Rozlytrek 200 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ROZLYTREK 200 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 200 mg entrektinib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir 200 mg sert kapsül 130 mg laktoz ve azo renklendirici madde olarak 0,6 mg E110 (gün batımı sarısı) içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

ROZLYTREK 200 mg sert kapsül, gövde üzerinde mavi ENT 200 baskısı bulunan turuncu opak gövde ve kapaklı, 2 parçalı, boyut 2 (21,7 mm boy) kapsüldür.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ROZLYTREK, nörotrofik tirozin reseptör kinaz (NTRK) füzyon pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olup en az bir basamak tedavi ile progresyon gelişmiş ECOG 0-2,12 yaş ve üzeri pediyatrik ve erişkin hastalarda monoterapi olarak endikedir.

ROZLYTREK, daha önce ROS1 inhibitörü ile tedavi edilmemiş, ROS1-pozitif, ECOG 0-2, lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastalarıntedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ROZLYTREK ile tedavi, anti-kanser ajanlarının uygulanması konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Hasta Seçimi

NTRK füzyon-pozitif solid tümörler:

NTRK füzyon-pozitif, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olan hastaların seçilmesi için geçerliliği doğrulanmış bir test gereklidir. ROZLYTREK tedavisine başlanmadan önce NTRKfüzyon-pozitifliği kanıtlanmalıdır.

ROS1-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

ROS1-pozitif KHDAK hastalarının seçilmesi için geçerliliği doğrulanmış bir test gereklidir. ROZLYTREK tedavisine başlanmadan önce ROS1-pozitifliği kanıtlanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalar için:

Erişkinler için ROZLYTREK'in önerilen dozu, günde bir kez oral yolla verilen 600 mg'dır.

Pediyatrik hastalar için:

12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar için ROZLYTREK'in önerilen dozu, günde bir kez oral yolla verilen 300 mg/m² vücut yüzey alanıdır (VYA) (pediyatrik dozlar için Tablo 1'ebakınız).

Tablo 1 - Pediyatrik hastalar için önerilen doz uygulamaları

Vücut yüzey alanı (VYA) Günde bir doz 1,11-1,50 m2 400 mg > 1,51m2 600 mg

Tedavi süresi:

Hastaların, hastalık progresyonuna ya da yönetilemeyen toksisiteye kadar ROZLYTREK ile tedaviye devam etmesi önerilir.

Geciken veya atlanan dozlar:

Eğer, ROZLYTREK'in planlı bir dozu atlanırsa, bir sonraki dozun alınma saatinin 12 saat içinde olmaması kaydıyla, hastalar atlanan dozu alabilirler. Eğer, ROZLYTREK alındıktanhemen sonra kusma olursa, hastalar bu dozu tekrar alabilir.

Doz modifikasyonları:

İstenmeyen etkilerin yönetimi (bkz. Tablo 4), hekimin hasta ile ilgili güvenlilik veya tolerabilite değerlendirmesine bağlı olarak, ROZLYTREK ile tedaviye geçici olarak araverilmesini, doz azaltılması veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Erişkinler için:

Erişkinler için ROZLYTREK dozu, tolerabiliteye dayalı olarak 2 kata kadar azaltılabilir (bkz. Tablo 2). Hastalar şayet günde bir kez 200 mg dozu tolere edemiyorsa, ROZLYTREKtedavisinin bir daha başlanmamak üzere kesilmesi gerekir.

Tablo 2 - Erişkin hastalar için doz azaltma programı

Doz azaltma programı Doz düzeyi Önerilen doz Günde bir kez 600 mg İlk doz azaltma Günde bir kez 400 mg İkinci doz azaltma Günde bir kez 200 mg

Pediyatrik hastalar için:

12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar için ROZLYTREK dozu, tolerabiliteye dayalı olarak 2 kata kadar azaltılabilir (bkz. Tablo 3).

Bazı hastalarda önerilen azaltılmış toplam haftalık pediyatrik dozu elde etmek için aralıklı bir doz uygulama programı gerekir. Eğer hastalar en düşük azaltılmış dozu tolere edemiyorsa,ROZLYTREK tedavisinin bir daha başlanmamak üzere kesilmesi gerekir.

Tablo 3 - Pediyatrik hastalar için doz azaltma programı

VYA 1,11-1,50 m2 (günde 1 kez) VYA > 1,51m2 (günde 1 kez) Önerilen doz 400 mg 600 mg İlk doz azaltma 300 mg 400 mg İkinci doz azaltma 200 mg, her hafta 5 gün boyunca* 200 mg *Her hafta 5 gün: Pazartesi, Çarşamba, Cuma, Cumartesi ve Pazar

İstenmeyen etki durumunda erişkin ve pediyatrik hastalara yönelik ROZLYTREK doz modifikasyonları önerileri Tablo 4'te verilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 4 - Erişkin ve pediyatrik hastalarda görülen istenmeyen etkiler için önerilen doz modifikasyonları

Advers reaksiyon	Şiddeti*	Doz modifikasyonu
Konjestif kalp yetmezliği	Müdahalenin endike olduğu durumlar da dahil olmaküzere hafif ila orta derecedeaktivite veya efor ilesemptomatik (Derece 2veya 3)	• Derece 1 veya daha düşük bir dereceyekadar düzelme elde edilinceye dekROZLYTREK tedavisine ara verilir • Tedaviye düşük dozda yeniden başlanır
	İstirahat, minimum aktivite veya efor sırasında ya damüdahalenin endike olduğuşiddetli semptomlar(Derece 4)	• Derece 1 veya daha düşük bir dereceyekadar düzelme elde edilinceye dekROZLYTREK tedavisine ara verilir • Klinik olarak uygun olduğu şekilde,tedaviye düşük dozda yeniden başlanırveya tedavi sonlandırılır
Bilişsel bozukluklar	Tolere edilemeyen ancak günlük yaşam aktiviteleriniorta düzeyde engelleyendeğişimler (Tolereedilemeyen Derece 2)	• Derece 1 veya daha düşük bir dereceyeya da başlangıç düzeyine kadar düzelmeelde edilinceye dek ROZLYTREKtedavisine ara verilir • Klinik açıdan ihtiyaca göre, tedaviye aynıdozda ya da düşük dozda yenidenbaşlanır
	Günlük yaşam aktivitelerini sınırlayan ciddi değişimler(Derece 3)	• Derece 1 veya daha düşük bir dereceyeya da başlangıç düzeyine kadar düzelmeelde edilinceye dek ROZLYTREKtedavisine ara verilir • Tedaviye düşük dozda yeniden başlanır
	Yaşanan olay için acil	• Uzun süreli, şiddetli veya tolere

Torsade depointes;

polimorfik ventriküler taşikardi:ciddi aritmi

belirtileri/semptomları

_

Güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörlerinin kesilmesinden sonra, güçlü veya orta derecede güçlü CYP3A inhibitörünün başlatılmasından önce alınan ROZLYTREK dozundandevam edilebilir. Yarılanma ömürleri uzun CYP3A4 inhibitörleri için arınma dönemigerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Uygulama şekli:

ROZLYTREK oral kullanım içindir. Sert kapsüller bir bütün olarak yutulmalı ve kapsülün içeriği çok acı olduğundan açılmamalı ya da çözdürülmemelidir. Yemekle birlikte veyayemek haricinde alınabilir (bkz. Bölüm 5.2) ancak greyfurt veya greyfurt suyu ile birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Hafif dereceli (Child-Pugh A), orta dereceli (Child-Pugh B) veya şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar karaciğer fonksiyonları ve advers reaksiyonlaraçısından dikkatli şekilde takip edilmelidir (bkz. Tablo 4).

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ROZLYTREK'in güvenliliği ve etkililiği şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardaçalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ROZLYTREK'in 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır ancak bir pozoloji önerisi yapmakmümkün değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda ROZLYTREK'in doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Entrektinibe veya Bölüm 6.1'de listesi bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tümör türleri genelinde etkililik:

ROZLYTREK tedavisinin yararı, tümörleri NTRK gen füzyonları sergileyen nispeten küçük bir hasta örneklemini içeren tek kollu araştırmalarda kanıtlanmıştır. ROZLYTREK'in olumluetkileri, sınırlı sayıdaki tümör tipinde elde edilen genel yanıt oranı ve yanıt süresine dayalıolarak gösterilmiştir. Bu etki, tümör tipinin yanı sıra eşlik eden genomik alterasyonlara bağlıolarak kantitatif açıdan farklılık gösterebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenlerle, ROZLYTREKyalnızca tatmin edici tedavi seçeneklerinin bulunmadığı durumlarda (yani klinik faydanınbelirlenmediği veya bu tür tedavi seçeneklerinin tükendiği durumlarda) kullanılmalıdır.

Bilişsel bozukluklar:

ROZLYTREK ile klinik çalışmalarda konfüzyon, mental durum değişiklikleri, hafıza bozukluğu ve halüsinasyonları içeren bilişsel bozukluklar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Buolaylar, genç hastalara kıyasla 65 yaşın üzerindeki hastalarda daha sık görülmüştür. Hastalar,bilişsel değişikliklerin belirtileri bakımından izlenmelidir.

Bilişsel bozukluğun şiddetine bağlı olarak, ROZLYTREK tedavisi, Bölüm 4.2'deki Tablo 2'de tarif edildiği şekilde düzenlenmelidir.

ROZLYTREK tedavisine bağlı potansiyel bilişsel değişiklikler konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Hastalar bilişsel bozukluk belirtileri yaşamaları durumunda, semptomlarkaybolana kadar araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.7).

Kırıklar:

Klinik araştırmalarda ROZLYTREK ile tedavi edilen pediyatrik hastaların %25'inde (19/76) kırıklar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kemik kırıkları çoğunlukla12 yaşın altındakipediyatrik hastalarda bildirilmiş olup alt ekstremitede lokalizedir (uyluk kemiği, tibia, ayak vefibulada görülme eğilimi söz konusudur). Hem erişkin hem de pediyatrik hastalarda bazıkırıklar düşme veya etkilenen bölgedeki bir başka travma nedeniyle meydana gelmiştir. Onüçpediyatrik hastada birden fazla kez kırık meydana gelmiş, 3 pediyatrik hastada ise kırıknedeniyle ROZLYTREK tedavisine ara verilmiştir. Pediyatrik hastalarda meydana gelen kırıkolaylarının çoğunluğu iyileşmiştir. Beş pediyatrik hastada kırık nedeniyle ROZLYTREKtedavisi durdurulmuştur.

Kırık belirtileri veya semptomları bulunan hastalar (örn. ağrı, yürüyüşte anormallik, mobilitede değişimler, deformite) derhal değerlendirilmelidir.

Hiperürisemi

Entrektinib ile tedavi edilen hastalarda hiperürisemi gözlenmiştir. ROZLYTREK tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak serum ürik asit düzeylerideğerlendirilmelidir. Hastalar hiperürisemi belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Üratdüşürücü tıbbi ürünlerle tedavi, klinik olarak endike olduğu şekilde başlatılmalıdır;hiperürisemi belirti ve semptomlarının varlığında ROZLYTREK tedavisine ara verilmelidir.ROZLYTREK dozu, Bölüm 4.2'de yer alan Tablo 4'te belirtildiği şekilde şiddet derecesinegöre modifiye edilmelidir.

Konjestif Kalp Yetmezliği:

ROZLYTREK ile klinik çalışmalarda %5'den daha az hastada konjestif kalp yetmezliği (KKY) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar, kalp hastalığı öyküsü olan veyaolmayan hastalarda gözlenmiştir ve bu hastaların % 70'inde, uygun klinik yönetiminbaşlatılması ile ve/veya ROZLYTREK tedavisinde doz azaltımı yapılarak/doza ara verilerekdüzelmiştir.

KKY semptomları veya bilinen risk faktörleri bulunan hastalarda, ROZLYTREK tedavisine başlamadan önce sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerlendirilmelidir. ROZLYTREKkullanan hastalar dikkatle izlenmeli, nefes darlığı veya ödem dahil KKY'nin klinik işaret vebelirtilerine sahip olan hastalar klinik olarak uygun bir şekilde değerlendirilmeli ve tedaviedilmelidir.

KKY şiddetine bağlı olarak ROZLYTREK tedavisi, Bölüm 4.2'deki Tablo 4'te tarif edildiği şekilde ayarlanmalıdır.

QTc aralığı uzaması:

Klinik çalışmalarda, ROZLYTREK ile tedavi edilen hastalarda QTc aralığının uzadığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Başlangıçtaki QTc aralığı 450 ms'den uzun olan hastalarda, konjenital uzun QTc sendromlu hastalarda ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalarda ROZLYTREKkullanımından kaçınılmalıdır.

Elektrolit dengesizlikleri veya yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, kararsız anjina ve bradiaritmiler dahil olmak üzere önemli kardiyak hastalığı olanhastalarda ROZLYTREK tedavisinden kaçınılmalıdır. Tedaviyi uygulayan hekimin görüşünegöre, ROZLYTREK'in bu durumlardan herhangi birine sahip bir hastada potansiyel yararlarıpotansiyel risklerinden daha ağır basıyorsa, ek izlem yapılmalı ve bir uzman konsültasyonudüşünülmelidir.

Başlangıçta ve 1 aylık ROZLYTREK tedavisinden sonra EKG ve elektrolitlerin değerlendirilmesi önerilir. Ayrıca, ROZLYTREK tedavisi boyunca klinik açıdan endikeoldukça EKG'lerin ve elektrolitlerin periyodik olarak izlenmesi de önerilir.

QT uzamasının şiddetine bağlı olarak, ROZLYTREK tedavisi, Bölüm 4.2'deki Tablo 4'te tarif edildiği şekilde düzenlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

ROZLYTREK gebe kadınlara uygulandığında fetal hasara neden olabilir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ROZLYTREK ile tedavi süresince ve son dozu takiben 5 haftayakadar yüksek etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın partnerleri olan erkek hastalar, ROZLYTREK ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 3 ay boyunca yüksek etkili kontraseptif yöntemlerkullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

İlaç etkileşimleri:

ROZLYTREK'in güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile birlikte uygulanması entrektinib plazma konsantrasyonlarını artırır (bkz. Bölüm 4.5), bu da adversreaksiyonların sıklığını veya şiddetini artırabilir. Erişkin ve 12 yaş üzeri pediyatrik hastalarda,ROZLYTREK'in güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A inhibitörü ile birlikteuygulanmasından kaçınılmalıdır. Erişkin hastalarda, birlikte uygulama kaçınılmazsa,ROZLYTREK dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

ROZLYTREK ile tedavi sırasında greyfurt ve greyfurt ürünlerinin tüketiminden kaçınılmalıdır.

ROZLYTREK'in güçlü veya orta derecede güçlü bir CYP3A ya da P-gp indükleyicisi ile birlikte uygulanması entrectinib plazma konsantrasyonlarını azaltır (bkz. Bölüm 4.5),ROZLYTREK'in etkililiğini azaltabileceğinden bundan kaçınılmalıdır.

Yardımcı Maddeler:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, konjenital laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon gibi nadir görülen kalıtımsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Her bir 200 mg sert kapsül azo renklendirici madde olarak 0,6 mg E110 (gün batımı sarısı) içerir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Entrektinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Entrektinibin CYP substratları üzerindeki etkisi:

Entrektinib, zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Hastalarda günde bir kez 600 mg entrektinibin oral midazolam (duyarlı bir CYP3A substratı) ile birlikte uygulanması, midazolamın EAAdeğerini %50 oranında artırmış ancak midazolam Cmaks değerini %21 oranında azaltmıştır.Entrektinib dar bir terapötik aralığa sahip duyarlı CYP3A4 substratları ile birlikteuygulandığında (örn. sisaprid, siklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimus,alfentanil ve sirolimus) advers ilaç reaksiyonlara ilişkin riskin artması nedeniyle dikkatliolunmalıdır.

Entrektinibin P-gp substratları üzerindeki etkisi:

İn vitro veriler entrektinibin P-gp'ye karşı inhibitör potansiyeli olduğunu düşündürmektedir.

Entrektinibin 600 mg'lık tek bir oral dozu ile duyarlı bir P-glycoprotein (P-gp) substratı olan digoksin ile bir arada uygulanması, digoksinin Cmaks değerini yaklaşık %28 ve EAA değeriniyaklaşık %18 oranında artırmıştır. Digoksinin renal klerensi, tek başına digoksin ileentrektinib ile bir arada uygulanan digoksin tedavileri arasında benzer olup bu durumdigoksinin renal klerensi üzerinde entrektinibin minimal etkiye sahip olduğunugöstermektedir.

Entrektinibin digoksin absorpsiyonu üzerindeki etkisi klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir ancak entrektinibin dabigatran eteksilat gibi daha duyarlı oral P-gpsubstratları üzerinde daha etkili olup olmayacağı bilinmemektedir.

Entrektinibin BCRP substratları üzerindeki etkisi:

İn vitro

çalışmalarda BCRP'nin inhibisyonu gözlenmiştir.

Bu inhibisyonun klinik açıdan önemi bilinmemektedir ancak duyarlı oral BCRP substratları (örneğin metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) entrektinib ile birlikte uygulanırkenabsorpsiyon riskinde artış riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Entrektinibin diğer taşıyıcı substratlar üzerindeki etkisi:

İn vitro

veriler, entrektinibin organik anyon taşıyan polipeptid (OATP) 1B1'e karşı zayıf inhibe edici potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Bu inhibisyonun klinik açıdan önemibilinmemektedir ancak duyarlı oral OATP1B1 substratları (örneğin atorvastatin, pravastatin,rosuvastatin repaglinid, bosentan) entrektinib ile birlikte uygulanırken absorpsiyon riskindeartış riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Entrektinibin PXR tarafından düzenlenen enzimlerin substratları üzerindeki etkisi:

İn vitro çalışmalar, entrektinibin pregnan X reseptörü (PXR) tarafından düzenlenen enzimleri (örn. CYP2C ailesi ve UGT) indükleyebileceğini göstermektedir. Entrektinibin CYP2C8,CYP2C9 veya CYP2C19 substratları (örn. repaglinid, varfarin, tolbutamid veya omeprazol)ile birlikte uygulanması, bunların maruziyetini azaltabilir.

Oral kontraseptifler:

Entrektinibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı şu anda bilinmemektedir. Dolayısıyla, sistemik etki gösteren hormonal kontraseptif kullanankadınların bir bariyer yöntemi eklemesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.6).

Diğer ilaçların entrektinib üzerindeki etkileri:

İn vitro verilere göre, entrektinibin metabolizmasına ve ana aktif metaboliti M5'in oluşumuna aracılık eden predominant enzim CYP3A4'tür.

CYP3A veya P-gp indükleyicilerinin entrektinib üzerindeki etkisi:

Güçlü bir CYP3A indükleyicisi olan rifampinin çoklu oral dozlarının tek bir oral entrektinib dozu ile birlikte uygulanması, entrektinib EAAinf değerini %77 ve Cmaks değerini %56azaltmıştır.

Entrektinibin CYP3A/P-gp indükleyicileri (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampisin, sarı kantaron

-Hypericum perforatum-,

apalutamid, ritonavir dahildir ancakbunlarla sınırlı değildir) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

CYP3A veya P-gp inhibitörlerinin entrektinib üzerindeki etkisi:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan itrakonazolün tek bir oral entrektinib dozu ile birlikte uygulanması, EAAinf değerini %600 ve Cmaks değerini %173 oranında artırmıştır.

Güçlü ve orta derecede güçlü CYP3A inhibitörlerinin (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, greyfurt veya turunç dahil ancak bunlarla sınırlıolmamak üzere) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Güçlü veya orta derecede güçlüCYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı kaçınılmazsa, entrektinib için doz ayarlamasıyapılması gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

İnhibitör P-gp tıbbi ürünlerinin entrektinib farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisinin olması beklenmemesine rağmen, entrektinib maruziyetinde artış riski nedeniyle, güçlü veyaorta derecede güçlü P-gp inhibitörleri (örn. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin,paroksetin) ile entrektinib birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Mide pH değerini yükselten tıbbi ürünlerin entrektinib üzerindeki etkisi:

Bir proton pompası inhibitörü (PPI) olan lansoprazolün tek bir 600 mg entrektinib dozu ile birlikte uygulanması, entrektinibin EAA değerini %25 ve Cmaks değerini %23 oranındadüşürmüştür.

Entrektinib, PPI'lar veya mide pH'ını yükselten diğer ilaçlarla (örneğin H2 reseptör antagonistleri veya antasitler) birlikte uygulandığında dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli taşıyan kadın hastalar için, ROZLYTREK tedavisine başlamadan önce bir sağlık mesleği mensubu gözetiminde bir gebelik testi yapılmış olmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli taşıyan kadınlar ROZLYTREK ile tedavi süresince ve son dozunu takiben en az 5 hafta boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Entrektinibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı şu anda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Dolayısıyla, sistemik etki gösteren hormonalkontraseptif kullanan kadınlara, kullandıkları kontrasepsiyon yöntemlerine bir bariyeryöntemi eklemeleri tavsiye edilmelidir.

Partnerleri çocuk doğurma potansiyeli taşıyan erkek hastalar, tedavi sırasında ve son ROZLYTREK dozunu takip eden en az 3 ay boyunca yüksek etkili kontraseptif yöntemlerkullanmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda entrektinib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarına ve etki mekanizmasına bağlı olarak, entrektinib, gebe bir kadına uygulandığında fetal zararaneden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

ROZLYTREK gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeline sahip, doğum kontrol yöntemlerini kullanmayan kadınlarda önerilmez.

ROZLYTREK alan kadın hastalar, fetüse potansiyel hasarı konusunda bilgilendirilmelidir. Kadın hastalara gebelik oluşması durumunda doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Entrektinibin veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır.

ROZLYTREK ile tedavi esnasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ROZLYTREK'in etkisini değerlendirmek için hayvanlarda fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ROZLYTREK'in, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede bir etkisi söz konusudur. Hastalara, ROZLYTREK tedavisi sırasında bilişsel istenmeyen etkiler, senkop,bulanık görme veya sersemlik hali yaşamaları halinde, semptomlar kaybolana kadar araç vemakine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (>%20) yorgunluk, konstipasyon, disguzi, ödem, sersemlik hali, diyare, bulantı, dizestezi, dispne, anemi, kilo artışı, kan kreatininde artış, ağrı,bilişsel bozukluklar, kusma, öksürük ve pireksi olmuştur. En sık görülen ciddi adversreaksiyonlar (>% 2) akciğer enfeksiyonu (%5,2), dispne (%4,6), bilişsel bozukluk (%3,8),plevral efüzyon (%3) ve kırıklar (%3,8) olmuştur. Hastaların %44,6'sında advers reaksiyonnedeniyle tedavi kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

İstenmeyen etkilerin tablo halinde listesi:

Tablo 5 ve 6'da erişkinlerde (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) ve pediyatrik popülasyonda (STARTRK-NG) gerçekleştirilen klinik çalışmalarda ROZLYTREK ile tedaviedilen erişkin ve pediyatrik hastalarda meydana gelen istenmeyen etkiler (İE'ler)özetlemektedir. ROZLYTREK'e medyan maruziyet süresi 5,5 ay olmuştur.

Klinik çalışmalardan bildirilen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygın >1/10, yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000),çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 5 - Klinik çalışmalarda ROZLYTREK ile tedavi edilen erişkin ve pediyatrik

Sistem organ sınıfı / İstenmeyen etki Tüm Dereceler (%) Derece 3 - 4 (%) Sıklık kategorisi (tüm dereceler) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Akciğer enfeksiyonu1 13,1 6* Çok yaygın İdrar yolu enfeksiyonu 12,7 2,6 Çok yaygın Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi 28,2 9,7 Çok yaygın Nötropeni2 11,3 4,4 Çok yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları Kilo artışı 26,4 7,3 Çok yaygın İştah azalması 11,9 0,2 Çok yaygın Hiperürisemi 9,1 1,8 Yaygın Dehidrasyon 7,9 1 Yaygın Tümör lizis sendromu 0,2 0,2* Yaygın olmayan Sinir sistemi hastalıkları Disguzi 42,3 0,4 Çok yaygın Sersemlik hali3 39,7 1,2 Çok yaygın Dizestezi4 29 0,2 Çok yaygın Bilişsel bozukluklar5 24,2 4,4 Çok yaygın Baş ağrısı 17,5 1 Çok yaygın Periferik duyu nöropatisi6 15,7 1 Çok yaygın Ataksi7 15,7 0,8 Çok yaygın Uyku bozuklukları8 13,5 0,4 Çok yaygın Duygu durum bozuklukları9 9,1 0,6 Yaygın Senkop 4,6 3 Yaygın Göz hastalıkları Bulanık görme10 11,9 0,4 Çok yaygın Kardiyak hastalıklar Konjestif kalp yetmezliği11 3 2,2 Yaygın Elektrokardiyogramda QT uzaması 2 0,6 Yaygın Vasküler hastalıklar Hipotansiyon12 16,5 2,4 Çok yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal lastalıklar Dispne 27 5,8* Çok yaygın Öksürük 21,4 0,6 Çok yaygın Plevral efüzyon 6,9 2,8 Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Konstipasyon 42,9 0,4 Çok yaygın Diyare 33,5 2,6 Çok yaygın Bulantı 32,1 0,8 Çok yaygın Kusma 23,2 1,2 Çok yaygın Abdominal ağrı 11,1 0,6 Çok yaygın Disfaji 10,1 0,4 Çok yaygın

			Üriner retansiyon (%21,9)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın	Yorgunluk (%42,9), Ağrı (%57,1),Pireksi (%57,1)	Yorgunluk (%43,8), Ağrı (%46,9),Pireksi (%56,3),Ödem (%18,8)
% sembolü tüm dereceleri ifade ed 1Adolesanlar (12 ila <18 yaş): Bolmuştur 202 Ağustos 2022 veri pediyatrik hastaya (13 adolesan ha		er ildirilen Derece >3 reaksiyonlar nötropeni ve baş ağrısı kesim tarihli, güvenlilik açısından değerlendirilebilir 76 sta dahil) dayanmaktadır

Seçilmiş istenmeyen etkiler hakkında açıklama:

Bilişsel bozukluklar:

Klinik çalışmalarda çeşitli bilişsel semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bunlar, bilişsel bozukluklar (%6,3), konfüzyonel durum (%7,3), dikkat dağınıklığı (%3,8), hafıza bozukluğu(%4,2), hafıza kaybı (%2,8), mental durum değişiklikleri (%1,2), halüsinasyon (%1), delirium

/o

08

), görsel halüsinasyon (%0,4) ve mental bozukluğu (%0,2) içermiştir. Derece 3 olaylar hastaların %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu advers reaksiyonların sıklığının, başlangıçta MSShastalığı bulunan erişkin hastalarda (%29,7), MSS hastalığı bulunmayanlara (%23,1) kıyasladaha yüksek olduğu görülmüştür. Bilişsel bozuklukların ortaya çıkmasına kadar geçenmedyan sürenin 0,92 ay olduğu bulunmuştur.

Kırıklar:

Erişkin hastaların %59'unda (65/722) ve pediyatrik hastaların %25'inde (19/76) kırıklar meydana gelmiştir. Genel itibariyle, kırık bölgesindeki tümör tutulumuna ilişkin yeterlideğerlendirme yapılmamıştır. Bununla birlikte, bazı erişkin hastalarda muhtemelen tümörtutulumunun göstergesi olan radyolojik anormallikler bildirilmiştir Hem erişkin hem depediyatrik hastalarda, kırıkların çoğunun kalça veya diğer alt ekstremite kırıkları olduğugörülmüştür (örn. femoral veya tibial şaft) ve bazı kırıklar düşme veya başka bir travmanedeniyle meydana gelmiştir.

Erişkinlerde kırık ortaya çıkana kadar geçen medyan süre 8,1 ay olarak belirlenmiştir (aralık: 0,26 ay ila 45,34 ay). Kırık yaşayan erişkinlerin %26,2'sinde ROZLYTREK tedavisine araverilmiştir. Onyedi erişkin hastada ROZLYTREK tedavisine ara verilmiş ve hiçbirindekırıklar nedeniyle tedavi sonlandırılmamıştır.

Ondokuz pediyatrik hastada toplam 47 adet kırık advers reaksiyonu bildirilmiştir. Pediyatrik hastalarda kırık ortaya çıkana kadar geçen medyan süre 4,3 ay olmuştur (aralık: 2 ay ila 28,65ay). Kırık yaşayan pediyatrik hastaların %15,8'inde (3/19) ROZLYTREK tedavisine araverilmiştir. Bu kırıklardan dokuzunun Derece 2 ve sekizinin ise Derece 3 olduğu görülmüştür.Derece 3 kırıklardan altısının ciddi olduğu belirlenmiştir. Kırık bölgesinde tümör tutulumubildirilmemiştir.

Ataksi:

Hastaların %15,7'sinde ataksi (ataksi, denge bozukluğu ve yürüme bozuklukları dahil) bildirilmiştir. Ataksi ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 0,4 ay olduğu (aralık: 0,03 ayila 28,19 ay) ve medyan 0,7 ay boyunca sürdüğü (aralık: 0,03 ay ila 11,99 ay) belirlenmiştir.Hastaların çoğunda (%67,1) ataksi düzelmiştir. Ataksiyle ilişkili advers reaksiyonlar yaşlıhastalarda (%23,8) 65 yaşın altındaki hastalara (%12,8) kıyasla daha sık görülmüştür.

Senkop:

Hastaların %4,6'sında senkop bildirilmiştir. Bazı hastalarda, eş zamanlı hipotansiyon, dehidrasyon veya QTc uzamasıyla birlikte senkop bildirilirken diğer hastalarda eş zamanlıilişkili herhangi bir durum bildirilmemiştir.

QT aralığı uzaması:

Klinik araştırmalarda entrektinib alan 504 hasta arasında, en az bir adet başlangıç sonrası EKG değerlendirmesine sahip 17 (%4) hastanın entrektinibe başladıktan sonra QTcFaralığında >60 ms uzama yaşadığı ve 12 (%2,8) hastada QTcF aralığının >500 ms'ye çıktığıbulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Periferik duyusal nöropati:

Hastaların %15,7'sinde periferik duyusal nöropati bildirilmiştir. Periferik duyusal nöropati ortaya çıkana kadar geçen medyan sürenin 0,49 ay olduğu (aralık: 0,03 ay ila 20,93 ay) vemedyan 0,8 ay boyunca sürdüğü (aralık: 0,07 ay ila 6,01 ay) bulunmuştur. Hastaların büyükbölümünde (%55,7) periferik nöropati düzelmiştir.

Göz hastalıkları:

Klinik araştırmalarda bildirilen göz bozuklukları arasında bulanık görme (%8,5), diplopi (%2,6) ve görme bozukluğu (%1,6) yer almıştır. Göz bozuklukları ortaya çıkana kadar geçenmedyan süre 1,9 ay olmuştur (aralık: 0,03 ay ila 21,59 ay). Göz hastalıkları medyan 1 ayboyunca sürmüştür (aralık: 0,03 ay ila 14,49 ay). Hastaların büyük bölümünde (%61,7) gözbozukluğu advers reaksiyonları düzelmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

ROZLYTREK'in pediyatrik popülasyondaki genel güvenlilik profili, erişkinlerdeki güvenlilik profiline benzerdir.

ROZLYTREK'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği,

NTRK

gen füzyonu barındıran solid tümörlü erişkin hastalarda yapılan üç adet açık etiketli, tek kollu klinik araştırmadan (ALKA,STARTRK-1 ve STARTRK-2) elde edilen verilerin ekstrapolasyonuna ve 32 pediyatrikhastadan (STARTRK-NG çalışmasına kaydedilmiş 30 hasta ve STARTRK-2 çalışmasınakaydedilmiş 2 hasta) elde edilen verilere dayalı olarak belirlenmiştir. Bunlar arasında 2hastanın 2 yaşından küçük, 23 hastanın 2 ila 11 yaşında, 7 hastanın ise 12 ila 17 yaşındaolduğu belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda erişkin hastalara kıyasla daha sık (insidansta en az %5 artış) meydana gelen Derece 3 veya 4 şiddetindeki advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormalliklerinötropeni (%28,1'e karşı %3,4), kilo artışı (%21,9'a karşı %6,9), baş ağrısı (%6,3'e karşı %0,6)ve kemik kırıkları (%10,5'e karşı %1,9) olmuştur.

Adolesan bireylerde kaydedilen güvenlilik verileri sınırlı olmakla birlikte, adolesanlardaki güvenlilik profili ROZLYTREK'in genel güvenlilik profiline benzerdir. Adolesanlardabildirilen Derece >3 advers reaksiyonlar nötropeni ve baş ağrısı olmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik araştırmalarda entrektinib alan 504 hastadan 130'unun (%25,8) 65 yaş ve üzerinde, 34'ünün (%6,7) ise 75 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Entrektinibin yaşlı hastalardakigenel güvenlilik profili, 65 yaşın altındaki hastalarda gözlemlenen güvenlilik profilinebenzerdir. Yaşlı hastalarda 65 yaş altı hastalara kıyasla daha sık görülen yan etkiler sersemlik

hali (%48,5'e karşı %36,6), kan kreatinin düzeyinde artış (%31,5'e karşı %23,3) ve hipotansiyon (%21,5'e karşı %14,7), ataksi (%23,8'e karşı %12,8) olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı yaşayan hastalar yakından izlenmeli ve destekleyici bakım başlatılmalıdır. ROZLYTREK için bilinen bir antidot bulunmamaktadır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EX14

Etki mekanizması

Entrektinib; IC

50in vitro

potens ve aktivitesi göstermiştir.

TRK, ROS1 veya ALK kinaz alanlarını içeren füzyon proteinleri, sınırlandırılmamış hücre proliferasyonuna yol açan akış aşağı sinyal yollarının hiperaktivasyonu yoluyla tümörojenikpotansiyelini kontrol eder. Entrektinib, NTRK, ROS1 ve ALK füzyon genlerini barındıransubkutan ve intrakraniyal tümörler dahil kanser hücre hatları üzerinde in vitro ve in vivo ,inhibisyon gösterir.

Aynı kinazları inhibe eden diğer ilaçlarla daha önceden uygulanan tedaviler, entrektinibe direnç gelişmesine neden olabilir. Entrecinib tedavisinin bırakılmasının ardından TRK kinazdomaininde saptanan direnç mutasyonları arasında

NTRK1NTRK3

(G623R, G623E ve G623K) yer almaktadır. Entrecinib tedavisi sonlandırıldıktan sonra ROS1kinaz domaininde saptanan direnç mutasyonları arasında G2032R, F2004C ve F2004I yeralmaktadır.

Entrektinibe karşı gelişen primer direncin moleküler nedenleri bilinmemektedir. Dolayısıyla, bir

NTRKKlinik etkililik ve güvenlilikNTRK füzyon-pozitif solid tümörler

Erişkin hastalarda etkililik:

ROZLYTREK'in etkililiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli üç klinik araştırmadan (ALKA, STARTRK-1 ve STARTRK-2) birine kaydedilmiş, bir

NTRKNTRK

gen füzyonu-pozitif solidtümörler; Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerine göre ölçülebilir hastalık(RECIST) v1.1; ilk tedavi-sonrası tümör değerlendirmenin başlangıcından itibaren en az 12aylık takip ve bir TRK inhibitörü ile daha önce tedavi uygulanmamış olmaması (biliniyorolması durumunda, eşlik eden driver mutasyonları olan hastalar hariç bırakılmıştır). PrimerMerkezi Sinir Sistemi (MSS) tümörleri bulunan hastalar Nöro-Onkoloji KriterleriBakımından Yanıt Değerlendirmesi (RANO) kullanılarak ayrıca değerlendirilmiştir. Hastalar,kabul edilemez toksisite veya hastalık progresyonu görülünceye kadar günde bir kez oralyoldan 600 mg ROZLYTREK almıştır. Primer etkililik sonlanım noktaları olarak, RECISTv1.1'e göre Körlenmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) ile değerlendirilen objektif yanıtoranı (OYO) ve yanıt süresi (YS) araştırılmıştır.

Etkililik, bu çalışmalara kaydedilen ve

NTRKNTRKNTRK

gen füzyonu mevcuttur. Genel medyan takip süresi 20,6aydır.

NTRK-füzyon pozitif solid tümörleri olan hastaların etkililik sonuçları Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7- NTRK-füzyon pozitif Solid Tümörlü Erişkinlerde BICR ile genel etkililik

Etkililik Sonlanım Noktaları ROZLYTREK N=150 Birincil sonlanım noktaları(BICR değerlendirmesi; RECIST 1.1) Objektif Yanıt Oranı Yanıt sayısı 92/150 Objektif Yanıt Oranı% (%95 GA) %61,3 (53; 69,2) Tam Yanıt, n (%) 25 (%16,7) Kısmi Yanıt, n (%) 67 (%44,7) Yanıt Süresi* Olayları olan hasta sayısı (%) 50/92 (%54,3)

Medyan, ay (%95 GA)	20 (13,2; 31,1)
6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)	%83 (75; 91)
9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)	%77 (68; 86)
12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)	%66 (56; 76)
Güven aralıkları (GA) Clopper-Pearson yöntemi ku	lanılarak hesaplanmıştır.
*Kaplan-Meier tahminlerine dayalı medyan ve persentiller

NTRK pozitif solid tümörleri olan erişkin hastalardaki objektif yanıt oranı ve yanıt süresi Tablo 8'de verilmektedir.

Tablo 8 - NTRK Füzyon Pozitif Solid Tümörleri olan Erişkinlerde Tümör Tipine göre Etkililik

Tümör Tipi Hastalar OYC YS (N=150) n (%) %95 GA Aralık (ay) Sarkomlar 32 19 (%59,4) (40,6; 76,3) 2,8; 44,6* Küçük hücreli dışı akciğer 31 20 (%64,5) (45,4; 80,8) -3,7; 58,8* kanseri Tükürük bezi (MASC) 26 22 (%84,6) (65,1; 95,6) 2,8; 49,7* Meme kanseri (sekretuar) 6 5 (%83,3) (35,9; 99,6) 5,5; 53,4* Meme kanseri (sekretuar 2 NE, KY NA olmayan) NA 4,2 Meme Kanseri (NOS) 1 NE (35,4; 84,8) Tiroid kanseri 16 10 (%62,5) NA 5,6; 44,2* Kolorektal kanser 11 3 (%27,3) (6; 61) 1,9*; 20 Nöroendokrin kanserler 5 2 (%40) (5,3; 85,3) 11,1; 31,1 Baş ve Boyun 5 3 (%60) (14,7; 94,7) 4; 32,6* Pankreatik kanser 4 3 (%75) (19,4; 99,4) 7,1; 12,9 Bilinmeyen Primer Kanser 3 1 (%33,3) (0,8 ; 90,6) 9,1 Over kanseri 1 TY/PH olmayan NA NA Endometriyal karsinom 1 KY NA 38,2 Kolanji okarsinom 1 KY NA 9,3 Gastrointestinal kanser 1 TY NA 30,4 (diğer) Nöroblastoma 1 NE NA NA Prostat kanseri 1 PH NA NA Penis kanseri 1 PH NA NA Adrenal kanser 1 PH NA NA *Sansürlenmiştir

OYO: Objektif Yanıt Oranı, YS: Yanıt Süresi, MASC: Meme Analog Sekretuvar Karsinom, NA: Az sayıda yanıt veya yanıtsızlık nedeniyle geçerli değildir, NOS: Başka türlü tanımlanmamış, TY: Tam Yanıt, KY: Kısmi Yanıt, PH: Progresif Hastalık, NE: Hesaplanabilir değil _

NTRK

gen füzyonu bakımından pozitif kanserlerin nadir olması nedeniyle, hastalar bazı tümör tiplerindeki hasta sayısı sınırlı olmak üzere birden çok tümör tipinde araştırılmış ve bu durum,tümör tipi başına OYO tahmininde belirsizliğe yol açmıştır. Toplam popülasyondaki OYO,spesifik bir tümör tipinde beklenen yanıtı yansıtmayabilir.

ROZLYTREK tedavisinden önce geniş kapsamlı moleküler karakterizasyon yapılmış olan 78 hastadaki OYO'nun %53,8 [42,2, 65,2] olduğu bulunmuştur; bu hastalar arasından

NTRK

genfüzyonuna ek olarak başka genomik alterasyonların da bulunduğu 61 hastadaki OYO'nun%47,5 [34,6, 60,7] ve başka genomik alterasyonların bulunmadığı 17 hastada ise OYO'nun%76,5 [50,1, 93,2] olduğu saptanmıştır.

İntrakraniyal yanıt:

Yapılan bir BICR değerlendirmesi sonucunda, ölçülebilir MSS lezyonları olan 13 hastanın da yer aldığı, başlangıçta MSS metastazları olan 22 erişkin hastadan oluşan bir alt grup eldeedilmiştir. RECIST v1.1'e göre BICR ile değerlendirilen intrakraniyal (İK) yanıt, bu 13hastanın 9'unda (3 CR ve 6 PR) OYO için %69,2 (%95 GA: 38,6, 90,9) ve medyan YS için17,2 (57,4; NE) olarak bildirilmiştir. Bu 13 hastadan beşi, ROZLYTREK tedavisinebaşlamadan önceki 2 ay içinde beyne intrakraniyal radyoterapi almıştır.

Primer MSS tümörü:

Bu üç çalışma genelinde, MSS primer tümörleri olan 12 erişkin hasta ROZLYTREK ile tedavi edilmiş ve en az 12 ay boyunca takip edilmiştir. 12 erişkin hastadan birinde RANO'yagöre BICR ile değerlendirilen objektif yanıt elde edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda etkililik:

ROZLYTREK'in 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalardaki güvenliliği,

NTRKROSl-pozitif Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

ROZLYTREK'in etkililiği

ROS1

pozitif metastatik KHDAK olan, günde bir kez oral yoldan ROZLYTREK 600 mg alan ve çok merkezli, tek kollu üç açık etiketli klinik araştırmadan(ALKA, STARTRK-1 ve STARTRK-2) birine kaydedilmiş olan hastaların bir arayagetirildiği bir alt grupta değerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş alt gruba dahil edilebilmeleri içinhastalarda aşağıdaki durumların bulunması gerekmiştir: histolojik olarak doğrulanmış,rekürren veya metastatik, ROSl-pozitif KHDAK; ECOG performans durumu <2, RECISTv1.1'e göre ölçülebilir hastalık, >6 aylık takip ve daha önce bir ROS1 inhibitörü ile tedavialmamış olmak. Tüm hastalar başlangıçta MSS lezyonları açısından değerlendirilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktaları olarak, RECIST v1.1'e göre BICR ile değerlendirilen OYO ve YS araştırılmıştır. Sekonder etkililik sonlanım noktaları olarak, progresyonsuz sağkalım(PS), genel sağkalım (GS) ve başlangıçta MSS metastazları bulunan hastalarda İK-OYO veİK-YS (aynı şekilde RECIST v1.1 kullanılarak BICR ile değerlendirilmiştir) araştırılmıştır.

Etkililik, ROS1-pozitif KHDAK'li 161 hastada değerlendirilmiştir. Çalışma başlangıcındaki demografik ve hastalık özellikleri şu şekilde olmuştur: hastaların %35,4'ü erkek, medyan yaş54 (aralık: 20 ila 86 yaş), %24,2'si 65 yaş üstü, %4,3'ü 75 yaş üstü, %44,1'i Beyaz, % 45,3'üAsyalı, %4,3'ü Siyah, %2,6'sı Hispanik veya Latin ve %62,7'si hiç sigara kullanmamışkişiler. Çalışma başlangıcında ECOG (Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumu0 (%41), 1 (%49,1) veya 2'dir (%9,9). Hastaların çoğunda (%98,1) metastatik hastalık, [lenfdüğümleri (%69,6), akciğer (%50,3) ve beyin (%32,9) en yaygın bölgeler], %1,9'unda lokalileri hastalık olduğu ve %37,'ünde önceden sistemik tedavilerin söz konusu olmadığıbelirlenmiştir. ROS1 pozitifliği hastaların %83'ünde NGS, hastaların %9'unda FISH vehastaların %8'inde RT-PCR ile belirlenmiştir. İlk dozun alınmasından itibaren genel medyantakip süresi 15,8 ay olmuştur.

ROS1 pozitif KHDAK'si olan hastaların etkililik sonuçları Tablo 9'da özetlenmiştir.

Tablo 9 - ROS-1 pozitif KHDAK'li hastalarda BICR ile genel etkililik

Etkililik Sonlanım noktası ROZLYTREK N= 161 Birincil sonlanım noktaları (BICR değerlendirmesi, RECIST 1.1) Objektif Yanıt Oranı Yanıt sayısı 108/161 OYO% (%95 GA) %67,1 (59,25; 74,27) Tam Yanıt, n (%) 14 (%8,7) Kısmi Yanıt, n (%) 94 (%58,4) Yanıt Süresi * Olayları olan hasta sayısı (%) 48/108 (%44,4) Medyan, ay (%95 GA) 1,8**, 42,3** 6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %83 (76, 90) 9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %75 (67, 84) 12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %63 (53, 73) İkincil sonlanım noktaları (BICR değerlendirmesi, RECIST 1.1) PS Olayları olan hasta sayısı (%) 82/161 (%50,9) 6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %77 (70, 84) 9 aylık kalıcı yanıt % (%95 Ga) %66 (58, 74 ) 12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %55 ( 4764 ) Genel Sağkalım* Olayları olan hasta sayısı (%) 38/161 (%23,6) 6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %91 (87, 96) 9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %86 (81, 92 ) 12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) %81 (74, 87) Güven aralıkları (GA) Clopper-Pearson yöntemi ku lanılarak hesaplanmıştır. *Olaysız oranlar Kaplan-Meier tahminlerine dayalıdır **Sansürlenmiştir

ROS1 pozitif KHDAK'si olan, etkililiğin değerlendirilebildiği ve >12 ay takip edilmiş hastalarda (N = 94), OYO'nun %73,4 (%95 GA: 63,3, 82), medyan YS'nin 16,5 ay (%95 GA:14,6, 28,6) ve medyan PS'nin 16,8 ay (%95 GA: 12, 21,4) olduğu bulunmuştur.

Intrakraniyal yanıt

Yapılan bir BICR değerlendirmesi sonucunda, ölçülebilir MSS lezyonları olan 24 hastanın da yer aldığı, başlangıçta MSS metastazları olan 46

ROS-1-pozitif

KHDAK hastasından oluşanbir alt grup elde edilmiştir. RECIST v1.1'e göre BICR ile değerlendirilen intrakraniyal yanıt,bu 24 hastanın 19'unda (3 CR ve 16 PR) O YO için %79,2 (%95 GA: 57,8, 92,9) olarakbildirilmiştir. Yanıt süresinin (YS) >6 ay, >9 ay ve >12 ay olduğu hastaların yüzdesininsırasıyla %76 (56, 97), %62 (38, 86) ve %55 (29, 80) olduğu bulunmuştur (Kaplan-Meiertahminleri). Bu 24 hastadan dokuzu, ROZLYTREK tedavisine başladıktan sonraki 2 ay içindebeyne intrakraniyal radyoterapi almıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, NTRK gen füzyon pozitif lokal ileri veya metastatik solid tümörlerin tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde ROZLYTREK ileyapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Entrektinib ve majör aktif metabolitine (M5) ait farmakokinetik parametreler,

NTRKROSI-pozitif

KHDAK hastalarında vesağlıklı gönüllülerde karakterize edilmiştir. Entrektinib ve M5'in farmakokinetiği doğrusaldırve doza veya zamana bağlı değildir. Günlük ROZLYTREK uygulamasını takiben entrektinibiçin bir hafta içinde ve M5 için iki hafta içinde kararlı duruma ulaşılır.

İn vitroin vivoGenel Özellikler

Emilim :

NTRK füzyon pozitif ve ROS1 pozitif KHDAK'li hastalara tok karnına ROZLYTREK'in 600 mg dozunda tek bir oral uygulamasının ardından entrektinib hızla emilerek yaklaşık 4-6 saatsonra Tmaks'a (maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre) ulaşmıştır. Popülasyonfarmakokinetik analizine dayalı olarak, günde bir kez 600 mg entrektinib dozu için kararlıduruma 5 gün içinde ulaşılmıştır.

Yiyeceklerin entrektinib biyoyararlanımı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Entrektinib ve ana aktif metaboliti M5, ilaç konsantrasyonlarından bağımsız olarak insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. İnsan plazmasında, entrektinib ve M5'in, klinikolarak anlamlı bir konsantrasyonda >% 99 bağlanma ile benzer protein bağlanmasına sahipolduğu belirlenmiştir

Tek bir oral entrektinib dozundan sonra, geometrik ortalama dağılım hacmi (Vz/F), 600 L olmuştur, bu da ilacın kapsamlı bir şekilde dağıldığını göstermektedir. Entrektinib, klinikaçıdan anlamlı sistemik maruziyetlerde verildiğinde birden fazla hayvan türünde (fareler,sıçanlar ve köpekler) 0,4 ila 2,2 arasında kararlı durum beyin-plazma konsantrasyon oranlarısergilemiştir.

Biyotransformasyon:

Entrektinib, ağırlıklı olarak CYP3A4 (~% 76) ile metabolize edilir. Diğer bazı CYP'lerden ve UGT1A4'ten küçük katkıların toplamda <% 25 olduğu tahmin edilmiştir. Aktif metabolit M5(CYP3A4 tarafından oluşturulur) ve doğrudan N-glukuronid konjugatı M11, (UGT1A4tarafından oluşturulur) tanımlanan dolaşımdaki iki ana metabolittir.

Eliminasyon:

Popülasyon PK modelinde, günde bir kez 600 mg entrektinib uygulamasını takiben kararlı durumdaki tahmini ortalama birikimin M5 için 1,89 (± 0,381) ve 2,01 (± 0,437) olduğutahmin edilmiştir. Tek bir [¹⁴C] işaretli entrektinib dozunun uygulanmasını takiben,radyoaktivitenin %83'ü feçesle (dozun %36'sı değişmemiş entrektinib ve %22'si M5 olarak)ve düşük bir miktarda idrarla (%3) atılmıştır.

Entrektinib ve M5 Cmaks bazında sistemik dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %73'ünü ve EAAinf bazında toplam radyoaktivitenin yaklaşık yarısını oluşturur.

Popülasyon FK analizi, entrektinib ve M5 için sırasıyla 19,6 L/s ve 52,4 L/s CL/F değerleri hesaplamıştır. Entrektinib ve M5'in eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla 20 ile 40 saatolarak hesaplanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Entrektinib, 100 mg ila 600 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Popülasyon farmakokinetik analizlerinden elde edilen veriler, 12 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalarda, VYA aralığı 1,11 m² - 1,50 m² olanlarda günde bir kez 400 mg ROZLYTREK veVYA aralığı >1.51 m² olanlarda günde bir kez 600 mg ROZLYTREK tedavisinin günde birkez 600 mg ROZLYTREK ile tedavi edilen erişkinlerde elde edilene benzer bir sistemikmaruziyete neden olduğunu göstermektedir.

Geriyatrik hastalar:

Farmakokinetik analize dayalı olarak 65 yaşından büyük ve daha genç erişkinlerde entrektinib maruziyeti açısından bir fark kaydedilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İhmal edilebilir miktarlarda aktif metabolit ve M5 değişmeden idrara atılır (dozun ~%3'ü) ve bu da renal klerensin entrektinib eliminasyonunda minör bir rol oynadığını gösterir.Popülasyon farmakokinetik analizlerine bakıldığında, entrektinibin farmakokinetiği böbrekyetmezliğinde anlamlı şekilde etkilenmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliğinin entrektinibinfarmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Entrektinibin farmakokinetiği, normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülere göre hafif (Child-Pugh A), orta (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olanhastalarda incelenmiştir. 100 mg'lık tek bir oral entrektinib dozunun uygulanmasının ardından,entrektinib ve M5'in kombine EAAson değeri, normal karaciğer fonksiyon grubuylakarşılaştırıldığında hepatik bozukluğu olan gruplarda önemli bir değişiklik göstermemiştir.EAAson geometrik ortalama oranı (%90 GA), normal karaciğer fonksiyonuna kıyasla hafifkaraciğer yetmezliği olan grup için 1,30 (0,889, 1,89), orta şiddette karaciğer yetmezliği olangrup için 1,24 (0,886, 1,73) ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan grup için 1,39 (0,988, 1,95)olmuştur. Bağlanmamış entrektinib ve M5 için EAAson (fu) geometrik ortalama oranı (%90GA), normal karaciğer fonksiyon grubu ile karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olangrup için 1,91 (1,21, 3,02), orta şiddette karaciğer yetmezliği olan grup için 1,57 (1,06, 2,31)ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan grup için 2,34 (1,57, 3,48) olmuştur. Karaciğeryetmezliğinin bağlanmamış PK parametreleri üzerindeki etkisi genel olarak toplam PKparametreleri ile benzer bir yön izlese de, tampondaki yüksek non-spesifik bağlanma veyüksek değişkenlik nedeniyle sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

Ek olarak, sistemik maruziyetteki değişkenliğin yüksek olduğu ve gözlemlenen maruziyetlerin tüm çalışma gruplarında örtüştüğü de gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Diğer özel popülasyonlar:

Entrektinibin farmakokinetiğinde yaş (4 ila 86 yaş), cinsiyet, ırk (Asya, Siyah ve Beyaz) ve vücut ağırlığına (32 kg ila 130 kg) bağlı olarak klinik açıdan anlamlı farklılıklargözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Entrektinibin kanserojen potansiyelini saptamak için karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Genotoksisite:

Entrektinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) analizinde in vitro ortamda mutajenik etki göstermemiştir ancak kültürlenmiş insan periferik kan lenfositlerinde anormal kromozomayrışması (anöjenisite) potansiyeli göstermiştir. Entrektinib, sıçanlarda yapılan in vivomikronükleus testinde klastojenik veya anöjenik özellik göstermemiştir ve sıçanlarda birkuyruklu yıldız testinde DNA hasarına neden olmamıştır.

Fertilite bozulması:

ROZLYTREK'in etkisini değerlendirmek için hayvanlarda fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Önerilen insan dozunun EAA bazında sırasıyla yaklaşık 2,4 ve 0,6 katında sıçanlarda veköpeklerdeki tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında üreme organları üzerinde entrektinibin biradvers etkisi görülmemiştir.

Üreme toksisitesi:

Sıçanlardaki bir embriyo-fetal gelişim çalışmasında, önerilen dozda EAA bazında insandaki maruziyetin yaklaşık 2 katına karşılık gelen 200 mg/kg/gün entrektinib dozunda maternaltoksisite (azalmış vücut ağırlığı ve yem tüketimi) ve fetal malformasyonlar (vücut kapanmakusurları ve vertebra ve kaburgaların malformasyonları dahil) gözlenmiştir. Önerilen dozdakiEAA değerine göre göre insan maruziyetinin <2 katındaki dozlarda doza bağlı olarak düşükfetal vücut ağırlığı (düşük, orta ve yüksek doz) ve iskelet ossifikasyonunda azalma (orta veyüksek doz) gözlenmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Erişkin sıçanlarda ve köpeklerde ve juvenil sıçanlarda yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, önerilen dozdaki Cmaks değerine göre insan maruziyetinin >0,2 katındaki dozlarda MSS'de(konvülsiyonlar, anormal yürüyüş, titreme), önerilen dozdaki EAA değerine göre insanmaruziyetinin >0,1 katındaki dozlarda deride (kabuklanmalar/yaralar) entrektinib ile ilişkilitoksisiteler ve RBC parametrelerinde azalmalar görülmüştür. Erişkin sıçanlarda veköpeklerde, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin >0,6 katındaki dozlardakaraciğer üzerinde etkiler (ALT'de artış ve hepatoselüler nekroz) gözlenmiştir. Köpeklerdeayrıca, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin >0,1 katındaki dozlardadiyare ve önerilen dozdaki Cmaks değerine göre insan maruziyetinin >0,1 katındaki dozlardaQT/QTc aralığında uzamalar da gözlenmiştir.

Juvenil sıçanlarda toksikoloji çalışması:

Juvenil sıçanlarda yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, hayvanlara doğum sonrası

7. günden 97. güne kadar günlük doz uygulanmıştır (insanlarda yenidoğan dönemindenerişkinlik dönemine kadar uygulanan doza yaklaşık olarak eş değer). Doz uygulama vetoparlanma dönemlerinde; MSS etkileri, pitozis ve deri etkilerine ek olarak, vücut ağırlığıartışında azalma ve cinsel olgunlaşmada gecikme de dahil olmak üzere RBC parametrelerindeazalma ve ayrıca büyüme ve gelişme üzerinde etkiler gözlenmiştir (>4 mg/kg/gün dozunda,önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin yaklaşık 0,1 katı). Fonksiyonelgözlem serisi (iniş ayağı genişliğinde azalma, ön ve arka bacak kavrama gücünde ilerleyenyaş dönemlerinde ortaya çıkan azalma), öğrenme ve hafızanın da (>8 mg/kg/gün dozunda,önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin yaklaşık 0,2 katı) aralarındabulunduğu nörodavranışsal değerlendirmelerde defisitler ve femur uzunluğunda azalma (>16mg/kg/gün dozunda, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin yaklaşık 0,3katı) gözlenmiştir.