Posectio 300 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

POSECTİO® 300 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 300 mg posakonazol içerir.

Her mL 18 mg posakonazol içerir.

Bir flakondaki çözelti miktarı 16,7 mL'dir.

Yardımcı madde(ler):

Betadex sülfobutil eter sodyum Disodyum edetatSodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Berrak, renksiz ila sarı renkte sıvı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

POSECTİO infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre yetişkinlerde aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

• İnvazif aspergilloz

POSECTİO yetişkinlerde ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

• Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolere edemeyeninvazif aspergilloz hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozis hastalığıolan hastalarda;

• İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikoz ya damiçetoma hastalığı olan hastalarda;

• Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda.

Belge Do

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olarak tanımlanmaktadır.

POSECTİO yetişkin ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalardaki aşağıdaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropeni oluşabileceğidüşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom (MDS) nedeniyleremisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda;

• İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına (GVHD)yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücre transplantı(HSCT) alıcısı olan hastalarda.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisinde deneyimlibir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Posakonazol oral kullanım için de mevcuttur. Hastanın durumu izin verir vermez oral uygulamaya geçilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir:

Tablo 1. Endikasyona Göre Önerilen Doz

Endikasyon Doz ve Tedavi Süresi (Bkz. Bölüm 5.2) İnvazif aspergilloz tedavisi (sadece yetişkinler için) İlk gün günde iki kez 300 mg POSECTİO (300 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak içinkonsantre) yükleme dozu, ardından günde birkez 300 mg (300 mg infüzyonluk çözeltihazırlamak için konsantre veya 3 adetposakonazol 100 mg tablet) Önerilen toplam tedavi süresi 6-12 haftadır. Klinik olarak endike olduğunda intravenöz veoral uygulama arasında geçiş yapmakuygundur. Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve I. basamaktedavisini tolere edemeyen hastalar gralama Kodu: lZW56SHY3aklUSWY3M0FyYnUyQ3NRM0Fy Yetişkinler: İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa a3e00zmaguPtOSECTİ0, bunu takiben günde bir defa T300'teghtdozywTed.tevi- gtsüresiikalttaetyatan

Uygulama şekli:

POSECTİO'nun uygulanmadan önce seyreltilmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 6.6). POSECTİO, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venözyoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (I.V.) infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). POSECTİO, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir.

Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon bölgesi reaksiyonlarınınolasılığını azaltmak için, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta veya ağır şiddetli böbrek yetmezlik hastalarında (kreatinin klirensi <50 mL/dk), intravenöz aracısı olan Betadex Sülfobutil Eter Sodyum'un (SBECD) birikmesi beklenir. Bu hastalarda,yarar/risk değerlendirmesi POSECTİO kullanımını desteklemediği sürece, oral posakonazolformülasyonları kullanılmalıdır. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir(Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Posakonazolün farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması yapmak gerektiğinigösteren bir veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğuiçin dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Posakonazol'ün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Klinik veri bulunmamaktadır.

Klinik öncesi güvenlilik sorunlarından dolayı, POSECTİO'nun 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir; bu yüzden, yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, Bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık.

• Ergot alkaloidleriyle birlikte eşzamanlı uygulama (Bkz. Bölüm 4.5).

• CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veya kinidin ileikte eş zamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışına yol

açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak da torsades de pointes gelişimine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikteeşzamanlı uygulama (Bkz. Bölüm 4.5).

• Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doz titrasyon fazısırasında birlikte uygulama (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4,4, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazolreçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi

Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde yükselme ve/veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğerfonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalardatedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen dahaşiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Posakonazol sınırlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların izlenmesi

Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ani mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarakizlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri vebilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğerhastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, Posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

QTc uzaması

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmik durumlarıolan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

• Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında

• Sinus bradikardisi

• Mevcut olan semptomatik aritmi

• QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (Bölüm 4.3'te konu edilenlerden başka) birliktekullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli olduğundadüzeltilmelidir.

Hastalarda, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulandıktan sonraki ortalama maksimum plazma konsantrasyonları (C_maks), oral süspansiyon uygulamasına göre 4 katyüksektir. QTc intervali üzerindeki artan etki göz ardı edilmemelidir. Posakonazolün periferikolarak uygulandığı durumlarda, önerilen 30 dakikalık infüzyon süresi C_ma_ks'ı daha dayükseltebileceği için, özellikle dikkat edilmesi önerilmektedir.

İlaç etkileşimleri

Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Midazolam ve diğer benzodiazepinler

Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir. CYP3A4tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksisitesi

Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromu veparalitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Posakonazol de dahil olmaküzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin dedahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Venetoklaks toksisitesi

Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahil venetoklakstoksisitelerini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaks KÜB'e bakınız.

Rifamisin içeren antibaktoriYel..iladar..ı(dfampisin,,jifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin,

Belge D

ckarbamafeepiff.,^ fefiöbarbitap.^^prim'idonyve^favirenz

Adresi:https://www.turldye.gov.tr/sagHk-titck-ebys

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçların posakonazol ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Plazma maruziyeti

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulandıktan sonraki plazma konsantrasyonları genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlaragöre daha yüksektir. Posakonazol uygulamasından sonraki posakonazol plazma konsantrasyonlarıbazı hastalarda zamanla yükselebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Tromboembolik olaylar

Tromboembolik olaylar, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre için potansiyel bir risk olarak tanımlanmış ama klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalardatromboflebit görülmüştür. Tromboembolik olaylarla ilişkili herhangi bir belirti veya semptomakarşı dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. ve 5.3).

Yardımcı maddeler:

Sodyum

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 462 mg (20 mmol) sodyum içerir ve bu Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımının % 23'üne eşdeğerdir.

Bu ürünün maksimum günlük dozu, Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımının % 46'sına eşittir.

POSECTİO, sodyum içeriği bakımından yüksek kabul edilir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Siklodekstrin

Bu tıbbi ürün her bir mL çözeltide 400 mg siklodekstrin içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki veriler, posakonazol oral süspansiyon ya da ilk tablet formülasyonu verilerinden elde edilmiştir:

Posakonazolün absorpsiyonunu (gastrik pH ya da motilite yoluyla) etkileyenler dışında posakonazol oral süspansiyon ile olan tüm ilaç etkileşimlerinin posakonazol infüzyonluk çözeltihazırlamak için konsantre için de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-

Belge Dcgp)md^u: atım esffifikaftiKma^^nisubstrfttıdır. Bueinedgnleireijnfeibitörw.aian^^arv.t(öiink-tiverspamil,

siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilirveya azaltabilirler.

Rifabutin

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla % 57 ve% 51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolürifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (Örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere debakınız.

Efavirenz

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 45 ve % 50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolüefavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungalenfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı dozuygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cmaks ve EAAdeğerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400 mg gündeiki kez x 8 gün) sırasıyla % 21 ve % 23 oranında azaltmıştır. Ritonavir ile birlikte fosamprenavirverildiği zaman, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve % 50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolfenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birliktekullanmaktan kaçınılmalıdır.

Posakonazolün diğer tıbbi ürünlere etkisi:

Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiğigibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenözyoldan CYP3A4 substratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratınındozunun azaltılması gerekebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ilebirlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarındakabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4

Belge Do

substratının plazma konsantrasyonları ve/veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır.

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları) Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eşzamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointesgelişimine yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.3).

Ergot alkaloidleri

Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eşzamanlı olarakuygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin)

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktazinhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniylekesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).

Vinka alkaloidleri

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, ciddi advers etkilereneden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarınıartırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple, posakonazolde dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan,vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız.

Rifabutin

Oral uygulama sonrası, posakonazol rifabutinin C_maks ve EAA değerlerini sırasıyla % 31 ve % 72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol verifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleriüzerindeki etkileri için yukarıya da bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tamkan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatletakip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus

Oral posakonazol süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400

Belge D(

sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 - 17,5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruzkalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir.Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundankaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse, sirolimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığındabüyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çoksık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken,verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçümsonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeriarasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir.Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altınadüşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldıkterapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinikbelirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde oral olarak verilen posakonazol, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasınıgerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan birlökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yükseksiklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazolile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ükadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlı tedavisırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozugerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus

Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla % 121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veyaposakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimus dozuazaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra,takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisininkesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde

ik

i defa 400 mg oral olarak verilen posakonazolün, günde bir defa 300 mg atazanavirle eşzamanlıolarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks, ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve 3,7

Belge Dckaıta(^l,ı2:)

—

gönüllüierfeiıpMakonaz®k'oPafcsüspaAsjŞ0nu»b(7 gün

süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir +ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama1,5 kat ve 2,5 kat (0,9 - 4,1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün atazanavir veya atazanavir ileritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.Hastalar posakonazol ve CYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eşzamanlı olarakuygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sıkaralıklarla dikkatle izlenmelidir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın maruziyetini (EAA) % 83 arttırmıştır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 günboyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamın Cmaksve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7 - 6,4 kat arasında) artırmıştır; 7 günboyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaksve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat (1,6 - 7,6 kat arasında) artmasına nedenolmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamınCmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mgposakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyonyarılanma ömrünü, ortalama 3 - 4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.

Posakonazol ile eşzamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için, uzamış sedasyon riskindendolayı, doz ayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Posakonazol ile birlikte eşzamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri için dozayarlaması gerekebilir.

Digoksin

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir veposakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksinseviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre

Posakonazol ile glipizid eşzamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin

ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetinartmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol iletedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirsetretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks

Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikteuygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 katarttırmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. POSECTİO oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşimegeçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. POSECTİO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla

, j , , Bu belge, güverdi dektronik İmza İle İmzalanmıştır.

olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda posakonazolün süte geçip geçmediği araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce laktasyondurdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 2,8 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda 300 mg intravenöz dozda eldeedilen maruziyetin 3,4 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır.İnsanlarda fertilite üzerine posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyimmevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen bazı istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn. baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.

Posakonazol oral süspansiyonun güvenliliği, klinik çalışmalara katılan > 2.400 hasta ve sağlıklı gönüllüde ve pazarlama sonrası deneyimlerden değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi yanetkiler bulantı, kusma, ishal, ateş ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 72 sağlıklı gönüllünün ve 268 hastanın katıldığı bir antifungal profilaksi klinik çalışmasında değerlendirilmiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve posakonazol tabletin güvenliliği, 161 hastanın infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastanın tablet formülasyonu aldığı 288 hastanın katıldığıaspergillozla ilgili bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Posakonazol, sadece AML ve MDS hastalarında ve HSCT geçiren ve GVHD riski olan hastalarda incelenmiştir. İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantreye maksimum maruziyet süresi, oralsüspansiyondan daha kısadır. İnfüzyonluk çözeltinin plazma maruziyeti oral süspansiyona göredaha yüksektir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen ilk çalışmalarda, periferik venöz kateter yoluyla 30 dakikada uygulanan tek doz posakonazol uygulaması, % 12 oranında infüzyon bölgesi reaksiyonuylailişkilendirilmiştir (% 4 tromboflebit insidansı). Periferik venöz kateter yoluyla çoklu doz

çalışmalarda posakonazol santral venöz kateterle uygulanmıştır. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, hastalara 30 dakika boyunca periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir.Periferik infüzyonun 30 dakikadan uzun sürmesi, infüzyon bölgesi reaksiyonları ve tromboflebitinsidansının yükselmesine neden olmaktadır.

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin güvenliliği 268 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulananposakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre üzerinde yapılan komparatif olmayanbir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir (Çalışma 5520). On bir hastaya 200mg tek posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre, 21 hastaya medyan 14 günboyunca günde 200 mg ve 237 hastaya medyan 9 gün boyunca günde 300 mg verilmiştir. 28günden fazla uygulama için güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Yaşlılarla ilgili güvenlilik verisisınırlıdır.

Günde bir kere 300 mg posakonazol intravenöz dozu fazında başlayanlar içinde en sık bildirilen advers reaksiyon (> % 25) ishaldir (% 32).

Günde bir kere 300 mg posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyon (> % 1) Akut Miyeloid Lösemi (AML)'dir (%1).

Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvaziv aspergilloz tedavisinin maksimum süresi,kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi için tablet veyainfüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği, profilaksi kullanımı için 2 ila 18 yaş arasındaki 115 pediyatrik hastadadeğerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmış pediyatrikhastalar, 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg posakonazole maruz bırakılmıştır.

Bildirilen advers reaksiyonlar, genellikle malignite tedavisi gören bir pediyatrik onkoloji popülasyonunda beklenenlerle veya posakonazolün yetişkinlerde güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar (>% 2) alanin aminotransferaz artışı (% 2,6), aspartat aminotransferaz artışı (% 3,5) ve döküntüdür (% 2,6).

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır:

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklığıtahmin edilemiyor).

Tablo 2:

Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantreçözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:	Nötropeni
Yaygın olmayan:	Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı
Seyrek:	Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraj
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	Alerjik reaksiyon
Seyrek:	Aşırı duyarlık reaksiyonu
Endokrin hastalıkları
Seyrek:	Adrenal yetmezlik, kan gonadotropinlerin azalması Psödoaldosteronizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipokalemi, hipomagnezemi
Yaygın olmayan:	Hiperglisemi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan:	Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu
Seyrek:	Psikotik bozukluk, depresyon
Sinir sistemi hastalık	arı
Yaygın:	Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi
Yaygın olmayan:	Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, insomnia
Seyrek:	Serebrovasküler olay, ensefalopati, senkop, periferik nöropati
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan:	Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma
Seyrek:	Diplopi, skotom
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek:	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan: ğralama Kodu: lZW56SHY3aklU	Uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, 3supraventrlküİİriekstrasisBo^;efaktaşJckârdips://www.turkive.gov.tr/saglik-titck-ebvs

Seyrek:	Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıkları
Yaygın	Hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Hipotansiyon, trombofilebit, vaskülit
Seyrek:	Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan:	Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik ağrı, takipne
Seyrek:	Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Bulantı
Yaygın	Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık
Yaygın olmayan:	Pankreatit, abdominal distensiyon, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, ağızda ödem
Seyrek:	Gastrointestinal kanama, ileus
Hepato-bilier hastalı	darı
Yaygın	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)
Yaygın olmayan:	Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğer fonksiyonu
Seyrek:	Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis (t^apping tremor)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan:	Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi
Seyrek:	Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan:	Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, uzuvlarda ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış
Seyrek:	Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Menstruasyon bozuklukları
Seyrek:	Meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın:	Ateş, asteni, yorgunluk
Yaygın olmayan: gralama Kodu: lZW56SHY3aklU	Ödem, ağrı, üşüme, kırıklık, göğüste rahatsızlık, ilaç intoleransı, gerginlik, infüzyo^n bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesinde flebit, infüzyon OU DeTge,'guvemı eıeKironiK imza ne ımzafaftmıştır.J O ¦> J bölgesinde tromboz, mukozal enflamasyon

: Bölüm 4.4'e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Hepatobiliyer bozukluklar

Pazarlama sonrası izleme sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensupları herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye FarmakovijilansMerkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr

:e-posta:

[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin doz aşımıyla ilgili deneyimi bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1.600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı istenmeyen reaksiyonlarbildirilmemiştir.

3 gün boyunca günde iki defa 1.200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyongözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

5.FARMAKOLOJIK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol türevleri ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı

in vitroAspergillus(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus),Candida(Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoiFusarium, Rhizomucor, MucorRhizopusRhizomucor, MucorRhizopus'a

karşı etkili olduğunudüşündürmektedir. Ancak klinik veriler, Posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşıetkinliğini değerlendirmek için hali hazırda çok sınırlıdır.

Aşağıdaki

in vitroAspergillusin vitroMucoralesScedosporium apiospermum/S. boydiiExophiala dermatiditisPurpureocillium lilacinum

(n=21).

Direnç:

Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus spp.

için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleri:

Posakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

•Aspergillus flavus:

0,5 mg/L

•Aspergillus fumigatus:

0,5 mg/L

•Aspergillus nidulans:

0,5 mg/L

•Aspergillus niger:

0,5 mg/L

•Aspergillus terreus:

0,25 mg/L

Aspergillus spp.

için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler:

EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsanlpasy©nö)eşikkd'eğ€rieröe[id«y®rtışi(S); dirençli (R)]:

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

•

Candida albicans:

S < 0,06 mg/L, R> 0,06 mg/L

•

Candida tropicalis:

S < 0,06 mg/L, R> 0,06 mg/L

•

Candida parapsilosis:

S < 0,06 mg/L, R> 0,06 mg/L

• Candida dubliniensis: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri hali hazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasmın ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek bir faydasağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Klinik Deneyim:

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin köprüleme çalışması özeti:

Çalışma 5520, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli birçalışmadır.

Çalışma 5520'ye, en az bir doz posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre almış olan 268 hasta dahil, 279 hasta kaydedilmiştir. Kohort 0, santral kateterle uygulanan tekli dozposakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre tolerabilitesini incelemek üzeretasarlanmıştır. Kohort 1 ve 2'nin denek popülasyonlarında, yakın zamanda kemoterapi görmüş olanve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastalarıbulunmaktadır. Bu tür hastalar daha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotalkontrollü çalışmada incelenmiştir. Kohort 1 ve 2'de 2 farklı doz grupları incelenmiştir: 1. Güngünde iki kere 200 mg/kg, sonrasında günde bir kere 200 mg (Kohort 1) ve 1. Gün günde iki kere300 mg ve sonrasında günde bir kere 300 mg (Kohort 2).

Kohort 3'teki denek popülasyonunda: 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCT geçirenve GVHD'nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalar bulunmaktadır.Bu tür hastalar daha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotal kontrollü çalışmadaincelenmiştir. Kohort 1 ve 2'den elde edilen farmakokinetik ve güvenlilik sonuçlarına göre, Kohort3'teki tüm hastalara 1. Günde iki kere 300 mg, sonrasında günde bir kere 300 mg verilmiştir.

Toplam denek popülasyonunun ortalama yaşı 51'dir (aralık = 18-82); % 95'i beyazdır; majör etnisite Hispanik ya da Latin değildir (% 92) ve % 55'i erkektir. Çalışmanın girişinde primerhastalıklar olarak, AML ya da MDS'li 155 denek (% 65), HSCT'li 82 denek (% 35) tedaviedilmiştir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kohort 1 ve 2'deki deneklerin tümünden 1. Günde ve 14. Günde kararlı durumda, Kohort 3'teki denek alt grubundan 10. Günde seri farmakokinetik örnekler alınmıştır. Bu seri farmakokinetikanalizde, günde bir kere 300 mg alan deneklerin % 94'ünün kararlı durumda 500-2500 ng/mLaralığında Cort değerine ulaştığı görülmüştür [Cort, kararlı durumda ortalama posakonazolkonsantrasyonudur, EAA/doz aralığı (24 saat) olarak hesaplanmıştır]. Bu maruziyet, posakonazoloral süspansiyonla ilgili farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmelere dayanarak seçilmiştir.Günde bir kere 300 mg verilen denekler kararlı durumda ortalama 1500 ng/mL Cort değerineulaşmıştır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tablet invazif aspergilloz çalışmasının özeti Posakonazolün invazif aspergillozlu hastaların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği,EORTC/MSG kriterlerine göre kanıtlanmış, muhtemel veya olası invazif mantar enfeksiyonu olan575 hastada çift kör kontrollü bir çalışmada (çalışma-69) değerlendirilmiştir.

300 mg QD dozunda verilen (1. günde BID) posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet ile hastalar (n=288) tedavi edilmiştir. Karşılaştırma hastaları (n=287) 1. gün 6 mg/kg BID dozundaIV vorikonazol ardından 4 mg/kg BID verilen vorikonazol (intravenöz), veya 1. gün 300 mg BIDardından 200 mg BID dozunda oral yoldan verilen vorikonazol ile tedavi edilmiştir. Medyan tedavisüresi 67 gün (posakonazol) ve 64 gün (vorikonazol) idi.

Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda (en az bir doz çalışma ilacı alan tüm gönüllüler), 288 hasta posakonazol ve 287 hasta vorikonazol almıştır. Tam analiz seti popülasyonu (FAS), ITTpopülasyonundaki bağımsız yargı tarafından kanıtlanmış veya olası invazif aspergilloz olaraksınıflandırılan tüm gönüllülerin alt kümesidir: posakonazol için 163 gönüllü ve vorikonazol için171 gönüllü. Bu iki popülasyondaki tüm nedenlere bağlı mortalite ve genel klinik yanıt, sırasıylaTablo 3 ve 4'te sunulmaktadır.

Tablo 3. Posakonazol invazif aspergilloz tedavisi çalışması 1: ITT ve FAS popülasyonlarında 42. ve 84. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite

Posakonazol Vorikonazol Popülasyon N n (%) N n (%) Fark* (% 95 GA) 42. Günde ITT'de mortalite 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6 - 1) 84. Günde ITT'de mortalite 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9 - 4,9) 42. Günde FAS'ta mortalite 163 31 (19) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2 - 8,8) 84. Günde FAS'ta mortalite 163 56 (34,4) 171 53 (31) 3,1 % (-6,9 - 13,1)

Oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ve infüzyonluk konsantre çözelti köprüleme çalışmasının özeti

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücünün farmakokinetiği ve güvenliliği, 2 yaşından büyük 18 yaşından küçük 115 pediyatrik gönüllüderandomize olmayan, çok merkezli, açık etiketli, sıralı doz-yükselme çalışmasında (Çalışma 097)değerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmış pediyatrikgönüllüler günde 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg (1. günde BID) posakonazole maruzkalmıştır. 115 gönüllünün tamamı başlangıçta en az 7 gün süreyle posakonazol infüzyonlukkonsantre çözelti almıştır ve 63 gönüllü oral süspansiyon için enterik toz ve çözücüye geçişmiştir.Tedavi edilen tüm gönüllülerin ortalama toplam tedavi süresi (posakonazol infüzyonluk konsantreçözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü) 20,6 gündü (Bkz. Bölüm 5.2).

Posakonazol oral süspansiyon çalışmalarının özeti:

İnvazif

Aspergilloz

Bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formülasyonlar da dahil) veyaitrakonazol veya bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda karşılaştırmalı olmayan bir kurtarmatedavisi deneme çalışmasında değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir önceki çalışmalardaki,retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bu kontrol grubu hemenhemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olan tedaviyi alan ve posakonazol iletedavi edilen 86 hastayı içermskteydiii Aspergi^zevıakaksı^^n çoğunun hem posakonazol tedavi

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

edilen grupta (% 88) hem de kontrol grubunda (% 79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 5'de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda % 42 olarakbulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenle kontrolgrubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 5. Bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubuna kıyasla, invazif aspergilloz tedavisi sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği

Posakonazol oral süspansiyon Kontrol Grubu Toplam Cevap 45/107 (% 42) 22/86 (% 26) Türlere göre başarı Hepsi mikolojik olarak doğrulanmış Aspergillusspp. * 34/76 ( % 45 ) 19 / 74 ( % 26 ) A.fumigatus 12/29 ( % 41) 12/34 ( % 35 ) A.flavus 10/19 ( % 53) 3/16 ( % 19 ) A.terreus 4/14 ( % 29 ) 2/13 ( % 15) A. niger 3/5 ( % 60 ) 2/7 ( % 29 )

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp.

24 hastadan 11'inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir.Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlara refrakter olan 18hastadan 7'si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetom

11 hastadan 9'u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5'inde

FonsecaeapedrosofyeMadurella

türüne bağlı olan miçetombulunmaktadır.

Koksidioidomikoz

16 hastanın 11'i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtakibelirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir).

Invazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışma 316 ve 1899)

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profüaksis çalışması gerçekleştirilmiştir.

Çalışma 316, GVHD'li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde bir kere400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkinlik son noktası, bağımsız,kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonrakanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi dönemindekanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün).Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [% 63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronikyaygın (195/600 [% 32,5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün,flukonazol için 77 gündür.

Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastalarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400 mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla(günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan bir çalışmadır.Primer etkinlik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinindeğerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta,randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıkların enyaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [% 72]). Ortalama tedavi süresiposakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür.

Her iki profilaksis çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için Bkz. Tablo 4 ve 5. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında posakonazolpro^laksisi alan hastalarda ani

Aspergilloz

enfeksiyonu sayısı daha azdır.




a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür.c: 1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da,başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir.e: Tümü tedavi edilmiştir.

Tablo 7. İnvazif fungal enfeksiyon profilaksisi klinik çalışmalarının sonuçları

Çalışma Posakonazol oral süspansiyonu Kontrola Kanıtlanmış/olası Aspergilloz hastalarının oranı (%) b Tedavi dönemi d 1899 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) c Sabit süreli dönem d 1899 4/304 (1) 26/298 (9) d 316 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür.c: 1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da,başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir.e: Tümü tedavi edilmiştir.

Çalışma 1899'da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (% 16) vs. FLU/ITZ 67/298 (% 22) p= 0,048]. Kaplan-Meier tahminlerine göre,randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığı posakonazol alan hastalar içinbelirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili bu yarar, tüm ölüm nedenleriyle ilgilianalizlerde (P= 0,0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerde kanıtlanmıştır (P = 0,0209).

Çalışma 316'da, genel mortalite benzedir (POS, % 25; FLU, % 28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde daha düşüktür(p=0,0413).

Pediyatrik popülasyon:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ile kısıtlı pediyatrik deneyim bulunmaktadır.

İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında 14-17 yaşları arasındaki üç hasta posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve günde 300 mg tablet (1.günde BID, ardından QD) ile tedaviedilmiştir.

Posakonazolün (bir posakonazol oral formülasyonu; posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti) güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir. Poasakonazolünbu yaş gruplarında kullanımı, posakonazolün erişkinlerde yapılan yeterli ve iyi kontrollüçalışmalarından elde edilen kanıtlar ve pediyatrik çalışmalardan elde edilen farmakokinetik vegüvenlilik verileriyle desteklenmektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik çalışmalarda posakonazolünpediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır (Bkz. Bölüm4.8).

2 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi

18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde posakonazol oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte aşırı yağlı yemek) uygulanmadan önce ve uygulama sırasında12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG'ler toplanmıştır. Başlangıçtan itibarenortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklik görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre intravenöz yolla uygulanır ve bu nedenle tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım:

90 dakika boyunca 300 mg posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulamasından sonra, infüzyonun sonunda ortalama pik plazma konsantrasyonu 3280 ng/mL'dir(% 74 CV). Posakonazol terapötik doz aralığında (200 - 300 mg) tek ve çoklu dozlardan sonradozla orantılı farmakokinetik sergilemektedir. Posakonazolün dağılım hacmi 261 L'dir; bu da,ekstravasküler dağılım olduğunu göstermektedir.

Posakonazol baskın olarak albumin olmak üzere; yüksek oranda proteinlere bağlanmaktadır (> %98).

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana bir dolaşım metaboliti yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü p^{osakonazolün} g^{lukuronat k}flfl^ugat^r!efâittfiiks,a4efie„^küfc^ü^{bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı)}

Belge Do

metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan posakonazol oral süspansiyonun radyoaktif madde işaretli dozunun yaklaşık % 17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

300 mg posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulandıktan sonra, posakonazol yavaş yavaş elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t_1/2) 27 saat, ortalama

14

klirensi 7,3 L/sa'dır. C- posakonazol oral süspansiyonu uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümü dışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun % 77'si); majör bileşen parentmaddedir (radyoaktif işaretli dozun % 66'sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yoludur;radyoaktif işaretli dozun % 14'ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozda <% 0,2'si parentbileşendir). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozuna 6. günde ulaşılmaktadır (1.günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere).

Tek doz posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre uygulamasından sora posakonazol plazma konsantrasyonları, 50-200 mg aralığında dozdan yüksek oranda artmıştır; 200300 mg aralığında ise doza bağlı artışlar görülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Posakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif aspergilloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1. GündeBID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsatre çözelti veyagünde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazol konsantrasyonlarıtahmin edilmiştir.

Tablo 8. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. Günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. Yüzdelik, 90.Yüzdelik) posakonazol kararlı durum plazma konsantrasyonları

Rejim Popülasyon C(ng/mL) C(ng/mL) Tablet - (Açlık) Prot^laksi 1.550 (874; 2.690) 1.330 (667;2.400) İnvazif aspergilloz tedavisi 1.780 (879; 3.540) 1.490 (663; 3.230) İnfüzyonluk konsantre çözelti Prot^laksi 1.890 (1.100; 3.150) 1.500 (745; 2.660) İnvazif aspergilloz tedavisi 2.240 (1.230; 4.160) 1.780 (874;3.620)

Posakonazolün hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, ırk, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve hastalığın (profilaksi veya tedavi) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde):

İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre ile kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

2 ila 18 yaş arası nötropenik pediyatrik hastalarda çoklu doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü uygulamasından sonra ortalamafarmakokinetik parametreler Tablo 9'da gösterilmektedir. Hastalar 2 yaş grubuna alınmıştır vegünde bir kez (1. günde günde iki kez) 6 mg/kg (maksimum 300 mg) dozlarında posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti veya posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücüalmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 9.

Nötropenisi veya Beklenen Nötropenisi Olan Pediyatrik Hastalarda Posakonazol İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Posakonazol Oral Süspansiyon İçin Enterik Toz ve Çözücü6 mg/kg ile Çoklu Dozlamadan Sonra Kararlı Durum Geometrik Ortalama FarmakokinetikParametrelerin Özeti (% Geometrik CV)

Pediyatrik hastalarda posakonazol farmakokinetiğini ve maruz kalmaları öngören bir popülasyon farmakokinetik modeline dayanarak, hastaların yaklaşık % 90'ında yaklaşık 1.200 ng/mL'lik kararlıdurum posakonazol ortalama konsantrasyonu (Cav) ve Cav > 500 ng/mL maruz kalma hedefiönerilen dozda posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz veçözücü ile elde edilir. Popülasyon farmakokinetik modelini kullanan simülasyonlar, posakonazolenterik tabletlerin yetişkin dozunun (1. gün günde iki kez 300 mg ve 2. günden itibaren günde birkez 300 mg) uygulanmasını takiben en az 40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastaların % 90'ında Cav> 500 ng/mL tahmin etmektedir.

Posakonazolün pediyatrik hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve ırkın posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisininolmadığını göstermektedir.

Cinsiyet:

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir.

Yaşlılar:

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç ve yaşlıhastalar (> 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (> 80 yaş) Cav % 11 artar. Bunedenle, çok yaşlı hastaların (> 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesi önerilir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (> 65 yaş) benzerdir.

Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez.

Irk:

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (% 16) bulunmaktadır. Ancak, siyah veKafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir.

Kilo:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg'ın üzerindeki hastalarda Cav %25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav % 19 artar. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalarda anifUngal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [n=18, kreatinin klirensi (n=18, Clcr > 20 mL/dk/1,73 m²)] posakonazolünfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20mL/dk /1,73 m²),posakonazolün EAA'sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<% 40 varyasyon katsayısı)büyük farklıklar göstermektedir [> % 96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluylaönemli miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin posakonazolünfarmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlamasıönerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdakideğişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar yeni gelişen mantar enfeksiyonlarıyönünden yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin için spesifik bir çalışmagerçekleştirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grup başına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmişkontrole kıyasla 1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir veserbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen % 60 artıştan daha fazlaolabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 27 saatten ~ 43saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatli olunmasıönerilir.

Posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantrenin için spesifik bir çalışmagerçekleştirilmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon

Belge Dcgârülmüslür^ftAspfirgtüozenfeksjyon^ıd^klerin ıkritikkora»k~20ÖAdür.tuAspergi'lloztuit^.atalarda

maksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri için Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçanve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksekmaruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunu baskılayıcı etkilergözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bubulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda 12ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemikmaruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi bir fonksiyonel etkigörülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik birpotansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda 300 mg intrevenöz infüzyon uygulaması ile terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8,9 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlardayapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTcaralıklarını da içeren herhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2,2 kat dahayüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilikfarmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortayaçıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2,2 kat ve 8,9 kat daha yüksek sistemik maruz kalmayauğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye kadar)saptanmıştır.

Maymunlarda yapılan 1 aylık tekrarlı doz çalışmasında akciğerde tromboz/embolinin doz ile ilişkili olmayan bir insidansı görülmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine vemalformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutununküçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda,posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumundaembriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal aj,anlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki

''*Bubörge, güvenli feiektroniK imza tre imzalanmıştır.^

Posakonazol

in-vivoin-vitro

çalışmalarda genotoksik değildir. Karsinogenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.

Çok genç köpeklere (2 - 8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül büyümesiinsidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedaviedilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgugörülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10 haftalık ila 23haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgular görülmemiştir.Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Betadex Sülfobutil Eter Sodyum (SBECD)

Disodyum edetat

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

POSECTİO şunlarla seyreltilmemelidir:

• Laktatlı ringer çözeltisi

• Ringer laktatlı çözeltisiyle % 5 dekstroz

• % 4,2 sodyum bikarbonat

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün karıştırıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, çözelti 24 saate kadar 2 °C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız. Bu tıbbi ürüntek kullanımlıktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2- 8°C'de buzdolabında saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için, Bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 1 adet bromobutil kauçuk tıpa ve flip off kapak ile kapatılmış Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

POSECTİO'nun uygulama talimatları:

• Buzdolabında saklanan POSECTİO flakonunu oda sıcaklığına getiriniz.

• Ulaşılacak final konsantrasyona bağlı olarak 150 mL - 283 mL aralığında hacim kullanarak (1mg/mL'den az ve 2 mg/mL'den fazla olmayacak şekilde) uygun çözücü (çözücülerin listesiniaşağıda görebilirsiniz) içeren 16,7 mL posakonazolü, aseptik olarak intravenöz torbaya (ya daşişeye) aktarınız.

• Santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter içeren santral venözyoldan yaklaşık 90 dakika boyunca yavaşça iv infüzyon şeklinde uygulayın. POSECTİO bolusuygulaması biçiminde verilmemelidir.

Eğer santral venöz kateter bulunmuyorsa, periferik venöz kateter yoluyla yaklaşık 2 mg/mL çözücü hacmine ulaşıncaya kadar tek bir infüzyon uygulanabilir.

Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır.

Not: Klinik çalışmalarda, aynı yoldan çoklu periferik infüzyon uygulaması, infüzyon bölgesinde reaksiyonlarına yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

• POSECTİO tek kullanımlıktır.

Aşağıdaki tıbbi ürünler POSECTİO ile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanabilir:

Amikasin sülfat KaspofunginSiprofloksasinDaptomisinDobutamin hidroklorürFamotidinFilgrastimGentamisin sülfatHidromorfon hidroklorürLevofloksasinLorazepamMeropenemMikafunginMorfin sülfat

• Vankomisin hidroklorür

Yukarıda listelenmeyen hiçbir tıbbi ürün POSECTİO ile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanmamalıdır.

POSECTİO, uygulamadan önce içinde partiküler maddeler olup olmadığına bakılmalıdır. POSECTİO çözeltisi renksiz ila soluk sarı renktedir. Bu aralıktaki renkler ürünün kalitesinietkilememektedir.

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imhaedilmelidir.

Bu tıbbi ürün, aşağıda belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır:

• % 5 dekstrozlu su

• % 0,9 sodyum klorür

• % 0,45 sodyum klorür

• % 5 dekstroz ve % 0,45 sodyum klorür

• % 5 dekstroz ve % 0,9 sodyum klorür

• % 5 dekstroz ve 20 mEq KCl

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0(282) 675 14 04Faks : 0(282) 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2021/271

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.08.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ