 ve %8,2).

DLQI puanındaki iyileşmeler, 144 hafta boyunca sürdürülmüş veya biraz azalmıştır.

CIMZIA tedavisi alan hastalarda Hastane Anksiyetesi ve Depresyon Ölçeğinde (HADS)-D plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme bildirilmiştir.

İmmünojenisite:

Aşağıdaki veriler, ELISA'da ve ardından daha hassas bir yöntemde certolizumab pegole karşı antikorlarla ilgili test sonuçları pozitif kabul edilen hasta oranını yansıtır ve yüksek orandatestin hassasiyeti ve spesifikliğine bağlıdır. Bir testte gözlemlenen antikor (nötralizan antikordahil) pozitifliği insidansı yüksek oranda, testin hassasiyeti ve spesifikliği, test metodolojisi,örneğin işlenmesi, örnek alma zamanı, eşzamanlı ilaçlar ve altta yatan hastalığı içeren çeşitlifaktörlere bağlıdır. Bu nedenle, aşağıda belirtilen çalışmalarda certolizumab pegole karşıgözlemlenen antikor insidansı ile diğer çalışmalarda veya diğer ürünlere karşı gözlemlenenantikor insidansının karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Romatoid Artrit

CIMZIA'ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel yüzdesi RA plasebo-kontrollü çalışmada %9,6'dır. Antikor-pozitif hastaların yaklaşık üçte biri

in vitro

İki uzun süreli (5 yıla kadar süren maruziyet) açık etiketli çalışmada, en az bir durumda CIMZIA'ya karşı antikor oluşturanhastaların toplam oranı %13'tür (tüm hastaların %8,4'ündeCIMZIA'ya karşı geçici antikor oluşmuş ve ilave olarak %4,7'sinde ise kalıcı antikoroluşmuştur). İlaç plazma konsantrasyonunda sürekli düşüş olan antikor pozitif hastalarıntoplam oranı %9,1 olarak hesaplanmıştır. Plasebo kontrollü çalışmalara benzer şekilde, bazıhastalarda antikor pozitifliği, etkililiğin azalması ile ilişkilendirilmiştir.

Faz III çalışma verilerine dayanan bir farmakodinamik model, MTX ile kombine tedavi olmaksızın, önerilen doz rejiminde (yükleme dozunu takiben iki haftada bir 200 mg) 6 aydahastaların %15 civarında bir kısmının antikor geliştirdiğini öngörmektedir. Bu sayı eş zamanlıMTX tedavisinin artan dozları ile azalmaktadır. Bu veriler gözlenen veriler ile uyumludur.

Psöriyatik artrit

Psöriyatik artriti olan hastalar ile yapılan Faz III plasebo kontrollü çalışmada (PsA001) 24. haftaya kadar CIMZIA'ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genelyüzdesi %11,7'dir. Antikor oluşumu ilaç plazma konsantrasyonunda azalma ileilişkilendirilmiştir.

Tüm çalışma boyunca (4 yıla kadar süren maruziyet), en az bir durumda saptanabilen, CIMZIA'ya karşı antikor oluşturan hastaların toplam oranı %17,3'tür (%8,7'sinde CIMZIA'yakarşı geçici antikor oluşumu, ilave olarak %8,7'sinde ise kalıcı antikor oluşumu görülmüştür.).

İlaç plazma konsantrasyonlarında sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı %11,5 olarak hesaplanmıştır.

Plak ^ psöriazis

Faz III plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda 48 haftaya varan tedavi süresince CIMZIA antikorlarının en az bir kez pozitif bulunduğu hastaların yüzde oranları 2 haftada bir 400 mgCIMZIA ve 2 haftada bir 200 mg CIMZIA için sırasıyla %8,3 (22/265) ve %19,2 (54/281) olarakbelirlenmiştir. CIMPASI-1 ve CIMPASI-2 çalışmalarında 60 hastanın antikor pozitif olduğu, buhastaların 27'sinin nötralizan antikorlar için değerlendirilebilir olduğu ve pozitif test sonuçlarıverdiği görülmüştür. Açık etiketli tedavi periyodunda ilk antikor pozitifliği hastaların% 2,8'inde(19/668) gözlenmiştir. Antikor pozitifliği daha düşük ilaç plazma konsantrasyonuyla ve bazıhastalarda azalmış etkililikle ilişkilendirilmiştir.

Aksiyel spondilartrit

Aksiyel spondilartriti (ankilozan spondilit ve non-radyografik aksiyel spondilartrit alt popülasyonları) olan hastalar ile yapılan Faz III plasebo kontrollü çalışmada (AS001) 24.haftaya kadar CIMZIA'ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genelyüzdesi %4,4'tür. Antikor oluşumu ilaç plazma konsantrasyonunda azalma ileilişkilendirilmiştir.

Tüm çalışma boyunca (192 haftaya kadar süren maruziyet), en az bir durumda saptanabilen, CIMZIA'ya karşı antikor oluşturan hastaların toplam oranı %9,6'dır (%4,8'inde CIMZIA'yakarşı geçici antikor oluşumu, ilave olarak %4,8'inde ise kalıcı antikor oluşumu görülmüştür.).

İlaç plazma konsantrasyonlarında sürekli düşüş olan antikor pozitif hastaların toplam oranı %6,8 olarak hesaplanmıştır.

AS0006 ve C-OPTIMISE

AS0006 çalışmasında ilk kez kullanılan (daha sonra C-OPTIMISE çalışmasında da kullanılmıştır) daha hassas ve ilaç toleranslı test sonucunda CIMZIA'ya karşı ölçülebilirantikor saptanan örnek oranı daha yüksek ve dolayısıyla antikor pozitif olarak sınıflandırılanhasta insidansı daha yüksek bulunmuştur. AS0006 çalışmasında 52 haftaya kadar süren tedavisonrasında certolizumab pegole karşı antikor pozitif olan hastaların toplam insidansı % 97(248/255 hasta) olarak bulunmuştur. Sadece en yüksek fitreler, azalmış CIMZIA plazmaseviyeleri ile ilişkilendirilmiş, ancak etkililik üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.CIMZIA'ya karşı antikorlarla ilgili benzer bulgular C-OPTIMISE çalışmasında da görülmüştür.Ayrıca C-OPTIMISE çalışmasının bulguları, dozun 4 haftada bir 200 mg CIMZIA olarakazaltılmasının immünojenisite sonuçlarını değiştirmediğini de göstermiştir.

AS0006 çalışmasında Herhangi bir zamanda anti-CIMZIA antikoru pozitif olan hastaların yaklaşık % 22'sinde (54/248) nötrleştirici olarak sınıflandırılan antikorlar vardır. C-OPTIMISEçalışmasında antikorların nötrleştirme durumu değerlendirilmemiştir.

Crohn hastalığı

Hastalar, çalışma CH1 ve CH2 esnasında, certolizumab pegole karşı antikorlar için çoklu zaman noktalarında test edilmiştir. Antikor pozitif hastaların genel yüzdesi, devamlı olarakCIMZIA'ya maruz kalan hastalarda %8 olmuştur; yaklaşık %6'sı

in vitro5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Certolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır ve romatoid artrit, psöriazis ve Crohn hastalarında gözlemlenen farmakokinetik sağlıklı deneklerde görülenleuyumludur.

Emilim:

Subkütan uygulamayı takiben, certolizumab pegolün doruk plazma konsantrasyonları, enjeksiyon sonrası 54-171 saat arasına ulaşır.

Certolizumab pegol iv uygulamaya kıyasla sc uygulamayı takiben yaklaşık %80'lik (%76-88 arasında değişen) bir biyoyararlanıma (F) sahiptir.

Dağılım:

Kararlı durum dağılım hacmi (Vss) Crohn hastalığı olan hastalarda, romatoid artriti olan hastalarda ve plak psöriazisi olan erişkin hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetikanalizlerinde 4,7 ila 8 L olarak hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

PEGilasyon, PEG polimerlerinin peptidlere kovalen bağlanması, birçok değişik mekanizma (renal klirensin azalması, proteolizin azalması ve immünojenisitenin azalması dahil) iledolaşımdan bu bileşiklerin biyotransformasyonunu ve eliminasyonunu geciktirir. Dolayısıylacertolizumab pegol PEG ile konjuge edilmiş bir antikor Fab' fragmentidir, bu konjugasyonFab'ın terminal plazma yarılanma ömrünü (tı/2), tam bir antikor ürünü ile elde edilebilecekyarılanma ömrü değerine uzatmak içindir. Certolizumab pegol metabolizması insanlardaçalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Test edilen tüm dozlar için terminal eliminasyon fazı yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 14 gündür. RA popülasyon farmakokinetik analizinde S.C. uygulamayı takiben hesaplanan klirens,%30,8'lik bir denekler arası ve %22,0'lik vakalar arası bir değişkenlik ile 21,0 mL/saattir. Birönceki ELISA metodu kullanılarak değerlendirildiğinde, certolizumab pegole karşı antikorlarınbulunması, klirenste yaklaşık 3 kat bir artışa neden olur. 70 kg'lık bir kişi ilekarşılaştırıldığında, 40kg ve 120kg ağırlığındaki her bir RA hastasında sırasıyla klirens %29daha düşük ve %38 daha yüksektir. Psöriazisli hastalarda subkütan dozlamayı takiben klirens,kişiler arası değişkenlik %22,2 (CV) olmak üzere 14 mL/saattir.

S.C. dozlamanın ardından klirensin, Crohn hastalığı popülasyonu PK analizinde, %38 denekler arası değişkenlik (CV) ve %16 vakalar arası değişkenlikle birlikte, 17 mL/saat olduğu tahminedilmiştir.

Fab' fragmenti protein bileşiklerinden meydana gelir ve proteoliz ile peptid ve aminoasitlere parçalanması beklenir. De-konjuge PEG bileşiği hızlıca plazmadan elimine olur ve bilinmeyenbir dereceye kadar idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Certolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı deneklerde özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, 78 deneğin (popülasyonun %13,2'si) 65 yaş ve üzeri olduğu ve en yaşlı deneğin 83 yaşında olduğuromatoid artritli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde yaşın bir etkisigözlenmemiştir. Plak psöriazisli yetişkin hastalara ilişkin bir popülasyon farmakokinetiğianalizinde yaşın herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Certolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine cinsiyetin bir etkisi bulunmamaktadır. Vücut ağırlığının azalması ile klirens azaldığından, kadınlarda genellikle daha yüksek bircertolizumab pegol sistemik maruziyeti elde edilebilir.

Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin certolizumab pegolün veya PEG fraksiyonunun farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, hafif böbrekyetmezliği olan denekleri baz alan popülasyon farmakokinetik analizi, kreatinin klirensinin biretkisi olmadığını göstermiştir. Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde dozlama önerisi yapabilmekiçin yeterli veri bulunmamaktadır.

Certolizumab pegolün PEG fraksiyonunun farmakokinetiğinin böbrek fonksiyonuna bağlı olacağı beklenmektedir fakat böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliğinin certolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki:

Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda romatoid artritli hastalardan elde edilen veriler doğrultusunda, dozlamaaralığı boyuncacertolizumab pegolün ortalama plazma

konsantrasyonu (Cavg) ve etkililik (ACR 20 cevap tanımı) arasında bir popülasyon maruziyet-cevap ilişkisi kurulmuştur. ACR 20 cevabın maksimum olasılığının yarısını (EC50) üreten tipik Cavg 17 mikrogram/mL'dir (%95 GA: 10-23 mikrogram/mL). Benzer şekilde, psöriazislihastalardan elde edilen Faz III klinik çalışma verileri doğrultusunda, certolizumab pegolünortalama plazma konsantrasyonu ve PASI arasında EC90 11,1 mikrogram/mL olmak üzere birpopülasyon maruziyeti-yanıt ilişkisi saptanmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymununda pivotal klinik olmayan güvenlilik çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda, insanlara verilenlerden daha yüksek dozlarda, çok sayıda organda (lenfdüğümleri, enjeksiyon bölgeleri, dalak, böbreküstü bezi, uterus, serviks, beyinin koroidpleksusu ve koroid pleksusun epitelial hücreleri) esasen makrofajlarda, histopatoloji ileaçıklanan hücresel vaküolasyon bulunmuştur. PEG bileşiğinin hücresel alımı sonucu bubulgunun ortaya çıkması olasıdır. İnsan vaküole makrofajların

in vitro

Certolizumab pegol, rodent TNF ile çapraz reaksiyona girmemektedir. Bu nedenle, üreme toksikoloji çalışmaları, sıçan TN^'i tanıyan bir homolog reaktifi ile yapılmıştır. Bu verilerindeğeri ile insan risk değerlendirmesi sınırlayıcı olabilir. Devam eden TN^a supresyonunutakiben bir rodent anti-rat TNFa PEG'lenmiş Fab' (cTN3 PF) kullanarak sıçanlarda annesağlığında ve üreme potansiyelinde, embriyo-fetal ve peri- ve post natal üreme indisleriüzerinde advers etki görülmemiştir. Erkek sıçanlarda, sperm motilitesinin azalması ve spermsayısında bir düşme trendi gözlenmiştir.

Dağılım çalışmaları ile cTN3 PF'nin fetal ve neonatal dolaşıma plasental ve süt transferinin ihmal edilebilir olduğu gösterilmiştir. Certolizumab pegol insan neonatal Fc reseptörüne(FcRn) bağlanmamaktadır.

Ex-vivo

Klinik öncesi çalışmalarda mutajenik veya klastojenik etkiler gösterilmemiştir. CIMZIA'nın karsinojenisite potansiyelini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde üzün süreli çalışmalaryapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat Sodyum klorürEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları olmadığından bu tıbbi ürünler diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

En fazla 25⁰C'ye kadar olan oda sıcaklığındaki raf ömrüne ilişkin Bölüm 6.4'e bakınız.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında saklayınız. Dondurmayınız ve ışıktan koruyunuz.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

CIMZIA kullanıma hazır enjektör, ışıktan korunarak 25⁰C'ye kadar olan oda sıcaklığında en fazla 10 güne kadar tek bir zaman periyodu için saklanabilir. Bu 10 günlük zaman periyodununsonunda CIMZIA kullanıma hazır enjektör

ya kullanılmalı ya da hala kullanılmamışsaatılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

2 adet 200 mg certolizumab pegol içeren bromobütil kauçuk tıpalı 1 mL kullanıma hazır cam (tip I) enjektör ve 2 alkollü tampon. İğne kılıfı stiren bütadien kauçuk olup doğal kauçuklateksinin bir türevini içerir (bakınız Bölüm 4.4).

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Bu tıbbi ürün sadece tek bir kullanım içindir.

Kullanıma hazır enjektör içinde CIMZIA'nın hazırlanması ve uygulanması için ayrıntılı bilgiler kullanma talimatında yer almaktadır.

7. RUHSAT SAHİBİ

UCB Pharma A.Ş.

Palladium Tower, Barbaros Mah. Kardelen Sok. No:2 Kat:24/80 34746 Ataşehir, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

135/01

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi: 06.11.2018

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ