Mekinist 2 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

^Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MEKİNİST 2 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 4,95 mg

Sodyum lauril sülfat 0,068 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bir yüzünde 'GS' diğer yüzünde 'HMJ' işareti bulunan pembe, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MEKİNİST'in, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrarkullanılamadığı lokal relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif malign melanomhastalarında dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Hastalıkprogresyonu sonrası, MEKİNİST'e tek ajan veya kombinasyon olarak devam edilemez.

MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 E mutasyonu olan Evre III melanomu olan yetişkin hastaların, tam rezeksiyonu takiben adjuvan tedavisi için endikedir.Advujan tedavide en fazla 12 ay süreyle kullanılabilir. Bu süre içerisinde progresyon gelişenhastalarda kullanılamaz. Hastalık progresyonu sonrası, MEKİNİST'e tek ajan veyakombinasyon olarak devam edilemez.

BRAF V600 E mutasyonu akredite laboratuvarda saptanmış olup EGFR veya ALK mutasyonu olmayan veya bilinmeyen, ECOG performans skoru 0-1, kemik iliği rezervi yeterli olan (nötrofilsayısı 1500, trombosit sayısı 100000 üzerinde olan), karaciğer ve renal fonksiyonları yeterli olan(ALT, AST, bilurubin ve serum kreatinin normalin en fazla 1,5 katı olan) lokal ileri evre veyametastatik küçük hücre dışı akciğer kanserli hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normalsınırlarda olması durumunda dabrafenib ile birlikte progresyona kadar kullanımında endikedir.

MEKİNİST'in tek ajan olarak ilgili endikasyonlarda başlanması uygun değildir. Dabrafenibe bağlı komplikasyonlar gelişmesi nedeniyle dabrafenib kesildiğinde monoterapi olarak devamedilebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

MEKİNİST ile tedavi, sadece kanser ilaçlarmm uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve onlarm gözetimi altında uygulanmalıdır.

MEKİNİST almadan önce, valide edilmiş bir test ile malign melanom hastaları için BRAF V600 ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları için BRAF V600 E mutasyonu taşıdığıdoğrulanmalıdır.

Dabrafenib doz ve uygulama şekli bilgileri için dabrafenib Kısa Ürün Bilgisi, Pozoloji ve uygulama şekli bölümünü inceleyiniz.

Pozoloji

Dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında veya dabrafenibin kesilmesi gerektiği, monoterapi olarak kullanılması gerektiğinde önerilen MEKİNİST dozu, günde bir kez (QD) 2mg'dır. Dabrafenibin önerilen dozu, MEKİNİST ile kombinasyon halinde kullanıldığında gündeiki kez (BID) 150 mg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hastaların, artık herhangi bir fayda görmeyene ya da kabul edilemez toksisite gelişene kadar MEKİNİST tedavisine devam etmeleri önerilir (bkz. Tablo 2). Adjuvan melanom durumunda,hastalar hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite görülmediği müddetçe 12 aylık bir süreboyunca tedavi edilmelidir.

Atlanan dozlar

Bir MEKİNİST dozunun unutulması durumunda, söz konusu dozu yalnızca bir sonraki planlanan doza 12 saatten uzun bir süre olması halinde alınır.

MEKİNİST, dabrafenib ile birlikte verilirken eğer bir dabrafenib dozu atlanırsa, sadece planlı bir sonraki doza 6 saatten fazla varsa dabrafenib dozu alınır.

Doz modifikasyonu

Advers reaksiyonların yönetilmesi, dozun azaltılması, tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 1 ve Tablo 2).

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) ya da yeni primer melanom advers reaksiyonları için doz modifikasyonları önerilmez (daha ayrıntılı bilgi için bkz. dabrafenib KÜB'ü).

Tablo 2 Herhangi bir advers reaksiyon derecesine göre doz modifikasyon şeması (pireksi hariç)

Bir kişideki yan etkiler etkili bir şekilde kontrol altına alındığında, dozun azaltılması ile aynı doz uygulaması takip edilerek dozun tekrar artırılması göz önünde bulundurulmalıdır.MEKİNİST dozu günde bir kere 2 mg'ı aşmamalıdır.

Pireksi

Hastanın ateşi > 38°C ise tedaviye ara verilmelidir (monoterapi olarak kullanıldığında MEKİNİST ve kombinasyon halinde kullanıldığında hem MEKİNİST hem de dabrafenib).Nüks durumunda, pireksinin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veyaasetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücüilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalarenfeksiyon belirti ve bulguları açısından değerlendirilmeli ve gerekirse yerel uygulamalara göretedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). MEKİNİST veya kombinasyon halinde kullanıldığında hemMEKİNİST hem de dabrafenib, (1) eğer hasta en az 24 saat süreyle semptomsuzsa aynı dozseviyesinde veya (2) pireksi tekrarlıyorsa ve/veya dehidratasyon, hipotansiyon veya böbrekyetmezliği gibi başka bulgular eşlik ediyorsa, bir doz düzeyinde azaltılarak yenidenbaşlatılmalıdır.

MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında tedaviyle ilgili toksisite oluşursa, her iki tedavide de aynı anda doz azaltılmalı, tedaviye ara verilmeli ya da tedavikesilmelidir. İki tedaviden sadece birinde doz modifikasyonunun gerekli olduğu istisnaidurumlar şu durumlar için aşağıda detaylı tarif edilmektedir: Üveit, RAS mutasyonu pozitifkutanöz olmayan maligniteler (temelde dabrafenib ile ilişkili), sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu (LVEF) azalması, retinal ven oklüzyonu (RVO), retinal pigment epitel dekolmanı(RPED) ve interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/pnömonit (temelde MEKİNİST ile ilişkili).

Belirli advers reaksiyonlarda doz modifikasyonu için istisnai durumlar (iki tedaviden sadece birinde dozun azaltıldığı durumlar)

Üveit

Etkili lokal tedaviler oküler enflamasyonu kontrol edebildiği sürece üveit için herhangi bir doz modifikasyonu gerekmez. Eğer üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, oküler enflamasyoniyileşene kadar dabrafenib durdurulmalıdır ve ardından bir doz düzeyinde azaltılarak dabrafenibyeniden başlatılmalıdır. Dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında MEKİNİST için dozmodifikasyonu gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4).

RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler

RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteleri olan hastalarda dabrafenib tedavisine devam etmenin faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Dabrafenib ile kombinasyonhalinde alındığında MEKİNİST için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (LVEF) azalma/Sol ventrikül disfonks^^onu

Başlangıca kıyasla LVEF'te asemptomatik > %10'luk bir mutlak azalma görülen ve ejeksiyon fraksiyonu, kurum tarafından belirlenen normalin alt sınırının (LLN) altında olduğu hastalardaMEKİNİST tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). MEKİNİST, dabrafenib ilekombinasyon halinde alındığında dabrafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir. LVEF'iniyileşmesi halinde MEKİNİST tedavisi yeniden başlatılabilir fakat doz, dikkatli izlem ile bir dozdüzeyinde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

MEKİNİST, derece 3 veya 4 sol ventriküler kardiyak disfonksiyonu ya da 4 hafta içinde düzelmeyen klinik olarak anlamlı LVEF azalması olan hastalarda bir daha başlanmamak üzerekesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Retinal ven oklüzyonu (RVO) ve retinalpigment epiteli dekolmanı (RPED)

Hastalar MEKİNİST tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı gibi yeni görme bozuklukları bildirirse acil bir oftalmolojikdeğerlendirme önerilmektedir. RVO tanılı hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halindeuygulanan MEKİNİST tedavisi, bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. MEKİNİST,dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında dabrafenib için doz modifikasyonu gereklideğildir. RPED tanısı konulursa MEKİNİST için aşağıdaki Tablo 3'te sunulan dozmodifikasyonu programı takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömonit

Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömonit şüphesi olan hastalarda,klinik tetkikleri beklerken MEKİNİST kesilmelidir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömonit tanısıalmış hastalarda MEKİNİST kalıcı olarak bırakılmalıdır. ILD veya pnömonit olgularındaMEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında dabrafenib için doz modifikasyonugerekli değildir.

Uygulama şekli

Her iki tıbbi ürün de bir bardak su ile oral yoldan alınmalıdır. MEKİNİST tabletleri ve dabrafenib kapsülleri çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir. Her iki tıbbi ürün de yiyeceklerlebirlikte alınmamalı ve yemeklerden en az 1 saat önce ya da 2 saat sonra alınmalıdır.

MEKİNİST dozunun her gün benzer saatlerde alınması önerilir. MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon halinde alındığında, MEKİNİST'in günlük tek dozu her gün aynı saatte,dabrafenibin ya sabah dozuyla ya da akşam dozuyla birlikte alınmalıdır.

Eğer hasta MEKİNİST aldıktan sonra kusarsa, hasta dozu yeniden almamalı, vakti geldiğinde bir sonraki planlı dozunu almalıdır.

MEKİNİST ile kombinasyon halinde verildiğindeki uygulama yöntemine dair bilgi için lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastalarda MEKİNİST tedavisi ile ilgiliveri bulunmamaktadır, dolayısıyla başlangıç dozunun ayarlanmasının gerekli olup olmadığıbelirlenememektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda monoterapi olarak veyadabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Bir klinik farmakoloji çalışmasından elde edilen mevcut veriler, orta ila şiddetli karaciğeryetmezliğinin MEKİNİST maruziyeti üzerinde sınırlı bir etkisi olduğunu göstermektedir (bkz.Bölüm 5.2). Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda monoterapi olarak veyadabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST dikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

MEKİNİST'in güvenliliği ve etkililiği, çocuklar ve adölesanlarda (18 yaş altı) kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir. Yavru hayvanlardaki çalışmalar, MEKİNİST'in erişkin hayvanlardagözlenmemiş olan advers etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda başlangıçta doz ayarlaması gerekli değildir.

65 yaş üstü hastalarda, daha sık doz ayarlamaları (bkz. Tablo 1 ve Tablo 2) gerekebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

MEKİNİST'in güvenliliği ve etkililiği beyaz ırka mensup olmayan hastalarda kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MEKİNİST, dabrafenib ile birlikte verildiğinde tedavi başlatılmadan önce dabrafenib KÜB'üne başvurulmalıdır. Dabrafenib tedavisi ile ilgili uyarı ve önlemler hakkında ek bilgi için lütfendabrafenib KÜB'üne bakınız.

BRAF V600 testi

MEKİNİST'in güvenliliği ve etkililiği, melanomu BRAF V600 mutasyonu bakımından negatif test sonucu veren hastalarda değerlendirilmemiştir.

BRAF inhibitörlerine kıyasla MEKİNİST monoterapisi

BRAF V600 mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda yapılan bir klinik çalışmada MEKİNİST monoterapisi BRAF inhibitörü ile kıyaslanmamıştır.Çapraz çalışma kıyaslarına göre, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım verileri MEKİNİSTve BRAF inhibitörleri arasında benzer etkililik göstermektedir, ancak genel yanıt oranlarıMEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda BRAF inhibitörleri ile tedavi edildiği raporlanmışhastalardan daha düşüktür.

BRAF inhibitörü ile tedavi edilirken progrese olan melanom hastalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST

Önceki BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan, MEKİNİST+dabrafenib kombinasyonu kullanmakta olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Mevcut veriler, bu hastalarda kombinasyontedavisinin etkiliğinin daha düşük olacağını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle,önceden BRAF inhibitörü tedavisi görmüş olan popülasyonda kombinasyon ile tedaviyebaşlanmadan önce diğer tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bir BRAF inhibitörtedavisi altında progresyon sonrası tedavilerin ardışık kullanımı belirlenmemiştir.

Yeni maligniteler

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir.

Kutanöz maligniteler

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC)

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda cuSCC (keratoakantom dahil) vakaları bildirilmiştir. cuSCC olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi değişikliğigerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Yeni primer melanom

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile tedavi gören hastalarda yeni primer melanom bildirilmiştir. Yeni primer melanom olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi değişikliğigerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Kutanöz olmayan maligniteler

Etki mekanizmasına bağlı olarak, dabrafenib, RAS mutasyonları mevcudiyetinde kutanöz dışı malignitelerin gelişim riskini artırabilir. MEKİNİST'in dabrafenib ile birlikte kullanıldığıdurumlarda lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4). Dabrafenib ile birliktekullanımda RAS mutasyonu pozitif maligniteler için MEKİNİST dozunda herhangi birdeğişiklik gerekmez.

Kanama

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte MEKİNİST kullanan hastalarda majör kanamalı olaylar ve ölümle sonuçlanan kanamalı olaylar dahil kanamalı olaylar meydana gelmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Trombosit sayısı düşük olan (< 75,000) hastalar klinik çalışmalara dahil edilmediği için bu hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir. Antitrombosit ya da antikoagülantedavinin eşzamanlı kullanımı ile kanama riski artabilir. Kanama görülürse hasta, klinikdurumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.

LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu

MEKİNİST'in, monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte kullanıldığında LVEF'i azalttığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, ilk sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, kalpyetmezliği ve LVEF azalması olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre 2 ve 5 ayarasındadır.

MEKİNİST sol ventrikül fonksiyonu bozulmuş hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan, New York Kalp Derneği Sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği olan,son 6 ay içinde akut koroner sendrom geçiren, klinik anlamlı kontrol edilmeyen aritmileri vekontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir, bunedenle bu popülasyonda kullanımın güvenliliği bilinmemektedir. LVEF, tüm hastalardaMEKİNİST ile tedavi başlatılmadan önce, tedavinin başlatılmasından bir ay sonra ve ardındantedavi sırasında yaklaşık olarak 3 aylık aralarla değerlendirilmelidir (doz değişikliği ile ilgiliolarak bkz. Bölüm 4.2.)

MEKİNİST'i dabrafenib ile birlikte kullanan hastalarda, miyokardite bağlı akut, şiddetli sol ventrikül fonksiyon bozukluğuna ilişkin nadir raporlar bulunmaktadır. Tedavi durdurulduğundatam iyileşme gözlenmiştir. Hekimler, yeni veya kötüleşen kardiyak belirti veya bulgularıngörüldüğü hastalarda miyokardit olasılığı açısından tetikte olmalıdır.

Pireksi

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ateşin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile artmaktadır(bkz. dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4). Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST alan hastalarda ateşeşiddetli titreme, dehidratasyon ve bazı durumlarda akut böbrek yetmezliğine gidebilenhipotansiyon eşlik edebilir.

Hastanın ateşi > 38°C ise tedavi (monoterapi olarak kullanıldığında MEKİNİST ve birlikte kullanıldığında hem MEKİNİST hem de dabrafenib) kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Nüksdurumunda, ateşin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veyaasetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücüilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalarenfeksiyon belirti ve bulguları açısından değerlendirilmelidir. Ateş düzeldiğinde tedavi yenidenbaşlatılabilir. Ateş, diğer şiddetli belirti veya bulgularla ilişkiliyse, ateş düzeldiğinde ve klinikolarak uygun olduğunda tedaviye azaltılmış bir dozla yeniden başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon

Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte uygulanan MEKİNİST ile ilişkili olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Kan basıncı, MEKİNİST ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresinceizlenmeli, gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni

Bir Faz III çalışmada, MEKİNİST monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %2,4'ünde (5/211) ILD veya pnömoni gelişmiştir; 5 hastanın tümünün hastaneye yatırılması gerekmiştir.MEK115306 ve MEK116513 çalışmalarında dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile tedavi edilenhastaların sırasıyla < %1 (2/209) ve %1'inde (4/350) pnömoni ya da ILD gelişmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltrasyon gibi bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömoni şüphesi olan hastalarda, kliniktetkiklerin sonuçları gelene kadar MEKİNİST'e ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömonitanısı almış hastalarda MEKİNİST bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

MEKİNİST dabrafenib ile birlikte kullanılırken dabrafenib ile tedaviye aynı dozda devam edilebilir.

Görme bozuklukları

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte uygulanan MEKİNİST ile ilişkili olarak RPED ve RVO dahil görme ile ilgili bozukluklar görülebilir. MEKİNİST ile klinik çalışmalarda bulanıkgörme, görme keskinliğinde azalma gibi semptomlar ve diğer görsel olaylar gibi semptomlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, dabrafenib ile kombine MEKİNİST iletedavi edilen hastalarda üveit ve iridosiklit de bildirilmiştir.

RVO öyküsü olan hastalarda MEKİNİST önerilmemektedir. Kontrol altına alınmamış glokom ya da oküler hipertansiyonu, kontrol altına alınmamış hipertansiyon, kontrol altına alınmamışdiyabet veya hiperviskozite ya da hiperkoagülabilite sendromları dahil RVO'ya zeminhazırlayan etmenleri veya yatkınlık etmenleri bulunan hastalarda MEKİNİST'in güvenliliğibelirlenmemiştir.

Eğer hastalar MEKİNİST tedavisi sırasında herhangi bir zamanda merkezi görmede azalma, bulanık görme ya da görme kaybı gibi yeni görsel bozukluklar bildirirse, vakit geçirmeden biroftalmolojik muayene yapılması önerilir. RPED tanılanırsa Tablo 3'teki doz değişiklik planıizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2), üveit tanılanırsa lütfen dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4'ebaşvurunuz. RVO teşhis edilen hastalarda MEKİNİST ile tedavi bir daha başlanmamak üzerebırakılmalıdır. RVO ya da RPED tanısından sonra, MEKİNİST ile birlikte alınan dabrafenib içinherhangi bir doz değişikliği gerekli değildir. Üveit tanısından sonra, dabrafenib ile birliktealınan MEKİNİST için herhangi bir doz değişikliği gerekli değildir.

Döküntü

MEKİNİST monoterapi çalışmalarında hastaların yaklaşık %60'ında, MEKİNİST+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların yaklaşık %24'ünde döküntü gözlenmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olup dozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Rabdomiyoliz

Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte MEKİNİST kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı durumlarda, hastalar MEKİNİST kullanmaya devamedebilmiştir. Daha şiddetli vakalarda hastaneye yatırılma, MEKİNİST tedavisine ara verilmesiveya kalıcı olarak bırakılması gerekmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya bulguları, endike olduğuşekilde uygun klinik değerlendirme ve tedavi gerektirmelidir.

Böbrek yetmezliği

Klinik çalışmalarda dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği tanımlanmıştır. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Pankreatit

Klinik çalışmalarda dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda pankreatit bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik olaylar

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Monoterapi olarak ya da dabrafenibile birlikte MEKİNİST tedavisi gören hastalarda karaciğer fonksiyonunun, MEKİNİST iletedaviye başlandıktan sonra 6 ay süreyle her 4 haftada bir izlenmesi önerilir. Daha sonra klinikolarak belirtildiği şekilde karaciğerin izlenmesine devam edilebilir.

Karaciğer bozukluğu

Metabolizma ve biliyer atılım MEKİNİST eliminasyonunun başlıca yolları olduğu için, MEKİNİST orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2).

Derin ven trombozu (DVT)/Pulmoner embolizm (PE)

MEKİNİST, monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte kullanıldığında derin ven trombozu veya pulmoner emboli meydana gelebilir. Hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kol ya dabacakta şişme gibi DVT veya PE bulguları gelişirse hasta derhal tıbbi yardım almalıdır. Hayatıtehdit edici pulmoner emboli durumunda MEKİNİST ve dabrafenib bir daha başlanmamaküzere kesilir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR)

MEKİNİST/dabrafenib kombinasyon tedavisi sırasında, Stevens-Johnson's sendromu (SJS) dahil olmak üzere SCAR vakaları ve hayatı tehdit edebilen ya da ölümcül olabilen eozinofili vesistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Tedavi başlatılmadanönce, hastalar deri reaksiyonlarının belirti ve bulguları konusunda bilgilendirilmeli ve bureaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir. Eğer SCAR düşündüren belirti ve bulgularortaya çıkarsa, MEKİNİST ve dabrafenib ile tedavi durdurulmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte MEKİNİST kullanan hastalarda ölümcül sonucu da içeren kolit ve gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Monoterapi olarakveya dabrafenib ile birlikte MEKİNİST tedavisi, divertikülit öyküsü olan, gastrointestinal sistemmetastazları ve gastrointestinal perforasyon riski olduğu bilinen tıbbi ürünlerin eş zamanlıkullanımı dahil olmak üzere gastrointestinal perforasyon için risk faktörleri olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Sarkoidoz

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda, çoğunluklu deri, akciğer, göz ve lenf nodlarını tutan sarkoidoz vakaları bildirilmiştir. Vakaların çoğunda MEKİNİST vedabrafenib ile tedaviye devam edilmiştir. Sarkoidoz tanısı durumunda ilgili tedavidüşünülmelidir. Sarkoidozun hastalık progresyonu olarak yanlış yorumlanmaması önemlidir.

Hemofagositik lenfohistiyositoz

Pazarlama sonrası deneyimde, dabrafenib ile birlikte trametinib ile tedavi edilen hastalarda hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) gözlenmiştir. Trametinib, dabrafenib ile birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır. HLH'nin doğrulanması halinde, trametinib ve dabrafenibuygulaması kesilmeli ve HLH tedavisi başlatılmalıdır.

Sodyum

MEKİNİST, tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin MEKİNİST üzerindeki etkileri:

MEKİNİST, ağırlıklı olarak hidrolitik enzimler (örn. karboksil-esterazlar) aracılı deasetilasyon yoluyla metabolize olduğu için, farmakokinetiğinin metabolik etkileşimler yoluyla diğerajanlardan etkilenmesi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2). Bu hidrolitik enzimler aracılığıyla ilaç-ilaç etkileşimleri ekarte edilememektedir ve MEKİNİST'e maruziyeti etkileyebilir.

MEKİNİST, efluks taşıyıcısı P

-in vitro--

MEKİNİST'in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

In vitroin vivo

MEKİNİST bağırsakta BCRP substratlarının (örn. pitavastatin) geçici inhibisyonuna neden olabilir. Bu durum bu ajanların ve MEKİNİST dozlarının aşamalı olarak uygulanması (2 saatlikarayla) ile azaltılabilir.

Klinik verilere göre, trametinib monoterapisi ile birlikte uygulandığında hormonal kontraseptiflerin etkililiğinde herhangi bir kayıp beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Dabrafenib ile kombinasyon:

MEKİNİST, dabrafenib ile birlikte kullanıldığında, etkileşimler için dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız.

Yiyeceklerin MEKİNİST üzerindeki etkisi:

Hastalar MEKİNİST'i, yiyeceklerin MEKİNİST emilimi üzerindeki etkisi nedeniyle yemeklerden en az 1 saat önce ya da 2 saat sonra monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birliktealmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve MEKİNİST tedavisinin kesilmesinden sonra 16 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemlerini uygulamakzorundadırlar.

Dabrafenib ile kullanım, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir ve bu nedenle MEKİNİST, dabrafenib ile birlikte kullanıldığında bariyer yöntemi gibi alternatif bir doğumkontrol yöntemi kullanılmalıdır. Daha fazla bilgi için dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda, MEKİNİST ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).MEKİNİST'in gebelik ve / veya fetus / yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileribulunmaktadır. MEKİNİST, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

MEKİNİST, gebelik döneminde kullanıldığında veya hasta MEKİNİST tedavisi sırasında gebe kaldığında, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

MEKİNİST'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiği için, emzirilen bebekte oluşabilecek risk göz ardı edilemez. MEKİNİST, emzirenannelere reçete edilmemelidir. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak,emzirmenin kesilmesine ya da MEKİNİST tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Monoterapi olarak ya da dabrafenib ile birlikte MEKİNİST kullanımı için insanlarda herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlarda, herhangi bir fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir,fakat dişi üreme organlarında yan etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). MEKİNİST, insanlardafertiliteyi bozabilir.

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST uygulanan erkekler:

Dabrafenib uygulanan hayvanlarda spermatogenez üzerinde etkiler gözlemlenmiştir. Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST uygulanan erkek hastalar, irreversibl olabilen spermatogenezde bozulmarisk potansiyeli konusunda bilgilendirilmelidir. Daha fazla bilgi için dabrafenib Kısa ÜrünBilgisi'ne bakınız.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MEKİNİST, araç ya da makine kullanımı üzerinde çok düşük etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor ve kognitif beceriler gerektiren işleri yerine getirme yeteneğideğerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve yan etki profili de göz önünde bulundurulmalıdır.Hastalar, bu aktiviteleri etkileyebilecek yorgunluk, sersemlik ya da göz problemleri potansiyelikonusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

MEKİNİST monoterapisinin güvenliliği, günde bir kez 2 mg MEKİNİST ile tedavi edilen BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu 329 hastadan oluşanMEK114267,MEK113583 ve MEK111054 çalışmalarındaki entegre güvenlilik

popülasyonunda değerlendirilmiştir. Bu hastalardan 211'i randomize açık etiketli bir Faz III çalışma MEK114267'de (METRIC) BRAF V600 mutant melanom için MEKİNİST ile tedaviedilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). MEKİNİST için en yaygın advers reaksiyonlar (insidans >%20)döküntü, ishal, yorgunluk, periferik ödem, bulantı ve dermatit akneiformdur.

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'in güvenliliği, günde 1 kez 2 mg MEKİNİST ve günde 2 kez 150 mg dabrafenib ile tedavi edilen BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen ya da metastatikmelanomlu, tam rezeksiyonu takiben (adjuvan tedavi) evre III BRAF V600 mutasyonlumelanomlu ve ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 1076 hastadan oluşanentegre güvenlilik popülasyonunda değerlendirilmiştir. Bu hastaların 559'u MEK115306(COMBI-d) ve MEK116513 (COMBI-v) olmak üzere iki randomize Faz III çalışmada BRAFV600 mutant melanom için kombinasyonla, 435'i randomize Faz III çalışma BRF115532'de(COMBI-AD) tam rezeksiyon sonrasında evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomun adjuvantedavisinde kombinasyonla ve 82'si çok kohortlu, randomize olmayan Faz II çalışmaBRF113928'de BRAF V600 mutant KHDAK için kombinasyonla tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm5.1).

MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon tedavisinin en yaygın advers reaksiyonları (>%20 insidans) ateş, yorgunluk, bulantı, üşüme, baş ağrısı, ishal, kusma, eklem ağrısı ve döküntüyüiçermektedir.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen monoterapi ve dabrafenib ile birlikte trametinib ile ilişkili advers reaksiyonlar aşağıda liste halinde verilmiştir.

Aşağıda, yan etkiler MedDRA vücut sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklık sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:

Sıklık tanımlaması: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kategoriler, klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklara göre atanmıştır. Her bir sıklık grubu içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

MEKİNİST monoterapisi ile advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Folikülit, paronişi, selülit, püstüler döküntü

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık^a

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıGöz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, periorbital ödem, görme bozukluğu
Yaygın olmayan: Koryoretinopati, papil ödem, retina dekolmanı, retinal ven oklüzyonu

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Sol ventrikül disfonksiyonu, azalmış ejeksiyon fraksiyonu, bradikardi

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipertansiyon, kanama^b

Yaygın: Lenf ödem

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük, dispne Yaygın: Pnömoni

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: İshal, bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, ağız kuruluğu Yaygın: Stomatit

Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon, kolit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, dermatit akneiform, cilt kuruluğu, kaşıntı, alopesi

Yaygın: Eritem, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, deri çatlakları, deri yarıkları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Genel rahatsızlıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, ateş Yaygın: Yüz ödemi, mukoza enflamasyonu, asteni

Araştırmalar:

Yaygın: Alanin aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış

^a Ateş, döküntü, karaciğer transaminaz düzeylerinde artış ve görme bozuklukları ile birlikte görülebilir.

^b Bunlarla sınırlı olmamak kaydıyla söz konusu vakalar: Epistaksi, hematokezya, diş eti

kanaması, hematüri ve rektal, hemoroidal, mide, vajinal, konjunktival, intrakraniyal kanama ve işlem sonrası kanamadır.

Dabrafenib ile birlikte trametinib ile advers reaksiyonlarEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık^d, sarkoidoz

Seyrek: Hemofagositik lenfohistiyositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Dehidratasyon, hiponatremi, hipofosfatemi, hiperglisemi,

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, üveit

Yaygın olmayan: Koryoretinopati, retina dekolmanı, periorbital ödem

Kardiyak hastalıklar

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: DispneYaygın olmayan: Pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Dermatitis akneiform, aktinik keratoz, gece terlemesi, hiperkeratoz, alopesi, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, pannikülit, deri fissürleri, ışığa duyarlılık

Bilinmiyor: Stevens-Johnson's sendromu, eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu, jeneralize eksfolyatif dermatit

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Çok yaygın: Artralji, miyalji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları^h

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Araştırmalar:

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde artış

Yaygın: Kan alkalen fosfaztaz (ALP) düzeyinde artış, gamma-glutamiltransferaz (GGT) düzeyinde artış, kan kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyinde artış

^a Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cu SCC): SCC, deri SCC'si,

in situ

^c Malign melanom, metastatik malign melanom ve yüzeysel yayılan evre III melanom ^d İlaç aşırı duyarlılığını içerir

^e İntrakraniyal kanama ve ölümcül kanama dahil çeşitli bölgelerden kanama

^f Üst karın ağrısı ve alt karın ağrısı

^g Eritem, jeneralize eritem

^h Kas spazmları, kas-iskelet sertliği

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Yeni maligniteler:

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir. Dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Kanama:

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte MEKİNİST kullanan hastalarda majör kanamalı olaylar ve ölümcül kanamalar dahil olmak üzere kanamalı olaylar meydana gelmiştir. Kanamalıolayların büyük bölümü hafif geçirilmiştir. Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'in birleştirilmişgüvenlilik popülasyonunda hastaların <%1'inde (8/1076) ölümcül intrakraniyal kanamalarmeydana gelmiştir. MEKİNİST ile dabrafenib kombinasyonu için kanamalı olayların ilkgörülüşünün başlangıcına kadar geçen medyan süre, önceden anti-kanser tedavi görmüş olanhastalarda melanom Faz III çalışmalarında 94 gün ve KHDAK çalışmasında 75 gün olmuştur.

Kanama riski eş zamanlı anti-trombosit veya anti-koagülan tedavisi kullanımı ile artabilir. Kanama meydana gelirse, klinik açıdan belirtilen şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

LVEF azalması/Sol ventrikül disfonksiyonu:

Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte kullanıldığında MEKİNİST'in LVEF'de azalmaya yol açtığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, sol ventrikül disfonksiyonu, kalpyetmezliği ve LVEF azalmasının ilk ortaya çıkışına kadar geçen medyan süre 2 ila 5 ay arasındaolmuştur. Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'in entegre güvenlilik popülasyonunda çoğuasemptomatik ve geri dönüşümlü vaka olan hastaların %6'sında (65/1076) LVEF düzeyindeazalma bildirilmiştir. LVEF değeri, standart LLN'den düşük olan hastalar MEKİNİST ile klinikçalışmalara dahil edilmemiştir. MEKİNİST, sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumlarıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pireksi:

Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte MEKİNİST ile yapılan klinik çalışmalarda pireksi bildirilmiştir, bununla birlikte pireksinin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ileartmıştır. Dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4 ve 4.8'e bakınız.

Hepatik olaylar:

MEKİNİST'in monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda hepatik yan etkiler bildirilmiştir. ALT ve AST artışı en yaygın hepatik yan etkiler olup,çoğunluğu derece 1 veya 2'dir. MEKİNİST tedavisi için bu karaciğer olaylarının %90'ındanfazlası tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir. Hepatik olaylar, klinik çalışmalarda her 4haftada bir izlem ile tespit edilmiştir. MEKİNİST, monoterapi olarak ya da dabrafenib ilebirlikte tedavi edilen hastaların 6 ay boyunca her 4 haftada bir karaciğer fonksiyonu izlemiyaptırması önerilmektedir. Sonrasında karaciğer izlemi klinik olarak belirtildiği şekildesürdürülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hipertansiyon:

Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, monoterapi olarak ve dabrafenib ile birlikte uygulanan MEKİNİST ile ilişkili olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir. Kanbasıncı, MEKİNİST ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince izlenmeli,gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni:

Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte uygulanan MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda ILD veya pnömoni gelişebilir. Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük,dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veyapnömoni şüphesi olan hastalarda klinik tetkiklerin sonuçları gelene kadar MEKİNİST'e araverilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömoni tanısı almış hastalarda MEKİNİST bir dahabaşlanmamak üzere kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Görme bozukluğu:

MEKİNİST tedavisinde, RPED ve RVO dahil görme bozukluğu ile ilişkili olaylar gözlenmiştir. MEKİNİST ile yapılan klinik çalışmalarda bulanık görme, görme keskinliğinde azalma ve diğergörme bozuklukları gibi semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Döküntü:

Döküntü, entegre güvenlilik popülasyonunda monoterapi olarak verildiğinde hastaların yaklaşık %60'ında, MEKİNİST+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların yaklaşık %24'ündegözlenmiştir.

Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olup dozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Rabdomiyoliz:

Monoterapi olarak veya dabrafenib ile birlikte MEKİNİST kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya bulguları, belirtildiği şekilde uygun klinikdeğerlendirme ve tedavi gerektirmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pankreatit:

MEKİNİST ile birlikte dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda pankreatit bildirilmiştir. Dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Böbrek yetmezliği:

MEKİNİST ile birlikte dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). MEKİNİST şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). MEKİNİST orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Beyin metastazları olan hastalarda dabrafenib ile birlikte MEKİNİST

MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği, beyin metastazları bulunan BRAF V600 mutant melanomlu hastalarla yapılan çok kohortlu, açık etiketli bir Faz IIçalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda gözlenmiş güvenlilik profili, kombinasyonunbirleştirilmiş güvenlilik profili ile tutarlı gibi görünmektedir.

Geriyatrik popülasyon

Rezeke edilemeyen ya da metastatik melanomlu hastalarda MEKİNİST ile yapılan faz III çalışmada (n = 211), 49 hasta (%23) > 65 yaşında, 9 hasta (%4) > 75 yaşındadır. Adversreaksiyonlar (AR) ve ciddi advers reaksiyonlar (CAR) görülen hastaların oranı, < 65 yaş ve > 65yaşındaki hastalarda benzer olmuştur. >65 yaşındaki hastaların ilacının kalıcı olarakkesilmesine, dozun azaltılmasına ve tedaviye ara verilmesine yol açan advers reaksiyonlardeneyimleme olasılığı, < 65 yaşındaki hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur.

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'in entegre güvenlilik popülasyonunda (n=1076) 265 hasta (%25) >65 yaşında, 62 hasta (%6) >75 yaşındadır. Tüm çalışmalarda, advers reaksiyonlaryaşayan hastaların oranı <65 yaş ve >65 yaş hastalar arasında benzer bulunmuştur. >65yaşındaki hastaların tıbbi ürünün bir daha başlanmamak üzere kesilmesine, dozun azaltılmasınave dozlara ara verilmesine yol açan advers reaksiyonlar ve ciddi advers reaksiyonlardeneyimleme olasılığı, < 65 yaşındaki hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

MEKİNİST ile yapılan klinik çalışmalarda bir adet kazara doz aşımı olgusu bildirilmiştir; 4 mg'lık tek bir doz. Bu MEKİNİST doz aşımı olayından sonra herhangi bir advers olay (AO)bildirilmemiştir. MEKİNİST+dabrafenib kombinasyonu ile yürütülen klinik çalışmalarda 11hasta MEKİNİST doz aşımı bildirmiştir (4 mg), herhangi bir ciddi advers olay bildirilmemiştir.Doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı meydana gelirse, gerekli izlem de yapılarakhastaya destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünmodüle edici ajanlar, antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, mitojenle aktive edilen protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EE01

Etki mekanizması:

MEKİNİST mitojen tarafından aktive edilen ekstrasellüler sinyalle regüle edilen kinaz 1 (MEK1) ve MEK2 aktivasyonunun ve kinaz aktivitesinin geri dönüşlü (reversibl), oldukçaseçici, allosterik inhibitörüdür. MEK proteinleri, ekstrasellüler sinyalle-ilişkili kinaz (ERK)

17

yolağmm bileşenleridir. Melanom ve diğer kanserlerde, bu yolak genellikle MEK'i aktive eden BRAF'ın mutasyona uğramış formları tarafından aktive edilmektedir. MEKİNİST, BRAFtarafından MEK aktivasyonunu ve MEK kinaz aktivitesini inhibe eder. MEKİNİST, BRAFV600 mutant melanom hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder ve BRAF V600 mutantmelanom hayvan modellerinde anti-tümör etki gösterir.

Dabrafenib ile kombinasyon:

Dabrafenib, RAF kinazlarının bir inhibitörüdür. BRAF'ın onkojenik mutasyonları, RAS/RAF/MEK/ERK yolağının yapısal aktivasyonuna yol açar. Bu şekilde, MEKİNİST vedabrafenib bu yolakta MEK ve RAF olmak üzere iki kinazı inhibe eder ve dolayısıylakombinasyon, yolakta eş zamanlı inhibisyon sağlar. MEKİNİST'in dabrafenib ilekombinasyonu,

in vitroin vivo

koşullarda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanomksenograftlarında direnç gelişimini geciktirmiştir.

BRAF mutasyon durumunun belirlenmesi:

Dabrefinib ile birlikte MEKİNİST almadan önce, hastaların geçerli bir testle doğrulanmış olan BRAF V600 mutasyonu pozitif tümör durumuna sahip olması gerekmektedir.

Klinik çalışmalarda, BRAF mutasyon testi kullanarak BRAF V600 mutasyonu için merkezi test, mevcut olan en yeni tümör örneği ile gerçekleştirilmiştir. Primer tümör ya da metastazbölgesinden alınan tümör, Response Genetics Inc. tarafından geliştirilen geçerli bir polimerazzincir reaksiyonu (PCR) testi ile araştırılmıştır. Test, özellikle V600E ve V600K mutasyonlarıarasında ayırım yapmak için tasarlanmıştır. Çalışmaya yalnızca BRAF V600E ya da V600Kmutasyonu pozitif tümörleri olan hastalar seçilmiştir.

Daha sonra, tüm hasta örnekleri CE uygunluk işareti olan geçerli bioMerieux (bMx) THxID BRAF tayini ile tekrar araştırılmıştır. bMx THxID BRAF tayini, FFPE tümör dokusundanekstrakte edilen DNA üzerinde gerçekleştirilen allele özgü bir PCR'dir. Test, BRAF V600E veV600K mutasyonlarını yüksek duyarlılıkla belirlemek üzere tasarlanmıştır (FFPE tümördokusundan ekstrakte edilen DNA kullanarak arka planda yabanıl tip dizilere karşı %5 V600Eve V600K dizisine kadar). Retrospektif iki yönlü Sanger dizi belirleme analizi ilegerçekleştirilen klinik ve klinik dışı çalışmalar, testin aynı zamanda daha az yaygın olan BRAFV600D mutasyonunu ve V600E/K601E mutasyonunu daha düşük duyarlılıkla belirlendiğinigöstermiştir. THxID BRAF testi ile mutasyon için pozitif sonuç veren ve daha sonra referansyöntemle dizi tespiti gerçekleştirilen klinik dışı ve klinik çalışmalardaki örneklerde (n = 876),testin özgünlüğü %94 bulunmuştur.

Farmakodinamik etkiler:

MEKİNİST, BRAF mutant melanom tümör hücre dizisinde ve melanom ksenograft modellerinde fosforlanmış ERK düzeylerini baskılar.

BRAF ve NRAS mutasyonu pozitif melanomlu hastalarda, MEKİNİST uygulaması, fosforlanmış ERK'nın inhibisyonu, Ki67'nin inhibisyonu (hücre proliferasyon göstergesi) vep27'de (bir apoptoz göstergesi) artışlar dahil olmak üzere tümör biyogöstergelerinde doza bağlıdeğişikliklere neden olmuştur. Günde bir kez 2 mg dozun tekrarlı uygulamasını takibengözlenen ortalama MEKİNİST konsantrasyonları, 24-saatlik dozlama aralığında klinik öncesihedef konsantrasyonu geçmekte ve bu şekilde, MEK yolağının sürekli inhibisyonunusağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanom

Klinik çalışmalarda sadece kutanöz melanomu olan hastalarla çalışılmıştır. Oküler veya mukozal melanomu olan hastalarda etkililik değerlendirilmemiştir.

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST:

Önceden tedavi görmemiş hastalar

BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde dabrafenib (günde iki kez 150 mg) ile birlikte MEKİNİST (günde bir kez 2 mg) içinönerilen dozun etkililiği ve güvenliliği, iki Faz III ve bir destekleyici Faz I/II çalışmadaaraştırılmıştır.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 (COMBI-d), rezeke edilemeyen (derece IIIC) veya metastatik (derece IV) BRAF V600E/K mutasyonu pozitif kutanöz melanomu olan gönüllüler için birinci basamak tedaviolarak MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyonunun dabrafenib ve plasebo ile karşılaştırıldığıbir Faz III, randomize, çift kör çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası araştırıcıtarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PS) ve kritik ikincil sonlanım noktası genelsağkalım (GS) olmuştur. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyi (< normalin üst sınırına(ULN) karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K'ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

Toplam 423 gönüllü kombinasyon tedavisi (N=211) ya da dabrafenib (N=212) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu beyaz ırktan (>%99) ve erkek (%53) olupmedyan yaş 56'dır (%28'i >65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IV M1c hastasıdır(%67). Çoğu hastada başlangıçta LDH < ULN (%65), ECOG performans skoru 0'dır (%72) vebir visseral hastalık bulunmaktadır (%73). Hastaların büyük çoğunluğunda BRAF V600Emutasyonu bulunmaktadır (%85). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahiledilmemiştir.

Medyan GS ve tahmini 1 yıllık, 2 yıllık, 3 yıllık, 4 yıllık ve 5 yıllık sağkalım oranları Tablo 4'te sunulmaktadır. 5 yılda gerçekleştirilen bir GS analizinde, kombinasyon kolu için ortalama GS,dabrafenib monoterapisine göre yaklaşık 7 ay daha uzun olmuş (25,8 aya karşı 18,7 ay), 5 yıllıksağkalım oranları dabrafenib monoterapisi için %27'ye karşılık kombinasyon için %32bulunmuştur (Tablo 4, Şekil 1). Kaplan-Meier GS eğrisinin 3 ila 5 yıl arasında stabilize olduğugörülmektedir (bkz. Şekil 1). 5 yıllık GS oranı, tedavi başlangıç LDH düzeyleri normal olanhastalar için kombinasyon kolunda %40 (%95 GA: 31,2; 48,4) iken, dabrafenib monoterapikolunda %33 (%95 GA: 25,0; 41) olmuştur. Başlangıcında LDH düzeyleri yüksek olan hastalariçin ise dabrafenib monoterapi kolunda %14'e (%95 GA: 6,8; 23,1) karşı kombinasyon kolunda%16 (%95 GA: 8,4; 26) bulunmuştur.

5 yıllık GS analizi (veri kesme tarihi: 10 Aralık 2018)

	Dabrafenib + MEKİNİST(n=211)	Dabrafenib + Plasebo(n=212)	Dabrafenib + MEKİNİST(n=211)	Dabrafenib+ Plasebo (n=212)
Hasta sayısı
Ölen (olay), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
GS tahminleri (ay)
Medyan (%95	25,1	18,7	25,8	18,7
GA)	(19,2; U)	(15,2; 23,7)	(19,2; 38,2)	(15,2; 23,1)
Tehlike oranı	0,71		0,8
(%95 GA)	(0,55; 0,92)		(0,63;	1,01)
p değeri	0,011		GD
Genel sağkalım	Dabrafenib + MEKİNİST		Dabrafenib + Plasebo
tahmini, % (%95 GA)	(n=211)		(n=212)
1 yılda	74 (66,8; 79)		68 (60,8; 73,5)
2 yılda	52 (44,7; 58,6)		42 (35,4; 48,9)
3 yılda	43 (36,2; 50,1)		31 (25,1; 37,9)
4 yılda	35 (28,2; 41,8)		29 (22,7; 35,2)
5 yılda	32 (25,1; 38,3)		27 (20,7; 33)
U = Ulaşılmadı, GD =	= Geçerli değil

GS analizi

(veri kesme tarihi: 12 Ocak

Çalışma MEK115306 için Kaplan-Meier GS Eğrileri (ITT Popülasyonu)

Risk altındaki gönüNüler: 180 175 145 137 113 104 79 716360 -- 5,5-¦- 90 34 86 63 M 67 50 54 4ı; 12 10

Şekil 1Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Ay)

Dabrafenib + Tranetinib211IMuafaıib + Pktcbo 212

Birincil sonlanım noktası PS'de iyileşmeler, dabrafenib monoterapisine kıyasla, kombinasyon kolunda 5 yıllık bir zaman dilimi içinde sürdürülmüştür. Genel yanıt oranı (ORR) için deiyileşmeler gözlenmiştir ve kombinasyon kolunda dabrafenib monoterapisine kıyasla daha uzun

bir yanıt süresi (DoR) izlenmiştir (Tablo 5).

Tablo 5 MEK115306 (COMBI-d) çalışmasının etkililik sonuçları

Birincil analiz (veri kesme tarihi: 26 Ağustos 2013) Güncellenmiş analiz (veri kesme tarihi: 12 Ocak 2015) 5 yıllık analiz (veri kesme tarihi: 10 Aralık 2018) Sonlanımnoktası Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + MEKİNİST (n=211) (Plasebo (n=212) MEKİNİST (n=211) Plasebo (n=212) MEKİNİST (n=211) Plasebo (n=212) PSa Progresif hastalık veya ölüm, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) Medyan PS (ay) 9,3 8,8 11 8,8 10,2 8,8 (%95 GA) (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8; 13,9) (5,9; 9,3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3) Tehlike oranı (%95 GA) 0,75 (0,57; 0,99) 0,67 (0,53; 0,84) 0,73 (0,59; 0,91) P değeri 0,035 <0,001f GD GYOb % (%95 GA) 67 (59,9; 73) 51 (44,5; 58,4) 69 (61,8; 74,8) 53 (46,3; 60,2) 69 (62,5; 75,4) 54 (46,8; 60,6) ORR farkı (%95 GA) 15e (5,9; 24,5) 15e (6; 24,5) GD P değeri 0,0015 0,0014f GD YSc (ay) Medyan(%95 GA) 9,2d (7,4; U) 10,2d (7,5; U) 12,9 (9,4; 19,5) 10,6 (9,1; 13,8) 12,9 (9,3; 18,4) 10,2 (8,3; 13,8)

a - Progresyonsuz Sağkalım (araştırıcı tarafından değerlendirilen) b - Genel Yanıt Oranı (GYO)= Tam Yanıt + Kısmi Yanıtc - Yanıt Süresi (YS) d - Bildirim zamanında araştırıcı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğu (>%59) halen devam etmektedir e - Yuvarlanmamış ORR bulgusu temelinde hesaplanmış ORR farkıf - Güncellenmiş analiz önceden planlı değildir ve p değeri çoklu test için düzeltilmemiştir. U = Ulaşılmamıştır GD = Geçerli değildir

MEK116513 (COMBI-v)

MEK116513 çalışması, BRAF mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomda MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon tedavisini vemurafenib monoterapisi ilekarşılaştıran 2 kollu, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanımnoktası GS olup kritik ikincil sonlanma noktası PS'dir. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH)düzeyi (<ULN'ye karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K'ya karşı V600E) göresınıflandırılmıştır.

Toplam 704 gönüllü kombinasyon ya da vemurafenib almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu beyaz ırktan (>%96) ve erkek (%55) olup medyan yaş 55'tir (%24'ü>65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu evre IV M1c hastasıdır (%61 genel). Çoğu hastadabaşlangıçta LDH < ULN (%67), ECOG performans skoru 0'dır (%70) ve bir visseral hastalıkbulunmaktadır (%78). Genel olarak gönüllülerin %54'ünde çalışma başlangıcında < 3 hastalıkbölgesi bulunmaktadır. Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu söz konusudur(%89). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

Medyan GS ve tahmini 1 yıllık, 2 yıllık, 3 yıllık, 4 yıllık ve 5 yıllık sağkalım oranları Tablo 6'da sunulmaktadır. 5 yılda gerçekleştirilen bir GS analizinde, kombinasyon kolu için ortalama GS,vemurafenib monoterapisine göre yaklaşık 8 ay daha uzun olmuş (26 aya karşı 17,8 ay), 5 yıllıksağkalım oranları vemurafenib monoterapisi için %23'e karşılık kombinasyon için %36bulunmuştur (Tablo 6, Şekil 2). Kaplan-Meier GS eğrisinin 3 ila 5 yıl arasında stabilize olduğugörülmektedir (bkz. Şekil 2). 5 yıllık GS oranı, tedavi başlangıcında LDH düzeyleri normal olanhastalar için kombinasyon kolunda %46 (%95 GA: 38,8; 52) iken, vemurafenib monoterapikolunda %28 (%95 GA: 22,5; 34,6) olmuştur. Başlangıç LDH düzeyleri yüksek olan hastalariçin ise vemurafenib monoterapi kolunda %10'a (%95 GA: 5,1; 17,4) karşı kombinasyonkolunda %16 (%95 GA: 9,3; 23,3) bulunmuştur.

Tablo 6 Çalışma MEK116513 (COMBI-v) içinGSsonuçları_

GS analizi

5 yıllık GS analizi

(veri kesme tarihi: 13 Mart 2015)

(veri kesme tarihi: 08 Ekim 2018)

Dabrafenib + MEKİNİST (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + MEKİNİST (n=352) Vemurafenib (n=352)

Hasta sayısı Ölen (olay), n (%) GS tahminleri (ay) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Medyan (%95 GA) 25,6 (22,6; NR) 18 (15,6; 20,7) 26 (22,1; 33,8) 17,8 (15,6; 20,7) Düzeltilmiş tehlike oranı(%95 GA)p değeri 0,66 (0,53; 0,81) <0,001 0,70 (0,58; 0,84) GD

Genel sağkalım tahmini, % (%95

Dabrafenib + MEKİNİST (n=352) Vemurafenib (n=352)

1 yılda 72 (67; 77) 65 (59; 70) 2 yılda 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5) 3 yılda 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2) 4 yılda 39 (33,4; 44) 26 (21,3; 31) 5 yılda 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) U = Ulaşılmamıştır, GD = Geçerli değildir

Risk altındaki gönüNüler: Dabrafenib + MEKİNİST 352 311246201 Vemurafenib 352 287201154 Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay) 171 120 151 104 140 94 130 86 118 78 109 72 104 65 49 30

İkincil sonlanım noktası PS'de sağlanan iyileşmeler, vemurafenib monoterapisine kıyasla, kombinasyon kolunda 5 yıllık bir zaman dilimi içinde sürdürülmüştür. ORR için de iyileşmelergözlenmiştir ve kombinasyon kolunda vemurafenib monoterapisine kıyasla daha uzun bir DoRizlenmiştir (Tablo 7).

Tablo 7 MEK11	6513 (COMBI-v) çalışması için etkililik sonuçları
	Birincil analiz (Veri kesme tarihi: 17		5 yıllık analiz (Veri kesme tarihi: 08
	Nisan 2014)		Ekim 2018)
Sonlanım noktası	Dabrafenib +	Vemurafenib	Dabrafenib +	Vemurafenib
	MEKİNİST	(n=352)	MEKİNİST	(n=352)
	(n=352)		(n=352)
PSa
Progresif hastalık veya ölüm, n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Medyan PS (ay)	11,4	7,3	12,1	7,3
(%95 GA)	(9,9; 14,9)	(5,8; 7,8)	(9,7; 14,7)	(6; 8,1)
Tehlike oranı	0,56		0,62
(%95 GA)	(0,46; 0,69)		(0,52; 0,74)
P değeri	<0,001		GD
GYOb %	64	51	67	53
(%95 GA)	(59,1; 69,4)	(46,1; 56,8)	(62,2; 72,2)	(47,2; 57,9)
GYO farkı	13		GD
(%95 GA)	(5,7; 20,2)
P değeri	0,0005		GD
YSc (Ay) Medyan	13,8d	7,5d	13,8	8,5
(%95 GA)	(11; U)	(7,3; 9,3)	(11,3; 18,6)	(7,4; 9,3)

a - Progresyonsuz sağkalım (araştırmacı tarafından değerlendirilen) b - Genel Yanıt Oranı (GYO) = Tam Yanıt + Kısmi Yanıtc - Yanıt süresi (YS)

d - Raporlama sırasında, araştırmacı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğunluğu (dabrafenib+MEKİNİST %59 ve vemurafenib %42) halen devam etmektedir.
U = Ulaşılmamıştır

GD = Geçerli değildir

_

Önceki BRAF inhibitör tedavisi:

Önceki BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş hastalarda MEKİNİST+dabrafenib kombinasyonu ile stntrlt veri mevcuttur.

BRF113220 çalışması Bölüm B, bir BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş 26 hasta bulunan bir gruptur. MEKİNİST 2 mg QD ve dabrafenib 150 mg BID kombinasyonu, bir BRAFinhibitörü tedavisinde progrese olan hastalarda sınırlı klinik aktivite göstermiştir (bkz. Bölüm4.4). Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış yanıt oranı %15 (%95 GA: 4,4; 34,9)ve medyan PS 3,6 ay (%95 GA: 1,9; 5,2) bulunmuştur. Bu çalışmanın C bölümünde dabrafenibmonoterapisinden MEKİNİST 2 mg QD+dabrafenib 150 mg BID kombinasyonuna geçiş yapan45 hastada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu hastalarda 3,6 ay (%95 GA: 2; 4) medyan PS ile%13'lük (%95 GA: 5; 27) bir doğrulanmış yanıt oranı gözlenmiştir.

B^^in metastazları olan hastalar:

Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant-pozitif melanomu olan hastalarda dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'in etkililik ve güvenliliği, randomize olmayan, açık etiketli, çok merkezlibir Faz II çalışmada (COMBI-MB çalışması) incelenmiştir. Toplam 125 hasta dört kohortakaydedilmiştir:

• Kohort A: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapılmadığı, asemptomatik beyinmetastazları ile birlikte BRAFV600E mutant melanomun olduğu, ECOG performansskoru 0 ya da 1 olan hastalar.

• Kohort B: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapıldığı, asemptomatik beyinmetastazları ile birlikte BRAFV600E mutant melanomun olduğu, ECOG performansskoru 0 ya da 1 olan hastalar.

• Kohort C: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapıldığı ya da yapılmadığı,asemptomatik beyin metastazları ile birlikte BRAFV600D/K/R mutant melanomunolduğu, ECOG performans skoru 0 ya da 1 olan hastalar.

• Kohort D: Daha önce beyin hedefli lokal tedavinin yapıldığı ya da yapılmadığı,semptomatik beyin metastazları ile birlikte BRAFV600D/E/K/R mutant melanomunolduğu, ECOG performans skoru 0 ya da 1 ya da 2 olan hastalar.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, modifiye Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri versiyon 1.1 (RECIST 1.1) kullanılarak araştmcı tarafından değerlendirildiği şekliyledoğrulanmış bir intrakraniyal yanıta sahip hastaların yüzdesi olarak tanımlanmış olan KohortA'daki intrakraniyal yanıttır. Kohort B, C ve D'de araştmcı tarafından değerlendirilmişintrakraniyal yanıtlar, çalışmanın ikincil sonlanım noktalarıdır. Geniş %95 GA'larmm dagösterdiği gibi, küçük örneklem boyutu nedeniyle, Kohort B, C ve D'deki sonuçlar dikkatliyorumlanmalıdır. Etkililik sonuçları Tablo 8'de özetlenmektedir.

	Tedavi edilen tüm hastalardan oluşan popülasyon
Sonlanım noktaları/değerlendirme	Kohort A N=76	Kohort B N=16	Kohort C N=16	Kohort D N=17
İntrakraniyal yanıt oranı, % (%95 GA)
	%59 (47,3; 70,4)	%56 (29,9; 80,2)	%44 (19,8; 70,1)	%59 (32,9; 81,6)
İntrakraniyal yanıt süresi, medyan, ay (%95 GA)
	6,5 (4,9; 8,6)	7,3 (3,6; 12,6)	8,3 (1,3; 15)	4,5 (2,8; 5,9)
Genel yanıt oranı, % (%95 GA)
	%59 (47,3; 70,4)	%56 (29,9; 80,2)	%44 (19,8; 70,1)	%65 (38,3; 85,8)
Progresyonsuz sağkalım, medyan, ay (%95 GA)
	5,7 (5,3; 7,3)	7,2 (4,7; 14,6)	3,7 (1,7; 6,5)	5,5 (3,7; 11,6)
Genel sağkalım, medyan, ay (%95 GA)
	10,8 (8,7; 17,9)	24,3 (7,9; U)	10,1 (4,6; 17,6)	11,5 (6,8; 22,4)
GA = Güven Aralığı U = Ulaşılamadı

MEKİNİST monoterapisi

Daha önce tedavi görmemiş hastalar

Rezekte edilemeyen veya metastatik BRAF mutant melanomu (V600E ve V600K) olan hastalarda trametinibin etkililiği ve güvenliliği, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmada(MEK114267 [METRIC]) değerlendirilmiştir. Hastaların BRAF V600 mutasyon durumununölçülmesi bir gereklilik idi.

Metastatik hastalıkta daha önce tedavi almamış veya daha önce bir kemoterapi tedavisi görmüş hastalar (N=322) [Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon] günde bir kez 2 mg trametinib veyakemoterapi (her 3 haftada bir 1000 mg/m² dakarbazin veya her 3 haftada bir 175 mg/m²paklitaksel) almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Tüm hastalarda tedavi, hastalıkprogresyonu, ölüm veya tedaviden vazgeçilene kadar devam etmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, birincil etkililik popülasyonu olarak kabul edilen beyin metastaz öyküsü olmayan ileri evre/metastatik BRAF V600E/K mutasyonu-pozitif melanomuolan hastalarda (N=273) trametinibin PS açısından etkililiğini kemoterapiye kıyasladeğerlendirmektir. İkincil sonlanım noktaları ITT popülasyonunda PS ve birincil etkililikpopülasyonu ve ITT popülasyonunda GS, ORR ve DoR'dir. Kemoterapi kolundaki hastaların,progresyonun bağımsız teyidinin ardından trametinib koluna çapraz geçiş yapmalarına izinverilmiştir. Kemoterapi kolunda hastalık progresyonu doğrulanmış hastalardan toplamda 51'i(%47) trametinib kullanmak üzere çapraz geçiş yapmıştır.

Başlangıç özellikleri birincil etkililik popülasyonu ve ITT popülasyonunda tedavi grupları arasında dengelenmiştir. ITT popülasyonunda hastaların %54'ü erkektir ve tümü beyazdır.Medyan yaş 54'tür (%22 >65 yaşındadır); tüm hastalarda ECOG performans skoru 0 veya 1'dirve %3'ünün beyin metastaz öyküsü bulunmaktadır. ITT popülasyonundaki çoğu hastanın (%87)

BRAF V600E mutasyonu bulunurken, hastaların %12'sinde BRAF V600K mutasyonu vardır. Çoğu hasta (%66) ileri evre veya metastatik hastalık için daha önce kemoterapi almamıştır.

Birincil etkililik popülasyonundaki etkililik bulguları ITT popülasyonundakilerle tutarlıdır; bu nedenle Tablo 9'de ITT popülasyonu için sadece etkililik verileri sunulmaktadır. Araştırmacıtarafından değerlendirilen GS'in Kaplan-Meier eğrileri (20 Mayıs 2013 tarihli post-hoc analiz)Şekil 3'te sunulmaktadır.

Tablo 9 Araştırmacı tarafından değerlendirilen etkililik bulguları (ITT popülasyonu)

Sonlanım noktası	MEKİNİST	Kemoterapia
Progresyonsuz Sağkalım	(N=214)	(N=108)
Medyan PS (ay)	4,8	1,5
(%95 GA)	(4,3: 4.9)	(1,4; 2,7)
Tehlike Oram		0,45
(%95 GA)	(0,33; 0,63)
P değeri		<0.0001
Genel Yanıt Oranı (%)	22	8
ITT = Tedavi Amaçlı; PS = Progresyonsuz sağkalım; GA = Güven aralığı.
a Kemoterapi her 3 haftada bir 1000 mg/m2 dakarbazin (DTIC) veya her 3 haftada bir 175 mg/m2
paklitaksel alan hastaları içermiştir.

PS bulgusu V600K mutasyonu pozitif melanomu olan hasta alt grubunda tutarlıdır (TO=0,5; [%95 GA: 0,18; 1,35], p =0,0788).

20 Mayıs 2013 kesme tarihine dayanan ilave bir GS analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 10).

Ekim 2011'de gönüllülerin %47'si çapraz geçiş yapmışken, Mayıs 2013 için gönüllülerin %65'i çapraz geçiş yapmıştır.

Tablo 10 Birincil ve post-hoc analizlerden sağkalım verileri

Kesme tarihleri	Tedavi	Ölüm sayısı (%)	Medyan ay GS (%95GA)	Tehlike oranı (%95GA)	12. aydaki yüzde sağkalım (%95 GA)
26 Ekim 2011	Kemoterapi (n=108)	29 (27)	E	0,54 (0,32; 0,92)	E
	MEKİNİST (n=214)	35 (16)	E		E
20 Mayıs 2013	Kemoterapi (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57: 1,06)	50 (39; 59)
	MEKİNİST(n=214)	137 (64)	15,6 (14; 17,4)		61 (54; 67)
E = Erişilmemiştir

BRAF V600E, V600K veya V600D mutasyonu pozitif metastatik melanomu (MEK113583) olan hastalarda günde bir kez 2 mg MEKİNİST doz uygulamasının ardından objektif yanıtoranı, güvenlilik ve farmakokinetiği değerlendirmek üzere tasarlanmış tek kollu bir Faz IIçalışmada, iki ayrı kohort kaydedilmiştir: Kohort A: daha önce başka bir tedavi ile veyatedavisiz önceki bir BRAF inhibitörü ile tedavi edilen hastalar, Kohort B: daha önce bir BRAFinhibitörü ile tedavi edilmemiş ve daha önce en az 1 kemoterapi veya immünoterapi görmüşhastalar.

Bu çalışmada Kohort A'da, MEKİNİST daha önce bir BRAF inhibitörü tedavisinde progresyon göstermiş hastalarda klinik aktivite göstermemiştir.

Evre III melanom için adjuvan tedavi

BRF115532 (COMBI-AD)

Dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'in etkililiği ve güvenliliği BRAF V600 E/K mutasyonlu evre III (evre IIIA [lenf nodu metastazı>1 mm], IIIB veya IIIC] kutanöz melanomu olan hastalardatam rezeksiyonu takiben bir Faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada araştırılmıştır.

Hastalar 12 ay boyunca ya kombinasyon tedavisi (günde iki kez dabrafenib 150 mg ve günde bir kez MEKİNİST 2 mg) ya da iki plasebo kullanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.Çalışmaya dahil edilme, randomizasyondan önceki 12 hafta içinde total lenfadenektomi ile totalmelanom rezeksiyonu şartı koşmuştur. Radyoterapi dahil olmak üzere önceki sistemik anti-kanser tedavisine izin verilmemiştir. Önceki malignite öyküsü olan hastalar, 5 yıldır hastalıkgöstermemiş olmaları halinde uygun bulunmuştur. Doğrulanmış aktive edici RAS mutasyonları

ile malignite gösteren hastalar uygun bulunmamıştır. Hastalar BRAF mutasyon durumuna (V600K'ye karşı V600E) ve Amerikan Kanser Ortak Komitesi (AJCC) 7. versiyon MelanomEvreleme Sistemi kullanılarak ameliyat öncesi hastalık evresine göre sımflandmlmıştır (farklıdüzeylerde lenf nodu tutulumu ve primer tümör boyutu ve ülserasyonu gösteren Evre III alt-evreile). Birincil sonlanım noktası randomizasyondan hastalık nüksü veya herhangi bir nedenleölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan araştırıcı tarafından değerlendirilen relapssızsağkalımdır (RFS). Radyolojik tümör değerlendirmesi ilk iki yıl her 3 ayda bir ve ardından ilkrelaps gözlenene kadar her 6 ayda bir yürütülmüştür. İkincil sonlanın noktaları GS (kritik ikincilsonlanım noktası), relaps görülmemesi (FFR) ve uzak metastazsız sağkalımı (DMFS) içerir.

Kombinasyon tedavisi (n=438) ve plasebo (n=432) kollarına toplamda 870 hasta randomize edilmiştir. Çoğu hasta beyaz ırktan (%99) ve erkek (%55) olup, medyan yaş 51'dir (%18 >65yaşındadır). Çalışma rezeksiyon öncesi evre III hastalığın tüm alt evrelerinin görüldüğühastalardan oluşturulmuştur. Bu hastaların %18'inde sadece mikroskopla tanımlanabilir lenfnodu tutulumu görülürken, primer tümör ülserasyonu gözlenmemiştir. Hastaların çoğundaBRAF V600E mutasyonu bulunmaktadır (%91). Medyan takip süresi (randomizasyondan sonirtibata veya ölüme kadar geçen süre) MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon kolunda 2,83 veplasebo kolunda 2,75 yıldır.

RFS için birincil analizin bulguları Tablo 9'da sunulmaktadır. Çalışma plasebo kolu için 16,6 ay ve kombinasyon kolu için henüz erişilmemiş bir medyan RFS ile tedavi kolları arasında RFSbirincil sonucu açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark göstermiştir (TO: 0,47; %95 GA:(0,39; 0,58); p=1,53x10^-14). Gözlenen RFS faydası, yaş, cinsiyet ve ırk dahil hasta alt gruplarıarasında tutarlı olarak gösterilmiştir. Bulgular aynı zamanda hastalık evresi ve BRAF V600mutasyon tipi için sınıflandırma faktörleri arasında tutarlıdır.

Tablo 11 Çalışma BRF115532 (COMBI-AD birincil analiz) için araştırıcı tarafından

RFS parametresi	Dabrafenib + MEKİNİSTN=438		Plasebo N=432
Olay sayısı, n (%)	166 (%38)		248 (%57)
Nüks	163 (%37)		247 (%57)
Uzak metastazla relaps yapmış	103 (%24)		133 (%31)
Ölüm	3 (<%1)		1 (<%1)
Medyan (ay)	TE		16,6
(%95 GA)	(44,5; TE)		(12,7; 22,1)
Tehlike oranı1		0,47
(%95 GA)		(0,39; 0,58)
p-değeri2		1,53x10-14
1 yıl oranı (%95 GA)	0,88 (0,85; 0,91)		0,56 (0,51; 0,61)
2 yıl oranı (%95 GA)	0,67 (0,63; 0,72)		0,44 (0,4; 0,49)
3 yıl oranı (%95 Ga)	0,58 (0,54; 0,64)		0,39 (0,35; 0,44)

0,61) (Şekil 3) 5 yıllık RFS oranı, kombinasyon kolunda %52'ydi (%95 GA: 48, 58), plasebo kolunda ise %36'ydı (%95 GA: 32, 41).

Şekil 4 Çalışma BRF115532 için Kaplan-Meier RFS eğrileri (ITT popülasyonu, güncellenmiş bnlgnlar)

597 genel sağkalım (GS) olayı toplam hedefinin %26 bilgi fraksiyonuna tekabül eden 153 olay temelinde (kombinasyon kolunda 60 [%14] ve plasebo kolunda 93 [%22]) GS için hesaplanmıştehlike oranı 0,57'dir (%95 GA: 0,42; 0,79; p=0,0006). Bu bulgular bu ilk GS ara analizindeistatistiksel anlam iddia etmek için önceden belirlenmiş sınırı sağlamamıştır (TO=0,5;p=0,000019). Randomizasyondan sonra 1. ve 2. yıllardaki sağkalım oranları kombinasyonkolunda sırasıyla %97 ve %91 ve plasebo kolunda %94 ve %83'tür.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)

Çalışla BRF113928

Evre IV BRAF V600E mutant KHDAK'li hastaların kaydedildiği bir Faz II, üç kohortlu, çok merkezli, randomize olmayan ve açık etiketli bir çalışmada dabrafenib ile birlikte MEKİNİST'inetkililiği ve güvenliliği incelenmiştir. Birincil sonlanım noktası, araştırmacı tarafındandeğerlendirilen RECIST 1.1'in kullanıldığı ORR olmuştur. İkincil sonlanım noktaları DoR, PS,GS, güvenlilik ve popülasyon farmakokinetiğini içermiştir. Ayrıca duyarlılık analizi olarakBağımsız Değerlendirme Komitesi (IRC) tarafından ORR, DoR ve PS de değerlendirilmiştir.

Kohortlar ardışık kaydedilmiştir:

• Kohort A: Monoterapi (günde iki kez dabrafenib 150 mg), 84 hasta kaydedilmiştir.78 hasta metastatik hastalıkları için önceden sistemik tedavi almıştır.

• Kohort B: Kombinasyon tedavisi (günde iki kez dabrafenib 150 mg ve günde bir kezMEKİNİST 2 mg), 59 hasta kaydedilmiştir. 57 hasta metastatik hastalıkları için önceden

1-3 basamak sistemik tedavi almıştır. 2 hasta önceden sistemik tedavi görmemiş ve Kohort C'ye kaydedilen hastaların analizine dahil edilmiştir.

• Kohort C: Kombinasyon tedavisi (günde iki kez dabrafenib 150 mg ve günde bir kez MEKİNİST 2 mg), 34 hasta kaydedilmiştir. Tüm hastalar çalışma tıbbi ürününü metastatikhastalık için birinci basamak tedavi olarak almıştır.

B ve C kombinasyon tedavisi kohortlarına alınan toplam 93 hasta arasında çoğu hasta beyaz ırka mensuptur (>%90) ve kadın-erkek oranları benzerdir (%54'e %46). Ortalama yaş ikincibasamak ve üzeri hastalarda 64 yıl ve birinci basamak hastalarında 68 yıldır. Kombinasyontedavisi uygulanan gruplara kaydedilen çoğu hastanın (%94) ECOG performans skorunun 0veya 1 olduğu belirlenmiştir. 26'sı (%28) hiç sigara kullanmamıştır. Hastaların çoğunluğundaskuamöz olmayan histoloji tanımlanmıştır. Önceden tedavi edilen popülasyonda 38 hasta (%67)metastatik hastalık için bir basamak sistemik anti-kanser tedavi görmüştür.

Araştırmacı tarafından değerlendirilen birincil sonlanım noktası ORR için, birinci basamak popülasyonunda ORR değeri %61,1 (%95 GA: %43,5; %76,9) ve önceden tedavi edilmişpopülasyonda %66,7 (%95 GA: %52,9; %78,6) olmuştur. Bu sonuçlar, KHDAK popülasyonuiçin MEKİNİST ile birlikte dabrafenibin ORR değerinin < %30 olduğu yönündeki farksızlıkhipotezini reddedecek istatistiksel anlamlılığı karşılamıştır. IRC tarafından değerlendirilen ORRsonuçları araştırmacı değerlendirmesi ile uyumlu olmuştur. Yanıt, önceden tedavi edilenpopülasyonda medyan DoR ile kalıcı olarak araştırıcı değerlendirmesiyle 9,8 aya ulaşmıştır(%95 GA: 6,9; 16). Birinci basamak popülasyonunda hastaların %68'inde 9 ay sonra progresyonolmamıştır. Medyan DoR ve PS o tarihte hesaplanabilir olmamıştır (Tablo 12).

Tablo 12 Araştırmacı değerlendirmesine ve bağımsız radyoloji değerlendirmesine

Sonlanım noktası	Analiz	Kombinasyon 1. BasamakN=361	Kombinasyon 2. Basamak Artı N=571
Genel doğrulanmış yanıt n (%) (%95 GA)	Araştırmacı tarafından IRC tarafından	23 (%63,9) (46,2; 79,2)23 (%63,9)(46,2; 79,2)	39 (%68,4) (54,8; 80,1)36 (%63,2)(49,3; 75,6)
Medyan DoR Ay (%95 GA)	Araştırmacı tarafından IRC tarafından	10.2 (8,3; 15,2) 15.2 (7,8; 23,5)	9,8 (6,9; 18,3) 12,6 (5,8; 26,2)
Medyan PS Ay (%95 GA)	Araştırmacı tarafından IRC tarafından	10,8 (7; 14,5) 14,6 (7; 22,1)	10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8)
Medyan GS Ay (%95 GA)	-	17,3 (12,3; 40,2)	18,2 (14.3; 28,6)
1 Veri kesme tarihi: 7 Ocak 2021

Diğer çalışmalar - pireksi yönetimi analizi

Çalışma CPDR001F2301 (COMBI-i) ve Çalışma CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Dabrafenib ve MEKİNİST kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda pireksi gözlenir. Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomda (COMBI-d ve COMBI-v; toplam N=559) ve adjuvanmelanomda (COMBI-AD, N=435) kombinasyon tedavisi için ilk ruhsatlandırma çalışmalarında,pireksi durumunda (ateş > 38,5°C) yalnızca dabrafenibe ara verilmesi önerilmiştir. Rezekeedilemeyen veya metastatik melanomda (COMBI-i kontrol kolu, N=264) ve adjuvanmelanomda (COMBI-Aplus, N=552) yapılan izleyen iki çalışmada, hastanın ateşi > 38°C

30

olduğunda (COMBI- Aplus) veya pireksinin ilk belirtisinde (COMBI-i; tekrarlayan pireksi için COMBI-Aplus) her iki tıbbi ürünün kesilmesi önerilmiştir. COMBI-i ve COMBI-Aplus'ta,derece 3/4 pireksi, komplike pireksi, özel ilgi gerektiren ciddi pireksi advers olayları (AESI'ler)nedeniyle hastaneye yatış, pireksi AESI'lerinde geçirilen süre ve pireksi AESI'leri (ikincisi)nedeniyle her iki tıbbi ürünü kalıcı olarak bırakma insidansı (sonuncusu yalnızca adjuvanda),COMBI-d, COMBI-v ve COMBI-AD ile karşılaştırıldığında daha düşük bulunmuştur. COMBI-Aplus çalışması, geçmiş kontrol (COMBI-AD) için %20 (%95 GA: 16,3; 24,1) ilekarşılaştırıldığında derece 3/4 pireksi, pireksi nedeniyle hastaneye yatış veya pireksi nedeniyletedavinin kalıcı olarak kesilmesi için %8 (%95 GA: 5,9; 10,6) bileşik oranıyla birincil sonlanımnoktasına ulaşmıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

MEKİNİST oral yolla emilir, doruk konsantrasyonlara erişmek için geçen medyan süre dozlamadan sonra 1,5 saattir. Tek 2 mg tablet dozunun ortalama mutlak bioyararlanımı,intravenöz (IV) mikrodoza kıyasla %72'dir. Maruziyette artış (Cmaks ve EAA), tekrarlı dozlarıtakiben dozla orantısal olmuştur. Günlük 2 mg dozunun uygulanmasını takiben, kararlı durumgeometrik ortalama Cmaks, EAA

(0-T)

ve doz öncesi konsantrasyon, düşük dip-tepe noktası oranıile (1,8) sırasıyla 22,2 ng/mL, 370 ng*s/mL ve 12,1 ng/mL olmuştur. Bireyler arası değişkenlikdüşük bulunmuştur (< %28).

MEKİNİST 2 mg günde bir kez dozda ortalama birikim oranı 6 olacak şekilde tekrarlanan günlük doz uygulaması ile birikir. Kararlı durum 15. gün itibariyle elde edilmiştir.

Tek doz MEKİNİST'in yüksek yağ içerikli, yüksek kalorili bir öğünle birlikte uygulanması, açlık koşullarına kıyasla Cmaks ve EAA parametrelerinde sırasıyla %70 ve %10 düşüşlesonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Dağılım:

MEKİNİST, insan plazma proteinlerine % 97,4 oranında bağlanır. MEKİNİST'in dağılım hacmi, 5 mikrogram IV mikrodoz uygulamasından sonra belirlendiği şekilde 1200 L'dir.

Biyotranformasyon:

In vitroin vivo

çalışmalar, MEKİNİST'in daha çok tek başına deasetilasyon ya da mono-oksijenasyon ile birlikte metabolize olduğunu göstermiştir. Deasetile metabolit ayrıca glukuronidasyon ile metabolize olmuştur. CYP3A4 oksidasyonunun minör bir metabolizmayolağı olduğu kabul edilir. Deasetilasyona, diğer hidrolitik enzimlerin olası katkıları ilekarboksil-esteraz 1b, 1c ve 2 aracılık eder.

Bununla birlikte, MEKİNİST'in tek ya da tekrarlı dozunda trametinib, plazmada dolaşan ana maddedir.

Eliminasyon:

Ortalama terminal yarı ömür, tek doz uygulamadan sonra 127 saattir (5,3 gün). MEKİNİST plazma IV klirensi, 3,21 L/saattir.

Uzun eliminasyon yarı ömrü nedeniyle, çözelti şeklinde radyoaktif işaretlenmiş MEKİNİST'in tekli oral dozunun uygulanmasını takiben 10 günlük bir toplama periyodundan sonra toplam dozgeri kazanımı düşüktür (< %50). İlaca bağlı madde esas olarak feçesle (geri kazanılanradyoaktivitenin >%80'i) ve düşük miktarda idrar ile atılmıştır (<%19). Atılan dozun%0,1'inden azı idrarda ana ilaç olarak geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

MEKİNİST'in düşük renal atılımı göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin MEKİNİST farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olması olası değildir. MEKİNİST'infarmakokinetiği, MEKİNİST ile yapılan klinik çalışmalarda yer alan ve hafif düzeyde böbrekyetmezliği görülen 223 hastada ve orta düzeyde böbrek yetmezliği görülen 35 hastada birpopülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak tanımlanmıştır. Hafif ve orta düzeyde böbrekyetmezliği, MEKİNİST maruziyeti üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır (her bir grup için<%6). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir (bkz.Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizleri ve karaciğer fonksiyonu normal olan veya hafif, orta veya şiddetli bilirubin ve/veya AST yükselmeleri (Ulusal Kanser Enstitüsü [NCI] sınıflandırmasınagöre) olan hastalarda yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasından elde edilen veriler, karaciğerfonksiyonunun MEKİNİST'in oral klirensini anlamlı oranda etkilemediğini göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda MEKİNİST'in farmakokinetiğini incelemek için herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre (19 ila 92 yaş aralığı), yaşın MEKİNİST farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir klinik etkisi yoktur. >75 yaş hastalarda güvenlilik verilerisınırlıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Irk:

Klinik deneyimin beyaz ırkla sınırlı olması nedeniyle, ırkın MEKİNİST farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için yeterli veri mevcut değildir.

Cinsiyet/kilo:

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak, cinsiyet ve vücut ağırlığının MEKİNİST oral klirensini etkilediği bulunmuştur. Daha zayıf kadın gönüllülerin daha kilolu erkek gönüllülerekıyasla daha yüksek düzeyde maruz kalacağı tahmin edilmesine rağmen, bu farklılıkların klinikolarak anlamlı olması olası değildir ve doz ayarlanması gerekli değildir.

Tıbbi ürün etkileşimleri

MEKİNİST'in ilaç metabolize edici enzimler ve taşıyıcılar üzerindeki etkileri:

In vitroin vivoIn vitroin vitroin vitroin vivo

koşullarda buenzimler ya da taşıyıcıların inhibitörü ya da indükleyicisi olduğu düşünülmemektedir ancakbağırsakta BCRP substratlarının geçici inhibisyonu söz konusu olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer ilaçların MEKİNİST üzerindeki etkisi:

In vivoin vitroi^n vitro

ortamda efluks taşıyıcısı P-gp ve BSEP'nin substratıdır. MEKİNİST maruziyetinin BSEP inhibisyonundan etkilenmesiolası değilken hepatik P-gp'nin kuvvetli inhibisyonu ile birlikte MEKİNİST düzeylerinde artışolasılık dışı bırakılamamaktadır (bkz. Bölüm 4.5).

MEKİNİST'in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri: MEKİNİST'in tekrarlı dozlarının kombine oral kontraseptiflerin, noretindron ve etinil estradiolün kararlı durum farmakokinetiği üzerindekietkisi, solid tümörleri olan 19 kadın hastayı kapsayan bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.MEKİNİST ile birlikte uygulandığında noretindron maruziyeti %20 artmıştır ve etinil estradiolmaruziyeti benzer olmuştur. Bu sonuçlara dayalı olarak, MEKİNİST monoterapisi ile birlikteuygulandığında hormonal kontraseptiflerde etkililik kaybı beklenmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

MEKİNİST ile herhangi bir karsinojenite çalışması gerçekleştirilmemiştir. MEKİNİST, bakterilerdeki revers mutasyonları, memeli hücrelerindeki kromozomal aberasyonları vesıçanların kemik iliğindeki mikro çekirdeklerin değerlendirildiği çalışmalarda genotoksikbulunmamıştır.

MEKİNİST, kadınlarda fertiliteyi bozabilir. Tekrarlanan doz çalışmalarında, EAA esas alındığında insan klinik maruziyetinden düşük maruziyet düzeylerinde dişi sıçanlarda kistikfoliküllerde artış ve korpus luteumda azalma gözlenmiştir.

Buna ek olarak, MEKİNİST verilen jüvenil sıçanlarda, over ağırlıkları azalmış, dişi seksüel maturasyonunun ayırt edici bulgularında hafif gecikmeler (vajinal açıklık ve meme bezi içindebelirgin terminal uç tomurcuklarının insidansında artış) ve uterus yüzey epitelinde hafifhipertrofi gözlenmiştir. Tüm bu etkiler, tedavisiz bir periyodu takiben geri dönüşümlüdür vefarmakolojiye atfedilebilir. Ancak, sıçan ve köpeklerde 13 hafta süreli toksisite çalışmalarında,erkek üreme organlarında herhangi bir etki görülmemiştir.

Sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen embriyo-fötal gelişim toksisitesi çalışmalarında MEKİNİST maternal ve gelişimsel toksisiteyi indüklemiştir. Sıçanlarda EAA esas alındığında, klinikmaruziyetlerin altındaki veya biraz üzerindeki maruziyet düzeylerinde fötal ağırlıkta azalma veimplantasyon sonrası kayıpta artış gözlenmiştir. Tavşanlarda yürütülen embriyo-fötal gelişimtoksisitesi çalışmalarında eğri altında kalan alana (EAA) göre klinik maruziyet düzeylerininaltında kalan değerlerde fötal vücut ağırlığında azalma, düşük sayısında artış, kemik gelişiminintamamlanmaması ve iskelet malformasyonu insidansında artış görülmüştür.

Tekrarlanan doz çalışmalarında MEKİNİST maruziyetinden sonra görülen etkiler başlıca deri, gastrointestinal sistem, hematolojik sistem, kemik ve karaciğer üzerindedir. Çoğu bulgu ilaçsızdönem sonrasında geri dönüşümlüdür. Sıçanlarda, > 0,062 mg/kg/gün dozunda (EAA'a göreinsan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,8 katı) 8 hafta sonra hepatoselüler nekroz ve transaminazdüzeylerinde artışlar görülmüştür.

Farelerde, 3 haftaya kadar > 0,25 mg/kg/gün MEKİNİST dozundan (EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 3 katı) 3 hafta sonra kardiyak histopatoloji olmadan daha düşük kalpatım hızı, kalp ağırlığı ve sol ventrikül fonksiyonu gözlemlenmiştir. Yetişkin sıçanlarda, çokluorgan mineralizasyonu, insan klinik maruziyetine benzer maruziyetlerde serumda fosfor artışıile ilişkilendirilmiş ve kalp, karaciğer böbrekte nekroz ve akciğerde kanama ile yakından ilişkilibulunmuştur. Sıçanlarda epifizyal plak hipertrofisi ve kemik döngüsü artışı gözlenmiş olmaklabirlikte epifizyal plak hipertrofisinin yetişkin insanlar için klinik ilişkisi beklenmemektedir.

Klinik maruziyet düzeylerinde veya bu düzeylerin altında MEKİNİST verilen sıçanlar ve köpeklerde immün fonksiyonu bozma potansiyeline sahip olan kemik iliği nekrozu, timus veGALT'ta lenfoid atrofi ve lenf nodları, dalak ve timusta lenfoid nekroz gözlenmiştir. Jüvenilsıçanlarda 0,35 mg/kg/gün dozunda (EAA bazında erişkin insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2katı) kalp ağırlığında histopatoloji olmaksızın artış gözlenmiştir.

MEKİNİST,

in vitro

bir fare fibroblast 3T3 nötral kırmızısı alım testinde (NRU) klinik maruziyetten belirgin olarak yüksek konsantrasyonlarda (Cmaks değeri esas alındığında klinikmaruziyetin > 130 katı, IC50 2,92 mikrogram/mL'de) fototoksik bulunmuştur. Bu durumMEKİNİST alan hastalarda fototoksisite riskinin düşük olduğunu göstermektedir.

Dabrafenib ile kombinasyon

Köpeklerle yürütülen, MEKİNİST ve dabrafenibin 4 hafta süreyle birlikte verildiği bir çalışmada, tek başına MEKİNİST verilen köpeklere kıyasla gastrointestinal toksisite ve timuslenfoit selülaritesinde azalma bulguları daha düşük maruziyette gözlenmiştir. Bunun dışında,benzer monoterapi çalışmalarındakiler ile benzer toksisiteler gözlenmiştir.

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristallin selüloz Hipromelloz (E464)

Kroskarmelloz sodyum Sodyum lauril sülfatKolloidal silikon dioksidMagnezyum stearatTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol 400 Polisorbat 80Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış şişe: 24 ay

Açılan şişe: 30 gün (30°C'nin altındaki oda sıcaklığında)

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

MEKİNİST'i 2° ila 8°C'da buzdolabında muhafaza ediniz. Işıktan ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz.

Nem çekici içermektedir, çıkarmayınız ya da yutmayınız.

Şişe açıldıktan sonra 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalı ve 30 gün içinde kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli polipropilen kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.

Bu ürün, bir nem çekici ile ambalajlanmaktadır.

Ambalaj boyutları: 30 tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/406

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.05.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 26.04.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Tehlike oranı sınıflandırılmış Pike modelinden elde edilir.
²

P-değeri iki taraflı sınıflandırılmış log-sıra testinden elde edilir (sınıflandırma faktörlerihastalık evresi - IIIA'ya karşı IIIB'ye karşı IIIC - ve BRAF V600 mutasyonu tipidir -V600E'ye karşı V600K)

TE: Tahmin edilemez

Birincil analize kıyasla (minimum 59 aylık takip) 29 aylık ek takip ile güncellenmiş verilere dayalı olarak, RFS faydası 0,51 tahmini tehlike oranı (TO) ile korunmuştur (%95 GA: (0,42,

28