Symra Plus B12 225 Mg/1 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SYMRA PLUS B12 225 mg/1 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Pregabalin 225 mg

Vitamin B12 1 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral kullanım için kapsül

Pembe renkte toz içeren, kapak kısmı opak turuncu, gövde kısmı opak beyaz renkte, No: 1 sert jelatin kapsüllerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

SYMRA PLUS B12, B12 eksikliği saptanan ve gastrointestinal emilim sorunu olmayan hastalarda:

• Periferik nöropatik ağrı,

• Sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği veya etmediği parsiyel konvülsiyonluyetişkin hastalarda ek tedavi olarak,

• Yaygın anksiyete bozukluğu,

• Fibromiyalji durumlarında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SYMRA PLUS B12 tek başına ya da yiyeceklerle birlikte oral yoldan günlük toplam pregabalin dozu 150-600 mg olacak şekilde günde 2 veya 3 kez alınır.

SYMRA PLUS B12 aç ya da tok karnına alınabilir.

Nöropatik Ağrı

SYMRA PLUS B12 tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün).

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lık maksimum dozaçıkartılabilir.

Nöropatik ağrıda B12 vitamininin günde 1-4 mg alınması önerilmektedir.

Epilepsi

SYMRA PLUS B12 tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonragünde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lık maksimumdoza çıkartılabilir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Doz aralığı ikiye ya da üçe bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

SYMRA PLUS B12 tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a çıkartılabilir. Bu haftayıtakip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1 haftadan sonra 600mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Fibromiyalji

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde günlük 300- 450 mg'dır. Başlangıç dozu günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Etkinlik ve tolerabiliteye göre 1 hafta içinde doz günde iki kez 150 mg'a(300 mg/gün) çıkartılabilir. 300 mg'lık günlük dozdan yeterli fayda sağlayamayan hastalar dozu,günde iki kez 225 mg (450 mg/gün) şeklinde arttırabilir.

Uygulamaekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi veya yaygın anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekilde sonlandırılması tavsiyeedilir.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Farmakokinetik Özellikleri), renalfonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo 1'de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formül kullanılarakkreatinin klerensine (CLcr) (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler, Hastalardaki karakteristiközellikler, Böbrek yetmezliği) göre bireyselleştirilmelidir.

Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göre ayarlanmalıdır.Günlük doza ek olarak her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemen sonrasında ek bir dozverilmelidir (bkz. Tablo 1)

SYMRA PLUS B12 dozu içeriğinde pregabalin miktarına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır

Tablo 1.

Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

Kreatinin Klerensi (ml/dak)	Toplam Pregabalin Günlük Dozu *		Doz Rejimi
	Başlangıç Dozu (mg/gün)	Maksimum Doz (mg/gün)
> 60	150	600	BID veya TID
>30 - <60	75	300	BID veya TID
>15 - <30	25 - 50	150	QD veya BID
< 15	25	75	QD
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg)
	25	100	Tek doz +

TID = Günde üç doz BID = Günde iki dozQD = Günde tek doz

* Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.

⁺ Ek doz, tek bir ilave dozdur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SYMRA PLUS B12 'in 18 yaş altındaki hastalarda kullanımına ilişkin hiçbir veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşlı hastalarda (65 yaş üstü) böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya göre pregabalin dozu ayarlanmalıdır (Bkz. Böbrek yetmezliği).

4.3 Kontrendikasyonlar

SYMRA PLUS B12, etkin maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesive davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.

Klinik deneyimlere bağlı olarak, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.

Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsa pregabalin derhalkesilmelidir.

Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrası raporlardabilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tümpotansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdır.

Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda geçici olarak görmede bulanıklık ve görme netliğinde başka değişiklikler bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile busemptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.

Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin çekilmesine ilişkin yeterli bilgibulunmamaktadır. Pregabalin kullanılan süre içinde ve kesildikten kısa bir süre sonra Statusepilepticus ve grand mal konvülsiyonlar gözlenebilir.

Pregabalinle kısa veya uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda çekilme semptomları görülmüştür. Aşağıdaki olaylar bildirilmiştir:

Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz ve baş dönmesi. Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak, pregabalin tedavisinin süresi ve dozajı ile ilişkili çekilme semptomlarının sıklığı ve şiddetine dair veri bulunmamaktadır. Ancak tümantiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, pregabalin de tedricen, en hızlı bir hafta içinde kesilmelidir.

Bazı olgularda böbrek yetmezliği raporlanmış olup pregabalin tedavisine son verilmesinin, böbrek yetmezliğinin geri dönüşümüne etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, tedaviyeson verilmesini veya dozun azaltılmasını takiben böbrek fonksiyonunda iyileşme bildirilmiştir.

Sebep-sonuç ilişkisi belirlenmemiş olsa da, pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Klinik olarak anlamlı bir kalp veyaperiferik vasküler hastalığı olmayan hastalarla yapılmış kısa süreli klinik çalışmalarda,hipertansiyon veya konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler komplikasyonlar ve periferiködemle belirgin bir ilişki gösterilmemiştir. Şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda sınırlıveri olduğu için, bu hastalarda pregabalin dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenEtkiler).

Pregabalin ve antidiyabetik bir ilaç olan tiazolidindion tedavisinin birlikte uygulandığı hastalarda periferik ödem ve kilo artışının görülme sıklığı artabilir.

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu artış tedavidebirlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisi ile oluşabilir. Spinal kordhasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde pregabalin reçetelendirilirken bu durum göz önünealınmalıdır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyelleri olan ilaçlar ile birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal kanalfonksiyonlarında azalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi) bildirilmiştir.Pregabalin ve opioidler birlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyici tedbirler alınmasıdüşünülmelidir (özellikle kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda).

Pregabalinin, kötüye kullanılan ilaçlarla ilişkili reseptör bölgelerinde aktif olduğu bilinmemektedir. Pazarlama sonrası verilerde, ilacın kötüye kullanımına dair raporlar mevcuttur. Diğer merkezi sinirsistemi üzerine etkili ilaçlarda olduğu gibi, daha önce ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalardikkatlice değerlendirilmeli ve pregabalinin kötüye kullanım, tolerans gelişimi, doz arttırımınaeğilim, ilaç arama davranışı belirtilerine karşı hastalar gözlenmelidir.

Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan kosullar altındaki hastalarda, ensefalopati raporları bildirilmiştir.

B12 vitamini, omuriliğin subakut dejenerasyonunu maskeleyebileceğinden, tam bir teşhis konmadan kullanılmamalıdır. Kanda B12 vitamini konsantrasyonunun yüksek olduğu optiknöropatilerde kullanılması uygun değildir.

B12 vitamini uygulanması esnasında enfeksiyon, üremi, folik asit veya demir eksikliğinin ortaya çıkışı ile kemik iliğini suprese edici etkileri olan ilaçların (kloramfenikol) kullanılmasısiyanokobalamine karşı terapötik cevabı azaltabilir.

Ağır anemi ve doku anoksisi olan hastalarda ve yaşlılarda acil önlemler gerekebilir. Bunlarda kan transfüzyonu, yüksek dozda B12 ve folik asit tedavisi derhal uygulanmalıdır.

Hamilelikteki B12 vitamini eksikliği olduğu kanıtlanmamışsa kullanılmamalıdır. Hamilelikte ve emziren annelerde tavsiye edilen günlük B12 vitamini dozu 2,2 ve 2,6 mcg'dır. B12 vitamini annesütüne geçer.

B12 vitamini, plazma konsantrasyonlarının yükseldiği optik nöropatilerde kullanılmamalıdır. Solunum depresyonu:

Pregabalin kullanımına bağlı olarak şiddetli solunum depresyonu bildirimleri vardır. Solunum fonksiyonu kısıtlı hastalar, solunumla ilgili veya nörolojik hastalığı olanlar, böbrek yetmezliğiolanlar, eş zamanlı santral sinir sistemi depresanı kullananlar ve yaşlılarda bu ciddi adversreaksiyonunun yaşanma riski daha yüksek olabilir. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekebilir (bkz.Bölüm 4.2).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır), in vitro olarak ilaç metabolizmasını inhibe etmediği veplazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratma veya farmakokinetiketkileşime uğrama olasılığı düşüktür.

Buna göre, in vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetiketkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetik analizi oral antidiyabetikler,diüretikler ve insülin gibi sık kullanılan 3 ilaç sınıfının ve fenitoin, karbamazepin, valproik asit,lamotrijin, fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibi sık kullanılan anti-epileptik ilaçların pregabalinklerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Benzer şekilde, buanalizler pregabalinin fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, topiramat ve fenobarbitalinklerensleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını da göstermektedir.

Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalinin oksikodon, lorazepam veya etanolle birlikte kullanılan çoklu oral dozları solunumüzerinde klinik açıdan önemli etkilere yol açmamıştır. Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde,pregabalin ve diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alan hastalarda solunum yetmezliğive koma rapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığıbozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioidanaljezikler gibi konstipasyona sebep olabilecek ilaçlarla birlikte alınması sonucu altgastrointestinal kanal fonksiyonlarında azalma (örn. intestinal obstrüksiyon, paralitik ileus,konstipasyon) bildirilmiştir.

Aşırı miktarda iki haftadan uzun süre alkol alımı veya aminosalisilatlar veya kolsişin, özellikle aminoglikozidlerle kombinasyonu gastrointestinal kanaldan B12 vitamini absorbsiyonunuazaltabilir; bu tedavileri alan hastalarda B12 vitamini gereksinimi artar. Antibiyotikler, serum veeritrosit B12 vitamini konsantrasyonu mikrobiyolojik ölçüm metodunu etkileyebilir ve yalancı düşüksonuçlara neden olabilir. Yüksek ve devamlı folik asit dozları kanda B12 vitamini konsantrasyonunudüşürebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Pregabalinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

B vitaminleri emzirme döneminde kullanılabilir. Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz 5.3). Yenidoğanda ve süt çocuklarındaki etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle, pregabalintedavisi süresince emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm

5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri). İnsanlarda kadınların üreme yeteneği üzerinde bir çalışmayoktur. Erkeklerde 3 aylık tedavinin sperm motilitesi üzerinde etkisi olmadığı gösterilmiştir.İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SYMRA PLUS B12 baş dönmesi ve uyku hali oluşturabilir ve bu nedenle, araç ve makine kullanımı becerisini etkileyebilir. Hastalara SYMRA PLUS B12 tedavisi alırken araç ve kompleksmakinalar kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 7000'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 12000'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilen adversreaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve orta şiddettedir. Bütünkontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranı pregabalin alan hastalarda%14 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir. Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadanayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Tabloda yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Tablo 2

Vücut Sistemi Advers İlaç Reaksiyonları Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın Nazofarenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Nötropeni immün sistem hastalıkları Yaygın olmayan Hipersensitivite Yaygın Anjiyoödem, alerjik reaksiyonlar Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın İştah artışı Yaygın olmayan Anoreksi, hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Konfüzyon, dezoryantasyon, irritabilite, öfori hali, libidoda azalma, insomnia Yaygın olmayan Depersonalizasyon, anorgazm, huzursuzluk, depresyon, ajitasyon, duygu durumu değişiklikleri, depresif duygu durumu, kelimebulmada zorluk, halüsinasyon, anormal rüyalar, libidoda artış, panikatak, apati Seyrek Disinhibisyon, artmış duygu durumu Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş dönmesi, somnolans, baş ağrısı Yaygın Ataksi, koordinasyon bozukluğu, denge bozukluğu, amnezi, dikkat kaybı, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri, parestezi, sedasyon, letarji,başağrısı. Yaygın olmayan Kognitif bozukluk, bilinç bozukluğu, hipoestezi, nistagmus, konuşma bozukluğu, miyoklonus, hiporefleksi, diskinezi,psikomotor hiperaktivite, postural baş dönmesi, hiperestezi, tatalamama, yanma duygusu, amaçlı hareketlerde tremor,sersemlik/uyuşukluk, senkop Seyrek Hipokinezi, parozmi, disgrafi Göz hastalıkları Yaygın Bulanık görme, diplopi Yaygın olmayan Görme bozuklukları, görme alanında bozukluklar, göz kuruluğu gözlerde şişme, görsel keskinlikte azalma, gözlerde ağrı, astenopi,gözyaşında artma Seyrek Fotopsi, gözlerde iritasyon, midriyazis, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, periferal görme kaybı, şaşılık, görsel parlaklık Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın Vertigo Yaygın olmayan Hiperakuzi

Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan	Birinci derece AV blok, taşikardi
Seyrek	Sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, sinüs bradikardisi, QT uzaması
Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan	Hipotansiyon, hipertansiyon, yüz kızarması, sıcak basması, periferal soğukluk
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan	Dispne, öksürük, burunda kuruluk
Seyrek	Burun tıkanıklığı, epistaksis, rinit, horlama, boğaz kuruluğu
Bilinmiyor	Solunum depresyonu
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın	Kusma, abdominal şişkinlik, konstipasyon, ağız kuruluğu, gaz
Yaygın olmayan	Tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi
Seyrek	Asit, disfaji, pankreatit, dilde şişme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan	Terleme, papüler döküntü, kaşıntı
Seyrek	Soğuk terleme, ürtiker, Stevens-Johnson sendromu
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın	Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, kas krampları, miyalji, artralji,
Yaygın olmayan	sırt ağrısı, kol veya bacaklarda ağrı, kas sertliği
Seyrek	Servikal spazm, boyun ağrısı, rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan	Dizüri, üriner inkontinans, idrar retensiyonu
Seyrek	Oligüri, böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın	Erektil disfonksiyon
Yaygın olmayan	Ejakülasyonda gecikme, cinsel disfonksiyon
Seyrek	Amenore, göğüs ağrısı, memede akıntı, dismenore, meme büyümesi
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik, sarhoşluk hissi, anormallik hissi, yorgunluk
Yaygın olmayan	Göğüste sıkışma, düşme, yaygın ödem, ağrı, üşüme, asteni, susuzluk, pireksi
Bilinmiyor	Yüz ödemi
Araştırmalar Yaygın	Kilo artışı
Yaygın olmayan	Alanin aminotransferazda yükselme, kreatinin fosfokinazda yükselme, aspartat aminotransferazda yükselme, trombositsayısında azalma
Seyrek	Kan glukozunda yükselme, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı, lökosit sayısında azalma

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından bazı hastalarda kesilme semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı, bulantı, anksiyete, diyare, nezlesendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz ve sersemliktir. Hastalar tedaviyebaşlamadan bu durum konusunda bilgilendirilmelidir.

Pregabalinin uzun süreli kullanımında, kesilme semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım süresi ve doza bağlı olduğuna dair herhangi bir bilgi yoktur.

Önerildiği şekilde kullanıldığında B12 vitamini ile ilişkili yan etki bildirilmemiştir. Duyarlı kişilerde alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pregabalin ile 15 g'a kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygınadvers etkiler olarak afektif bozukluk, somnolans, konfüzyon durumu, depresyon, ajitasyon vehuzursuzluk bildirilmiştir. Seyrek olarak koma bildirilmiştir.

SYMRA PLUS B12 doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Tablo 1).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer Antiepileptikler ATC Kodu: N02BF02

Etki mekanizması:

Pregabalin

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (u2-5 proteini) bağlanır.

Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülzan aktivite için pregabalinin U2-5 bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak, pregabalin glutamat, noradrenalinve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıda nörotransmiterin salınımını da azaltmaktadır. Buetkilerin pregabalinin klinik farmakolojisi açısından önemi bilinmemektedir.

Pregabalin reseptör bölgelerine afinite göstermez veya konvülsiyon ya da ağrı tedavisinde kullanılan birçok yaygın ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. Pregabalin GABA

ABAB

veya benzodiazepinreseptörlerine bağlanmaz, metabolik şekilde GABA'ya veya bir GABA agonistine dönüştürülmez;GABA geri alınımı veya yıkımının inhibitörü değildir.

Bununla birlikte, uzun süreli pregabalin uygulaması GABA taşıyıcı proteinin yoğunluğunu ve fonksiyonel GABA transport hızını artırır.

Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağrı bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler.

Pregabalin aynı zamanda fareler ve sıçanlarda maksimum elektroşok tonik ekstensör nöbetleri, pentilenetetrazol kaynaklı eşik klonik nöbetler, doğum yapmış sıçanlardaki hipokampal davranışsalve elektrografik nöbetler ve DBA/2 odyojen farelerdeki tonik ve klonik nöbetler de dahil olmaküzere hayvan nöbet modellerinde de etkilidir. Pregabalin Strazburg Sıçanlarında genetik absansnöbetlerindeki spontan absans nöbetlerinin meydana gelme sıklığını azaltmaz.

B12 vitamini

B12 vitamini organizmada metionin, timidin, protoporfirinin biyosentezini aktive eder ve nükleoprotein ile hemoglobinin yapılmasında katalizör vazifesi görerek eritropoezi teminetmektedir. Bu etkilerinden dolayı, pernisyöz anemi ile hiperkrom makrositer anemide tabloyusüratle düzeltmektedir. Nükleoproteinlerin sentezindeki rolü ve lipid metabolizmasındaki etkinliğidolayısıyla nöronların disfonksiyonunda ve miyelin tabakasının rejenerasyonunda çok önemli biryeri olan B12 vitamini nöropatilerde başarı ile kullanılmaktadır. Yüksek dozda B12 vitamini,siyatik ve trigeminus nevraljisi gibi nörolojik endikasyonlarda kullanılmaktadır.

Klinik Deneyim

Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğer modellerinde çalışılmamıştır.

Pregabalin, 9 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlikprofilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1.haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devam etmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, %50'lik bir ağrı iyileşme puanıalmıştır. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme %33 plasebokullananlarda ise %18 idi. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı pregabalin için %48 plaseboiçin %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si %50'lik bir ağrı iyileşme puanı almıştır.

Epilepsi

Pregabalinin ek tedavi olarak etkinliği, günde iki veya üç kez uygulanan 1052 hastanın yer aldığı üç adet 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmada araştırılmıştır.Hastalarda sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan refraktör parsiyel nöbetler var olup,başlangıç seviyesindeki ortalama nöbet oranları 28 gün başına 21-22, başlangıçtaki medyan nöbetoranları ise 28 gün başına 10-12 nöbettir.

Pregabalinin epilepsideki etkinliği, plaseboya oranla nöbetteki azalmaya dayanan bütün çalışmalarda gösterilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, tedavi sırasında parsiyel nöbet sıklıklarındabaşlangıca göre > %50'lik bir azalma meydana gelen hastaların oranı olarak tanımlanmıştır. Yanıtverenlerin oranı, günde 150 mg'da %14 - 31, günde 300 mg'da %40, günde 600 mg'da %43 - 51iken bu oran plasebo için %6 - 14 olup, doz yanıtına işaret etmektedir.

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısındanbenzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Genel olarak, 12 haftalık tedavi döneminde nöbet sıklığında anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4 - 6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir. Pregabalinin aynı zamanda HAM-A Psişik veSomatik alt skalalarını da anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanında en az%50 iyileşme kaydetmiştir.

Fibrom^^alji

Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize geri çekilme çalışmasında gösterilmiştir.

14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır.11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100 mm ağrıgörsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalar çalışmaya dahiledilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6,7'dir. Pregabalin grubuna randomize edilenhastaların %64'ü çalışmayı tamamlanmıştır. 450 mg/gün dozuna göre 600 mg/gün dozu ile ağrıskorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanısıra doza bağlı advers etkiler bildirilmiştir.Hastaların bir kısmında 1. Haftadan itibaren başlayan ağrıda azalma çalışma boyunca devametmiştir.

Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 ve pregabalin 600 mg/güngrubunda %66,1' dir.

2.çalışma olan randomize geri çekilme çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli doz optimizasyon fazında titre edildiler.VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma ve hastanın kendi değerlendirmesinde “çok iyi” veya“iyi” düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıt verenler olarak tanımlandı. Tedaviye yanıtverenler çift kör tedavi fazına alınarak; ya açık etiketli dönemde ulaşılan dozla devam edecekşekilde ya da plasebo alacak şekilde randomize edilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketlidönemin başlangıcına göre çift kör fazın 2 ardışık ziyaretinde VAS skorunda %30'dan daha az birazalma veya alternatif bir tedavi gerektirecek şekilde fibromiyalji semptomlarında kötüleşmeşeklinde tanımlanan terapötik cevap kaybına kadar olan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların %54'ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titreedilebildiler. Randomize tedavi fazına giren hastalardan 26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranıpregabalin grubunda %38 iken plasebo grubunda %19 olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oralbiyoyararlanımı > %90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlı duruma24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve Cmaks'tayaklaşık %25-30 bir azalmaya, Tmaks'ta ise yaklaşık 2.5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine depregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemlibir etkisi bulunmamaktadır.

BI2vitamini

B12 vitaminin gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu gastrik mukozadan yeterli düzeyde intrinsik faktör salgılanmasına bağlıdır. Omeprazol ve lansoprazol gibi ilaçlar gastrik asit ve pepsinsalgılanmasını zayıflattığından dolayı B12 vitamininin absorbsiyonunu etkilemektedir.

Dağılım:

Pregabalin

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindeki sıçanlarınsütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulama sonrasındaki görünendağılım hacmi yaklaşık 0.56 L/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerine bağlanmaz.

B12 vitamini

Diyetle alınan B12 vitamini proteinlere yüksek oranda bağlanmaktadır ve absorbsiyondan önce proteoliz ve gastrik asilde proteinden ayrılmaktadır. Serbest B12 vitamini midede intrinsik faktörebağlanmaktadır. İntrinsik faktör, gastrik mukozadan salgılanan, vitaminin gastrointestinal yoldanaktif absorbsiyonu için gerekli glikoprotein yapıda bir maddedir. B12 vitamini-intrinsik faktörkompleksi ince barsağa geçerek ileumdaki reseptörlere bağlanmaktadır. Bu kompleks kalsiyum veph>6 olduğu ortamlarda reseptörlere tutunmaktadır. Oral uygulama sonucu B12 vitaminiabsorbsiyonunun düşük oluşu mide veya ileumun yapısal veya fonksiyonel bir bozukluğundankaynaklanıyor olabilir. Pernisyöz anemili hastalarda eş zamanlı intrinsik faktör uygulamasıyla B12vitamininin absorbsiyon derecesi artmaktadır. Plazma doruk konsantrasyonlarına 8-12 saatteulaşmaktadır. 450 pg/ml'lik ortalama normal plazma kansantrasyonlarında normal serum B12düzeyi 200-900 pg/ml olarak kaydedilmiştir. Serum B12 vitamin konsantrasyonunun <200 pg/mlolması B12 eksikliğini, <100 pg/ml olması ise megalastik anemi veya nörolojik hasar olduğunuişaret etmektedir. B12 vitamini karaciğer, kemik iliği ve plasenta dahil diğer dokularda dağılımgöstermektedir. Sağlıklı bir bireyin vücudunda depo edilebileceği B12 vitamini miktarı 1-11 mgarasındadır. %50-90 oranında karaciğerde depolanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Pregabalin

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemiş pregabalindir. Pregabalininidrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun %0.9'unu oluşturur. Preklinikçalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

B12 vitamini

B12 vitamininin karaciğerde koenzim formuna dönüştürülerek vücutta bu formuyla depo edildiği düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Pregabalin

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazma klerensi verenal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler,Hastalardaki Karakteristik Özellikler, Böbrek Yetmezliği). Böbrek fonksiyonlarında azalma olanveya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veUygulama Şekli, Tablo1)

B12 vitamini

Günde <0,25 mg'den düşük bir miktar B12 vitamininin idrarla atıldığı tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pregabalin

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu doz farmakokinetiği tekdoz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazma konsantrasyonlarının rutinkontrolüne gerek yoktur.

B12 vitaminiHastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasında plazmapregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yolu olduğu için,böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardından doz ilavesigereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Tablo1).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklindeatıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazma konsantrasyonlarını önemliderecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Bir farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında 2.5, 5, 10 ve 15 mg/kg/gün'lük doz seviyelerinde epilepsili pediyatrik hastalarda (yaş grupları: 1-23 ay, 2-6 yaş, 7-11 yaş ve 12-16 yaş) pregabalinfarmakokinetikleri değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben, plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0.5 saat-2 saatarasındadır.

Pregabalinin C maks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAA'sı, artmış vücut ağırlığıklerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, > 30 kg olan hastalara göre %30 daha düşükolmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan pediyatrik hastalarda ortalama 3 arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 - 6 saat arasında olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensinin belirgin şekilde ortak değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabalinin görünür oral dağılım hacmininbelirgin şekilde ortak değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkiler pediyatrik ve yetişkin hastalariçin benzer olmuştur.

Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerle tutarlılıkgöstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalin dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Tablo1).

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerek değerlendirilmiştir. Emzirmenin,pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuş ya da hiç etkisi olmamıştır. Pregabalin,maternal plazmadaki miktarın yaklaşık %76'sı oranında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarıoluşturacak şekilde anne sütüne geçer. 300 mg/gün veya maksimum doz olan 600 mg/gündozlarında pregabalin kullanan hastaların anne sütünden (ortalama süt tüketiminin 150 ml/kg/günolduğu varsayılmıştır) geçen tahmini infant dozunun sırasıyla 0.31 veya 0.62 mg/kg/gün olmasıbeklenmektedir. Bu tahmini dozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık%7'sidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarındahipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkileri görülmüştür. İnsanlaraönerilen maksimum klinik doz uygulamasının > 5 katı doza, yaşlı albino sıçanların uzun dönemmaruziyeti sonrasında, retinal atrofi insidansında artış genel olarak gözlenmiştir.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerine advers etkiler geridönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyet sonrası oluşmuş veya sıçandaerkek üreme organının spontan dejenaretif gelişimleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkinin çokaz olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnataltoksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin > 2 katımaruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.

Mutajenite:

Pregabalin bir dizi in vitro ve in vivo testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir.

Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24 katındasıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzerimaruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyette hemanjiosarkominsidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşmamekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücre proliferasyonunu içermektedir. Kısa dönemve sınırlı sayıda uzun dönem klinik veriler doğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlardaveya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıtbulunmamaktadır.

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinik belirtilerihiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçici olarak baskılanması)bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik doz uygulamasının 5 katındaincelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonra insan terapötik dozlarının >2katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında (öğrenme/hafıza) nörodavranışsal/kognitif etkileriizlenmiştir. Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının >2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonragözlenen azalmış akustik irkilme yanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artık gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Dikalsiyum fosfat susuz coarse white powder Sodyum nişasta glikolatKolloidal silikon dioksit

Kapsül yapısındaki yardımcı maddeler:

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Eritrosin (E127)

Jelatin (sığır kaynaklı jelatin)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

56 ve 60 kapsül içeren, Al/Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : Balabandere Cd. İlaç Sanayi Sk. N.14, 34460 İstinye - Sarıyer/İstanbul Tel : (212) 362 18 00Faks : (212)362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2019/614

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.11.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ