Hepaprox 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

HEPAPROX 245 mg film kaplı tablet

KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her film kaplı tablet, 300 mg tenofovir disoproksil fumarata eşdeğer 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 136 mg tenofovir içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 162.8 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) ve 20 mg kroskarmelloz sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet

Açık mavi renkli, oval film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

HEPAPROX, yetişkinlerde

• Aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselmeveya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan, (bkz. bölüm 5.1).

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

• Dekompanse karaciğer hastalığı olan (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonsksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan nükleozid almamışve nükleozid deneyimi olan yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojikcevaplara dayanmaktadır.

HEPAPROX, 12 ila <18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

HEPAPROX, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

HEPAPROX'un faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş,erken virolojik başarısızlık gözlenen (<10,000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000 kopya/ml)hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) HEPAPROX'un eklendiği çalışmaların

sonuçları esas alınmaktadır.

HEPAPROX, ayrıca birinci basamak ajanların kullammım engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HlV-l enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için HEPAPROX'un tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesinedayanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

HEPAPROX'un kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Siroz hastası olmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (en az 3-6ay arayla iki ardışık serum örneğinde anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sıkaybı) doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar enaz 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanmasıiçin, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarakizlenmelidir.

• Siroz hastası olmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBsserokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. Stabilvirolojik baskılama sağlandıktan sonra (yani en az 3 yıl) tedavinin kesilmesi düşünülebilir,geç virolojik nüksün tespiti için, tedavi kesildikten sonra serum ALT ve HBV DNAseviyeleri düzenli olarak takip edilmelidir. 2 yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide,seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzeredüzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan yetişkin hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Atlanan doz

Hasta HEPAPROX dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse HEPAPROX'u en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.Hastanın HEPAPROX dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni dozsaati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta HEPAPROX'u aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta HEPAPROX'u almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek bozukluğu

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrek yetmezliği(kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisi değerlendirilmemiştir. Bunedenle, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat yalnızcatedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır.Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan yetişkin hastalarda doz aralığı ayarlamalarının yapılmasıönerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez verilmesini desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek doz farmakokinetik verilerininmodellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)uygulanabilir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalardatedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmaması nedeniyle yeterli doz ayarlamaları uygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, aşağıdabelirtilen şekilde uzatılmış

doz aralıkları kullanılabilir:.

Şiddetli böbrek yetmezliği: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, HEPAPROX'un uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Pediyatrikler

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

HEPAPROX, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon:

Kronik hepatit B:

12 ila <18 yaşında ve ağırlığı > 35 kg adolesanlar için günde bir kez yemekle birlikte 245 mg HEPAPROX (bir tablet) önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Tedavininoptimum süresi henüz bilinmemektedir.

HIV-1:

12 ila <18 yaşında ve ağırlığı > 35 kg adolesanlar için günde bir kez yemekle birlikte 245 mg HEPAPROX (bir tablet) önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

2 yaşından küçük kronik hepatit B'li çocuklar veya HIV-1 ile enfekte çocuklar için tenofovir disoproksil fumaratın etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar için doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.

HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Hepatit B

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir.

Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

HIV-1

Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun, cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde düşürdüğü kanıtlanmış olmakla birlikte, rezidüel risk dışlanamaz. Bulaşmayı önlemek için, ulusal kılavuzlarauygun olarak önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

HEPAPROX, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka bir ilaçla birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir

(bkz. Bölüm 4.5).

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemikler üzerindeki etkileri

Renal etkiler:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconisendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Renal izleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek risk faktörü olmayan hastalarda da böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensive serum fosfat) tedaviden iki ila dört hafta sonra, üç ay sonra ve ardından her üç ila altı ayda birizlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sıkizlenmesi gereklidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) veya kreatinin klerensi <50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrardaşeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın veyaserum fosfat düzeyi 1 mg/dl'nin (0,32 mmol/l) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovir disoproksilfumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonlarında progresifazalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda da tenofovir disoproksil fumarattedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat venefrotoksik ajanların eş zamanlı kullanımında kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları her haftaizlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ) başlandıktan sonraakut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat bir NSAİİ ilebirlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu hastalardaböbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.5). Böbrek risk faktörleribulunan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın takviyeli bir proteaz inhibitörüyle birlikteuygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, insan organik anyon taşıyıcısı (hOAT) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) dahil olmak üzere aynı böbrek yolağı ilesalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcıproteinleri (hOATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, taşıyıcı proteinler hOAT 1 ve 3 veya MRP 4dahil olmak üzere, aynı renal yolla salgılanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiği, birlikteuygulandıklarında değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, böbrekte aynı yolak tarafından salgılananbu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrekfonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi <80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratınkullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemikler üzerindeki etkileri

Kalıcı veya kötüleşen kemik ağrısı olarak ortaya çıkabilen ve nadiren kırıklara neden olabilen osteomalazi gibi kemik anormallikleri, tenofovir disoproksil kaynaklı proksimal renal tübülopati ileilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir disoproksil ayrıca kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmaya neden olabilir. HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksilfumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş yetişkin hastalardaki 144haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineralyoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar vebaşlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarattedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar,96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. Hafta boyuncaklinik olarak ilgili kemik anormallikleri bulgusu yoktur veya kırık riski artmamıştır.

Başka çalışmalarda (prospektif ve kesitsel) KMY'deki en bariz azalmalar takviyeli proteaz inhibitörü içeren rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalardagörülmüştür. Genel olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkili kemik anormallikleri ve tenofovirdisoproksilin kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkisine ilişkin uzun vadeli verilerinsınırlamaları göz önüne alındığında, kırık riski yüksek olan osteoporozlu hastalar için alternatiftedavi rejimleri düşünülmelidir.

Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemikler üzerindeki etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bu nedenle,tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasındauygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesiiçin multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Renal etkiler

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-l ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir (bkz.bölüm 4.8 ve 5.1).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin <3 mg/dL (0,96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukoz konsantrasyonlarınınölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8,proksimal tübülopati). Renal anormalliklerden şüphelenilirse veya saptanırsa, tenofovir disoproksilfumarat tedavisinin kesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanınadanışılmalıdır. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamamasıdurumunda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır)

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek yetmezliği olan pediyatrikhastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrek yetmezliğigelişen pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

HEPAPROX kemik mineral dansitesinde azalmaya neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı ve gelecektekioluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Kemikanormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veyanefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından daha yüksek risk teşkiledebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakındanizlenmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi sırasında alevlenmeler:

Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT düzeyleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra,bazı hastalarda serum ALT düzeyleri artabilir (bkz. bölüm 4.8). Kompanse karaciğer yetmezliğihastalığı olan hastalarda, serum ALT düzeylerindeki artışa, genellikle serum bilirubinkonsantrasyonunda artış veya karaciğer yetmezliği eşlik etmez. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesiardından karaciğer yetmezliği için daha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavisüresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin alevlenmesi:

Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri raporlanmıştır. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'nınartmasıyla ilişkilendirilmektedir ve çoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Ancak, ölümcülde olabilecek şiddetli alevlenmeler raporlanmıştır. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar,tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz, hastalarında, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatikyetmezliğe yol açabileceğinden anti-hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon.

Hepatit C veya D virüsü ile birlikte enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon.

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile birlikte enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riski—nedeniyle, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzereönceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyon tedavisi(CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anomaliliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve budurum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşmekanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, ALT'dekiartışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır.

Belirli Hepatit C virüsü antiviral ajanları ile kullanım

Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/ velpatasvir/voksilaprevir ile birlikte uygulanmasının, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve birfarmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birliktekullanıldığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir. Tenofovirdisoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte kullanımında güvenliliğibelirlenmemiştir. Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevirin tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli HIV proteaz inhibitörü (örn. atazanavirveya darunavir) ile birlikte uygulanmasıyla ilişkili potansiyel riskler ve faydalar, özellikle böbrekfonksiyon bozukluğu riski yüksek hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Ledipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile eş zamanlı tenofovir disoproksilfumarat ve takviyeli HIV proteaz inhibitörü alan hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkiliadvers reaksiyonlar açısından izlenmelidir.

Laktik asidoz/steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

Nükleozid analoglarının, TDF'i de içeren, tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanımıyla laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali, ölümcül vakalar da dahil,bildirilmiştir. Laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmeleriolmadığında da oluşan hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veya laboratuvar bulgularıgeliştiren tüm hastalarda HEPAPROX ile tedaviye ara verilmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve glukoz düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipidler için,bazı durumlarda bir tedavi etkisine dair kanıt vardır ancak vücut ağırlığı artışını herhangi bir belirlitedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidleri ve glukozun izlenmesinde belirlenmiş HIVtedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir.

İn utero

ve/veya postnatal nükleozid analoglarınamaruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir;bunlar büyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle tedaviyi ilgilendirmektedir. Rapor edilenbaşlıca advers reaksiyonlar hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi,hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler genellikle geçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlangıçlınörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojikbozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)idanaloglara in utero maruz kalan çocuklarda ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular,özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişiniönlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir.

Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyelenfeksiyonları ve

Pneumocystisjiroveci

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmelive gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadargeçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğu düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikleilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyetibulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğüyaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat iletedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

HEPAPROX, laktoz monohidrat içerir. N adir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekmektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 40 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

HEPAPROX, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

HEPAPROX, adefovir dipivoks ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esas olarak böbreklerden elimine edildiği için, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya taşıyıcı proteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir)aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için yarışan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovirinve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Nefrotoksik bir tıbbi ürünün eş zamanlı kullanımı veya yakın zamanda kullanılmış olması durumunda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Örnek olarakaminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veyainterlökin-2 verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiği için, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış " ile, düşüş ile, değişim olmaması ile, günde iki kez "b.i.d." ile vegünde bir kez "q.d." ile gösterilmektedir).

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz)	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, C, C'deki ortalama değişimyüzdesi	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antiretroviraller
Proteaz inhibitörleri
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.)	Atazanavir: EAA: | %25 Cmaks: i %28 Cmin: i %26 Tenofovir: EAA | %37 Cmaks: i %34 Cmin: i %29	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.)	Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerindeanlamlı bir etkibulunmamaktadır.	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir.

Hepatit C virüs antiviral ajanlar

¹ Ledipasvir/sofosbuvirin eş zamanlı dozlanması sonucu ortaya çıkan veriler. Aşamalı uygulama (12saat arayla) benzer sonuçlar vermiştir.

² Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

³ HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetini elde etmek için 100 mg ekvoksilaprevir ile yapılan çalışma.

UY: Uygulaması yoktur.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptifnorgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetiketkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimi hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Gebe kalmamak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum yada gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlardaki çok sayıdaki (1.000'den fazla gebelik sonucu) veri, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir. Hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliksırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı göz önündebulundurulabilir.

Literatürde, gebeliğin üçüncü trimesterinde, hepatit B immün globulin ve hepatit B aşısına ek olarak, annelere tenofovir disoproksil verilmesinin, anneden bebeğe HBV bulaşma riskini azalttığıgösterilmiştir.

Kontrollü üç klinik çalışmada, kronik HBV enfeksiyonu olan toplam 327 gebe kadına gebeliğin 28 ila 32. haftasından doğumdan 1 ila 2 ay sonrasına kadar günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg)uygulanmış; kadınlar ve bebekleri doğumdan sonra 12 aya kadar takip edilmiştir. Bu veriler ileherhangi bir güvenlik sinyali elde edilmemiştir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. HEPAPROX ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulmasıgerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Laktasyon dönemi

Tenofovir insan sütüne çok az miktarda geçer ve bebeklerin anne sütü yoluyla maruziyeti önemsiz kabul edilir. Uzun süreli veriler sınırlı olmakla birlikte, emzirilen bebeklerde advers reaksiyonbildirilmemiştir ve tenofovir disoproksil kullanan HBV ile enfekte anneler emzirebilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte annelerin bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın fertiliteüzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiğikonusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek fonksiyonbozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. HEPAPROX alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1:

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bureaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyibırakmıştır.

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar deneyimlenmesi beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılanklinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyonbulantıdır (%5,4).

Tedavi edilen hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo2'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriler üzerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovirdisoproksil fumarat (n=443) veya plasebo ile (n=210) tedavi edilen, tedavi deneyimine sahip 653hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreylelamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)(n=299) veya stavudin ile (n=301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırılmalı kontrollü çalışmadaedinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verileri kullanılarak advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkinhastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 426) veya günde10mg adefovir dipivoksil (n= 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmadaedinilen deneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen adversreaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Tedavinin ilk 4haftasından sonra başlangıç olarak, yaklaşık -4,9 ml/dak.'lık (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak)veya -3,9 ml/dk/1,73 m2'lik (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu [MDRD] denklemikullanılarak) bir azalmanın ardından, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi uygulanan hastalardabildirilen, böbrek fonksiyonunun başlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda -1,41 ml/dak. (CockcroftGault denklemi kullanılarak) ve yılda -0,74 ml/dk/1,73 m2 (MDRD denklemi kullanılarak) olmuştur.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat (n= 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n=45) veyaentekavir (n=22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde >0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artışveya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofoviriçeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavir grubunun %14'ünde (3/22) tolereedilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabinartı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22)serum kreatininde >0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl'lik doğrulanmış serum fosfatdüzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda%11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda%7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (n=139) tedavi edildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksilfumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasınagöre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Tablo2:Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık Tenofovir disoproksil fumarat Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Çok yaygın: hipofosfatemi1 Yaygın olmayan: hipokalemi1 Seyrek: laktik asidoz Sinir sistemi hastalıkları: Çok yaygın: baş dönmesi Yaygın: baş ağrısı Gastrointestinal hastalıkları: Çok yaygın: ishal, kusma, bulantı Yaygın: karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz Yaygın olmayan: pankreatit Hepatobiliyer hastalıkları: Yaygın: transaminazlarda artış Seyrek: hepatik steatoz, hepatit Deri ve subkutan doku hasta ıkları: Çok yaygın: döküntü Seyrek: anjioödem Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları: Yaygın olmayan: rabdomiyaliz1, kas güçsüzlüğü1 Seyrek: osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)1,2, miyopati1 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Yaygın olmayan: yüksek kreatinin, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) Seyrek: akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, nefrit (akut interstisyel nefrit dahil)2, nefrojenik diabetes insipidus Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Çok yaygın: asteni Yaygın: yorgunluk

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığınyokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez. 2 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinikçalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklıkkategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319) tenofovirdisoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahminedilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek yetmezliği:

HEPAPROX böbrek hasarına neden olabileceği için, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Güvenlilik profilinin özeti).

Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonraproksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatininklerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir.

Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumaratkesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarmın tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. Bölüm4.4).

Laktik asidoz

Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibi predispozanfaktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alan hastalarda, ölümcülsonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddi laktik asidoz görülme riskibulunmaktadır.

HIV-1:

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi)rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve buolaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda raporedilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2,6'sında tedavi sırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıçdeğerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadargeçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda,ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 log10kopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarakizlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

HIV-1:

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alanHIV-1 ile enfekte (2 ila <18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma (GS-US-104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeyürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm

4.8 Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti ve bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorlarıplasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovirdisoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içerenrejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan tenofovir disoproksil fumarat maruziyeti 331 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 pediyatrik hastadan 8 hasta (%9), çalışma ilacının yol açtığırenal advers olaylar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. 5 gönüllünün (%5,6) laboratuvar bulgularıproksimal renal tübülopati ile tutarlıdır, bunlardan 4'ünün tenofovir disoproksil tedavisi kesilmiştir. 7hastanın tahmini glomerülar filtrasyon (GFR) hız değerleri 70 ve 90 ml/dak/1,73 m2 arasındadır.Aralarından 3'ünün tahmini GFR değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşüş yaşadığı ve GFR'nintenofovir disoproksil fumaratın kesilmesinden sonra iyileştiği görülmüştür.

Kronik hepatit B:

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n=52) veya plasebo (n=54) tedavisi alan kronik hepatit B'li 106 adolesan hastada (l2 ila <18yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) ve 48 hafta süreyletenofovir disoproksil (n = 60) veya plasebo (n = 29) tedavisi alan kronik hepatit B'li 89 hastada (2 ila<12 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0144) esas alınmaktadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisi alan adolesan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeyürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8ve 5.l).

HBV ile enfekte adolesanlarda (2 ila <18 yaşlarında) KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasladaha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceği için, HEPAPROX ile tedavi edilen ve böbrek yetmezliği bulunan yetişkin hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olan pediyatrikhastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bulgular:

Doz aşımı durumunda, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Yönetim:

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviral, doğrudan etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleriATC Kodu: J05AF07

Etki mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimleraracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatınintrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat,dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat,doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışına girerek DNA'ya dahiledildikten sonra DNA zinciri sonlandırması yoluyla HIV-1 revers transkriptaz ve HBVpolimerazları inhibe eder. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf birinhibitörüdür. 300 pmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde,mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite:in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65Rmutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalarda tenofovirdisoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca, HIV-1 terstranskriptazda tenofovir tarafından bir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve tenofovire düşük alt düzeyduyarlılıkla sonuçlanır.

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HlV'leri M41L veya L2l0W revers transkriptaz mutasyonunu içeren,timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların, 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, sırasıyla 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4hücre sayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 log₁₀kopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisisüresi ortalama 5,4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi,hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 dirençmutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48'inde nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logı₀ plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG₂₄), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0.03log₁₀ kopya/ml ve -0.61 log₁₀ kopya/ml'dir (p < 0,0001). CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG₂₄)başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil lehineistatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)için +13 hücre/mm³'e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri = 0,0008). Tenofovirdisoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG₄₈ -0.57 log₁₀kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranısırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekizhasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halindekullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm³'tür,başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log₁₀ kopya/ml'dir, hastaların %19'undasemptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA veCD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ünün başlangıçtaki viral yükü > 100.000kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)kolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144. haftada,HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı, 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudinkolunda %64 ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudingruplarında sırasıyla -3.09 log₁₀ ve -3.09 log₁₀ kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³). 144 haftalıktedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 log₁₀kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsızolarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiğigörülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin kontrol grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2,7 karşı %0,7). K65R mutasyonu bulunan tüm vakalardaefavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuylabirlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastadaK65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftadameydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil(fumarat olarak) kolundaki bir hasta virüste K70E substitüsyonu geliştirmiştir. Hem genotipikhem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkin başka yolaklar olduğuna dairherhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBV ile ilgili veriler

İn vitro HBV anti^viral aktivitesi:in vitro

antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC₅₀ değerleri 0,14 ila 1,5 pmol/laralığındadır, CC₅₀ (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 pmol/l'dir.

Direnç:ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ileilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovirekarşı doğal tip virüsün 0,7 ila 3,4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire dirençile ilişkili rtL180M, rtTl84G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını eksprese eden HBVsuşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0,6 ila 6,9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir.Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarını rtA18lV ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları,tenofovire karşı doğal tip virüsün 2,9 ila l0 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA18lTmutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlı kalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün 1,5katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronikhepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksilfumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 haftaboyunca elde edilen sonuçlar aşağıda yer alan Tablo 3'te sunulmaktadır. GS-US-174-0103çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır)adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvarskorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar eldeedilmiştir (bkz. Tablo 3).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre daha fazla hastada ALT normalizasyonu elde edilmiş ve HBsAg kaybınaulaşmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48.haftadaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif) 174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif) Parametre tenofovir disoproksil(fumarat olarak)245 mg(n= 250) adefovir dipivoksil 10 mg (n= 125) tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (n= 176) adefovir dipivoksil (n= 90) Tam Yanıta 71* 49 67* 12 Histoloji Histolojik Yanıt (%)b 72 69 74 68 Başlangıca göre medyan HBV DNA azalmasıc (logi0 kopya/ml) -4.7* -4.0 -6.4* -3.7 HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 lU/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%) Normalize ALTc 76 77 68* 54 Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon Geçerli değildir Geçerli değildir 22/21 18/18 HBsAg Kaybı/Serokonversiyon 0/0 0/0 3*/1 0/0

* adefovir dipivoksile karşı p < 0,05, a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır, b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, c Başlangıçtaki HBV DNA'sına göre medyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinsaptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı yansıtır d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastaları içermiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti),anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91,%56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilencevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'u öncedenlamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve daha önce nükleozidtedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam yanıt vermiştir; nükleozid tedavisi almışhastaların %90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88'i, < 400 kopya/ml'likHBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastaların tamamı ve başlangıçtaALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174-0102 ve GS-US-I74-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103çalışmalarında sırasıyla hastaların %77'si ve %61'i çalışmaya 384. haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., 192., 240., 288 ve 384. haftalarda, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192.240. 288 ve 384. haftalardaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif) Parametre^ Tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (n=250) 10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş (n=125) Hafta 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240l 288m 384p HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%) Normalize ALTd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Seroloji (%) HBeAg kaybı/serokonversiyonu UY UY UY UY UY UY UY UY UY UY UY UY HBsAg kaybı/ serokonversiyonu 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

aUzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 384. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktası nedeniyle 384. haftadan önce herhangi bir zamandaçalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir. b48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli. c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerindeolan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

^h48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından l44 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

ⁱ48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^j48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^kBu gruptaki bir hasta, 240. Hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte

çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır.

^l48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

^m48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

ⁿVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan

verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

^o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli.

^p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

UY: Uygulaması yoktur.

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, l92, 240. 288 ve 384. haftasındaki etkililik parametreleri

	1 174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)
Parametrea	Tenofovir disoproksil 245				mg (fumarat		10 mg adefovir dipivoksilden					245 mg
	olarak)						tenofovir disoproksile geçişc					(fumarat
	245 mg (n =		176)				olara	) (n=90)
Hafta	96b	144e	192h	240J	288m	384°	96c	144f	192i	240k	288	n	384p
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 lU/ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65		61
ALT (%) Normalize ALTd	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57		56
Seroloji (%) HBeAg kaybı/	26/	29/	34/	38/	37/	30/	24/	33/	36/	38/	40/		35/
serokonversiyonu	23	23	25	30	25	20	20	26	30	31	31		24
HBsAg kaybı/	5/	8/	11/	11/	12/	15/	6/	8/	8/	10/	11/		13/
serokonversiyonu	4	6g	8g	8l	8l	121	5	7g	7g	10l	101		111

^aUzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 384. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktası nedeniyle 384. haftadan önce herhangi bir zamandaçalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli. ^c48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.^dALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerindeolan hastalar dahildir.

^e48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^ngVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan

verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

^h48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l44 haftalık açık etiketli.

"'48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^j48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^k48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^lVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan

verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

^m48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

ⁿ48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. ^o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli.^p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

İkili başlangıç ve 240. Hafta karaciğer biyopsisi verileri, 240. haftada GS-US-174-0102 Ve GS-US-1174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (bkz. Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda(93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fıbroz skoru). Başlangıçta siroz olan94 hastanın (Ishak fıbroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fıbroz skorunda değişim yaşamamış ve%72'si (68) ise 240. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile sirozregresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. Haftadaki histolojik cevap (%)

174-0102 Çalışması (HBeAg 174-0103 Çalışması (HBeAg negatif) pozitif) 245 mg 10 mg adefovir 245 mg 10 mg adefovir tenofovir dipivoksilden tenofovir dipivoksilden disoproksil 245 mg disoproksil 245 mg (fumarat olarak) tenofovir (fumarat olarak) tenofovir ( n=250c) disoproksile (fumarat olarak)geçişc ( n=125d) (n = 176°) disoproksile (fumarat olarak) geçiş0 (n = 90d) Histolojik 88 85 90 92 Cevapa,b (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39]

a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. Hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır. Emtirisitabinin eklenmesinden sonrakicevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam l7 hasta). b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

Önceden lamivudin den^^imi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim:

48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkinhastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 log₁₀ kopya/ml'dir (n=27). 245mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda(n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 log₁₀ kopya/ml'lik ortalama bir değişimleilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim (GS-US-174-0106 çalışması):

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumaratolarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkililiği ve güvenliliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovirdipivoksil alırken, persistan viremisi (HBV DNA > 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif veHBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması)

değerlendirilmektedir. Başlangıçta, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilen hastaların %60'ına kıyasla tenofovir disoproksil fumarata randomize edilenhastaların %57'si önceden lamivudin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak 24.haftada, emtrisitabin artıtenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %69'una (36/52) kıyasla tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %66'ına (35/53) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) HBVDNA ile sonuçlanmıştır (p=0.672). Ayrıca, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviedilen hastaların %60'ına (31/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların%55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (< 169 kopya/ml [<29 IU/ml]; Roche Cobas TaqManHBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p=0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artıtenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24.haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabinartı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreliçalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim (GS-US-174-0108 Çalışması):

GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksilfumaratın (n=45) emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumaratın (n=45), ve entekavirin (n=22),güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 6l U/L olmuştur.Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi, hastaların%20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (%20) başlangıçtalamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenlilik sonlanım noktaları,bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde > 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artışveya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları <9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48 hafta tedavidensonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata

kıyasla

emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonuca varılamayacak kadarsınırlıdır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: 48.haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

174-0108 Çalışması Parametre Tenofovir disoproksil 245 mg (fumaratolarak) (n=45) Emtrisitabin 200 mg/ tenofovir disoproksil245 mg (fumaratolarak) (n=45)_ Entekavir (0,5 mg veya 1 mg) n=22

Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedaviile ortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcı olarakkesilmesi) n (%)a 3 (%7) 2 (%4) 2 (%9) Serum kreatininde başlangıca göre > 0.5mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfat n (%)b 4 (%9) 3(%7) 1 (%5) HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n (%) 31/44 (%70) 36/41 (%88) 16/22 (%73) ALT n(%) Normal ALT 25/44 (%57) 31/41 (%76) 12/22 (%55) CPT başlangıca göre >2 puanlık düşüş n (%) 7/27 (%26) 12/25 (%48) 5/12 (%42) CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim -0.8 -0.9 -1.3 MELD skorunda başlangıca göreortalama değişim -1.8 -2.3 -2.6

a entekavir kolu ileile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50 'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin%76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBV DNA < 400kopya/ml elde etmiştir.

240. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim (GS-US-174-0121 Çalışması):

245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompansekaraciğer hastalığı, viremi (HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu(rtM204I/V +/- rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çiftkör bir çalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ileilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 14l veemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomizeedilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçtagönüllülerin %52,5'i HBeAg negatif, %47,5'i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6,5 log10kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

240 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 14l gönüllüden 117'sinde

(%83) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 51'inde (%65) ALT normalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 240 hafta tedaviden sonra 139gönüllüden 115'inde (%83) HBV DNA <400 kopya/ml ve 83 gönüllüden 59'unda (%71) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitifgönüllülerde, 240. haftaya kadar 65 gönüllüden 16'sında (%25) HBeAg kaybı görülmüş ve 65gönüllüden 8'inde (%12) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftaya kadar 68 gönüllüden13'ünde (%19) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7'sinde (%l0) anti-HBe serokonversiyonugörülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyon görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomizeedilen beş gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür. 5 hastanın 2'si anti-HBs serokonversiyonudeneyimlemiştir.

Klinik direnç:

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US- 174-0102, n=250)ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n= 39), 96 (n= 24), 144. (n= 6), 192 (n= 5),240. (n= 4) 288. (n=6) ve 384. (n=2) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalardayapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovirdisoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipikdeğişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n=16), 96 (n= 5), 144. (n=1), 192 (n=2), 240. (n=1),288. (n=1) ve 384 (n=2) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovirdisoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumaratdirenci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) l68 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48 haftadaHBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBVizolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumaratadirenç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz,48.haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbirgönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir.

GS-US-I74-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 240 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Kümülatif olarak, TDF alırken son zamannoktalarında viremi dönemi deneyimleyen (HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml) 4 hasta olmuştur.Aralarından 4 hastanın 2'si için, eşleşmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından eldeedilen sekans veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ileilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) başlangıçta 72 haftaya kadar körlenmiş tenofovir disoproksil fumarat almıştır vep) sonrasında 51/52 hasta açık uçlu tenofovir disoproksil fumarata geçirilmiştir (TDF-TDF grup)Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n=6) ve 72. haftada (n = 5), 96. haftada (n = 4), 144.haftada (n = 2) ve 192. haftalarında (n = 3) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda

yapılmıştır. 54 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 2 hasta dahil) başlangıçta 72 hafta boyunca körlenmiş plasebo tedavisi almıştır ve sonrasında 52/54 hasta tenofovir disoproksilfumarat ile takip edilmiştir (PLB-TDF grup). Genotipik değerlendirmeler, 96. haftada (n = 17), 144.haftada (n = 7) ve 192. haftalarında (n = 8) HBV DNA'sı >400 kopya/ml olan tüm hastalardayapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0144 pediyatrik çalışmasında, HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki tenofovir disoproksil fumarat alan hastalardan alınan HBV izolatlarından eldeedilen genotipik veriler 10 hastadan 9'u için mevcuttur. 48. haftada, bu izolatlarda tenofovirdisoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1:

GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaş arasında 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standart tedavi rejimi (OBR) ile kombinehalde tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da plasebo (n=42) ile tedavi almışlardır. Çalışmadakisınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksilfumaratın plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerininekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon içinbir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5. 2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, ortalama lomber omurga KMY Z skoru -1,004 ve -0,809 idi ve toplam vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0,866 ve -0,584idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat veplasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber omurga KMY Z skoru, ve-0,254 ve -0,179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksilfumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler veplasebo grubunda ergen bir önemli lomber omurga KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanmıştır)vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile 96 hafta tedavi edilen 28 hasta arasında, KMY Z skorlarıtoplam vücut için lomber omurga için -0,34l ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi edilmiş ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n=48) veya 48 hafta boyunca orijinalrejimlerine devam etmeye (n= 49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarattedavi grubundaki hastaların %83'ü ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları saptanmıştır. 48. haftada < 400 kopya/mldüzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksil fumarat tedavigrubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariçtutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91'i vestavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %94'ünde <400 kopya/ml HIV-1 RNAkonsantrasyonları belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçta

ortalama lomber omurga KMY Z48. haftadaki

(randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovir disoproksilfumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomber omurga KMY Z skorunda 0,032 ve0,087 ve total vücut KMY Z skorunda -0,184 ve -0,027 olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiğikazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudintedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavigrubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde 48. haftada anlamlı (> %4) lomber omurga KMY kaybıgörülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir. 96 haftaboyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomberomurga için-0,012 ve toplam vücut için -0,338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göredüzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksile maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 8'i (%9) renal advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. 5 gönüllüde (%5,6) klinik olarak proksimalrenal tübülopati ile tutarlı laboratuvar bulguları olmuş, bunların 4'ü tenofovir disoproksil tedavisinisonlandırmıştır (medyan tenofovir disoproksil fumarata maruziyet 331.hafta).

Kr^^ik hepatit B:

GS-US-174-0115 çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA > l05 kopya/ml, yüksek serum ALT (>2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeyleri geçmişi]12 ila < l8 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil 245mg(fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n= 54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Gönüllülerdaha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiş olmalıdır; ancak interferon bazlırejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen başka oral anti-HBVnükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 hafta önce) almış olabilir. 72. Haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %88'inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastaların%0'ında (0/54) HBV DNA < 400 kopya/mL olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubundakihastaların %74'ü, (26/35), plasebo grubundaki %31 (13/42) ile karşılaştırıldığında 72. haftadanormalize olmuş ALT'ye ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t)id almamış (n= 20) ve nükleoz(t)id almış(n= 32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n = 6) dahil), tenofovir disoproksil fumarattedavisine verilen yanıt karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamışhastaların %95'i, nükleoz(t)id almış hastaların %84'ü ve lamivudine dirençli hastaların %83'ü, 72.Haftada HBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t)id almış olan 32hastanın 3l 'i daha önce lamivudin almıştır. 72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavigrubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA > l0⁵ kopya/ml, serum ALT > 1,5 x ULN) %96'sında(27/28) ve plasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur.Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktifhastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye ulaşmıştır.

72 hafta süren körleştirilmiş randomize tedaviden sonra, her bir gönüllü, 192. haftaya kadar, açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçebilirdi. 72. haftadan sonra, çift kör tenofovirdisoproksil fumarat alan, ardından da açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllüler (TDF-TDF grubu) için virolojik baskılama devam etmiştir: TDF-TDF grubundaki gönüllülerin %86,5'inde(45/52), 192. haftada HBV DNA <400 kopya/ml olmuştur. Çift kör dönemde plasebo alan gönüllülerarasında, HBV DNA <400 kopya/ml olan gönüllülerin oranı, açık uçlu TDF tedavisi (PLB-TDFgrubu) almaya başlamalarından sonra belirgin şekilde yükselmiştir: PLB-TDF grubundakigönüllülerin % 74,1'inde (40/54), 192. haftada HBV DNA <400 kopya/ml olmuştur.

TDF-TDF grubunda 192. haftada ALT normalizasyonu görülen gönüllülerin oranı, başlangıçta HBeAg-pozitif olanlarda %75,8 (25/33), başlangıçta HBeAg-negatif olanlarda ise %100 (2gönüllüden 2'si) olmuştur. TDF-TDF ve PLB-TDF gruplarında benzer oranlarda gönüllüler (sırasıyla%37,5 ve %41,7) 192. haftaya kadar anti-HBe'ye serokonversiyon deneyimlemiştir.

Tablo 8'de, Çalışma GS-US-174-0n5'ten Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) verileri özetlenmiştir:

Tablo 8: Başlangıçta, 72. haftada ve 192. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

	Başlangıç		72. hafta		192. hafta
	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF
Lomber omurga ortalama (SD)KMY Z-skorua	-0,42 (0,762)	-0,26 (0,806)	-0,49 (0,852)	-0,23 (0,893)	-0,37 (0,946)	-0,44 (0,92)
Başlangıç KMY Z-skorunaa görelomber omurgaortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,06 (0,32)	0,1 (0,378)	0,02 (0,548)	-0,1 (0,543)
Tüm vücut ortalama (SD)KMY Z-skorua	-0,19 (1,11)	-0,23 (0,859)	-0,36 (1,077)	-0,12 (0,916)	-0,38 (0,934)	-0,42 (0,942)
Başlangıç KMY Z-skorunaa göretüm vücutortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,16 (0,355)	0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)	-0,19 (0,504)
Lomber omurga KMY'sinde en az%6'lık azalmab	UY	UY	%1,9 (1 gönüllü)	%0	%3,8 (2 gönüllü)	%3,7 (2 gönüllü)
Tüm vücut KMY'sinde en az%6'lık azalmab	UY	UY	%0	%0	%0	%1,9 (1 gönüllü)
Lomber omurga KMY'sindeortalama % artış	UY	UY	%5,14	%8,08	%10,05	%11,21
Tüm vücut KMY'sindeortalama % artış	UY	UY	%3,07	%5,39	%6,09	%7,22

UY: Uygulaması yoktur.

^a KMY Z-skorlarında boy ve vücut ağırlığına göre düzeltme yapılmamıştır ^b 72. haftaya kadar olan birincil güvenlilik sonlanım noktası

GS-US-174-0144 çalışmasında, kronik hepatit B'li 2 ila <12 yaşları arasındaki 89 HBeAg-negatif ve HBeAg-pozitif hasta, günde bir kez 6,5 mg/kg'dan maksimum 245 mg doza kadar tenofovirdisoproksil (n=60) veya plasebo (n = 29) ile 48 hafta süresince tedavi edilmiştir. Gönüllüler, taramasırasında HBV DNA >105 kopya/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) ve ALT >1,5 x normalin üst sınırı (ULN)değerleri ile tenofovir disoproksil ile daha önce tedavi görmemiş olmalıdır. 48. haftada, tenofovirdisoproksil tedavi grubundaki hastaların %77'sinde (60 hastanın 46'sı) ve plasebo grubundakihastaların %7'sinde (29 hastanın 2'si) HBV DNA <400 kopya/ml (69 lu/ml) olarak belirlenmiştir.48. haftada, tenofovir disoproksil grubundaki hastaların %66'sı (58 hastanın 38'i), plasebogrubundaki hastaların %15'i (27 hastanın 4'ü) ile karşılaştırıldığında ALT değerleri normalleşmiştir.48. haftada, tenofovir disoproksil grubundaki hastaların %25'i (56 hastanın 14'ü) ve plasebogrubundaki hastaların %24'ü (29 hastanın 7'si) HBeAg serokonversiyonuna ulaşmıştır.

Tenofovir disoproksil ile tedaviye yanıt, daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş gönüllülerde karşılaştırılabilir olmuştur; 48. haftada tedavi görmemiş gönüllülerin %76'sı (38/50), tedavi görmüşgönüllülerin %80'i (8/10) HBV DNA <400 kopya/ml'ye (69 IU/ml) ulaşmıştır. Tenofovirdisoproksil ile tedaviye yanıt, başlangıçta %77 (43/56) HBeAg-pozitif ve %75 (3/4) HBeAg-negatifolan gönüllüler ile karşılaştırıldığında 48. haftada HBV DNA <400 kopya/ml'ye (69 IU/ml) ulaşarakHBeAg-negatif olan deneklerde de benzer olmuştur. HBV genotiplerinin başlangıçtaki dağılımı,TDF ve plasebo grupları arasında benzer olmuştur. Gönüllülerin çoğu, genotip A ve B'nin (her biri%6,7) daha düşük ve benzer sıklıkta olduğu genotip C (% 3,8) veya D (%41,6) olmuştur. TDFgrubuna randomize edilen sadece 1 gönüllü, başlangıçta genotip E idi. Genel olarak, tenofovirdisoproksile tedavi yanıtları, genotip D enfeksiyonu (% 55) olan gönüllülerde düşük yanıt oranı ileA, B, C ve E genotipleri için benzer olmuştur [gönüllülerin %75 - %100'ü 48. haftada HBV DNA <400 kopya/ml (69 IU/ml)'ye ulaşmıştır].

Tablo 9'da, Çalışma GS-US-174-0144'ten Kemik Mineral Yoğunluğu verileri özetlenmiştir:

Tablo 9: Başlangıçta ve 48. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

	Başlangıç		48. hafta
	TDF	PLB	TDF	PLB
Lomber omurga ortalama (SD)KMY Z-skorua	0,02 (0,977)	-0,29 (1,229)	-0,11 (0,983)	-0,11 (1,234)
Başlangıç KMY Z-skorunaa görelomber omurgaortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,12 (0,411)	0,14 (0,330)
Tüm vücut ortalama (SD)KMY Z-skorua	0,11 (0,743)	-0,05 (1,497)	-0,34 (0,939)	0,2 (1,299)
Başlangıç KMY Z-skorunaa göretüm vücutortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,18 (0,334)	0,22 (0,446)
Lomber omurga KMY'sinde en az%4'lük azalmab	UY	UY	% 18,3 (11 gönüllü)	% 6,9 (2 gönüllü)

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür. Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyeceklebirlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (%36,6) ng/ml, 3324(%41,2) ng.saat/ml ve 64,4 (%39,4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovirCmaks, EAA ve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır. Serumda maksimum tenofovir konsantrasyonları,dozun aç karnına uygulanmasının ardından doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ilealındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık durumundaki hastalarda tenofovir disoproksilfumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Teno fovir disoproksil fumaratınyağ içeriği yüksek yemek ile emilimi, tenofovir EAA'sında yaklaşık %40 ve C_mak_s'ta yaklaşık%14'lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif biryiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisiolmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan C_mak_s 213 ila375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir,böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlardadağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 gg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığındatenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla %0,7 ve %7,2'dendaha azdır.

Biyotransformasyon:

İn vitroin vivoin vitro

ilaçmetabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 ^mol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Diğer herhangi birCYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat veCYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimleringörülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esas olarak böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir.Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renalklerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir veglomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonununönemli bir bölümü olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminalyarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolağının, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idraraatıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disoproksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1:

Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cmaks ve EAA sırasıyla0.38±0.13 mcg / ml ve 3.39 ±1.22 mcg.saat/ml'dir. Oral yoldan günlük 245 mg dozunda tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük 245mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila <18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir keztenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyetebenzerdir.

HBV ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günlük 6,5 mg/kg vücut ağırlığı dozunda oral tenofovir disoproksil (tablet veya granül) alan 2 ila <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda eldeedilen tenofovir maruziyetinin, HIV-1 ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günde birkez 6,5 mg/kg tenofovir disoproksil alan 2 ila <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda elde edilenmaruziyete benzer olduğu saptanmıştır.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) tabletler ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan yetişkinhastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrekyetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ilekıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda 2,185(%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30)ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarlakarşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonlarıve daha düşük C_min seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla, ortalama Cmaks1,032 ng/ml ve ortalama EAA0-48 42,857 ng.saat/ml'ye ulaşmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan yetişkin hastalarda veyahali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı hali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalardatenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış yetişkin hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olanhastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerekolmadığını ortaya koymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-®değerleri sırasıyla 223 (%34,8) ng/ml ve 2,050 (%50,8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta derecelikaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46,0) ng/ml ve 2,310 (%43,5) ng.saat/ml ve şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24,8) ng/ml ve 2,740 (%44,0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanma ömrü yaklaşık 10saat olarak bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında elde edilen bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla ilişkili böbrek ve kemiktoksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonunda azalmasaptanmıştır. Kemik toksisitesi, osteomalazi (maymunlarda) ve düşük kemik mineral yoğunluğu(KMY) (sıçanlarda ve köpeklerde) olarak tanı almıştır. Genç erişkin sıçanlarda ve köpeklerdekemik toksisitesi pediyatrik veya yetişkin hastalardaki maruziyetin >5 katı maruziyetlerdegözlenmiş; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda subkutan dozlamayı takiben çok yüksekmaruziyet düzeylerinde (hastalardaki maruziyetin >40 katı) meydana gelmiştir. Sıçan ve maymunçalışmalarında elde edilen bulgular, intestinal fosfat emiliminde maddeye bağlı bir azalma ilebirlikte KMY'de potansiyel ikincil azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmalarında in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli ve primer sıçan hepatositl erindeki bir USD testinde zayıf pozitif sonuçlarçıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörleri sıklığının düşük olduğunu göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesipek olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelikveya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ancak, tenofovirdisoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarındayavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Tenofovir disoproksil fumarat etkin maddesi ve onun ana dönüşüm ürünleri çevrede kalıcıdır.