Cyramza 100 Mg/10 Ml İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CYRAMZA 100 mg/10 mL infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

İnfüzyon için konsantre çözeltinin bir mL'si 10 mg ramucirumab içerir.

Her 10 mL flakon 100 mg ramucirumab içerir.

Ramucirumab rekombinant DNA teknolojisiyle murin (NS0) hücrelerinde üretilen bir insan IgG1 monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

Her 10 mL flakon yaklaşık 17 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi (steril konsantre).

Konsantre berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı renkte pH'ı 6 olan çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu

CYRAMZA paklitaksel ile kombinasyon halinde, önceki platin ve floropirimidin kemoterapisi sonrasında hastalık progresyonu bulunan ileri evre mide kanseri veyagastroözofagial bileşke adenokarsinomu olan ECOG peformans skoru 0-1 olan hastalarıntedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)

CYRAMZA, erlotinib ile kombinasyon halinde, ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21 (L858R) epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) mutasyonlu, ECOG performansdurumu 0 veya 1 olan, beyin metastazı olmayan metastatik küçük hücreli dışı akciğerkanseri olan ve nüks hastalar için adjuvan/neoadjuvan tedavi bitiminden en az 12 ay sonrametastaz gelişen yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Ramucirumab tedavisi onkoloji alanında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu Paklitaksel ile kombinasyon halinde CYRAMZA

Ramucirumabın önerilen dozu 28 günlük siklusun 1. ve 15. günlerinde, paklitaksel infüzyonu öncesinde 8 mg/kg'dır. Paklitakselin önerilen dozu 28 günlük siklusun 1., 8. ve15. günlerinde yaklaşık 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 80mg/m²'dir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde, hastaların karaciğer fonksiyonunundeğerlendirilmesi için tam kan sayımı ve kan kimyası testlerinin yapılması gerekir. Her birpaklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler Tablo 1'desunulmaktadır.

Tablo 1: Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler

	Kriterler
Nötrofiller	Gün 1:Gün 8 ve 15: > 1 x 109/ L
Trombositler	Gün 1:Gün 8 ve 15: > 75 x 109/ L
Bilirubin	< 1,5 x normal üst sınır (ULN)
Aspartat aminotransferaz (AST) / Alanin aminotransferaz (ALT)	Karaciğer metastazı yoksa:Karaciğer metastazı varsa: ALT/AST < 5 x ULN

EGFR aktive edici mutasyonlu KHDAK tedavisi için erlotinib ile kombinasyon halinde CYRAMZA

Erlotinib ile kombinasyon halinde önerilen ramucirumab dozu iki haftada bir 10 mg/kg'dır. EGFR mutasyon durumu, ramucirumab ve erlotinib ile tedaviye başlamadan önce valideedilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir. Erlotinibin pozolojisi ve uygulamaşekli için erlotinibin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Tedavi süresi

Tedavinin hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite görülene kadar sürdürülmesi tavsiye edilir.

Premedikasyon

Ramucirumab infüzyonu öncesinde bir histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin) ile premedikasyon tavsiye edilir. Hasta Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşarsa,takip eden tüm infüzyonlar için premedikasyon verilmelidir. Hasta ikinci bir Grade 1 veya2 infüzyon kaynaklı reaksiyon (IRR) yaşarsa, deksametazon (veya eşdeğeri) uygulanır;sonrasında takip eden infüzyonlar için, aşağıda belirtilen veya eşdeğeri tıbbi ürünlerlepremedikasyon uygulanır: Bir intravenöz histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidraminhidroklorür), parasetamol ve deksametazon.

Premedikasyon gereklilikleri ve ilave bilgiler için paklitakselin kullanma talimatına bakınız.

Ramucirumabın pozoloji ayarlamaları

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Eğer hasta Grado 1 veya 2 IRR yaşarsa, infüzyon süresince ve takip eden tüm infüzyonlarda ramucirumabın infüzyon hızı % 50 azaltılmalıdır. Grade 3 veya 4 IRR yaşanması halinderamucirumab hemen ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Hipertansiyon

Hastaların kan basıncı her bir ramucirumab uygulaması öncesinde ölçülmeli ve hastalar klinik olarak endike olduğu şekliyle tedavi edilmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda,tıbbi tedavi ile kontrol altına alınana kadar ramucirumab tedavisi geçici olarakkesilmelidir. Antihipertansif tedavi ile güvenli şekilde kontrol edilemeyen tıbben anlamlıhipertansiyon olması durumunda, ramucirumab tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

Proteinüri

Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinürinin gelişimi veya kötüleşmesi yönünden izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde >2+ bulunması halinde 24 saatlik idrartoplama yapılmalıdır. İdrar protein düzeyinin >2 g/24 saat olması halinde, ramucirumabtedavisinin geçici olarak kesilmesi gerekir. İdrar protein düzeyi bir kez <2 g/24 saatdüzeyine döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz düzeyinde (bkz. Tablo 2) sürdürülmelidir.>2 g/24 saat idrar protein düzeyi yeniden ortaya çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılmasıtavsiye edilir (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Proteinüri için CYRAMZA D		)oz Azaltımı
Başlangıç CYRAMZA Dozu	İlk Azaltılmış Doz:	İkinci Azaltılmış Doz:
8 mg/kg	6 mg/kg	5 mg/kg
10 mg/kg	8 mg/kg	6 mg/kg

İdrar protein düzeyinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir.

Elektif cerrahi veya yara iyileşmesinde bozulma

Ramucirumab tedavisi elektif cerrahiden önce en az 4 hafta süreyle geçici olarak kesilmelidir. Ramucirumab tedavisi yara iyileşmesi komplikasyonları olması halinde yaratamamen iyileşene kadar geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kalıcı olarak kesilme

Ramucirumab tedavisi aşağıdaki durumlarda kalıcı olarak kesilmelidir:

Şiddetli arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli kanama: NCI Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) Grade 3 veya 4 kanama (bkz. Bölüm 4.4).

Spontan fistül gelişimi (bkz. Bölüm 4.4).

Paklitaksel doz ayarlamaları

Hastanın yaşadığı toksisite derecesine uygun şekilde paklitaksel doz azaltmaları uygulanabilir. NCI CTCAE Grade 4 hematolojik toksisitesi veya Grade 3 paklitakselkaynaklı hematolojik olmayan toksisitede, paklitaksel dozunun takip eden tüm sikluslarda10 mg/m² oranında düşürülmesi tavsiye edilir. Bu toksik etkilerin devamlılık göstermesiveya yeniden ortaya çıkması halinde 10 mg/m² oranında ikinci bir azaltma yapılmasıönerilir.

Uygulama şekli:

CYRAMZA intravenöz kullanım içindir. Seyreltme sonrasında, CYRAMZA yaklaşık 60 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanmaktadır. İntravenöz bolus veya puşeolarak uygulanmamalıdır. Gereken yaklaşık 60 dakikalık infüzyon süresine ulaşmak için,25 mg/dakika maksimum infüzyon hızı aşılmamalıdır, bunun yerine infüzyon süresiartırılmalıdır. Hasta infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonlarına ilişkin işaretler açısındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4) ve uygun resüsitasyon ekipmanının mevcut olduğundanemin olunmalıdır.

Söz konusu tıbbi ürünün uygulama öncesinde seyreltilmesi hakkındaki talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgilerBöbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif, orta veya şiddetli derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. (bkz. Bölüm 4.4 ve

5.2). Doz azaltması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda ramucirumab uygulamasına ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Doz azaltması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

CYRAMZA'nın çocuklarda ve adolesanlardaki (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmıştır. Sınırlı verilernedeniyle pozoloji konusunda herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Ramucirumabın ileri evre mide kanseri veya gastroözofagial adenokarsinomu endikasyonlarıyla ilişkili pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Pivot çalışmalarda, 65 yaş ve üzeri hastaların 65 yaş altındaki hastalara kıyasla advers olaylara yönelik artmış risk taşıdığına dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Doz azaltmasıönerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Ramucirumab veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

KHDAK hastalarında ramucirumab, tümör kavitasyonu veya majör damarlarda tümör tutulumu var ise kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Arteriyel tromboembolik olaylar

Klinik çalışmalarda miyokard enfarktüsü, kardiyak arrest, serebrovasküler olay ve serebral iskemi dahil ciddi, bazen de fatal olabilen arteriyel tromboembolik olaylar (ATO'lar)bildirilmiştir. Ramucirumab şiddetli ATO yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir(bkz. Bölüm 4.2.).

Gastrointestinal perforasyonlar

Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, gastrointestinal perforasyon riskini artırabilir. Gastrointestinal perforasyon vakaları ramucirumab ile tedavi gören hastalardarapor edilmiştir. Ramucirumab gastrointestinal perforasyon yaşayan hastalarda kalıcıolarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli kanama

Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, şiddetli kanama riskini artırabilir. Ramucirumab Grade 3 veya 4 kanama yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.2). Kanamaya zemin hazırlayan durumu bulunan hastalarda ve antikoagülanlarlaveya kanama riskini artıran diğer eşzamanlı tıbbi ürünler ile tedavi edilen hastalarda kansayımları ve koagülasyon parametreleri izlenmelidir.

Paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen mide kanseri hastalarında fatal olaylar da dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal kanama raporedilmiştir.

KHDAK'de pulmoner hemoraji

Skuamöz histolojisi olan hastalarda ciddi pulmoner kanama gelişme riski daha yüksektir. Yakın zamanda pulmoner kanaması olan (>2,5 ml veya parlak kırmızı kan) KHDAKhastalarının yanı sıra histolojiden bağımsız temel tümör kavitasyonu kanıtı olan hastalarveya majör kan damarlarının kapandığı veya majör kan damarlarında tümor invazyonuolan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. (bkz. Bölüm 4.3). Non-steroidalantienflamatuar ilaçlar veya anti-platelet ajanlar ile kronik tedavi gören hastalar RELAYKHDAK klinik çalışmasına dahil edilmemiştir. 325 mg/gün'e kadar dozlarda aspirinkullanımına izin verilmiştir.

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Ramucirumab ile yapılan klinik çalışmalarda infüzyon kaynaklı reaksiyonlar rapor edilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu ilk veya ikinci ramucirumab infüzyonu sırasındaveya bu infüzyonları takiben ortaya çıkmıştır. Hastalar infüzyon sırasında aşırı duyarlılıkbelirtileri açısından izlenmelidir. Bulgular arasında ürperme/titreme, sırt ağrısı/spazm,göğüs ağrısı ve/veya daralması, üşüme, cilt kızarması, dispne, hırıltılı solunum, hipoksi veparestezi yer almıştır. Şiddetli vakalarda bronkospazm, supraventriküler taşikardi vehipotansiyonu içeren bulgular görülmüştür. Ramucirumab, Grade 3 veya 4 infüzyonkaynaklı reaksiyon yaşayan hastalarda derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm

4.2).

Hipertansiyon

Ramucirumab alan hastalarda plaseboya kıyasla şiddetli hipertansiyon insidansında artış rapor edilmiştir. Vakaların çoğunda, hipertansiyon standart antihipertansif tedavisikullanılarak yönetilmiştir. Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar çalışmalardakapsam dışı bırakılmıştır: Önceden var olan hipertansiyonu kontrol edilene kadar, bu tiphastalarda ramucirumab tedavisi başlatılmamalıdır. Ramucirumab ile tedavi edilenhastaların kan basıncı izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda tıbbi tedavi ilekontrol sağlanana kadar ramucirumab geçici olarak kesilmelidir. Tıbben anlamlıhipertansiyonun antihipertansif tedavi ile kontrol edilememesi halinde ramucirumab kalıcıolarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu

Ramucirumab alan hastalarda, ölümcül vakalar da dahil olmak üzere posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) vakaları nadiren bildirilmiştir. PRES semptomları nöbet,baş ağrısı, mide bulantısı/kusma, körlük veya ilişkili hipertansiyon olsun veya olmasınbilinç değişikliklerini içerebilir. PRES teşhisi, beyin görüntüleme (örneğin, manyetikrezonans görüntüleme) ile doğrulanabilir. PRES yaşayan hastalarda ramucirumabkesilmelidir. PRES gelişen ve iyileşen hastalarda ramucirumabı yeniden başlatmanıngüvenliliği bilinmemektedir.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. CYRAMZAbaşlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalardabu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

Yara iyileşmesinde bozulma

Ciddi veya iyileşmeyen yaraları olan hastalarda ramucirumab etkisi değerlendirilmemiştir. Hayvanlarda yürütülen bir çalışmada, ramucirumab yara iyileşmesini azaltmamıştır.Ancak, ramucirumabın antianjiyojenik bir tedavi olması ve yara iyileşmesini olumsuzetkileme potansiyelinin bulunması nedeniyle, planlanmış cerrahi operasyon öncesinde enaz 4 hafta süreyle ramucirumab tedavisi verilmemelidir. Cerrahi müdahalenin ardındanramucirumaba yeniden başlama kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinikdeğerlendirmeye dayalı olmalıdır.

Bir hastanın tedavi sırasında yara iyileşmesi komplikasyonları geliştirmesi halinde, ramucirumab tedavisinin yara tamamen iyileşene kadar kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm

4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ramucirumab ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh B veya C), hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği sirozu, sirozdan kaynaklanan klinik olarak anlamlı assit veya hepatorenal sendromuolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda çok sınırlı etkinlik ve güvenlilikverileri mevcuttur ve ramucirumab yalnızca tedavinin potansiyel yararlarının progresifkaraciğer yetmezliğine yönelik potansiyel riske karşı ağır bastığı yönünde değerlendirmeyapılması halinde kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliği

Ramucirumab klinik çalışmalarında toplanan verilere göre, tek başına kemoterapi veya erlotinib alanlara kıyasla çeşitli kemoterapi rejimleri veya erlotinib ile kombinasyonhalinde ramucirumab alan hastalarda sayısal olarak daha yüksek insidansta kalp yetmezliğibildirilmiştir. Tek ajanlı klinik çalışmalarda, plaseboya kıyasla ramucirumab alanhastalarda bu artmış insidans gözlenmemiştir. Pazarlama sonrasında, çoğunluklapaklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab için kalp yetmezliği gözlenmiştir.Hastalar tedavi sırasında kalp yetmezliğinin klinik belirti ve semptomları açısındanizlenmelidir ve kalp yetmezliğinin klinik belirti ve semptomları gelişirse tedavinin askıyaalınması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Fistül

CYRAMZA ile tedavi edildiklerinde hastalarda fistül gelişme riski artmış olabilir. Ramucirumab tedavisi fistül gelişen hastalarda kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Proteinüri

Ramucirumab alan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında proteinüri insidansında artış rapor edilmiştir. Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinüri gelişimi veyakötüleşmesi bakımından izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde >2+ bulunmasıhalinde, 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein düzeyinin >2 g/24 saat olmasıhalinde, ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. İdrar protein düzeyi <2 g/24saat'e döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz seviyesinde sürdürülmelidir. İdrar proteindüzeyi yeniden >2 g/24 saat'e çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir.İdrar protein düzeyinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda,ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Stomatit

Kemoterapi ile kombine halde ramucirumab alan hastalar plasebo artı kemoterapi ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında stomatit insidansında artış rapor edilmiştir.Stomatit gelişmesi durumunda derhal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ramucirumab ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sınırlı güvenlilik verisi bulunmaktadır (kreatinin klirensi15 ila 29 mL/dak) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

KHDAK'lı geriyatrik popülasyon

EGFR aktive edici mutasyonlu KHDAK'ın birinci basamak tedavisi için erlotinib ile kombinasyon halinde kullanılan ramucirumab için, 70 yaşın altındaki hastalara kıyasla 70yaş ve üstü hastalarda, Grade >3 advers olayların ve tüm Grade'lerdeki ciddi adversolayların insidansı daha yüksektir.

Sodyum kısıtlı diyet

Bu tıbbi ürün her 10 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramucirumab ve paklitaksel arasında hiçbir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. Paklitakselin farmakokinetiği ramucirumab ile eşzamanlı uygulandığında etkilenmemiştir aynı şekilderamucirumab farmakokinetiği de paklitaksel ile eşzamanlı uygulandığındaetkilenmemiştir. Ramucirumab ile birlikte uygulandığında erlotinibin farmakokinetiğietkilenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara CYRAMZA tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir ve gebeliğe ve fetusa yönelik potansiyel tehlikehakkında bilgilendirme yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarramucirumab tedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan sonra 3 aya kadar etkin birkontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Ramucirumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin sürdürülmesi ve fötal gelişim açısından anjiyogenezin kritik olması nedeniyle, ramucirumab uygulamasını takiben anjiyogenez inhibisyonu fetus da dahil olmak üzeregebelik üzerine olumsuz etkilerle sonuçlanabilmektedir. CYRAMZA yalnızca anneyeyönelik potansiyel faydaların gebelik sırasında potansiyel riski mazur göstermesi halindekullanılabilir. Hasta ramucirumab ile tedavi edilirken hamile kalırsa, gebeliğin sürmesineyönelik potansiyel risk ve fetusa yönelik risk hakkında bilgilendirilmelidir. CYRAMZAgebelik sırasında ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

Ramucirumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sütle atılımının ve oral emiliminin düşük olması beklenir. Anne sütüyle beslenen yeni doğanlara/bebeklereyönelik risk göz ardı edilemeyeceği için, CYRAMZA ile tedavi sırasında ve son dozdansonra en az 3 ay süreyle emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği (fertilite)

Ramucirumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalara dayanarak, ramucirumab tedavisisırasında dişi fertilitesinin riske girmesi olasıdır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CYRAMZA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etkisi gözardı edilebilir. Hastaların konsantre olma ve tepki verme yeteneklerini etkileyensemptomları yaşaması halinde, etki azalana kadar araç veya makine kullanmamalarıönerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ramucirumab tedavisi (sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde) ile ilişkili en ciddi advers reaksiyonlar şunlar olmuştur:

Gastrointestinal perforasyon (bkz. Bölüm 4.4)

Şiddetli gastrointestinal kanama (bkz. Bölüm 4.4)

Arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. Bölüm 4.4)

Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu (bkz. Bölüm 4.4)

Kemoterapi ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar: Yorgunluk/asteni, nötropeni, diyare, epistaksis vestomatittir.

Erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar: Enfeksiyonlar, diyare, hipertansiyon, stomatit, proteinüri, saçdökülmesi ve epistaksistir.

Advers İlaç Reaksiyonları (ADR'ler) MedDRA sistem organ sınıfına, sıklığına ve şiddetine göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygınolmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, ADR'ler azalan şiddet düzeyine göre sıralanmıştır.

Mide kanserinde paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab

Aşağıdaki tabloda paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumabın bir faz 3 mide kanseri çalışması olan RAINBOW çalışmasında ramucirumab ile tedavi edilen hastaların>5'inde bildirilen ADR'lerin sıklığı ve şiddeti sunulmaktadır.

Tablo 3: Mide Kanseri için paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab alan

MedDRA sistem organsınıfı	Sıklık	ADR	CYRAMZA artı paklitaksel (N=327)		Plasebo artı paklitaksel (N=329)
			Tüm Gradelerdeki toksisiteler	Grade > 3 toksisite(%)	Tüm Gradelerdeki toksisiteler	Grade > 3 toksisite(%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Nötropeni	54,4	40,7	31	18,8
	Çok yaygın	Lökopeni	33,9	17,4	21	6,7
	Çok yaygın	Trombositopeni	13,1	1,5	6,1	1,8
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hipoalbuminemi	11	1,2	4,9	0,9
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Hipertansiyona	25,1	14,7	5,8	2,7
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Çok yaygın	Epistaksis	30,6	0	7	0
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Gastrointestinal kanama olaylarıb	10,1	3,7	6,1	1,5
	Çok yaygın	Stomatit	19,6	0,6	7,3	0,6
	Çok yaygın	Diyare	32,4	3,7	23,1	1,5
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın	Proteinüri	16,8	1,2	6,1	0
Genel bozuklular ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Yorgunluk / Asteni	56,9	11,9	43,8	5,5
	Çok yaygın	Periferal ödem	25,1	1,5	13,7	0,6

^a Hipertansif kardiyomiyopatiyi içerir.

^b MedDRA tercih edilen terimleri arasında anal kanama, kanamalı diyare, mide kanaması, gastrointestinal kanama, hematemez, hematokezi, hemoroidal kanama, Mallory-Weisssendromu, melena, özofageal kanama, rektal kanama ve üst gastrointestinal kanama yeralır.

RAINBOW'da ramucirumab artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların >% 1'inde ve <% 5'inde rapor edilen klinik ilgisi olan ADR'ler gastrointestinal perforasyon (ramucirumabartı paklitaksel'de % 1,2'ye karşı plasebo artı paklitaksel'de % 0,3) ve sepsis (ramucirumabartı paklitaksel'de % 3,1'e karşı plasebo artı paklitaksel'de % 1,8) olmuştur.

KHDAK'da erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab

Tablo 4, EGFR aktive edici mutasyonlu KHDAK'da erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumabın plasebo kontrollü bir faz 3 çalışması olan RELAY çalışmasındaramucirumab ile tedavi edilen hastaların >5'inde bildirilen ADR'lerin sıklığı ve şiddetisunulmaktadır.

Tablo 4: KHDAK için erlotinib ile kombinasyon halinde ramucirumab alan hastalarda görülen insidans oram >% 5 olan advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Olay	CYRAMZA artı erlotinib (N=221)		Plasebo artı erlotinib (N=225)
			Tüm Gradelerdeki toksisiteler	Grade > 3 toksisite(%)	Tüm Gradelerdeki toksisiteler	Grade > 3 toksisite(%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Enfeksiyonlar®	80,5	17,2	76	6,7
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Trombositopeni	16,3	1,4	2,7	0
	Çok yaygın	Nötropeni	12,7	2,7	8	1,3
	Çok yaygın	Anemi	10	1,8	4,9	0,4
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş ağrısı	14,9	0,9	7,1	0,
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Hipertansiyon	45,2	23,5	12,	5,3
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Çok yaygın	Epistaksis	33,5	0	12	0
	Yaygın	Pulmoner kanama olaylarıb	6,8	0,5	1,8	0,4
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare	70,1	7,2	71,1	1,3
	Çok yaygın	Stomatit	41,6	1,8	36,4	1,3
	Çok yaygın	Gastrointestinal kanama olaylarıc	10,4	1,4	2,7	0,4
	Yaygın	Diş eti kanaması	8,6	0	1,3	0
Cilt ve cilt-altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Alopesid	33,9	G/D	19,6	G/D
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın	Proteinüri	34,4	2,7	8,4	0
Genel bozuklular ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Periferal ödem	22,6	0,9	4,4	0

Kısaltma: G/D = Geçerli değildir.

^a MedDRA tercih edilen terimleri arasında anal kanama, hemoroidal kanama, hematokezi, alt gastrointestinal kanama, rektal kanama, ince bağırsak kanaması, melena,duodenal ülser kanaması ve üst gastrointestinal kanama yer alır.

^b Enfeksiyonlar, sistem organ sınıfı enfeksiyonları ve enfestasyonlarının bir parçası olan tercih edilen tüm terimleri içerir. En yaygın (>1%) Grade >3 enfeksiyonları arasındapnömoni, selülit, paronişya, cilt enfeksiyonu ve idrar yolu enfeksiyonu bulunur.

^c MedDRA tercih edilen terimleri arasında hemoptiz, larinjeal kanama, hemotoraks, pulmoner hemoraj yer alır.^d Grade >3 CTCAE'de mevcut değildir.

Diğer kaynaklardan advers reaksiyonlar

Tablo 5: Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlama yoluyla rapor edilen ramucirumab ile ilişkili pazarlama sonrası ADR'ler

Sistem organ sınıfı Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor Benign, malign ve tanımlanmamışneoplazmalar (kistlerve polipler dahil) Hemanjiyom Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombotik mikroanjiyopati Endokrin hastalıkları Hipotiroidizm Sinir sistemi hastalıkları Posterior geri dönüşlü (reversıbl) ensefalopati sendromu Kardiyak hastalıkları Kalp yetmezliği® Vasküler hastalıklar Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Disfoni a Pazarlama sonrasında kalp yetmezliği, ramucirumab için çoğunlukla pa klitaksel ile

kombinasyon halinde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr, e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

Pediyatrik popülasyon:

I4T-MC-JVDA çalışmasında sadece ramucirumab ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediyatrik hastaya dayalı olarak yeni güvenlilik endişeleri tanımlanmamıştır (bkz. Bölüm5.1). Bu çalışmadaki bir hastada distal femoral büyüme plakasında progresif genişlemeolmuştur. Bu bulgunun büyüme üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

İnsanlarda doz aşımı hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYRAMZA, birFaz 1 çalışmasında maksimum tolere edilen doza ulaşmadan iki haftada bir 10 mg/kg'a kadarolan dozlarda uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, VEGF/VEGFR (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) inhibitörleriATC kodu: L01FG02

Etki mekanizması

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Reseptörü 2, VEGF ile indüklenen anjiyogenezin anahtar mediyatörüdür. Ramucirumab insan reseptörü hedefli bir antikorolup, spesifik olarak VEGF reseptörü 2'ye bağlanır ve VEGF-A, VEGF-C ve VEGF-Dbağlanmasını bloke eder. Bunun sonucunda, ramucirumab ligandın stimüle ettiği VEGFReseptörü 2'nin ve buna ait p44/p42 mitojen aktivasyonlu protein kinazlar, nötralizanligand uyarımlı proliferasyon ve insan endotelyal hücrelerinin migrasyonu da dahil, aşağıakım (downstream) sinyal bileşenlerinin aktivasyonunu inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Mide kanseri:

RAINBOW

RAINBOW CYRAMZA artı paklitaksel'in plasebo artı paklitaksel ile karşılaştırmalı global, randomize, çift-kör bir çalışması olup, antrasiklin ile veya antrasiklin olmaksızınplatin ve floropirimidin içeren kemoterapiyi takiben lokal reküran ve rezekte edilemeyenveya metastatik mide kanseri (GEJ adenokarsinomu dahil) bulunan 665 hastadayürütülmüştür. Birincil sonlanım noktası genel sağkalım (OS) ve ikincil sonlanımnoktaları progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel yanıt oranıdır (ORR). Hastaların birincibasamak tedavi sırasında veya tedavinin son dozundan sonra 4 ay içerisinde hastalıkprogresyonu yaşamış olması ve ECOG PS skorunun 0-1 olması gerekmektedir. HastalarCYRAMZA artı paklitaksel (n=330) veya plasebo artı paklitaksel (n=335) almak üzere 1:1oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon coğrafik bölgeye, birinci basamaktedavisinin başlangıcından progresyona kadar geçen süre (<6 ay'a karşı >6 ay) ve hastalıkölçülebilirliğine göre sınıflandırılmıştır. 28 günlük bir siklusun her 2 haftasında (1. ve 15.günlerde) intravenöz infüzyon yoluyla 8 mg/kg dozunda CYRAMZA veya plasebouygulanmıştır. Her 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz infüzyon yoluyla80 mg/m² dozunda paklitaksel uygulanmıştır.

Söz konusu çalışmada randomize edilen hastaların büyük çoğunluğu (% 75) öncesinde antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Geriyekalan hasta grubu (% 25) öncesinde antrasiklin ile birlikte platin ve floropirimidinkombinasyon tedavisini almıştır. Hastaların üçte ikisi hala birinci basamak tedaviyi alırkenhastalıkta ilerleme görülmüştür. (% 66,8). Temel hasta demografileri ve hastalık özelliklerikollar arasında genelde dengelenmiştir: Medyan yaş 61'dir; hastaların % 71'i erkektir; %61'i beyaz, % 35'i Asyalı'dır; ECOG PS skoru hastaların % 39'unda 0, hastaların %61'inde 1'dir; hastaların % 81'inde ölçülebilir hastalık, % 79'unda mide kanseri ve %

21'inde GEJ adenokarsinomu vardır. Hastaların çoğunluğunda (% 76) birinci basamak tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay içerisinde hastalık ilerlemiştir. CYRAMZA artıpaklitaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 19 hafta ve plasebo artıpaklitaksel ile tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 12 hafta olmuştur.CYRAMZA'nın medyan göreceli doz yoğunluğu % 98,6 ve plasebonunki % 99,6'dır.Paklitaksel'in medyan göreceli doz yoğunluğu CYRAMZA artı paklitaksel kolunda %87,7 ve plasebo artı paklitaksel kolunda % 93,2'dir. Benzer oranda hasta advers olaylarnedeniyle tedaviye devam etmemiştir: CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilenhastaların % 12'si ve buna karşılık plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların %11'i. Tedavi sonlandırıldıktan sonra CYRAMZA artı paklitaksel alan hastaların %47,9'una ve plasebo artı paklitaksel alan hastaların % 46'ına sistemik anti-kanser tedavisiverilmiştir.

Genel sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,807; % 95 CI: 0,678ila 0,962; p=0,0169). CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine 2,3 ay medyan sağkalımdabir artış söz konusu olmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 9,63 ay ve plasebo artıpaklitaksel kolunda 7,36 ay. Progresyonsuz sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alanhastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekildeiyileşmiştir (HR 0,635; % 95 CI: 0,536 ila 0,752; p<0,0001). 1,5 ay medyan PFS'deCYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine bir artış olduğu bulunmuştur: CYRAMZA artıpaklitaksel kolunda 4,4 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 2,9 ay. Objektif yanıt oranı[ORR (tam yanıt [CR] + kısmi yanıt [PR])] CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda,plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekildeiyileşmiştir (tahmini risk oranı 2,140; % 95 CI: 1,499 ila 3.160; p=0,0001). CYRAMZAartı paklitaksel kolunda ORR % 27,9 ve plasebo artı paklitaksel kolunda % 16,1'di. OS vePFS iyileşmeleri yaşa, cinsiyete ve ırka dayalı önceden belirtilmiş alt gruplarda ve diğerçoğu önceden belirtilmiş alt gruplarda tutarlı şekilde gözlenmiştir. Etkililik sonuçlarıTablo 6'da gösterilmektedir.

Tablo 6: Etkililik verilerinin özeti - Tedavisi amaçlanan (ITT) popülasyonu

CYRAMZA artı paklitaksel N=330 Plasebo artı paklitaksel N=335 Genel sağkalım, ay Medyan (% 95 GA) 9,6 (8,5;10,8) 7,4 (6,3; 8,4) Tehlike oranı (TO) (% 95 GA) 0,807 (0,678; 0,962) Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri 0,0169 Progresyonsuz sağkalım, ay Medyan (% 95 GA) 4,4 (4,2; 5,3) 2,9 (2,8;3,) Tehlike oranı (TO) (% 95 GA) 0,635 (0,536; 0,752) Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri <0,0001 Objektif yanıt oranı (TY + KY) Oran yüzdesi (% 95 GA) 27,9 (23,3; 33,) 16,1 (12,6; 20,4) Tahmini risk oranı 2,140 (1,449; 3,160) Sınıflandırılmış CMH p-değeri 0,0001

Kısaltmalar: GA (Confıdence Interval): Güven aralığı, TY = Tam yanıt, KY= Kısmi yanıt, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel

Risk Altındaki Hasta Sayısı

Cyramza+Paklitaksel Plasebo+Paklitaksel

Cyramza+Paklitakseil

Plasebo+Paklitaksel

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

RELAY

RELAY, CYRAMZA artı erlotinibe karşı plasebo artı erlotinibin, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktive edici ekson 19 delesyonlu veya ekson 21 (L858R)mutasyonlu metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan, çalışmabaşlangıcından önce tedavi edilmemiş 449 hastanın randomize edildiği (1:1) global,randomize, çift-kör bir faz 3 çalışmasıdır. Uygun hastalar ECOG PS 0 veya 1'dir. MSSmetastazı olan veya başlangıçta bilinen T790M EGFR mutasyonları olan hastalar

çalışmaya dahil edilmemiştir. Kanama riski yüksek hastalar ve kaydı izleyen 6 ay içinde herhangi bir arteriyel trombotik olay yaşayanlar da dahil olmak üzere kardiyovasküler olayriski yüksek olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Demografik özellikler vebaşlangıçtaki özellikler kollar arasında dengelenmiştir. Hastaların % 77'si Asyalı ve %22'si beyaz ırktandır. CYRAMZA artı erlotinib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo artıerlotinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla progresyonsuz sağkalımda (PFS) istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (Tablo 7). Ekson 19 delesyonları ve ekson 21(L858R) substitüsyonu, yaş, ırk (beyaz ırk TO: 0,618, Asyalı TO: 0,638), sigara içenler vehiç sigara içmeyenler dahil olmak üzere alt gruplar arasında sonuçların tutarlı olduğugözlenmiştir. Genel sağkalım verileri, nihai PFS analizi sırasında olgunlaşmamıştır (%17,6 olgunluk). RELAY etkililik sonuçları Tablo 7 ve Şekil 3'de gösterilmektedir.

Tablo 7: RELAY çalışmasının etkililik verilerinin özeti - ITT (tedavisi amaçlanan) popülasyonu

CYRAMZA artı erlotinib N=224 Plasebo artı erlotinib N=225 Progresyonsuz Sağkalım Olay sayısı (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Medyan - ay (% 95 GA) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50) Tehlike oranı (TO) (% 95 GA) 0,591 (0,461; 0,760) Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri <0,0001 Ara dönem Genel Sağkalım Ölüm sayısı (%) 37 (16,5) 42 (18,7) Medyan - ay (% 95 GA) NR NR Tehlike oranı (% 95 GA) 0,832 (0,532; 1,303) Sınıflandırılmış log-sıra p-değeri 0,4209 Objektif Yanıt Oranı (Tam yanıt + Kısmi yanıt) Hız - yüzde (% 95 GA) 76 (70,8; 81,9) 75 (69; 80,3) TY, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) KY, n (%) 168 (75) 166 (73,8) Yanıt Süresi N = 171 N = 168 Olay sayısı (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Medyan - ay (% 95 GA) 18 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29) Tehlike oranı ( TO) (% 95 GA) 0,619 (0,477; 0,805) Sınıflandırılmamış log-sıra p-değeri 0,0003

Kısaltmalar: GA= Güven aralığı, NR= Ulaşılmamıştır, TY = Tam yanıt, KY = Kısmi yanıt. Genel sağkalımı test etmek için hiyerarşik bir test prosedürü uygulanmıştır. Genelsağkalım, yalnızca progresyonsuz sağkalım anlamlı olduğunda test edilmiştir. Her ikisonlanım noktası da alfa- korumalıdır.

Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu (PS) > 2 olan hastalar2

olan hastalar pivot çalışmalarında kapsam dışı bırakılmıştır, bu nedenleCYRAMZA'nın bu hasta popülasyonundaki güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir.

İmmünojenisite

RAINBOW ve REGARD isimli iki Faz 3 çalışmasında hastalar anti-ilaç antikorları (ADA'lar) yönünden birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Numuneler 956hastada test edilmiştir: Ramucirumab ile tedavi edilen 527 hasta ve kontrol tedavisi yapılan429 hasta. Ramucirumab ile tedavi edilen on bir (% 2,2) hasta ve kontrol tedavisi yapılaniki (% 0,5) hasta ADA geliştirmiştir. ADA görülen hastaların hiçbiri IRR yaşamamıştır.Hiçbir hastada ramucirumaba karşı oluşmuş nötralizan antikorlara rastlanmamıştır.ADA'ların ramucirumabın etkililiği ve güvenliliği üzerine etkilerini değerlendirmek üzereyeterli veri mevcut değildir.

Önerilen Faz 2 dozunu (RP2D) belirlemek için, tek ajan olarak ramucirumabın güvenliliği ve farmakokinetiği (PK), 1 ila 21 yaşları arasındaki pediyatrik ve genç yetişkin hastalardaçok merkezli, açık etiketli bir Faz 1 çalışma olan I4T-MC-JVDA'da değerlendirilmiştir.Çalışma 2 bölümden oluşmuştur. Bölüm A'da ramucirumab, tekrarlayan veya dirençliMSS dışı tümörleri olan 23 hastaya her 2 haftada bir 60 dakika boyunca intravenöz olarak8 mg/kg veya 12 mg/kg dozunda uygulanmıştır. Maksimum tolere edilen dozaulaşılamamıştır. RP2D, 2 haftada bir verildiğinde 12 mg/kg olarak belirlenmiştir. BölümB'de, bu popülasyonda tolere edilebilirliğin değerlendirilmesi için nüks eden veya dirençliMSS tümörleri olan 6 hastaya RP2D'de ramucirumab uygulanmıştır. Kısım A veya B'dehiçbir tümör cevabı gözlemlenmemiştir.

Genel özellikler:

İki haftada bir uygulanan 8 mg/kg doz kürünü takiben, ramucirumab Cmin geometrik ortalamaları, ileri evre mide kanseri olan hastaların serumlarında ramucirumabın tek ajanolarak verilen dördüncü ve yedinci doz uygulaması öncesinde sırasıyla 49,5 mikrog/mL(6,3-228 mikrog/mL) ve 74,4 mikrog/mL (13,8-234 mikrog/mL) olarak saptanmıştır.

KHDAK hastalarının serumlarında, 2 haftada bir 10 mg/kg ramucirumab doz rejimini takiben, erlotinib ile kombinasyon halinde verilen ramucirumabın Cmin geometrikortalamaları dördüncü ve yedinci dozun uygulanmaları öncesi sırasıyla 68,5 mikrog/ml(20,3-142 mikrog/ml aralığında) ve 85,7 mikrog/ml'dir (36-197 mikrog/ml aralığında).

Emilim:

CYRAMZA intravenöz infüzyon halinde uygulanır. Diğer uygulama yolları ile gerçekleştirilen hiçbir çalışma bulunmamaktadır.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik modeline (PopPK) dayanarak, ramucirumabın kararlı durumda ortalama (% varyasyon katsayısı [% CV]) dağılım hacmi 5,4 L (% 15) olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Ramucirumabın metabolizması incelenmemiştir. Antikorlar başlıca katabolizmayla temizlenmektedir.

Eliminasyon:

PopPK analizine dayanarak, ramucirumabın ortalama klirensi(% CV) 0,015 L/saat (% 30) ve ortalama yarılanma ömrü 14 gündür (% 20).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Ramucirumabın 6 mg/kg ila 20 mg/kg doz aralığındaki farmakokinetiğinde doz oransallığından bariz herhangi bir sapmaya rastlanmamıştır. Ramucirumab için iki haftadabir dozlandığında 1,5'lik akümülasyon (birikme) oranı gözlenmiştir. PopPK modelininkullanıldığı simülasyonlara dayanarak kararlı duruma altıncı dozda ulaşılacaktır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

PopPK analizine dayanarak, >65 yaş hastalarda <65 yaş hastalar ile karşılaştırıldığında ramucirumab maruziyetinde herhangi bir farklılığa rastlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK analizine dayanarak,ramucirumab maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre (kreatinin klirensi[KrKl] >90 mL/dak), hafif böbrek yetmezliği (KrKl >60 ila < 90 mL/dak) ve orta derecedeböbrek yetmezliği (KrKl > 30 ila < 60 mL/dak) veya şiddeli böbrek yetmezliği (KrKl 15ila 29 ml/dak) olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPKanalizine dayanarak, hafif karaciğer yetmezliği (NCI kriterleri kullanılaraktanımlandığında, toplam bilirubin > 1-1,5 normal üst sınır (ULN) ve herhangi AST veyatoplam bilirubin < 1 ULN ve AST > ULN) ya da orta seviyede karaciğer yetmezliği(toplam bilirubin > 1,5-3 ULN ve herhangi AST) olan hastalardaki ramucirumabmaruziyeti, normal karaciğer fonksiyonu (toplam bilirubin ve AST < ULN) olanhastalardaki maruziyete benzer bulunmuştur. Ramucirumab orta veya şiddetli karaciğeryetmezliği (sırasıyla toplam bilirubin > 3 ULN ve herhangi AST) olan hastalardaincelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

8 mg/kg veya 12 mg/kg'lık tek bir dozun veya çoklu dozların ardından MSS tümörleri de dahil olmak üzere refrakter katı tümörleri olan pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda (>12ay çocuklar ve <21 yaş) ramucirumaba maruziyet, yetişkin hastalarda elde edilenmaruziyete benzerdir.

Ayrıca, 12 mg/kg dozun ardından ramucirumab maruziyeti >12 ay ila <21 yaş aralığında benzerdir.

Diğer özel popülasyonlar

PopPK analizine dayanarak, şu eşdeğişken faktörlerin ramucirumab dispoziyonu (emilim, dağılım ve eliminasyon) üzerine hiçbir etkisinin olmadığı bulunmuştur: Yaş, cinsiyet, ırk,, albümin düzeyleri. Bu ve araştırılan diğer faktörlerin ramucirumab dispoziyonu üzerinde< % 20 etkisi olmuştur. Vücut ağırlığı, ramucirumab farmakokinetiğinde anlamlı birkovaryat olarak kabul edilmektedir ve vücut ağırlığına dayalı dozlama yaklaşımınıdesteklemektedir. Bu nedenle, ramucirumab dozajının vücut ağırlığına göre belirlenmesiuygun görülmektedir.

Maruziyet yanıt ilişkileri:

Etkililik

Maruziyet-yanıt analizleri ramucirumabın etkililiğinin tüm pivot çalışmalarında ramucirumab maruziyeti ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. OS ve PFS'deki iyileşmeleregöre ölçülen etkililik, her 2 haftada bir verilen 8 mg/kg ramucirumab ve her 3 haftada birverilen 10 mg/kg ramucirumab ile elde edilen artan ramucirumab maruziyeti ile ilişkilibulunmuştur. İleri evre mide kanseri için PFS'deki iyileşme, artan ramucirumab maruziyetiile de ilişkilendirilmiştir.

Güvenlilik

RAINBOW'da, Grade > 3 hipertansiyon, nötropeni ve lökopeni insidansları daha yüksek ramucirumab maruziyeti ile artmıştır.

RELAY'da, Grade > 3 hipertansiyon, ishal, proteinüri ve akneiform dermatit dahil olmak üzere seçilmiş güvenlik sonlanım noktaları için maruziyet-güvenlilik ilişkisisaptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ramucirumabın karsinojenite veya genotoksisite potansiyeli açısından test edilmesine yönelik hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır.

Cynomolgus maymununda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında tanımlanmış hedef organlar böbrek (glomerulonefrit), kemik (kalınlaşma ve epifiz büyüme plakasınınanormal endokondral ossifikasyonu (kemikleşmesi)) ve dişi üreme organlarıydı (overlerdeve uterusta ağırlık azalması). Birçok organda minimal Grade enflamasyon ve/veyamononükleer hücre infiltrasyonu görülmüştür.

Ramucirumab ile üreme toksisite çalışması yapılmamıştır, ancak hayvan modellerinde anjiyogenez, VEGF ve VEGF Reseptörü 2 ile dişilerde üreme, embriyo-fötal gelişim vepostnatal gelişimin kritik yönleri arasında bağlantı kurulmaktadır. Ramucirumabın etkimekanizmasına dayanarak, hayvanlarda ramucirumabın anjiyogenezi inhibe etmesi vefertilite (ovülasyon), plasental gelişim, gelişen fetuslar ve postnatal gelişim üzerindeadvers etkilere yol açması muhtemeldir.

Ramucirumabın tek dozu, tam kalınlıkta insizyonel model kullanılan maymunlarda yara iyileşmesini bozmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-Histidin

L-Histidin monohidroklorür Sodyum klorürGlisin (E640)

Polisorbat 80 (E433)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

CYRAMZA dekstroz çözeltileri ile uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay.

Seyreltme sonrasında

Gösterildiği şekilde hazırlandığında,

antimikrobiyal koruyucu içermez.

CYRAMZA'nın enjeksiyonluk 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür içerisindeki kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi 2°C - 8°C'de 24 saat süreyle veya 25 °C'de 4 saat süreylegösterilmiştir. Mikrobiyolojik yönden, ürünün hemen kullanılması gerekir. Hemenkullanılmaması halinde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullarıkullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme, kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullardagerçekleşmediği sürece, normalde 2°C - 8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C - 8°C'de) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonu dış ambalajı içerisinde saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltme sonrası saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL çözelti, klorobütil kauçuk tıpası, alüminyum conta ve polipropilen kapağı bulunan bir flakon (Tip I cam) içerisinde 1 ve 2 adetlik ambalajlarda.

Tüm ambalaj boyutlarında pazarlanmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Flakonu çalkalamayınız.

Hazırlanan çözeltinin sterilitesinden emin olmak için, infüzyon çözeltisi aseptik teknik kullanılarak hazırlanmalıdır.

Her flakon yalnızca tek kullanım içindir. Flakonların içeriği seyreltme öncesinde parçacık madde ve renk değişimi açısından incelenmelidir (infüzyon için konsantre çözelti berrakila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı olmalı ve görünür parçacık içermemelidir). Flakondaparçacık madde veya renk değişikliği fark ettiğiniz durumda, flakonu atınız.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için gerek duyulan ramucirumab dozu ve hacmi hesaplanır. Flakonlar 10 mg/mL ramucirumab çözeltisi olarak 100 mg içeriğe sahiptir. 9mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi yalnızca seyreltici olarak kullanılır.

Kullanıma hazır intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda

Hesaplanan ramucirumab hacmine dayalı olarak, kullanıma hazır 250 mL intravenözkaptan 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin karşılık gelen hacmiçekilir. Hesaplanan hacimde ramucirumab intravenöz kaba aseptik olarak aktarılır. Kaptakifinal toplam hacim 250 mL olmalıdır. Kap yeterli karışmanın sağlandığından emin olunmasıiçin dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VEÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya dailaçlarla birlikte infüzyon şeklinde UYGULAMAYINIZ.

Boş intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda

Ramucirumabın hesaplanan hacmi boş bir intravenöz infüzyon kabı içerisine aseptik olarak aktarılır. Kaba toplam hacim 250 mL olacak şekilde yeterli miktarda 9 mg/mL (% 0,9)sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ilave edilir. Kap yeterli karışmanın sağlandığındanemin olunması için dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VEÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya dailaçlarla birlikte infüzyon şeklinde UYGULAMAYINIZ.

Parenteral tıbbi ürünler uygulama öncesinde parçacık madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Parçacık madde saptanması halinde, infüzyon çözeltisi atılır.

Söz konusu ürünün hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermemesi nedeniyle bir flakonda kalan kullanılmamış ramucirumab atılmalıdır.

İnfüzyon pompası kullanarak uygulayınız.İnfüzyon için protein tutucu 0,22 mikron filtreli ayrı bir infüzyon hattı kullanılmalıdır ve hattın infüzyon sonunda 9 mg/mL (% 0,9) sodyumklorür enjeksiyonluk çözeltisi ile yıkanması gerekmektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”'lerine uygun olarak imha edilmedir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti

Acıbadem Mah. Çeçen Sokak

Akasya Acıbadem Kent Etabı

A Blok Kat: 3

34660 Üsküdar / İstanbul

Tel :0 216 554 00 00

Faks :0 216 474 71 99

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2017/157

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ