Delix 2.5mg/12.5mg Plus Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

DELİX PLUS 2,5 mg/12,5 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Ramipril 2,5 mg

Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Çentikli tablet.

Beyaz veya hemen hemen beyaz, çentikli, oblong tabletler Tabletler ikiye bölünebilir.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DELİX PLUS, kombinasyon tedavisinin uygun olduğu hastalarda, esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DELİX PLUS tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Doz kişiye göre belirlenmelidir. Her bir etkin madde için doz titre edilmelidir. Sabit kombinasyon bu titrasyonla belirlenen doz ve doz alım sıklığını temsil ediyorsa, hastalarıntedavisinde DELİX PLUS kullanımı daha uygun olabilir. İdame tedavisi süresince dozayarlaması gerekiyorsa, ilaçların ayrı ayrı kullanımı önerilmektedir. DELİX PLUSkullanırken anjiyoödem gelişimine karşı dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Genel doz:

Günlük alınan 1 adet DELİX PLUS 2,5 mg/12,5 mg tablettir.

Maksimum günlük doz:Uygulama şekli:

DELİX PLUS oral kullanım içindir. Genellikle sabahları aynı saatte olacak şekilde günde tek doz alınması önerilir. DELİX PLUS yeterli miktarda sıvı ile yemekten önce / sonra veyayemek sırasında bütün olarak yutulmalıdır. Çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği:

DELİX PLUS tabletin ağır böbrek yetmezliği olan (1,73 m^ vücut yüzey alanı başına kreatinin klirensi <30 mL/dak.) ve diyaliz uygulanan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.3).

Orta derecede böbrek yetmezliği:

1,73 m vücut yüzey alanı başına kreatinin klirensi 60 - 30 mL / dak. olan hastalar: Tedaviye sadece günde 1,25 mg ramipril ile başlanır. Kademeli olarak ramipril dozu arttırıldıktan sonra,kombinasyon tedavisine günde 2,5 mg ramipril / 12,5 mg hidroklorotiyazid dozu ile başlanır.İzin verilen maksimum günlük doz: 5 mg ramipril / 25 mg hidroklorotiyaziddir. 10 mg/12,5mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hasta grubunda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği:

DELİX PLUS Tablet bu hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda DELİX PLUS Tablet ile tedaviye ancak yakın tıbbi gözetim altında başlanmalı ve maksimum günlük doz 2,5 mg ramiprilolmalıdır. 5 mg/25 mg, 10 mg/12,5 mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hasta grubundakullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın bu yaş grubundaki etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler yeterli olmadığı için, DELİX PLUS tabletin çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılması önerilmez (bkz.Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yan etki görülme olasılığı, özellikle çok yaşlı ve zayıf hastalarda daha yüksek olduğu için, başlangıç dozu daha düşük tutulmalı ve doz titrasyonu daha yavaş yapılmalıdır (bkz. Bölüm

4.4). Bazı yaşlı hastalar özel olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirmesi tavsiyeedilir.

Diğer:

Diüretik kullanan hastalar:

Diüretik kullanan hastalarda, DELİX PLUS tedavisine başlanmadan en az 2 - 3 gün önce veya (diüretik etkisinin sürmesine bağlı olarak) daha uzun bir süre diüretik ilaç kesilmeli veyaen azından diüretik dozu azaltılmalıdır.

İlaç kesilmesi mümkün değilse tedavinin serbest bir kombinasyonda mümkün olan en az ramipril dozuyla (günde 1,25 mg) başlatılması önerilir. Sonradan 2,5 mg ramipril / 12,5 mghidroklorotiyazidden daha yüksek olmayan başlangıç günlük dozuna geçiş yapılması tavsiyeedilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DELİX PLUS aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

• Ramipril, herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörü,

hidroklorotiyazid, diğer tiyazid diüretikleri, sülfonamidler veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalar (bkz. Bölüm 6.1).

• Eş zamanlı olarak sakubitril/valsartan tedavisi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• Anjiyoödem hikayesi bulunan hastalarda (kalıtsal, idiyopatik veya ADE inhibitörleri veyaanjiyotensin II reseptör antagonistlerine (AIIRA) bağlı olarak).

• Kreatinin klirensi 30 mL/dak.'nın altındaki şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve diyaliz uygulanmayan hastalar (bkz. Bölüm 4.2)

Tek işleyen böbrekte önemli bilateral renal arter darlığı veya renal arter stenozu,

DELİX PLUS tedavisini takiben kötüleşebilecek belirgin vücut elektrolit içeriği bozukluğu olan hastalar (örn. hipokalemi, hiponatremi veya hiperkalsemi) (bkz. Bölüm

4.4).

Hepatik ensefalopati

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2).

DELİX PLUS anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı, diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

Gebelerde (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Emziren anneler (bkz. Bölüm 4.6)

Hipotansif ya da hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda

Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu türkullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz yada hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi iledekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

DELİX PLUS ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açması nedeniyle A^E inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli veyeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Özel ^ popülasyonlarGebelik:

Gebelik döneminde, ramipril gibi ADE inhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA) ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü/AIIRA tedavisinedevam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayanhastalarda, gebelik döneminde kullanım için uygun güvenlilik profiline sahip olduğukanıtlanmış alternatif antihipertansiflere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, ADEinhibitörleri/AIIRA tedavisi hemen sonlandırılmalı ve gerekiyorsa alternatif bir tedaviyebaşlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

DELİX PLUS'ın çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klirensi 20 mL/dk.'dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1,73m²) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

Hipertansiyon açısından özellikle risk altında olan hastalar

- Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar:

Hiper-stimüle renin-anjiyotensin aldosteron sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Özellikle bir ADE inhibitörü ilk kez verildiği ya da ilk kez dozartışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ADE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğuve kan basıncında akut belirgin bir düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıçdoz artırımlarına, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kanbasıncı takibi eşlik etmelidir.

Örneğin aşağıdaki hasta gruplarında renin anjiyotensin sisteminin kayda değer aktivasyonu beklenir ve kan basıncı takibini de içeren tıbbi gözetim gereklidir.

- Şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda

- Dekompanse konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda

- Hemodinamik olarak ilgili sol ventrikül giriş veya çıkış bozukluğu olan hastalarda(örn. aort veya mitral kapak stenozu)

- Eşlik eden (özellikle ağır) kalp yetmezliği olan hastalarda. Eğer kalp yetmezliğişiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

- Tek taraflı renal arter stenozu olan ve ikinci bir fonksiyonel böbreği olan hastalarda

- Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (diüretik kullanan hastalar dahil)

- Karaciğer sirozu ve/veya asidi olan hastalarda

- Önemli bir operasyon geçiren hastalarda veya hipotansiyon oluşturan ajanlarlaanestezi sırasında

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırıhacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerindeolduğu zaman, DELİX PLUS tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşüve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya dasürdürülmelidir.

Akut hipotansiyon durumunda kalp veya serebral iskemi riski olan hastalar

Tedavinin ilk aşaması özel tıbbi gözetim gerektirir.

Cerrahi

Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle tedavinin, mümkünse cerrahi girişimden bir gün önce kesilmesi önerilir.

-

Kan basıncındaki belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturduğu hastalar

Kan basıncındaki arzu edilmeyen belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturacağı hastalarda(örn. hemodinamik olarak ilgili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarınınstenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

•

Primer Hiperaldosteronizm

Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonu primer hiperaldosteronizmde tercih edilen bir tedavi değildir. Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonunun primer hiperaldosteronizmiolan bir hastada kullanılması halinde, plazma potasyum düzeylerinin dikkatli takibi gerekir.

•

Yaşlı hastalar

Bazı yaşlı hastalar özel olarak ADE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. 70 yaş üzerindeki hastalarda hiperkalemi riski artar. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunundeğerlendirmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2).

•

Karaciğer hastalığı olan hastalar

Hidroklorotiyazidler dahil diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir.

Böbrek_ fonksiyonunun izlenmesi

Özellikle tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve dozajın ayarlanması tavsiye edilmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle dikkatli izleme gereklidir(bkz. Bölüm 4.2). Özellikle konjestif kalp yetmezliği olan veya böbrek nakli sonrası veyahemodinamik açıdan ilgili tek taraflı renal arter stenozu olan hastalar dahil olmak üzererenovasküler hastalığı olan hastalarda böbrek fonksiyonunda bozulma riski vardır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tiyazidler üremiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, etkin maddenin birikimine bağlı etkiler ortaya çıkabilir. Proteinolmayan azot artışının işaret ettiği ilerleyici böbrek yetmezliğinin ortaya çıkması halinde,tedavi titizlikle yeniden değerlendirilmeli, gerekirse diüretik tedavinin kesilmesidüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Elektrolit dengesizliği

Diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, serum elektrolitlerinin uygun aralıklarla düzenli olarak izlenmesi gerekir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veyaelektrolit dengesizliğine neden olabilirler (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz).Tiyazid diüretiklerin kullanımına bağlı olarak hipokalemi gelişebilmekle beraber, ramiprilleeşzamanlı tedavi diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riskikaraciğer sirozu olan, diürezin hızlı olduğu, elektrolit alımı yetersiz ve eşzamanlı olarakkortikosteroidler veya ACTH ile tedavi edilen hastalarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5). İlkplazma potasyum düzeyi tayini, tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde yapılmalıdır.Düşük potasyum düzeylerinin saptanması halinde, gereken düzeltme yapılmalıdır.

Dilüsyonel hiponatremi ortaya çıkabilir. Sodyum düzeylerindeki düşüş başlangıçta asemptomatik seyredebileceğinden, düzenli takip şarttır. Yaşlı ve sirozlu hastalarda daha sıktakip yapılmalıdır.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdıkları gösterilmiştir; buna bağlı olarak hipomagnezemi görülebilir.

Elektrolit İzleme: Hiperkalemi

DELİX PLUS da dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi açısından risk taşıyan hastalar, böbrekyetmezliği olanlar, >70 yaş üzeri hastalar, kontrol altına alınmamış diabetes mellitusu olanlarveya potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğeretkin maddeleri kullanan veya buna yol açan bir durumu (dehidratasyon, kalp yetmezliğindeakut dekompansasyon, metabolik asidoz) olan hastalardır. Yukarıda belirtilen ajanlarınbirlikte kullanılması uygun görülüyorsa, serum potasyumunun düzenli olarak izlenmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Elektrolit İzleme: Hiponatremi

Ramipril ile tedavi edilen bazı hastalarda Uygunsuz Anti-diüretik Hormon Sendromu (SIADH) ve ardından hiponatremi gözlenmiştir. Serum sodyum seviyelerinin yaşlılarda vehiponatremi riski taşıyan diğer hastalarda düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Hepatik ensefalopati

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir. Hepatik ensefalopatiortaya çıkması halinde tedavi hemen sonlandırılmalıdır.

Hiperkalsemi

Hidroklorotiyazid böbreklerden kalsiyum reabsorbsiyonunu uyararak hiperkalsemiye neden olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir.

Anjiyoödem

Ramipril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Anjiyoödem riski (örn. solunum yetmezliği ile birlikte olan veya olmayansolunum yollarının veya dilin şişmesi), mTOR (memeli rapamisin hedefi) inhibitörleri (örn.temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin veya rasekodotril gibi neprilsin (NEP)inhibitörleri gibi anjiyoödeme neden olabilecek ilaçları eş zamanlı olarak alan hastalardaartabilir. Ramiprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu, artan anyioödem riski nedeni ilekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Anjiyoödem durumunda, DELİX PLUS kesilmelidir.

Acil tedavi derhal başlatılmalıdır. Hasta en az 12-24 saat gözlem altında tutulmalı ve semptomlar tamamen ortadan kalktıktan sonra taburcu edilmelidir.

DELİX PLUS dahil olmak üzere ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bağırsaklara ait anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalar karın ağrısı ile başvurmuş olup(bulantı veya kusma olsun veya olmasın) bağırsaklara ait anjiyoödem semptomları, ADEinhibitörü durdurulduktan sonra düzelmiştir.

Koroidal Efüzyon, Akut Miyopi ve Sekonder Açı Kapanması Glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyop ve akut açı kapanması glokomu ile koroidal efüzyonla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona nedenolabilir. Görme keskinliğinde akut başlangıçlı azalma veya göz ağrısı gibi semptomlar, tipikolarak ilaca başlandıktan sonraki birkaç saat ila birkaç hafta içinde başlayabilir. Tedaviedilmeyen akut açı kapanması glokomu, kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi,ilaç alımının mümkün olduğunca çabuk kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol altınaalınamaması durumunda derhal tıbbi veya cerrahi tedavi uygulanması gerekebilir. Öncedensülfonamid veya penisiline alerji hikayesi de akut açı kapanması glokomu gelişiminin riskfaktörleri arasında yer alır.

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS) dahil olmak üzere çok seyrek ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Hidroklorotiyazidalımından sonra dakikalar ila saatler içinde tipik olarak pulmoner ödem gelişir. Başlangıçta,semptomlar dispne, ateş, pulmoner kötüleşme ve hipotansiyonu içerir. ASSS tanısındanşüpheleniliyorsa, DELİX PLUS tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır.Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ASSS yaşayan hastalara hidroklorotiyaziduygulanmamalıdır.

Nötropeni/agranülositoz

Nadiren nötropeni/agranülositoz gözlenmiş, kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir. Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiyeedilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birliktekollajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımındadeğişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir(bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar

ADE inhibisyonu altında, böcek zehrine ve diğer alerjenlere karşı oluşabilecek anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyon gelişme eğilimi ve reaksiyonların şiddeti artar. Desensitizasyonöncesinde DELİX PLUS tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Etnik f farklılıklar

ADE inhibitörleri siyahi hastalarda, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi ramipril de, siyahi hastalardakan basıncının düşürülmesinde, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha düşük etkililikgösterebilir. Bunun büyük olasılıkla, siyahi hipertansiyon hastalarında renin düzeyi düşükhipertansiyonun daha yüksek sıklıkta görülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Atletler

Hidroklorotiyazid anti-doping testte pozitif analitik sonuca neden olabilir.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülinin veya oral hipoglisemik ilaçların dozunda ayarlama yapmak gerekebilir. Tiyazid tedavisi sırasında gizlidiyabet, aşikar hale gelebilir.

Tiyazid diüretiklerle tedaviye bağlı olarak kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar olabilir. Tiyazid tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi ortaya çıkabilir veya aşikargut tetiklenebilir.

Öksürük

ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Öksürük tipik olarak balgamsız ve inatçıdır ve tedavi kesildikten sonra iyileşir. ADE inhibitörlerine bağlı öksürük, öksürüğünayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer

Alerji ve bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus (SLE) alevlenmesi veya aktivasyonubildirilmiştir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Kontrendike kombinasyonlar:

ADE inhibitörleri ile eş zamanlı olarak sakubitril/valsartan kullanımı anjiyoödem riskini artırdığı için kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Ramipril tedavisi, sonsakubitril/valsartan dozundan sonra 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır. Sakubitril/valsartantedavisi, son DELİX PLUS dozundan sonra 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır.

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril membranlar) ve dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein aferezi gibi, kanın negatif yüklüyüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafilaktoid reaksiyon riski(bkz. Bölüm 4.3). Bu tür tedavilerin yapılması gerekiyorsa, ya farklı bir diyaliz membranıkullanılmalı ya da farklı sınıftan bir antihipertansifle tedavi düşünülmelidir.

Aliskiren:

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

Kullanım önlemleri:

Potasyum tuzları, heparin, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini arttıran diğer etkin maddeler (Anjiyotensin II antagonistleri, trimetoprim ve sülfametoksazol,takrolimus, siklosporin ile sabit doz kombinasyonu dahil) ile birlikte hiperkalemi oluşabilir.Bu nedenle serum potasyumunun yakından izlenmesi gerekir.

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) ve antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn. nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin, doksazosin,prazosin, tamsulosin, terazosin) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1) ile birlikte kullanıldığındaantihipertansif etkinin potansiyalize olma ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (diüretikleriçin bkz. Bölüm 4.2).

Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilen diğer maddeler (epinefrin): Bunlar, DELİX PLUS'ın antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özelolarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir. Ayrıca vazopresör sempatomimetiklerinetkisi hidroklorotiyazid tarafından azaltılabilir.

Allopurinol, immünosüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar kan tablosu değişikliği olasılığını artırırlar. Hematolojikreaksiyonlar artmış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları: ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityumdüzeyleri izlenmelidir. Ramipril+hidroklorotiyazidin lityumla birlikte kullanılması önerilmez.

İnsülin dahil olmak üzere antidiyabetik ajanlar: Hipoglisemik reaksiyonlar meydana gelebilir. Hidroklorotiyazid, antidiyabetik ilaçların etkisini azaltabilir. Bu nedenle birlikte uygulamanınbaşlangıç evresinde, sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.

Nonsteroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (örn. indometazin) ve asetilsalisilik asit: Akut böbrek yetmezliği gelişebileceği ve serum potasyumunda artış olabileceği gibi DELİX PLUSetkisinde azalma olasılığı vardır.

Oral antikoagülanlar: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı kullanıma bağlı olarak antikoagülan etki azalabilir.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B, karbenoksolon, büyük miktarlarda meyan kökü, laksatifler (uzun süreli kullanımda) ve diğer kaliüretik veya plazma potasyum düzeyinidüşüren ajanlar: Hipokalemi riskinde artış.

Digitalis preparatları, QT aralığını uzattığı bilinen etkin maddeler ve antiaritmikler: Elektrolit konsantrasyonundaki değişmelerin (örn. hipokalemi, hipomagnezemi) bir sonucu olarak builaçların proaritmik toksisitesi artabilir veya antiaritmik etkileri azalabilir.

Metildopa: Hemoliz olasıdır.

Kolestiramin veya enteral uygulanan diğer iyon değiştiriciler: Hidroklorotiyazid

absorpsiyonunda azalma. Sülfonamid diüretiklerin, bu ilaçlardan en az bir saat önce veya 4-6 saat sonra alınması gerekir.

Kürar tipi kas gevşeticiler: Kas gevşetici etkinin kuvvetlenmesi ve daha uzun süreli olması olasıdır.

Kalsiyum tuzları ve plazma kalsiyum düzeyini yükselten tıbbi ürünler: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı uygulanmaları halinde serum kalsiyum düzeylerinde artış beklenir; bu nedenleserum kalsiyum düzeyinin yakından takip edilmesi gereklidir.

Karbamazepin: Hidroklorotiyazidle aditif etkiye bağlı olarak hiponatremi riski.

İyot içeren kontrast maddeler: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu diüretiklerle dehidratasyon durumunda, özellikle iyot içeren kontrast maddeler yüksek dozda uygulandığında akut böbrekyetmezliği riski artar.

Penisilin: Hidroklorotiyazid distal tübülden atılır ve penisilin atılımını azaltabilir.

Kinin: Hidroklorotiyazid kinin atılımını azaltabilir.

Heparin: Serum potasyum konsantrasyonu artabilir.

mTOR inhibitörleri ya da DPP-IV inhibitörleri: mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ya da vildagliptin gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı anjiyoödemriskini artırabilir. Tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Neprilisin (NEP) inhibitörleri: ADE inhibitörleri ve rasekadotril gibi NEP inhibitörl erinin eş zamanlı olarak kullanımı ile anjiyoödem riskinde artış raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Sakubitril/valsartan: Sakubitril/valsartan ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı olarak kullanımı anjiyoödem riskini arttırdığı için kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında gebelikten kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavisüresince uygun ve etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Kontrasepsiyon yöntemlerineetkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Ramipril, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu nedenle tedaviye başlanmadan önce, gebelik durumu değerlendirilmelidir.

ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Aksi taktirde fetüse zarar verme riski doğar.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımına ilişkin teratojenik riske ait epidemiyolojik kanıt için karara varılamamış olmakla birlikte bir miktar risk artışıdışlanamaz. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebelik planlayan hastalarda tedavi gebelikte güvenlilik profili saptanmış alternatifantihipertansif tedaviye değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduktan sonra ADE inhibitörü iletedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörü/ Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisinin insanda fetotoksisite (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinde ADEinhibitörü maruziyetinde renal fonksiyon ve kafatasının ultrasonografik kontrolü önerilir.Anneleri ADE inhibitörü kullanmış yenidoğanlar hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemiaçısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli hidroklorotiyazid kullanımı fetoplasental iskemi ve büyüme geriliği riskine neden olabilir. Ayrıca nadiren doğuma yakın zamanda kullanımdayenidoğanda hipoglisemi ve trombositopeni olguları bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid plazmahacmini ve uteroplasental kan akımını düşürebilir.

Laktasyon dönemi

DELIX PLUS, emzirme döneminde kontrendikedir.

Ramipril ve hidoroklorotiyazidin terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığında, ramipril ve hidroklorotiyazidin anne sütüne geçmesi nedeniyle emzirilen çocuk üzerindeki etkileriolasıdır. Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur veemzieme döneminde, özellikle yeni doğmuş veya prematüre bir bebeği emzirirken, daha iyigüvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir. Hidroklorotiyazid insan sütünegeçer. Tiyazidler, emziren anneler tarafından emzirme döneminde, emzirmenin azalması veyabaskılanması ile ilişkilendirilmiştir. Sülfonamid türevi aktif maddelere karşı aşırı duyarlılık,hipokalemi ve nükleer ikteru meydana gelebilir. Emzirilen bebeklerde her iki etkin maddedendolayı ciddi reaksiyon potansiyeli nedeniyle, bu tedavinin anne için önemi dikkate alınarakemzirmeyi bırakıp bırakmama kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. İlacın bileşenleriyle tek tek elde edilen sonuçlar temelinde herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombine ürünün fertilite veüreme yeteneği üzerindeki olası etkilerini araştırmak üzere çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bazı advers etkiler (örneğin, baş dönmesi gibi kan basıncındaki düşmesemptomları) hastanın konsantre olma ve tepki verme yeteneğini bozabilir. Bu sebeple, buyeteneklerin özellikle önemli olduğu durumlarda (örneğin bir araç veya makine kullanmak)bir risk oluşturabilir. Bu durum, özellikle tedavinin başlangıcında veya diğer preparatlardangeçiş yaparken meydana gelebilir. İlk dozdan veya sonrasındaki doz artışlarından sonra,birkaç saat boyunca araç veya makine kullanılması tavsiye edilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ramipril + hidroklorotiyazidin güvenlilik profili hipotansiyon ve/veya artan diürez sonucu sıvı azalmasına bağlı advers reaksiyonları içerir. Ramipril etkin maddesi sürekli kuruöksürüğe yol açabilirken hidroklorotiyazid etkin maddesi glikoz, lipid ve ürik asitmetabolizmasında bozulmaya yol açabilir. İki etkin madde plazma potasyum düzeyi üzerindeters etki gösterir. Ciddi advers reaksiyonlar anjiyoödem ya da anafilaktik reaksiyon, renal yada hepatik yetmezlik, pankreatit, ciddi deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozu içerir.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Bilinmiyor
İyi huylu neoplazmlar,malign vebelirtilmemiş(kist ve polip				Melanom dışı cilt kanseri (Bazalhücreli karsinom veSkuamöz hücrelikarsinom)*

Psikiyatrik hastalıklar		Depresif duygudurum, apati, anksiyete, sinirlilik, somnolans dâhil olmak üzere uyku bozuklukları (sersemlik, uyku hali)		Konfüzyonel durum, huzursuzluk, dikkat bozuklukları(konsantrasyonsorunları)
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi	Vertigo, parestezi,tremor, dengebozukluğu,yanma hissi,disgözi (tatalma duyusunda bozulma ),agözi (tat almaduyusu kaybı)		İskemik inme ve geçici iskemik atakdahil olmak üzereserebral iskemi,psikomotorbecerilerdebozukluk(reaksiyonlarınbozulması),parozmi (kokualma duyusundabozulma)
Göz hastalıkları		Bulanık görme dahil olmaküzere görmebozuklukları,konjunktivit		Ksantopsi, hidroklorotiyazidebağlı olaraklakrimasyonunazalması, koroidalefüzyon, hi drokl orotiyazi de bağlı olarak akutaçı kapanmasıglokomu, ikincilakut kapalı açılıglokom ve/veyaakut miyopi
Kulak ve kulak içi hastalıkları		Kulak çınlaması		İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar		Angina pektoris dahil olmak üzere miyokard iskemisi, taşikardi, aritmi, palpitasyonlar, periferik ödem		Miyokard infarktüsü
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon, ortostatik kan		Ciddi sıvı eksikliği kapsamında

Johnson sendromu,
eritema
multiforme,
pemfigus,
psöriazisin
şiddetlenmesi,
eksfolyatif
dermatit,
fotosensitivite
reaksiyonu,
onikoliz, pemfigoid
ya da likenoid
ekzantem veya
enantem, ürtiker
Hi drokl orotiyazi de bağlı sistemiklupus eritematoz

Akut böbrek yetersizliğidahil olmaküzere böbrekfonksiyonbozukluğu,idrar çıkışındaartış, kan üreartışı, kankreatinindeartış

* Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler: ADE inhibitörlerinin aşırı dozuyla ilişkili semptomlar arasında yaygın periferik vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok), bradikardi, elektrolit bozuklukları, böbrekyetmezliği, kardiyak aritmi, koma dahil bilinç bozuklukları, serebral konvülsiyonlar, parezive paralitik ileus olabilir. Yatkınlığı olan hastalarda (örn., prostatik hiperplazi)hidorokloroyazid doz aşımı akut üriner retansiyona neden olabilir.

Tedavi: Hasta yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Önerilen önlemler arasında birincil detoksifikasyon (gastrik lavaj, adsorbanların uygulanması) ve alfa 1adrenerjik agonistleri veya anjiyotensin II (anjiyotensinamid) uygulaması dahil olmak üzerehemodinamik stabiliteyi yeniden sağlayacak önlemler yer alır. Ramiprilin aktif metabolitiolan ramiprilat, hemodiyaliz ile genel dolaşımdan zayıf bir şekilde uzaklaştırılır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve diüretikler ATC kodu: C09BA05

Etki mekanizması Ramipril:

Ön ilaç ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I enzimini (eşanlamları: Anjiyotensin dönüştürücü enzim, kininaz II) inhibe etmektedir. Plazma vedokuda, bu enzim anjiyotensin I'in aktif vazokonstriktör madde anjiyotensin II'yedönüşümünü ve aktif vazodilatatör bradikinin parçalanmasını katalize etmektedir.

Azalan anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salıverilmesini de uyardığı için, ramiprilat aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır.

ADE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ADE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukladüşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğusaptanmıştır.

Hidrokl orotiy azi d:

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorpsiyonunu inhibe etmektedir. Bu iyonların artan renal atılımına idrar çıkışında artış (suyun ozmotikbağlanmasına bağlı) eşlik etmektedir. Potasyum ve magnezyum atılımı artmakta ve ürik asitatılımı azalmaktadır. Yüksek dozlar bikarbonatların atılımında artışa yol açmakta ve uzunsüreli tedavi kalsiyum atılımını azaltmaktadır.

Hidroklorotiyazidin olası antihipertansif etki mekanizmaları şunlar olabilir: Değişen sodyum dengesi, ekstrasellüler su ve plazma hacminde azalma, renal vasküler dirençte bir değişiklikve norepinefrin ile anjiyotensin II'ye yanıtta bir azalma.

Ramipril-hidroklorotiyazidin eşzamanlı uygulaması

Klinik çalışmalarda kombinasyon, kan basıncında, ürünlerden herhangi birinin tek başına uygulandığından daha fazla azalmaya yol açmıştır. Muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteronun blokajı yoluyla sistemde, ramiprilin hidroklorotiyazid birlikte uygulanması, budiüretiklerle ilişkili potasyum kaybını tersine çevirme eğilimindedir. Bir ADE-inhibitörününbir tiyazid diüretik ile kombinasyonu, sinerjistik etki oluşturur ve ayrıca sadece diüretiğinneden olduğu hipokalemi riskini azaltır.

Farmakodinamik özellikler:

Ramipril:

Ramiprilin uygulanması periferik arteriyel dirençte belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akımında ve glomerüler filtrasyon hızında önemli bir değişiklikyoktur.

Ramiprilin hipertansiyonu olan hastalara uygulanması, kalp atım hızında dengeleyici bir artış olmaksızın yatar durumda ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır.

Hastaların çoğunda, tek bir dozun antihipertansif etkisinin başlangıcı oral uygulamadan 1 - 2 saat sonra açıkça görülmektedir. Tek dozun doruk etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3 -6 saat sonra erişilmektedir. Tek bir dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saatsürmektedir.

Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3 - 4 hafta sonra açıkça görülmektedir. Antihipertansif etkinin 2 yıl süren uzun süreli tedavide devamettiği gösterilmiştir.
Ramiprilin ani kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır. Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat sonra başlamakta, 4 saat sonra doruk düzeye ulaşmakta ve yaklaşık 6 - 12 saat devam etmektedir.

Antihipertansif etki 3 - 4 gün sonra başlamakta ve tedavi kesildikten sonra bir haftaya kadar devam edebilmektedir.

Kan basıncını düşürücü etkiye, filtrasyon fraksiyonunda, renal vasküler dirençte ve plazma renin aktivitesinde hafif artışlar eşlik etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hafif ila orta derecede Esansiyel Hipertansiyon

Ramipril hidroklorotiyazidin etkililiği, hafiften orta dereceye kadar değişen esansiyel hipertansiyonu olan hastaların dahil edildiği iki çalışmada gösterilmiştir:

İlk çalışma (534 hasta), tek başına veya kombine olarak uygulanan ramipril (2,5 mg - 10 mg) ve hidroklorotiyazidin (12,5 mg veya 25 mg) karşılaştırıldığı bir doz-ayarlama çalışmasıdır.

Tedaviler, iki ila dört haftalık plasebo dönemini takiben, altı hafta süreyle uygulandı. Etkililik, plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemin sonundan çalışma sonlanım noktasına kadar (herhasta için son ölçüm) olan dönemde, yatarak ve ayakta ölçülen kan basıncındaki düşüşe göredeğerlendirildi. 10 mg ramiprilin etkili antihipertansif doz olduğu doğrulandı. Ramipril vehidroklorotiyazidle kombine tedavi, tek başına ramipril veya hidroklorotiyazide kıyasla, kanbasıncında daha yüksek bir düşüş sağladı (karşılaştırmaların çoğunda p<0.,05); 10 mgramipril, 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazidle kombine uygulandığında, tek başınauygulamaya göre daha etkili oldu. Genel olarak, sistolik kan basıncı (SKB) ve diyastolik kanbasıncında (DKB) en yüksek ortalama düşüş, 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazidlekombine olarak uygulanan 5 mg veya 10 mg ramipril ile elde edildi.

Çift-kör, randomize, paralel gruplu bir çalışma olan ikinci çalışmada (192 hasta), plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemi takiben 12 hafta süreyle aktif tedavi uygulandı. Aktif tedavidöneminin ilk 6 haftasında, hastalara tek başına 10 mg ramipril veya 50 mg hidroklorotiyazidverildi. Etkililik, yatarak ve ayakta ölçülen SKB ve DKB'deki düşüşe göre değerlendirildi.Tedavi cevabı, ilk monoterapi döneminin sonunda yatarak veya ayakta ölçülen DKB'nin <90mm Hg olması olarak tanımlandı. İkinci aktif tedavi döneminde, altı haftalık monoterapidönemi sonunda tedaviye cevap vermeyen hastalara ramipril 10 mg ve hidroklorotiyazid 50mg kombinasyonu uygulandı. Altı haftalık monoterapi dönemi sonunda, yatarak ölçülenSKB'deki ortalama düşüş, hidroklorotiyazid 50 mg grubunda 15,5 mm Hg, ramipril 10 mggrubunda 11,1 mm Hg; ayakta ölçülen SKB'deki ortalama düşüş ise sırasıyla 14,5 ve 8,4 mmHg idi. Yatarak ölçülen DKB'deki ortalama düşüş, hidroklorotiyazid 50 mg grubunda 10,7mm Hg, ramipril 10 mg grubunda 9.0 mmHg; ayakta ölçülen DKB'deki ortalama düşüş isesırasıyla 11,3 ve 7,9 mm Hg oldu.

Altı haftanın sonundaki cevap oranları, hidroklorotiyazid 50 mg grubunda % 52,1, ramipril 10 mg grubunda % 37,7 idi (Fisher kesinlik testi, p=0,061). Ramipril 10 mg ile altı haftalıkmonoterapi döneminin sonunda tedaviye cevap vermeyen 49 hastadan 21'i (% 42,9), 50 mghidroklorotiyazidin bu ramipril dozuna eklenmesiyle tedaviye cevap verir hale geldi. Aynışekilde, hidroklorotiyazid 50 mg ile altı haftalık monoterapi döneminin sonunda tedaviyecevap vermeyen 35 hastadan 13'ü (% 37,1), bu hidroklorotiyazid dozuna 10 mg ramiprileklenmesiyle tedaviye cevap verdi.

HOPE Çalışması

Ramipril 10 mg, antihipertansif etkisinin yanı sıra, kan basıncını düşürücü etkisinden bağımsız olarak kardiyovasküler sistem ve böbrekler üzerinde koruyucu etkilere de sahiptir.

Koruma amaçlı, plasebo kontrollü bir çalışma olan HOPE Çalışması'nda, 9.200'ün üzerinde hastada standart tedaviye ramipril eklenmiştir. Aterotrombotik kardiyovasküler hastalık(koroner kalp hastalığı, inme veya periferik damar hastalığı hikayesi) veya en az bir ek riskfaktörünün (belgelenmiş mikroalbüminüri, hipertansiyon, yüksek total kolesterol düzeyi,düşük yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi veya sigara kullanımı) bulunduğu diyabetnedeniyle kardiyovasküler hastalık riski yükselmiş hastalar çalışmaya alınmıştır.

Çalışmada ramiprilin, tek başına veya bileşik olarak (birincil bileşik olaylar), miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler nedenler ve inmeye bağlı ölüm insidansını istatistiksel olarakanlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir.

HOPE ÇALIŞMASI: Başlıca sonuçlar

Ramipril Plasebo Rölatif risk (% 95 güven aralığı) p-değeri Bütün hastalar Birincil bileşik olaylar % N=4.645 14 % N=4.652 17,8 0,78 (0,7-0,86) < 0,001 Miyokard enfarktüsü 9,9 12,3 0,80 (0,7-0,9) < 0,001 Kardiyovasküler nedenli ölüm 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001 İnme 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001 İkincil sonlanım noktaları Herhangi bir nedenle ölüm 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Revaskülarizasyon ihtiyacı 16 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Unstabil angina nedeniyle 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,1) AD* hastaneye yatış Kalp yetmezliği nedeniyle 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,1) 0,25 hastaneye yatış Diyabete bağlı komplikasyonlar 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

*Istatiksel olarak anlamlı değil.

Ramipril-hidroklorotiyazidin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda kombinasyon ürünlerin tek başına uygulanmasına göre kan basıncında daha fazla düşüşe yol açmıştır. Muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajınedeniyle ramipril ile hidroklorotiyazid eşzamanlı kullanımı bu diüretiklerle ilişkili potasyumkaybını tersine çevirebilir. Bir ADE inhibitörü ve bir tiyazid diüretiğinin kombinasyonusinerjistik bir etki oluşturur ve tek başına diüretiğin yol açtığı hipokalemi riskini de azaltır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)), bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensinII reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (> 50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (% 95güven aralığı (GA): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (% 95 GA: 3,68 -4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ileilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom içinbelirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriylehidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakasıbir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (% 95GA: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisikanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (34,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Ramipril:

Emilim:

Ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra hızla absorbe olmaktadır; ramiprilin plazma konsantrasyonu pik değerine bir saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon yollarından yalnızca birini temsil eden idrarda radyoaktivitenin elde edilmesi yoluyla ölçüldüğü üzere, ramiprilin absorpsiyonu en az % 56'dır. Ramiprilin gıdalarla birlikteuygulanmasının absorpsiyon üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

2,5 mg ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra ramiprilatın biyoyararlanımı, aynı dozların intravenöz uygulanmasından sonraki mevcudiyeti ile karşılaştırıldığındayaklaşık % 45'dir.

Ramiprilin tek aktif metaboliti olan ramiprilat, pik plazma konsantrasyonlarına ramipril alımından 2-4 saat sonra ulaşmıştır. Normal ramipril dozları ile günde bir kez uygulamadansonra, ramiprilatın kararlı durum plazma konsantrasyonlarına tedavinin yaklaşık dördüncügününde ulaşılır.

Dağılım:

Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanması sırasıyla yaklaşık % 73 ve % 56'dır.

Biyotransformasyon:

Ramipril neredeyse tamamen ramiprilat ve diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, ramipril/ramiprilatın glukuronidlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Metabolitler esas olarak renal yol ile atılır.

Ramiprilat plazma konsantrasyonu polifazik olarak azalır. Anjiyotensin dönüştürücü enzime güçlü ve doyurulabilir biçimde bağlanması ve yavaş ayrılması nedeniyle ramiprilat çok düşükplazma konsantrasyonlarında uzun süreli bir terminal eliminasyon fazı gösterir.

Günde tek doz çoklu ramipril kullanımında ramiprilat konsantrasyonunun etkili yarılanma ömrü 5-10 mg doz aralığında 13-17 saat ve 1,25-2,5 mg doz aralığında daha uzundur. Bu farkenzimin ramiprilata bağlanmasındaki doygunluk kapasitesi ile ilişkilidir.

Tek doz ramipril sonrasında anne sütünde ramipril ve metaboliti saptanamayan düzeylerdedir. Fakat çoklu dozdaki etki bilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Ramiprilatın renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal ramiprilat klirensi kreatinin klirensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normal olan kişilere göre dahayavaş atılan ramiprilat plazma konsantrasyounun yükselmesine yol açar.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda ramiprilin ramiprilata metabolize olması hepatik esterazların aktivitesinin azalması nedeniyle azalmıştır ve bu hastalarda plazma ramiprildüzeyi yükselmiştir. Bununla birlikte bu hastalarda ramiprilat pik konsantrasyonları normalhepatik fonksiyonu olan kişilerden farklı değildir.

Hi drokl orotiy azi d:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra hidroklorotiyazidin yaklaşık % 70'i mide bağırsak kanalından absorbe olmaktadır; hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonu pik değerine 1,5-5 saat içindeulaşılır.

Dağılım:

Hidroklorotiyazidin yaklaşık % 40'ı plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon

:

Hidroklorotiyazidin hepatik metabolizması ihmal edilebilir düzeydedir.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid neredeyse tamamen (% 95'in üzerinde) böbrek yoluyla değişmemiş olarak atılmaktadır. Tek bir dozun oral yoldan uygulanmasından sonra, % 50-70'i 24 saat içindeatılmaktadır. Eliminasyon yarılanma ömrü 5 - 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Hidroklorotiyazidin renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal hidroklorotiyazid klirensi kreatinin klirensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normal

olan kişilere göre daha yavaş atılan hidrokloritiyazid plazma konsantrasyounun yükselmesine yol açar.

Karaciğer yetmezliği

Hepatik sirozu olan hastalarda hidroklorotiyazid farmakokinetiği anlamlı derecede değişmemiştir. Hidroklorotiyazid farmakokinetiğikalp yetmezliği olan hastalarda

çalışılmamıştır.

Ramipril + Hidroklorotiyazid:

Ramipril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanması biyoyararlanımlarım etkilemez. Kombinasyon ürününün, bileşenleri içeren ürünlerle biyoeşdeğer olduğu düşünülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Kemirgenlerde ve köpeklerde oral ramipril uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.

Fare ve sıçanlarda ramipril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu 10.000 mg/kg doza kadar akut toksisite göstermemiştir. Sıçan ve maymunlarda yürütülen tekrarlayan doz çalışmalarıyalnızca elektrolit dengesinde bozukluk göstermiştir.

Kronik toksisite

Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Üç türde de plazma elektrolitlerinde kayma ve kan tablosu değişikliklerisaptanmıştır.

Köpek ve maymunlarda 250 mg/kg/gün dozlarda ramiprilin farmakodinamik aktivitesinin bir görünümü olarak jukstaglomerülar aparatta belirgin büyüme gözlenmiştir.

Sıçan, köpek ve maymunlarda sırasıyla 2, 2,5 ve 8 mg/kg/gün dozlar zararlı etki gözlenmeksizin tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik olduğunu göstermemiştir.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarına (renal pelvistedilatasyon) yol açmıştır.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları kombinasyonun bileşenlere tek başına kullanımına göre biraz daha toksik olduğunu göstermekle birlikte, çalışmaların hiçbirindekombinasyon için teratojenik etki saptanmamıştır.

Mutajenite

Etkin madde bileşenlerinin risk göstermemesi nedeniyle kombinasyon ürünü için mutajenisite ve karsinojenisite çalışması yürütülmemiştir.

Tek doz ramipril uygulanan çok genç sıçanlarda geri dönüşsüz böbrek hasarı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesiHidroksipropilmetilselüloz

Prejelatinize mısır nişastası

Mikrokristalize selüloz Sodyum stearil fumarat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DELİX PLUS tabletler PVC/Alu blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur. Her kutuda her biri 14 çentikli tablet içeren 2 blister kart bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

196/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.06.2001 Ruhsat yenileme tarihi:01.06.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ