Accuzide Fort 20mg/25mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ACCUZIDE® FORT 20 mg/25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

21,664 mg (20 mg kinaprile eşdeğer) 25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 64,696 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Pembe, yuvarlak, bikonveks.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kombinasyon preparatının kullanılmasmın gerekli olduğu esansiyel hipertansiyonda endikedir.

Hipertansiyon tedavisinde kullanılan monoterapinin yetersiz olduğu durumlarda kombinasyon tedavisi uygulanmalıdır.

Sabit kombinasyonlar doz ayarlaması için uygun olmamakla birlikte, bileşiminde bulunan maddelerin idame dozları sabit kombinasyondakine eşit olduğu durumlarda kullanılabilir(bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon tedavisine etkin antihipertansif ilaçlar kullanarak düşük doz monoterapi ile başlanmalıdır. Monoterapinin etkili olmadığı durumlarda ACCUZIDE endikedir.Kinapril/hidroklorotiyazidin başlangıç dozu 10 mg/6,25 mg'dır. Başlangıç dozunu takiben, budoz 20 mg/12,5 mg'a ya da 20 mg/25 mg'a yükseltilebilir. Etkili tansiyon kontrolü genellikle10 mg/6,25 mg ve 20 mg/12,5 mg ile sağlanır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). ACCUZIDE'in günlük dozu sabahları bir tablettir. ACCUZIDE İLE KONTROL ALTINAALINAMAYAN HASTALARDA ACCUZIDE DOZU YÜKSELTİLMEMELİDİR. Gerekendurumlarda tedaviye ayrı ayrı ilaçlarla devam edilmelidir. Günlük doz 20 mg/25 mg'ıaşmamalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ACCUZIDE aç ya da tok kullanılabilir. Günlük doz bol su ile alınmalıdır. Tedavi uyumunun artmasına yardımcı olmak için doz daima günün yaklaşık aynı saatinde alınmalıdır.

Tabletler çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensleri <40 mL/dk. olan hastalarda ACCUZIDE kullanımı tavsiye edilmez.

Hepatik fonksiyon bozukluğu olan veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlarda ACCUZIDE dikkatli kullanılmalıdır. Hastalarda sarılık veya hepatik enzimlerinin seviyesinde açıkça artışgörülmesi durumunda tedavinin durdurulması ve uygun bir medikal takip yapılmasıgerekmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

ACCUZIDE'in pediyatrik hastalardaki etkililik ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Bu nedenle kullanımı tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kinapril dozunun azaltılması gerekli olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ACCUZIDE aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:

• Aktif maddelere veya Bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerin herhangi birineveya sülfonamidden elde edilmiş ilaçlara aşırı duyarlılığı olanlarda,

• Anürisi olanlarda (Hidroklorotiyazid içerdiği için),

• Daha önce uygulanmış anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)-inhibitör tedavisinebağlı anjiyoödem hikayesi olanlarda,

• Ağır böbrek yetmezliği olanlarda (serum kreatinini 1,8 mg/lGG mL'den yüksek ya dakreatinin klerensi 60 mL/dk.'dan az olanlar),

• Hemodinamik açıdan sorun yaratan aort veya mitral kapak stenozu ya da hipertrofikkardiyomiyopati gibi dinamik sol ventrikül çıkışında obstrüksiyonu olan hastalarda,

• Dekompanse kalp yetersizliği olanlarda,

• Çocuklarda (yeterli klinik deneyim olmadığından),

• Laktasyonda,

• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

• Kalıtsal/idiyopatik anjiyoödemi olanlarda,

• Diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (glomerüler filtrasyon hızı - GFH < 60mL/dk. / 1,73 m²) olan hastalarda ACCUZIDE ile aliskiren ihtiva eden ürünlerinberaber kullanımı (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1),

• Anjiyoödem riskinde artış nedeniyle sakubitril/valsartan ile kombinasyon halindekontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve ınaruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullammınm dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

ACCUZIDE aort stenozu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hipotansiyon:

ACCUZIDE, genellikle monoterapi olarak kullanılan ilaçtan daha sık olmamak üzere semptomatik hipotansiyona neden olabilir. Semptomatik hipotansiyon kinapril ile tedaviedilen komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülür. Kinapril alan hipertansifhastalarda hipotansiyon; diüretik tedavi, tuzsuz diyet kısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusmanedeniyle sıvı azalması olan veya şiddetli renin-bağımlı hipertansiyonu olan hastalardameydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.5).

ACCUZIDE, diğer antihipertansif ajanlarla birlikte tedavi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. ACCUZIDE'in tiyazid bileşeni diğer antihipertansif ilaçların, özelliklegangliyon veya periferik adrenerjik blokörlerin etkisini artırabilir. Tiyazid bileşenininantihipertansif etkileri sempatektomi geçirmiş hastalarda artabilir.

Semptomatik hipotansiyon meydana geldiği takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve gerekirse, intravenöz yoldan serum fizyolojik verilmelidir. Geçici bir hipotansif yanıt ileride verilecekdozlar için herhangi bir kontrendikasyon teşkil etmemektedir; ancak, bu olay gerçekleştiğitakdirde ilacın dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Böbrek yetersizliği ile ilişkili olan veya olmayan konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda, hipertansiyon için ADE inhibitörü tedavisi kan basıncında aşırı düşmeye neden olabilir. Budurum bu tür hastalarda, oligüri, azotemi ile ve ender durumlarda akut böbrek yetmezliği veölümle ilişkili olabilir. ACCUZIDE tedavisi yakın tıbbi gözetim altında başlatılmalıdır.Hastalar tedavinin ilk iki haftası boyunca ve dozaj artırıldığında yakından izlenmelidir.

Duyarlılık reaksiyonları:

Alerjik ya da bronşiyal astım öyküsü olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları (örn. Purpura, fotosensitivite, ürtiker, nekrotizan angitis, pnömoni ve pulmoner ödem dahilrespiratuvar distres, anafılaktik reaksiyonlar oluşabilir.

Kalp Yetmezliği ve Kalp Hastalıkları:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe etmenin bir sonucu olarak, duyarlı hastalarda böbrek işlevlerinde değişiklikler meydana gelmesi beklenebilir. Şiddetli kalp yetmezliği olanve böbrek fonksiyonları renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda, ADEinhibitörleri ile tedavi oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve nadiren de akut böbrek yetmezliğive/veya ölüme yol açabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Öksürük:

Kinapril de dahil olmak üzere ADE inhibitörlerinin kullanımında öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük non-prodüktiftir, süreklidir ve tedavinin kesilmesiyle birliktegeçmektedir. ADE inhibitörünün neden olduğu öksürük, ayırıcı tanıda göz önündebulundurulmalıdır.

Böbrek Yetmezliği:

ACCUZIDE, böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliğinde tiyazidler azotemiyi hızlandırabilir ve orta dereceli böbrek yetmezliğinde(kreatinin klirensi 10-20 mL/dk) tiyazidler genellikle etkisizdir ve tekrarlayan doz etkilerikümülatif olabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <10 mL/dk) olan hastalarda deneyim yetersizdir. ADE inhibitör tedavisinden önce, renal transplant hastalarında renal arter stenozudışlanmalıdır.

Kinaprilatın (kinaprilin ana aktif metaboliti) yarılanma ömrü kreatinin klerensi azaldıkça uzar. Kreatinin klerensleri <60 mL/dk. olan hastalar ilacın daha düşük başlangıç dozuna ihtiyaçduyar (bkz. Bölüm 4.2). Bu hastalarda doz terapötik yanıta bağlı olarak titre edilerekartırılmalı ve her ne kadar ilk çalışmalar ilacın böbrek fonksiyonlarındaki bozulmayı daha daileri götürdüğüne işaret etmese de, renal fonksiyonlar yakından takip edilmelidir.

Unilateral veya bilateral renal arter stenozu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, ADE inhibitörü tedavisi sonrası bazı hastalarda kan üre azotunda ve serum kreatininde artışlargözlenmiştir. Bu artışlar neredeyse her zaman ADE inhibitörü ve/veya diüretik tedavisininkesilmesiyle geri döndürülebilmiştir. Söz konusu hastalarda renal fonksiyonlar tedavinin ilkbirkaç haftası boyunca izlenmelidir.

Daha önceden renal hastalığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle kinapril bir diüretik ile birlikte verildiğinde, kan üre azotunda ve serum kreatininde, genelde minör vegeçici olmak üzere, normalin 1,25 katının üzerinde artışlar meydana gelmiştir. Kinaprilmonoterapi alan hipertansif hastaların sırasıyla %2 ve %2'sinde, kinapril/hidroklorotiyazidalan hipertansif hastaların sırasıyla %4 ve %3'ünde kan üre azotu ve serum kreatininde artışıgözlemlenmiştir. Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda bu durumun gerçekleşmeolasılığı daha fazladır. Diüretik ilacın ve/veya kinaprilin doz azaltımı ve/veya kesilmesigerekebilir. Hipertansif hastanın değerlendirilmesi daima böbrek fonksiyonunundeğerlendirilmesini de içermelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Renin anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Tiazid tedavisinden kaynaklanabilen sıvı ve elektrolit dengesinde küçük değişiklikler hepatik komaya yol açabileceğinden, hepatik fonksiyon bozukluğu olan veya ilerleyen karaciğerhastalığı olanlarda ACCUZIDE dikkatli kullanılmalıdır. İnsan ve hayvan çalışmalarında,kinapril, güçlü bir ADE inhibitörü olan kinaprilata (kinapril diasit, ana metabolit) hızladeesterize edilir. Kinaprilin metabolizması normalde hepatik esteraza bağlıdır. Alkolik sirozhastalarında kinaprilin deesterifikasyonu bozulduğundan kinaprilat konsantrasyonları azalır.

ADE inhibitörleri nadiren kolestatik sarılık gibi başlayan ve fulminan hepatik nekrozuna (bazı vakalarda ölümcül olabilen) dönüşen bir sendromla ilişkilendirilmiştir. ADE inhibitörü iletedavi görmekte olan hastalarda sarılık veya hepatik enzimlerinin seviyesinde açıkça artışgörülmesi durumunda kinapril/hidroklorotiyazid tedavisinin durdurulması ve hastalara uygunbir medikal takip yapılması gerekmektedir.

İmmün aracılı ilaç etkileşimleri/Anafilaktik reaksiyonlar:

Desensitizasyon: Himenoptera zehri ile desensitizasyon tedavisi sırasında ADE inhibitörleri alan hastalar hayatı tehdit edici boyutta anafilaktik reaksiyonlar geçirmişlerdir. Aynıhastalarda, bu reaksiyonlar ADE inhibitörleri geçici olarak kesildiğinde önlenmiş fakat kazaratekrar kullanım sırasında yeniden ortaya çıkmıştır.

Tiyazidlerle Stevens-Johnson sendromu ve sistemik lupus eritematozusun alevlenmesi veya aktivasyonu bildirilmiştir.

Anjiyoödem:

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Laringeal stridor veya yüz, dil veya glottiste anjiyoödem görüldüğü takdirde, ACCUZIDE tedavisi derhalkesilmelidir; hasta, kabul görmüş tıbbi bakım yöntemlerine uygun şekilde tedavi edilmeli veödem yok olana dek sıkı gözetim altında tutulmalıdır. Şişmenin yüz ve dudaklarla sınırlıkaldığı durumlarda vaka genel olarak tedaviye gerek kalmadan düzelmektedir; semptomlarıniyileştirilmesinde antihistaminikler yararlı olabilmektedir. Larinksin de tutulum gösterdiğianjiyoödem durumu ölümcül olabilir. Dil, glottis veya larinksin hava yollarının tıkanmasınayol açmaları durumunda subkütan adrenalin (epinefrin) çözeltisi 1:1000 (0,3 ila 0,5 mL arası)de dahil olmak fakat bununla sınırlı kalmamak kaydıyla, uygun acil durum tedavisi derhaluygulanmalıdır.

Kinaprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu, anjiyoödem riskinde artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kinapril tedavisinin son dozunun ardından 36 saat geçenekadar sakubitril/valsartan tedavisi başlatılmamalıdır. Sakubitril/valsartan tedavisininsonlandırılması halinde, sakubitril/valsartanın son dozunun ardından 36 saat geçene kadarkinapril tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Diğer nötral endopeptidaz (NEP)inhibitörlerinin (örn. rasekadotril) ve ADE inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı daanjiyoödem riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Bu nedenle, kinapril kullanan hastalarda NEPinhibitörleriyle (örn. rasekadotril) tedavi başlatılmadan önce dikkatli bir yarar/riskdeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Kinapril ile birlikte mTOR (memelilerde rapamisin hedefi) inhibitörü (örn. temsirolimus) veya dipeptidil peptidaz-IV (DPP-IV) inhibitörü (örn. vildagliptin) tedavisi alan hastalaranjiyoödem için artmış risk altında olabilirler. ADE inhibitörü kullanan bir hastada mTORinhibitörü veya bir DPP-IV inhibitörüne başlarken dikkatli olunmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisi ile bağlantılı olmayan anjiyoödem hikayesi olan hastaların anjiyoödem riskleri bir ADE inhibitörü alırken artabilir (bkz. Bölüm 4.3).

İntestinal Anjiyoödem:

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal ödem bildirilmiştir. Bu hastalarda abdominal ağrı, bulantı ve kusma ile birlikte veya bulantı veya kusma olmaksızın görülebilir.Bazı olguların geçmişinde yüz ile ilgili anjiyoödem öyküsü bulunmayabilir ve C-1 esterazdüzeyleri normaldir. Anjiyoödem tanısı, bilgisayarlı tomografi (BT görüntüleme) ve ultrasongibi tanı yöntemleri ile veya cerrahi müdahale sırasında konulmuştur ve semptomlar ADEinhibitörü tedavisinin kesilmesi ile geçmiştir. Karın ağrısı olan ve ADE inhibitörü kullananhastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem de dahil edilmelidir.

Etnik Farklılıklar:

ADE inhibitörü tedavisi alan siyah ırktan olan hastaların, siyah ırktan olmayan hastalara oranla daha yüksek bir anjiyoödem görülme sıklığına sahip oldukları bildirilmiştir. Ayrıcakontrollü klinik çalışmalarda, ADE inhibitörlerinin kan basıncı üzerindeki etkisinin siyahırktan olan hastalarda, siyah ırktan olmayan hastalara oranla daha düşük olduğu daunutulmamalıdır.

Hemodiyaliz ve düşük yoğunluklu lipoprotein aferezi:

Yüksek geçirgenliğe sahip poliakrilonitril ('AN69') membranlar kullanılarak hemodiyaliz uygulanan hastalara eş zamanlı A^E inhibitörü verildiğinde anafilaktik reaksiyonlar dahafazla görülmektedir. Bu kombinasyondan, alternatif antihipertansif ilaçlar ya da hemodiyaliziçin alternatif membranlar kullanılarak kaçınılmalıdır. Dekstran-sülfat absorpsiyonlu düşükyoğunluklu lipoprotein(LDL) aferezi uygulanan hastalarda eş zamanlı olarak bir ADEinhibitörü tedavisi uygulanması sırasında anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenleADE inhibitörü kullanan hastalarda bu yöntemden kaçınılmalıdır.

Sistemik Lupus Eritematozus:

Tiyazid diüretiklerinin sistemik lupus eritematozusu şiddetlendirdiği veya aktive ettiği rapor edilmiştir.

Serum elektrolitlerinin düzensizliği:

ACCUZIDE kullanan hastalar tiyazide bağlı sıvı ve elektrolit dengesizliği klinik belirtileri açısından gözlenmelidir. Bu hastalarda serum elektrolitleri (özellikle sodyum ve potasyum)periyodik olarak izlenmelidir. Kinapril aldosteron üretimini azalttığından HCTZ ilekombinasyonu diüretiğin neden olduğu hipokalemiyi azaltabilir.

Kinapril ve hidroklorotiyazidin serum potasyumu üzerine ters etkileri, çoğu hastada hemen hemen birbirini dengeleyecek ve serum potasyumuna olan net bir etki görülmeyecektir. Bazıhastalarda etkilerden biri daha baskın olabilir ve kimi hastalara potasyum takviyesiuygulanması gerekebilir. Elektrolit dengesi bozukluğu ihtimalini izlemek için serumelektrolitlerin başlangıç ve periyodik tayinleri uygun aralıklarla yapılmalıdır.

Kalsiyum atılımı tiyazidlerle azalır. Uzun süre tiyazid tedavisi gören bir kaç hastada, paratiroid bezde patolojik değişiklikler ile birlikte hiperkalsemi ve hipofosfatemi saptanmıştır.Hiperparatiroidin daha ciddi komplikasyonları (renal litiyazis, kemik rezorpsiyonu ve peptikülser) görülmemiştir.

Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid kesilmelidir.

Tiyazidler magnezyumun üriner atılımını artırır ve hipomagnezemi oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Diğer Metabolik Hastalıklar:

Tiyazid diüretikleri glukoz toleransını azaltmaya ve serum kolesterol, trigliserid ve ürik asit düzeylerini yükseltmeye eğilimlidir. Bu etkiler genellikle önemsizdir, ancak hassasiyetgösteren hastalarda gut veya belirgin diyabeti hızlandırabilir.

Hipokalemi:

Öte yandan, tiyazid diüretikleriyle tedavi hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz ile ilişkilendirilmiştir. Bu bozukluklar bazen aşağıdakilerden biri veya birkaçı ile belli olur: ağızkuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, sersemlik, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kasyorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi, bulantı, konfüzyon, nöbet ve kusma.Hipokalemi, kalbin dijitalin toksik etkilerine yanıtını da hassaslaştırır veya artırır. Hipokalemiriski en fazla karaciğer sirozu olan hastalarda, hızlı diürezi olan hastalarda, oral olarakyetersiz elektrolit alan hastalarda ve eşzamanlı olarak kortikosteroidler veyaadrenokortikotropik hormon (ACTH) tedavisi veya tiyazid diüretiklerinin indüklemesiylehipokalemi riskini artırdığı bilinen diğer ilaçları alan hastalarda görülür (bkz. Bölüm 4.5).

Hiperkalemi:

Serum potasyum düzeyini yükselten ilaçların eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Hastalara, hekimlerine danışmadan potasyum takviyeleri ya da potasyum içeren tuzkullanmamaları söylenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Hiponatremi ve uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH):

Kinapril ve diğer ACE inhibitörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması (SIADH) sendromu ve ardından hiponatremi gözlenmiştir. Yaşlılarda vehiponatremi riski taşıyan diğer hastalarda serum sodyum düzeylerinin düzenli olarakizlenmesi önerilir.

Diyabet:

Tiyazidin indüklediği hiperglisemi kan şekeri kontrolünü bozabilir. Serumdaki potasyumun azalması glikoz intoleransını artırır. Uygun serum potasyum seviyelerini sağlamak ve diyabetilaçlarını gerektiği şekilde ayarlamak için ihtiyaç duyulduğunda glisemik kontrol takip edilirve potasyum takviyesi yapılır (bkz. Bölüm 4.5).

ADE inhibitörleri diyabet hastalarında insülin duyarlılığını artırabilir ve oral hipoglisemik ilaç ya da insülin kullanan hastalarda hipoglisemi ile ilişkili bulunmuştur. ADE inhibitörünebaşlanmasının ardından ilk ayda glisemik kontrol yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

N ötropeni/Agranülositoz:

ADE inhibitörleri komplike olmayan hipertansiyon hastalarında nadiren agranülositoz veya kemik iliği depresyonu ile ilişkili bulunmuştur. Böbrek yetmezliği hastalarında daha sıkortaya çıkabilen bu duruma özellikle ilişkili hastalığı olup eş zamanlı immünosupresif ilaç yada nötropeni/agranülositoz ile ilişkili olabilecek diğer ilaçları kullanan hastalarda daha sıkrastlanmaktadır. Hastalara nötropeni belirtisi olabileceğinden herhangi bir enfeksiyonbelirtisini (boğaz ağrısı, ateş gibi) hemen bildirmeleri söylenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kinapril tedavisi sırasında agranülositoz nadiren bildirilmiştir. Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, kolajen vasküler hastalığı ve/veya böbrek hastalığı olan ve kinapril kullananhastalarda beyaz kan hücresi sayısı periyodik olarak izlenmelidir.

Cerrahi/Anestezi:

ADE inhibitörleri kompansatuvar renin salgılanmasına sekonder olarak gelişen anjiyotensin II oluşumunu bloke ettikleri için hastalara büyük cerrahi veya anestezi uygulanırken dikkatliolunmalıdır. Bu durum, hacim artışı ile düzeltilebilecek olan hipotansiyona yol açabilir.

Koroidal Efüzyon, Akut Miyopi ve İkincil Dar Açılı Glokom

Hidroklorotiyazid gibi sülfonamid veya sülfonamid türevi olan ilaçlar, görme alanı bozukluğu ile koroidal efüzyon, geçici miyopi ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanabilecekidiyosenkratik bir reaksiyona neden olabilir. Semptomları düşük görüş keskinliği veya okülerağrıdır; ve tipik olarak ilaca başlanmasını takiben saatler ila haftalar içinde görülür. Tedaviedilmeyen akut dar açılı glokom, kalıcı görüş kaybına yol açabilir. Birincil tedavi; en kısazamanda ilacın kullanımına son verilmesidir. Göz içi basınç kontrol edilmediğinde hızlımedikal veya cerrahi müdahalelerin düşünülmesi gerekebilir. Sülfonamid veya penisilinalerjisi öyküsü, akut dar açılı glokom gelişimi için risk faktörleri olabilir.

Akut Solunum Toksisitesi:

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dâhil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödemgelişimi tipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir.

Başlangıçta semptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, ACCUZIDE tedavisi durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalarahidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Gebelik:

ADE inhibitörleri gebelik sırasında başlanmamalıdır. Sürekli ADE inhibitörü tedavisi zorunlu olmadığı sürece, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlikprofiline sahip olan alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmesi gerekmektedir. Gebeliksaptandığında, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal durdurulmalı ve eğer uygunsa, alternatiftedavi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Lityum:

Genel olarak lityum, diüretiklerle beraber kullanılmamalıdır. Diüretikler lityumun böbrek klerensini azaltır ve yüksek lityum toksisitesi riskine sebep olur (bkz. Bölüm 4.5).

Her tablet 64,696 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tetrasiklinler ve magnezyumla etkileşen diğer ilaçlar:

Tetrasiklinin kinapril ile birlikte verilmesi tetrasiklin emilimini %28 ila %37 arasında azaltmıştır. Bu azalma kinapril formülasyonunda bulunan magnezyum karbonat nedeniylegerçekleşmektedir. Kinapril/hidroklorotiyazidin tetrasiklin ya da magnezyumla etkileşen diğerilaçlarla beraber kullanımı düşünüldüğünde bu etkileşim dikkate alınmalıdır.

Serum potasyumu artıran maddeler:

ACCUZIDE potasyumun üriner atılımını artırma eğiliminde olan bir tiyazid diüretiği içerir fakat aynı zamanda aldosteron seviyelerini düşürerek potasyumu koruma eğiliminde olan birADE inhibitörü de içerir. Artmış serum potasyumu ile sonuçlanabileceğinden ötürü potasyumtutucu diüretiklerin, potasyum takviyesinin veya serum potasyum seviyelerini artırdığı bilinendiğer ilaçların rutin olarak eklenmesi tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4). Yaşlı veya bozulmuşböbrek fonksiyonu olan hastalarda bir ADE inhibitörünün sulfametoksazol/ trimetoprim ilebirlikte verilmesi, trimetoprimden ötürü olduğu düşünülen ciddi hiperkalemi ileilişkilendirilmiştir. Kinapril/ hidroklorotiyazid ve trimetoprim içeren ürünler bu sebeplebirlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır ve uygun serum potasyum için izlenmelidir.

Diğer diüretikler:

ACCUZIDE içerisinde diüretik bulunmaktadır. Diğer diüretikler ile birlikte kullanılması bu etkinin artmasına neden olabilmektedir. Ayrıca diüretik kullanan hastalarda, özellikle hacimve/veya tuz düzeyi azalmış ya da ADE inhibitör dozu artırılmış olanlarda, tedavininbaşlangıcında aşırı oranda kan basıncının azalması gerçekleşebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar:

ACCUZIDE'in nitratlar veya vazodilatörler gibi diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılması, antihipertansif etkisinde aditif etkiye veya güçlenmesine sebep olabilir.

Cerrahi/anestezi:

Her ne kadar ACCUZIDE ile hipotansiyon yapan anestezik ajanlar arasında etkileşim olduğuna dair bir bilgi olmasa da, ADE inhibitörleri kompansatuvar renin salgılanmasınasekonder anjiyotensin II oluşumunu bloke ettikleri için hastalara büyük cerrahi operasyonveya anestezi uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu durum, hacim artışı ile düzeltilebilecekolan hipotansiyona yol açabilir.

Tiyazidler, noradrenaline karşı arteriyel yanıtı azaltabilirler. Acil cerrahi durumlarında, ön anestezikler ve anestezikler azaltılmış dozlarda uygulanmalıdır. Tiyazidler tübokürarine karşıyanıtı artırabilirler.

Lityum:

Genel olarak lityum, diüretiklerle beraber kullanılmamalıdır. Diüretikler lityumun böbrek klerensini azaltır ve yüksek lityum toksisitesi riskine sebep olur. Lityum ve ADE inhibitörtedavisini birlikte alan hastalarda, bu maddelerin sodyum kaybettirici etkisine bağlı serumlityum seviyelerinde artış ve lityum toksisitesi semptomları bildirilmiştir. ACCUZIDE ilelityum toksisitesi riski artabilir. ACCUZIDE alırken dikkatli olunmalıdır ve ayrıca serumlityum seviyelerinin sık sık kontrol edilmesi önerilir.

Kortikosteroidler, ACTH:

Yoğunlaştırılmış elektrolit tükenmesi, özellikle hipokalemi gözlenmiştir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Yaşlı hastalarda, su kaybı olan hastalarda (diüretik tedavisi alırken) ya da böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda, selektif siklooksijenaz-2 (C0X-2) inhibitörleri de dahilNSAİİ'lerin, kinapril dahil ADE inhibitörleri ile birlikte kullanımı olası akut renalyetmezliğini içeren renal fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Bu etkiler genellikle geridönüşümlüdür. NSAİİ ve kinapril alan hastalarda renal fonksiyon periyodik olarakizlenmelidir. NSAİİ'ler, kinapril de dahil ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisiniazaltabilir.

Bazı hastalarda, NSAİİ kullanımı, loop, potasyum tutucu ve tiyazid diüretiklerin diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerinde azalmaya neden olabilir. Bundan dolayı ACCUZIDEve NSAİİ'lerin birlikte kullanıldığı hastalar ACCUZIDE'in istenilen etkisinin oluşupoluşmadığının belirlenmesi için yakın olarak takip edilmelidir. Buna ilave olarak NSAİİ veADE inhibitörlerinin serum potasyumunun artması yönünde aditif bir etki gösterirken, böbrekfonksiyonları azalabilmektedir. Bu etkileri prensipte geri dönüşümlüdür ve özellikle böbrekfonksiyonları bozulmuş hastalarda görülür.

Anjiyoödeme neden olduğu bilinen diğer ilaçlar:

Kinapril ile birlikte mTOR inhibitörü (örn. temsirolimus) veya DPP-IV inhibitörü (örn. vildagliptin) tedavisi alan hastalar anjiyoödem için artmış risk altında olabilirler. ADEinhibitörü kullanan bir hastada mTOR inhibitörü veya bir DPP-IV inhibitörüne başlarkendikkatli olunmalıdır.

NEP inhibitörleri:

Neprilisin (NEP) ve ADE'nin eşzamanlı inhibisyonu anjiyoödem riskinde artışa neden olabildiğinden, kinapril ve sakubitril/valsartanın eşzamanlı kullanımı kontrendikedir. Kinapriltedavisinin son dozunun ardından 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisibaşlatılmamalıdır. Sakubitril/valsartanın son dozunun ardından 36 saat geçene kadar kinapriltedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Diğer NEP inhibitörlerinin (örn.rasekadotril) ve kinaprilin eşzamanlı kullanımı da anjiyoödem riskini arttırabilir (bkz. Bölüm4.4).

Allopurinol, sitotoksikler, immunosupresifler, sistemik kortikosteroidler, prokainamid: ADE inhibitörleri ile birlikte uygulanması, lökopeni riskinin artmasına neden olabilir.

Alkol, barbitüratlar veya narkotikler:

Alkolün etkisinin güçlenmesine sebep olabilir. Ortostatik hipotansiyon riski ortaya çıkabilir. Torsades de pointes ile ilişkili ilaçlar/Dijital glikozidleri:

Olası potasyum eksikliğine bağlı olarak, hidroklorotiyazid, torsades de pointes ile ilişkili ilaçlar ve dijital glikozidleri birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır

Antiasitler:

ACCUZIDE'in biyoyararlanımını azaltabilirler.

Antidiyabetik ilaçlar (Gral hipoglisemik ajanlar ve insülin):

Diyabetik hastalarda ADE inhibitörleri insülin hassasiyetini artırabilir ve bunlar oral antidiyabetik ajanlar veya insülinle tedavi edilen hastalarda hipoglisemi ile ilişkilendirilmiştir.Glisemik kontrol, özellikle bir ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında, yakından izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.4). Antidiyabetik ilacın dozunun ayarlanması gerekebilir.

Tiyazidin indüklediği hiperglisemi kan şekeri kontrolünü bozabilir. Serumdaki potasyumun azalması glikoz intoleransını artırır. Uygun serum potasyum seviyelerini sağlamak ve diyabetilaçlarını gerektiği şekilde ayarlamak için ihtiyaç duyulduğunda glisemik kontrol takip edilirve potasyum takviyesi yapılır (bkz. Bölüm 4.4).

Presör aminler (norepinefrin gibi):

Presör aminlerin kullanımını engelleyecek kadar olmamakla beraber, presör aminlere yanıtı azaltabilir.

Anyon değiştirici reçineler:

Kolestiramin ve kolestipol gibi anyon değiştirici reçinelerin varlığında hidroklorotiyazidin emilimi bozulur. Bu reçinelerin tek dozluk kullanımları hidroklorotiyazidi bağlar vegastrointestinal kanaldan hidroklorotiyazidin emilimini sırasıyla %85 ve %43'e kadar azaltır.

Renin anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemive böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Digoksin:

Tiyazidin indüklediği elektrolit bozukluğu (Hipokalemi, hipomagnezemi) digoksin toksisitesi riskini artırır ve bu durum ölümcül aritmik olaylara yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Gut ilaçları (allopurinol, ürikozürik, ksantin oksidaz inhibitörleri):

Tiyazidin indüklediği hiperürisemi, allopurinol ve probenesit ile gutun kontrolünü bozabilir. Hidroklorotiyazid ve allopurinolün birlikte verilmesi, allopurinole olan hipersensitivitereaksiyonlarının sıklığını artırabilir.

Diğer Ajanlar:

Kinapril, propranolol, hidroklorotiyazid veya simetidin ile birlikte uygulandığında, klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim meydana gelmemiştir.

Tek doz varfarinin antikoagülan etkisi (protrombin süresi ile ölçülen), günde iki defa birlikte alınan kinaprille önemli bir değişikliğe uğramamıştır.

Aliskiren:

ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFH < 60 mL/dk. / 1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kas gevşeticiler (kürar benzeri):

Hidroklorotiyazide bağlı olarak kas gevşetici etkinin güçlenmesi ve uzaması görülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer/böbrek yetmezliği:

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri konusunda karaciğer/böbrek yetmezliği olan hastalar için spesifik olarak veri mevcut değildir (Böbrek yetmezliğindekullanımı için Bölüm 4.2'ye bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri konusunda pediyatrik hastalar için spesifik olarak veri mevcut değildir (Pediyatrik hastalarda kullanımı tavsiye edilmez.Ayrıntılı bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kinapril/hidroklorotiyazid'in cenine ciddi şekilde zarar verebilecek, hatta ölüme neden olabilecek olası etkileri nedeniyle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili vegüvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Kinapril/hidroklorotiyazid gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kinapril/hidroklorotiyazid'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojiketkileri bulunmaktadır.

ACCUZIDE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

ADE-inhibitörleri:

ADE inhibitörlerinin gebelikte kullanımı kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kaldıktan sonra teratojenite riski ile ilişkili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir. Ancak küçük bir risk artışı göz ardı edilemez.Sürekli ADE inhibitörü tedavisi zorunlu olmadığı sürece, gebelik planlayan hastalarıngebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlik profiline sahip olan alternatif antihipertansiftedavilere geçirilmesi gerekmektedir. Gebelik saptandığında, ADE inhibitörleri ile tedaviderhal durdurulmalı ve eğer uygunsa, alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalmanın insan fötotoksi sitesini (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramnios, kafatası kemikleşmesinde geri kalma) veneonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) arttırdığı bilinmektedir(Bkz. Bölüm 5.3). ADE inhibitörüne maruz kalma, gebeliğin ikinci trimesterinden berimeydana gelmişse böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrason kontrolü önerilmektedir.Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon yönünden yakından takipedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Özellikle ilk trimesterde olmak üzere, gebelik sırasında hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim bulunmaktadır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir.Hidroklorotiyazid'in farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak ikinci ve üçüncütrimesterde kullanımı feto-plasental perfüzyonu bozabilmekte ve sarılık, elektrolit dengesindebozulma ve trombositopeni gibi fetal ve neonatal etkilere neden olabilmektedir.Hidroklorotiyazid, hastalığın seyrinde yararlı bir etkisi olmaksızın azalmış plazma hacmi veplasental hipoperfüzyon nedeniyle gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon veyapreeklampside kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka hiçbir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde gebe kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Kinapril:

Sınırlı farmakokinetik veri anne sütünde çok düşük konsantrasyonlar göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Her ne kadar bu konsantrasyonlar klinik olarak anlamlı değil gibi görünse deemzirme sırasında ACCUZIDE kullanımı erken doğan bebekler ve doğumdan sonra ilk birkaçhafta için kardiyovasküler ve böbrek etkilerinin varsayımsal riski nedeniyle ve yeterli klinikdeneyim olmadığından önerilmemektedir.

Daha büyük bir bebek söz konusu olduğunda, emziren kadınlarda ACCUZIDE kullanımı, eğer bu tedavi anne için gerekliyse düşünülebilmekte ve çocuk herhangi bir yan etki içingözlemlenmektedir.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid küçük miktarlarda anne sütüne geçmektedir. Tiyazidler yüksek dozlarda yoğun diüreze neden olarak süt üretimini durdurabilmektedir. Emzirme dönemindeACCUZIDE kullanımı önerilmemektedir. Eğer ACCUZIDE emzirme döneminde kullanılırsa,doz mümkün olduğu kadar düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Kinapril ile ilişkili:

100 mg/kg/gün'e (maksimum günlük insan dozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir

(

bkz. Bölüm 5.3).

ACCUZIDE kulanımı ile yaygın olmayan sıklıkta ereksiyon bozukluğu gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Makine veya motorlu araç kullanma yeteneği, özellikle kinapril/hidroklorotiyazid tedavisinin başlangıcında zarar görebilir. Kinaprilin araç ve makine kullanımı üzerinde etkilerine dair birçalışma yoktur. Bazen sersemlik veya yorgunluk yapabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

ACCUZIDE kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda güvenlilik açısından 1571 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. ACCUZIDE ile yapılan klinik çalışmalarda, kombinasyona özgü adversetki gözlenmemiştir. Oluşan advers etkiler, daha önce kinapril veya hidroklorotiyazid ilerapor edilenlerle sınırlı olmuştur. Kontrollü çalışmalarda, kinapril ve hidroklorotiyazidinherhangi bir kombinasyonunu alan hastaların en az %1'inde en sık rapor edilen advers etkilerbaş ağrısı (%6,7), sersemlik (%4,8), öksürük (%3,2) ve yorgunluktur (%2,9). Karakteristikolarak, öksürüğün non-prodüktif ve sürekli olduğu ve tedavinin kesilmesiyle sona erdiği

kaydedilmelidir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur ve yaş, cinsiyet, ırk veya tedavi süresiyle yan etkiler arasında ilişki bulunmamıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, Anjiyoödem ve Hipotansiyon). Advers etkilere bağlı tedavininkesilmesi hastaların yaklaşık %2'sinde gerekmiştir. Tedavinin kesilmesi için en yaygın nedenbaş ağrısı (%0,5), daha sonra öksürük ve bulantı ve/veya kusma (%0,2) olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda ACCUZIDE ile tedavi edilen hastaların >%1'inde görülen advers etkiler aşağıdadır (N=943).

Kontrollü Çalışmalardaki Hasta Yüzdesi

ACCUZIDE N = 943 Plasebo N = 100 Baş ağrısı 6,7 30,0 Sersemlik 4,8 4,0 Öksürük 3,2 2,0 Yorgunluk 2,9 3,0 Miyalji 2,4 5,0 Viral enfeksiyon 1,9 4,0 Rinit 2,0 3,0 Bulantı ve/veya kusma 1,8 6,0 Abdominal Ağrı 1,7 4,0 Sırt ağrısı 1,5 2,0 Diyare 1,4 1,0 Üst solunum yolu enfeksiyonu 1,3 4,0 İnsomnia 1,2 2,0 Somnolans 1,2 0,0 Bronşit 1,2 1,0 Dispepsi 1,2 2,0 Asteni 1,1 1,0 Faranjit 1,1 2,0 Vazodilatasyon 1,0 1,0 Vertigo 1,0 2,0 Göğüs ağrısı 1,0 2,0

Kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda kinapril ve hidroklorotiyazid ile birlikte tedavi edilen hastaların %0,5'i ila <%1,0'ında meydana gelen ve tedaviyle ilgisi muhtemel, kesin veyabelirsiz klinik advers etkiler, klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimlerderastlanan klinik olarak anlamlı olaylar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın(>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit#, rinit#

Yaygın olmayan : Viral enfeksiyon, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit

İyi huylu, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Bilinmiyor : Melanom dışı cilt kanseri* (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz

hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Agranülositoz##, hemolitik anemi#^, nötropeni##,

eozinofili#

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor :Anafilaktik reaksiyon#

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor :Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu (SIADH)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Hiperkalemi##, gut#, hiperürisemi#, hiponatremi

Yaygın olmayan :Bozulmuş glukoz toleransı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın :İnsomnia#

Yaygın olmayan : Konfüzyonel durum#, depresyon#, sinirlilik#

Baş dönmesi#, baş ağrısı#, scmnclans#

Geçici iskemik atak#, senkop#, parestezi#, disguzi# Denge bozukluğuSerebrovasküler olay#

Ambliyopi^#

Görmede bulanıklık^#

Akut miyopi^#, akut dar açılı glokom^#, koroidal efüzyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo#, kulak çınlaması#

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Anjina pektoris##, taşikardi#, palpitasyon#

Yaygın olmayan : Miyokard enfarktüsü#

Bilinmiyor : Aritmi

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Vazodilatasyon^#

Yaygın olmayan : Hipotansiyon^#

Bilinmiyor : Ortostatik hipotansiyon#

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan Seyrek

Çok seyrek Bilinmiyor

Gastrointestinal hastalıklar

Kusma^#, diyare^#, dispepsi^#, karın ağrısı^#, bulantı^# Şişkinlik#, ağız kuruluğu#

Konstipasyon, glossit

İleus#, ince bağırsak anjiyoödemi

Pankreatit#

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor : Hepatit#, kolestatik sarılık#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

:Alopesi#, fotosensitivitereaksiyonu#,pruritus#,döküntü#,

anjiyoödem##, aşırı terleme##

: Ateşle ilgili olabilecek deri hastalıkları, kas ve eklem ağrıları (miyalji, artralji, artrit), vaskülit, dermatitis psoriyazis#

: Ürtiker#

:Toksik epidermal nekroliz#, eritema multiforma#,eksfoliyatif

dermatit#, pemfigus#, purpura, Stevens-Johnson sendromu#, sedef

hastalığı, şiddetli sedef hastalığı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan Bilinmiyor

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Böbrek disfonksiyonu#, proteinüri

Bilinmiyor : Tubulointersüsyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Ereksiyon bozukluğu#

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan Bilinmiyor

Araştırmalar:

Yaygın

Bilinmiyor

* Bu artışlar; kinapril ile birlikte diüretik tedavisi alan hastalarda, kinapril monoterapisi alanhastalara göre daha fazla meydana gelebilir. Gözlenen bu artışlar, devam eden tedavisüresince genellikle normale döner.

# Kinapril bileşeni ile ilişkili advers reaksiyonlar, kinapril/hidroklorotiyazid kullanımındagözlenen sıklıklar.

## Kinapril bileşeni ile ilişkili advers reaksiyonlar, kinapril kullanımında gözlenen sıklıklar, kinapril/hidroklorotiyazid kullanımı ile ilişkili olmayan advers reaksiyonlar.

^ Konjenital G-6-PDH eksikliği olan hastalarda münferit hemolitik anemi# vakaları rapor edilmiştir.

$Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Klinik Laboratuvar Test Bulguları:

Serum elektrolitleri:

bkz. Bölüm 4.4

Serum ürik asit, glukoz, magnezyum, PBI, paratiroid hormon fonksiyon testleri ve kalsiyum:Hematoloji:

bkz. Bölüm 4.4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ACCUZIDE doz aşımı ile ilgili insan verisi mevcut değildir. Kinapril/hidroklorotiyazidin fare ve sıçanlarda LD50 değeri 1063/664 ila 4640/2896 mg/kg aralığındadır.

Kinapril monoterapisinde en belirgin klinik aşırı doz semptomu hipotansiyondur ve genel olarak intravenöz serum fizyolojik ile tedavi edilir.

Hidroklorotiyazid monoterapisinde en yaygın aşırı doz semptomları aşırı diürez sonucu ortaya çıkan elekrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve dehidratasyon kaynaklıdır.Eğer dijital de kullanılırsa hipokalemi kardiyak aritmiyi kuvvetlendirir.

Kinapril/hidroklorotiyazid doz aşımı tedavisi ile ilgili spesifik bir bilgi bulunmamaktadır. Hemodiyalizin ve peritoniyal diyalizin kinapril ve kinaprilatın eliminasyonunda ufak bir etkisivardır.

Tedavi, uygulanan medikal bakımla tutarlı olmak üzere semptomatik ve destekleyicidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinapril ve diüretikler ATC kodu: C09BA06

Kinapril hızla deesterifikasyona uğrayarak, güçlü bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan kinaprilata (kinapril diasit, ana metabolit) dönüşür.

Kinapril ve hidroklorotiyazid tamamlayıcı olmakla birlikte farklı mekanizmalarla kan basıncını düşürür. Diüretik tedavi ile kan basıncı ve kan hacmi düşerek hipotansif etkiyiazaltma eğilimindeki anjiyotensin II düzeyinde artışa yol açar. Kinapril anjiyotensin IIdüzeyindeki bu artışı engeller. Kinapril ve hidroklorotiyazid antihipertansif etkileri aditiftir.

Kontrollü klinik çalışmalarda ADE inhibitörlerinin kan basıncına olan etkisinin siyah ırkta siyah olmayanlara göre daha az olduğu fakat bu farkın diüretik eklendiğinde ortadankalktığının bildirildiği belirtilmelidir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokörüyle kombine kullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensinII reseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (Cl): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.

Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve enyüksek kümülatif doz için (-100.000 rng) 7,7'ye (5,7-10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kinapril:

Emilim:

Oral yoldan verilmesinden sonra 1 saat içinde en yüksek kinapril konsantrasyonuna ulaşılır. Kinapril ve metabolitlerinin idrarda tespit edilen miktarına dayanarak, emilimi yaklaşık%60'dır. Yemeklerle birlikte alınması kinaprilin emilimini etkilemez. Pik plazma kinaprilatkonsantrasyonları oral kinapril dozu sonrası yaklaşık 2 saat sonra gözlenir.

Dağılım:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar kinaprilin ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Kinapril emildikten sonra kinapril deesterifikasyon ile majör aktif metaboliti kinaprilat ve minör inaktif metabolitlerine dönüşür. Ayrıca, önemsiz miktarda ve farmakolojik olarak aktifolmayan metabolitleri de meydana gelir. Aktif metabolit olan kinaprilatın en yüksek plazmadüzeyine, kinaprilin oral yoldan alınmasından yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır.

Kreatinin klerensi 40 mL/dk'nın altında bulunan böbrek yetmezliği olan hastalarda pik ve taban kinaprilat konsantrasyonu artar, en yüksek plazma düzeyine daha geç ulaşır,eliminasyon yarılanma süresi uzar ve kararlı duruma ulaşma süresi gecikebilir.

Eliminasyon:

Kinapril yaklaşık 1 saatlik yarılanma ömrüne sahiptir. Kinaprilat temel olarak böbrekler aracılığıyla atılır; tekrarlayan oral dozlardan sonra etkili akümülasyon yarılanma ömrüyaklaşık 7 saattir.

Kinaprilat eliminasyonu yaşlı hastalarda (>65 yaş) da uzar ve yaşlılarda sıklıkla ortaya çıkan böbrek fonksiyonlarında azalma ile korelasyon gösterir (Bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Emilim:

Oral uygulama sonrası, diürez 2 saat içerisinde başlar, 4 saat civarında tepe seviyesine ulaşır ve 6- 12 saat boyunca sürer.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer fakat kan beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid değişmeden böbrekler yoluyla atılır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid böbreklerden değişmeden atılır. Plazma seviyeleri 24 saat boyunca gözlemlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 4 ile 15 saat arasında değiştiğigözlemlenmiştir. Oral dozun en az %61'i 24 saat içerisinde değişmeden elimine edilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi 40mL/dk'nın altında bulunan böbrek yetmezliği olan hastalarda pik ve taban kinaprilat konsantrasyonu artar, en yüksek plazma düzeyine daha geç ulaşır,eliminasyon yarılanma süresi uzar ve kararlı duruma ulaşma süresi gecikebilir.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalar kinaprilat için genç hastadakilerden daha yüksek eğri altı alanı (EAA) ve pik seviyeleri göstermiştir; bu da yaşın kendisinden çok böbrek fonksiyonlarındaki düşme ileilişkili görünmüştür. Klinik çalışmalarda ACCUZIDE alan hastaların toplamının %15'i 65veya daha üstü iken, %1,5'i 75 veya daha üstü idi. Bu hastalarla daha genç hastalar arasındaetkililik veya güvenlilik bakımından genel olarak fark gözlenmemiştir. Ne var ki, bazı yaşlıbireylerde daha yüksek bir hassasiyetin var olabileceği de göz ardı edilemez.

Laktasyon:

6 emziren kadında 20 mg tek bir oral kinapril sonrası, kinapril için M^ (süt plazma oranı) 0,12'dir. Dozdan 4 saat sonra sütte kinapril saptanmamıştır. Kinapril süt seviyeleri tüm zamannoktalarında tespit edilemezdir (<5 ^g/L). Anne sütüyle beslenen bir bebeğin, anne kilosunaayarlı kinapril dozunun yaklaşık %1,6'sını alabileceği tahmin edilmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

ACCUZIDE ile hayvanlarda karsinojenisite, mutajenisite ve fertilite çalışmaları yapılmamıştır.

Kinapril hidroklorür fareler ve sıçanlarda 104 hafta boyunca sırasıyla günde 75 ve 100 mg/kg (maksimum insan dozunun sırasıyla 50 ve 60 katı) dozunda kullanıldığında karsinojen bir etkigöstermemiştir. Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan Ames bakterideneyinde ne kinapril ne de kinaprilat mutajen etki göstermiştir. Kinapril ayrıca şu genetiktoksikoloji çalışmalarında da negatif çıkmıştır:

in vitroin vitroin vivo

sitogenetik çalışma. 100 mg/kg/gün'e (maksimum günlük insandozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerindeherhangi bir advers etki meydana gelmemiştir.

Sıçanlarda günde 150 mg/kg kinapril dozlarında maternal toksisite gözlenmesine rağmen, günde 300 mg/kg (maksimum insan dozunun 180 katı) kadar yüksek dozlarda herhangi birfetotoksik veya teratojen etkiler gözlenmemiştir. Kinapril tavşanlarda teratojenik değildir;ancak diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, bazı tavşanlarda maternal toksisite veembriyotoksik etkiler 0,5 mg/kg/gün ve 1 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda kullanıldığındaortaya çıkmıştır. Sıçanlarda gebeliğin geç safhalarında ve laktasyon döneminde 25 mg/kg/günveya daha yüksek dozunda kullanıldığında yavrularda büyüme geriliği ortaya çıkmıştır.Hidroklorotiyazid, TA98 ve TA100 zincirleri kullanarak 5 mg/plak maksimumkonsantrasyonda

in vitroAspergillus nidulans6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Magnezyum karbonat (E504i)

Povidon K 25 Krospovidon

Magnezyum stearat (E572)

Opadry pink OY-S-6937 Kandelila balmumu

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Foliamid/Alüminyum/PVC blister.

30 tabletlik ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

118/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.09.2005 Ruhsat yenileme tarihi: 24.02.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ