Gliotin 400 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİOTİN 400 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 400 mg imatinibe eşdeğer 478 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert Kapsül

Beyaz gövde, beyaz kapak renkli sert jelatin kapsül içinde beyaz veya beyazımsı toz karışım.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİOTİN aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Birinci basamak tedavi olarak kemik iliği transplantasyonunun düşünülmediği, yeni tanı konmuşPhiladelphia kromozomu (bcr-abl) pozitif (Ph+) kronik miyeloid lösemi (KML) olan erişkinve pediyatrik hastalar.

• İnterferon-alfa tedavisinin başarısızlığından sonra kronik faz Ph+ KML'si olan erişkin ya dapediyatrik hastalar, akselere faz ya da blast krizindeki Ph+ KML'si olan erişkin ya da pediyatrikhastalar.

• Yeni tanı konulan Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemili (Ph+ ALL)erişkin ve pediyatrik hastalarda, kemoterapi ile entegre.

• Nüks eden veya dirençli Ph+ ALL'li erişkin hastalarda monoterapi olarak.

• Trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) geni yeniden düzenlemeleri ile ilişkilimiyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıkları (MDS/MPD) olan erişkin hastalar.

• İleri derecede hipereozinofilik sendrom (HES) ve/veya FIP1L1-PDGFRa yeniden düzenlemesi

olan kronik eozinofilik lösemi (CEL) olan erişkin hastalar.

GLİOTİN'in kemik iliği naklinin sonucu üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.

GLİOTİN, aşağıdaki hallerde endikedir:

• Kit (CD 117) pozitif rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign gastrointestinal stromaltümörleri (GİST) olan erişkin hastaların tedavisi.

Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GİST (gastrointestinal stromal tümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda veya tümör perforasyonu olanlardaadjuvan tedavide üç yıl süre ile,

• Rezeke edilemeyen dermatofibrosarkoma protuberanslı (DFSP) erişkin hastaların ve cerrahiiçin uygun olmayan tekrarlayan ve/veya metastatik DFSP'li erişkin hastaların tedavisi.

Erişkin ve pediyatrik hastalarda GLİOTİN'in etkililiği, KML'de genel hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına ve progresyonsuz sağkalıma, Ph+ ALL, MDS/MPD'de hematolojik ve sitogenetikyanıt oranlarında, HES/CEL'de hematolojik yanıt oranlarında ve rezeke edilemeyen ve/veyametastatik GİST ve DFSP'li erişkin hastalarda objektif yanıt oranları ve adjuvan GİST'te nükssüzsağkalıma dayanmaktadır. PDGFR gen yeniden düzenlemeleri ile ilişkili MDS/MPD hastalarındaimatinib ile deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Yeni tanı konulan kronik faz KML dışında,bu hastalıklar için klinik bir fayda veya sağkalımın arttığını gösteren herhangi bir kontrollüçalışma yoktur.

• Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler'deverilmiştir.

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'inüzerinde bulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotik indeksi5'in üzerinde bulunanlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, uygun olduğu şekilde, hematolojik maligniteleri ve malign sarkomları olan hastaların tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

400 mg ve 800 mg dışındaki dozlar için (aşağıdaki dozaj önerisine bakın) 100 mg sert kapsül mevcuttur.

400 mg ve üzerindeki dozlar için (aşağıdaki dozaj önerisine bakınız) 400 mg'lık bir sert kapsül
mevcuttur.

Reçete edilen doz, gastrointestinal iritasyon riskini en aza indirmek için bir yemek ve büyük bir bardak su ile oral olarak uygulanmalıdır. 400 mg veya 600 mg'lık dozlar günde bir kez, 800mg'lık doz ise sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez 400 mg olarak uygulanmalıdır.Kapsülleri yutamayan hastalar için, kapsül içeriği bir bardak su veya elma suyu içindedağıtılabilir. Gerekli sayıda kapsül, uygun hacimdeki içeceğin (100 mg kapsül için yaklaşık 50ml, 400 mg kapsül için yaklaşık 200 ml) içerisine konulmalı ve kaşıkla karıştırılmalıdır. Kapsüliçeriğinin tamamen dağılmasından hemen sonra süspansiyon uygulanmalıdır.

Erişkin hastalarda KML için pozoloji

Kronik faz KML'de erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki kriterlerin tümünün karşılanması olarak tanımlanır: kan ve kemik iliğinde <%15blastlar, <%20 periferik kan bazofil, > 100 x 10⁹/l trombosit sayısı.

Akselere fazdaki erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu 600 mg/gündür. Akselere faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kan veya kemik iliğinde >%15 fakat<%30 blast, kan veya kemik iliğinde > %30 blast artı promiyelosit sayısı (<%30 blast sağlayan),> %20 periferik kan bazofil sayısı, tedaviyle ilişkisiz olarak <100 x 10⁹/l trombosit sayısı.

Blast krizindeki erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu 600 mg/gündür. Blast krizi, kan veya kemik iliğinde >%30 blast veya hepatosplenomegali dışındaki ekstramedüller hastalık olaraktanımlanır.

Tedavi süresi: Klinik çalışmalarda, hastalık progresyonuna kadar İmatinib tedavisine devam edilmiştir. Tam bir sitogenetik yanıt elde edildikten sonra tedaviyi durdurmanın etkisiaraştırılmamıştır.

Ciddi advers ilaç reaksiyonu ve lösemi ile ilişkili olmayan ciddi nötropeni veya trombositopeni yokluğunda, aşağıdaki durumlarda, kronik faz hastalığı olan hastalarda 400 mg'dan 600 mg'aveya 800 mg'a veya akselere faz veya blast krizi olan hastalarda 600 mg'dan maksimum 800mg'a (günde iki kez 400 mg olarak verilir) kadar doz artışları düşünülebilir: hastalık progresyonu(herhangi bir zamanda); en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt eldeedilememesi; 12 aylık tedaviden sonra sitogenetik yanıt elde edilememesi; veya önceden eldeedilmiş bir hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybı. Daha yüksek dozlarda advers reaksiyoninsidansında artış potansiyeli göz önüne alındığında, hastalar doz artırımının ardından yakındanizlenmelidir.

Çocuklarda KML için pozoloji

Çocuklar için dozaj ayarlaması, vücut yüzey alanına (mg/m²) göre yapılmalıdır. Kronik faz KML ve ileri faz KML'si olan çocuklar için günlük 340 mg/ m² doz önerilir (toplam doz 800 mg'ıgeçmemelidir). Tedavi günde bir doz olarak verilebilir veya alternatif olarak günlük doz, birisabah ve biri akşam olmak üzere iki uygulamaya bölünebilir. Doz tavsiyesi şu anda az sayıdapediyatrik hastaya dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). 2 yaşın altındaki çocukların tedavisineilişkin deneyim bulunmamaktadır.

Ciddi advers ilaç reaksiyonu ve lösemi ile ilişkili olmayan ciddi nötropeni veya trombositopeni yokluğunda, aşağıdaki durumlarda, çocuklarda günlük 340 mg/ m²'den günde 570 mg/ m²'ye(toplam 800 mg dozu aşmamak üzere) doz artışları düşünülebilir: hastalık progresyonu (herhangibir zamanda); en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt elde edilememesi;12 aylık tedaviden sonra sitogenetik yanıt elde edilememesi; veya önceden elde edilmiş birhematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybı. Daha yüksek dozlarda advers reaksiyoninsidansında artış potansiyeli göz önüne alındığında, hastalar doz artırımının ardından yakındanizlenmelidir.

Erişkin hastalarda Ph+ ALL için pozoloji

Ph+ ALL'li erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu, 600 mg/gün'dür. Bu hastalığın yönetiminde uzman hematologlar, bakımın tüm aşamalarında tedaviyi denetlemelidir.

Tedavi şeması: Mevcut verilere dayanarak, yeni tanı konulan Ph+ ALL'li erişkin hastalar için kemoterapinin indüksiyon fazında, konsolidasyon ve idame fazlarında kemoterapi ilekombinasyon halinde 600 mg/gün olarak uygulandığında (bkz. Bölüm 5.1) imatinibin etkili vegüvenli olduğu kanıtlanmıştır. GLİOTİN tedavisinin süresi, seçilen tedavi programına göredeğişebilir, ancak genellikle imatinibe daha uzun süre maruziyet daha iyi sonuçlar vermiştir.Nükseden veya dirençli Ph+ALL'li erişkin hastalar için 600 mg/gün GLİOTİN monoterapisigüvenlidir, etkilidir ve hastalıkta progresyon oluşana kadar verilebilir.

Çocuklarda Ph+ ALL için pozoloji

Çocuklar için dozaj ayarlaması, vücut yüzey alanına (mg/m²) göre yapılmalıdır. Ph+ ALL'li çocuklar için günlük 340 mg/m² doz önerilir (toplam doz 600 mg'ı geçmemelidir).

MDS/MPD için Pozoloji

MDS/MPD'li erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu 400 mg/gün'dür. Tedavi süresi: Şimdiye kadar gerçekleştirilen tek klinik çalışmada, hastalık progresyonuna kadar imatinib

tedavisine devam edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Analiz sırasında, tedavi süresi ortanca 47 aydır (24 gün - 60 ay).

HES/CEL için pozoloji

HES/CEL'li erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu 100 mg/gün'dür. Değerlendirmeler tedaviye yetersiz yanıt olduğunu gösteriyorsa, advers ilaç reaksiyonlarının yokluğunda dozun 100mg'dan 400 mg'a çıkarılması düşünülebilir. Hasta fayda gördüğü sürece tedaviye devamedilmelidir.

GİST için pozoloji

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GİST'li erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu, 400 mg/gün'dür.

Daha düşük dozda progrese olan hastalarda 400 mg'dan 600 mg'a veya 800 mg'a doz artışlarının etkisine ilişkin sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavi süresi: GİST hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, imatinib tedavisine hastalık progresyonuna kadar devam edilmiştir. Analiz sırasında, tedavi süresi medyan 7 aydır (7 gün ila 13ay). Bir yanıt elde edildikten sonra tedaviyi durdurmanın etkisi araştırılmamıştır.

GİST rezeksiyonu sonrası erişkin hastaların adjuvan tedavisi için önerilen GLİOTİN dozu 400mg/gün'dür. Optimal tedavi süresi henüz belirlenmemiştir. Bu endikasyonu destekleyen klinikçalışmada tedavi süresi 36 ay olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

DFSP için pozoloji

DFSP'li erişkin hastalar için önerilen GLİOTİN dozu 800 mg/gün'dür.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamasıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

GLİOTİN kullanımıyla ciddi hematolojik olmayan bir advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene kadar tedavi durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın başlangıçtaki ciddiyetine bağlı olarak uygunşekilde tedaviye devam edilebilir.

Bilirubinde >3x normal sınırın üst limitini (NKÜS) veya karaciğer transaminazlarında >5x NKÜS yükselmeler oluşursa, bilirubin seviyeleri <1,5 x NKÜS'e ve transaminaz seviyeleri <2,5x NKÜS'e dönene kadar GLİOTİN kesilmelidir. Daha sonra GLİOTİN ile tedaviye azaltılmışgünlük dozda devam edilebilir. Erişkinlerde doz 400'den 300 mg'a veya 600'den 400 mg'a
veya 800 mg'dan 600 mg'a ve çocuklarda 340'tan 260 mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ciddi nötropeni ve trombositopeni için aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi doz azaltılması veya tedaviye ara verilmesi önerilir.

Tablo 1: Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

HES/CEL (başlangıç dozu 100mg)	ANC < 1x109/l ve/veya trombosit <50x109/l	1. ANC > 1,5x109/l ve trombosit > 75x109/l olana kadar GLİOTİN'i durdurun. 2. GLİOTİN ile tedaviye önceki dozda(yani ciddi advers reaksiyondanönceki) devam edin.
Kronik faz KML, MDS/MPD ve GİST(başlangıç dozu 400mg) HES/CEL (400 mg dozunda)	ANC <1x109/l ve/veya trombosit < 50x109/l	1. ANC>1,5x109/l ve trombosit >75x 109/lolana kadar GLİOTİN'i durdurun. 2. GLİOTİN ile tedaviye önceki dozda(yani ciddi advers reaksiyondan önceki)devam edin. 3. ANC < 1x109/l ve/veya trombositsayısının <50x109/l olması durumunda,1. adımı tekrarlayın ve 300 mg'lıkazaltılmış dozda GLİOTİN'e devam edin.
Pediyatrik kronik faz KML (340mg/m2 dozunda)	ANC < 1x109/l ve/veya trombosit<50x109/l	1. ANC > 1,5x109/l ve trombosit >75x109/l olana kadar GLİOTİN'idurdurun. 2. GLİOTİN ile tedaviye önceki dozda(yani ciddi advers reaksiyondanönceki) devam edin. 3. ANC<1x109/l ve/veya trombosit < 50x109/l'nin tekrarlaması durumunda, 1.adımı tekrarlayın ve 260 mg/m2'likazaltılmış dozda GLİOTİN'e devamedin.
Akselere faz KML ve blast krizi vePh+ALL (başlangıçdozu 600 mg)	aANC < 0,5x109/l ve/veya trombosit<10x109/l	1. Sitopeninin lösemi ile ilişkili olupolmadığını kontrol edin. (ilikaspirasyonu veya biyopsi) 2. Sitopeni lösemi ile ilişkili değilseGLİOTİN dozunu 400 mg'a azaltın. 3. Sitopeni 2 hafta devam ederse, 300mg'a kadar azaltın. 4. Sitopeni 4 hafta devam ederse ve halalösemi ile ilişkili değilse ANC >1x109/l ve trombosit > 20x109/l olanakadar GLİOTİN'i durdurun veardından 300 mg'da tedaviye devam

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği

İmatinib, esas olarak karaciğer yoluyla metabolize edilir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara önerilen minimum günlük 400 mg doz verilmelidir.Tolere edilmezse doz azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Tablo 2: Karaciğer fonksiyon bozukluğu sınıflandırması:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu	Karaciğer fonksiyon testleri
Hafif	Toplam bilirubin: = 1.5 NÜS AST: >NÜS (normal olabilir veya total bilirubin >NÜS ise <NÜS olabilir)
Orta	Toplam bilirubin: >1.5-3.0 NÜS AST: herhangi
Şiddetli	Total bilirubin: >3-10 NÜS AST: herhangi

NÜS = normalin üst sınırı AST = aspartat aminotransferaz

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara veya diyaliz hastalarına başlangıç dozu olarak önerilen minimum günlük 400 mg doz verilmelidir. Ancak, bu hastalarda dikkatli olunmasıönerilir. Tolere edilmezse doz azaltılabilir. Tolere edilirse, etkisizlik için doz artırılabilir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

2 yaşın altındaki KML'li ve 1 yaşın altındaki Ph+ALL'li çocuklarda deneyim bulunmamaktadır. (bkz. Bölüm 5.1). MDS/MPD, DFSP, GİST ve HES/CEL'li çocuklarda çok sınırlı deneyimmevcuttur.

18 yaşından küçük MDS/MPD, DFSP, GİST ve HES/CEL'li çocuklarda imatinibin güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda kanıtlanmamıştır. Şu anda mevcut yayımlanmış veriler Bölüm 5.1'deözetlenmiştir, ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneride bulunulmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

İmatinibin farmakokinetiği, özellikle yaşlı kişilerde çalışılmamıştır.

65 yaş ve üstü hastaların %20'sinden fazlasını içeren klinik çalışmalarda, erişkin hastalarda yaşa bağlı anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalar özelinde belirli bir dozönerisi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLİOTİN, başka ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLİOTİN, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirli makrolitler (bkz. Bölüm4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (ör. siklosporin, pimozid, takrolimus,sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel,kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (ör. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) birlikteeşzamanlı kullanımı, GLİOTİN maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık riskiniartırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin birlikte eşzamanlı

Hipotiroidizm:

GLİOTİN tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Bu tür hastalarda tiroid stimule edicihormon (TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

GLİOTİN temel olarak karaciğerde metabolize olur ve atılımın yalnızca %13'ü böbrekler aracılığıyladır. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kansayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve5.2). GİST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğer metaztazlarıgörülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatik reaksiyonlardabir artış bildirilmiştir. İmatinibin karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinenkemoterapi rejimleriyle kombine edildiği durumlarda karaciğer fonksiyonu dikkatle izlenmelidir(bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, assit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bunedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışıdikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemleralınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesibulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Bu nedenle kardiyak disfonksiyonuolan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündüren belirti vesemptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin okült infiltrasyon görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinib tedavisinebaşlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu durumun

sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak geri dönüşebileceği bildirilmiştir. İmatinib ile yaygın olmayan kardiyakyan etkiler bildirildiği için, HES/CEL (kronik eozinofilik lösemi) popülasyonunda GLİOTİNtedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır. PDFGRgen yeniden düzenlemeleri ile miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) vesistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofildüzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD hastalarında, sistemik mastositoz (SM) hastalarında veHES/CEL hastalarında imatinib uygulanmadan önce kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirmeyapılmalı, ekokardiyografik inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir.Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli vetedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroidkullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GİST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eldeki verileredayanılarak, GİST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek risk altına sokanherhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (ör. tümör büyüklüğü, tümör yeri, pıhtılaşmabozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış, GİST'in doğasında yer aldığındanve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tüm hastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüneyönelik standart uygulamalar ve prosedürler uygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Gerektiğinde, GLİOTİN tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

Tümör lizis sendromu (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLİOTİN başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisiönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölümesebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

GLİOTİN tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonuiçin pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBVtedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. GLİOTİN ile tedaviye ihtiyaç duyan HBVtaşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBVenfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Fototoksisite:

GLİOTİN tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksekgüneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almalarısöylenmelidir.

Trombotik mikroanjiyopati:

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler), imatinib için bireysel vaka raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer GLİOTİNalan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuar ya da klinik bulgular meydana gelirse, tedavibırakılmalı ve A^AMTS13 aktivitesi ve anti-A^AMTS13-antikorunun belirlenmesi dahil olmaküzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. Eğer düşük A^AMTS13 aktivitesi ilebirlikte anti-A^A^TS13-antikoru yükselmişse, GLİOTİN tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Laboratuvar testleri:

GLİOTİN ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib ile tedavi, nötropeni ya da trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, busitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KMLbulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunanhastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, Bölüm 4.2'de önerildiği gibi GLİOTİN tedavisikesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

GLİOTİN alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibebağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda dahayüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu verilmelidir.Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsa

Uzun süreli imatinib ile tedavi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmelive tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu açısından risk faktörlerigösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenirse, standarttedavi kılavuzları uyarınca uygun yönetim ve tedavi reçete edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. KML pediyatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada iki küçük altkümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapma skorlarında 12ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) bir azalmabildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakından izlenmesi önerilir(bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (ör. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungal ajanlar;eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı azaltabilir veimatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortayaçıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır).GLİOTİN, CYP3A4 ailesinin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (ör. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen Hypericumperforatum) GLİOTİN'e maruz kalmayı anlamlı şekilde azaltabilir ve potansiyel olaraktedavinin başarısızlık riskini arttırabilir. Tedavi öncesi verilen birden fazla 600 mg rifampisindozunun ardından tek bir 400 mg GLİOTİN dozunun uygulanması, Cmaks ve EAA(G-ro)değerlerinde, rifampisin tedavisinin olmadığı durumdaki ilgili değerlerin en az %54 ve %74'üoranında düşüşe neden olmuştur. GLİOTİN ile tedavi edilen malign gliomalı hastalardakarbamazepin, okskarbazepin ve fenitoin gibi enzim indükleyici antiepileptik ilaçlar (EIAED'ler)

alırken benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA, EIAED kullanmayan hastalara kıyasla %73 azalmıştır. Rifampisin veya diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile imatinibinbirlikte eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

GLİOTİN ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle GLİOTİN, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla(ör. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.GLİOTİN, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonunuartırabilir (ör. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, ör. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (ör. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar, varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

GLİOTİN,

in vitro

koşullarda, CYP3A4 aktivitesini etkileyen benzer konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzim CYP2D6 aktivitesini inhibe eder. Günde iki kez 400 mg dozdauygulanan imatinibin, CYP2D6-aracılı metoprolol metabolizması üzerinde bir inhibitör etkisivardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,16-1,30]).İmatinib, CYP2D6 substratları ile birlikte uygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığıgörülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları iledikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önündebulundurulmalıdır.

GLİOTİN

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg GLİOTİN ve 1000 mg parasetamol uygulamasınınardından görülmemiştir. Daha yüksek GLİOTİN ve parasetamol dozları çalışılmamıştır. Bunedenle yüksek dozda GLİOTİN ve parasetamol birlikte eşzamanlı kullanılırken dikkatliolunmalıdır. Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında GLİOTİN birlikte uygulandığındalevotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununlabirlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle birlikte imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim bulunmaktadır (bkz Bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaçetkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, ör. hepatotoksisite,miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ile eşzamanlı kullanımınhepatatoksisite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle,GLİOTİN'in kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15 gün boyunca etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. GLİOTİN alan kadınlarda, spontan düşükler ve bebekte konjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrasıraporlar mevcuttur. Ancak, hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) ve fetüs için potansiyel risk bilinmemektedir.GLİOTİN, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebeliksırasında kullanılması durumunda, hastaya fetüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

İmatinibin insan sütüne geçişi hakkında sınırlı bilgi vardır. Emziren iki kadında yapılan çalışmalar, hem imatinibin hem de aktif metabolitinin anne sütüne geçebileceğini ortayakoymuştur. Tek bir hastada incelenen süt plazma oranı, imatinib için 0,5 ve metabolit için 0,9olarak belirlenerek metabolitin süte daha fazla geçtiğini düşündürmüştür. İmatinib vemetabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımıdüşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u).Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileribilinmediğinden, anneler GLİOTİN tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 15gün boyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan klinik dışı çalışmalarda, üreme parametreleri üzerinde etkiler gözlenmiş olsa da dişi ve erkek farelerin fertiliteleri etkilenmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3) İmatinib alan hastalarda ilacınfertilite ve gametogenez üzerindeki etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. GLİOTİNtedavisi gören ve fertilite konusunda endişe duyan hastalar, hekimlerine danışmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi, bulanık görme ya da somnolans gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırkendikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün birlikte uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonlarınnedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı tıbbi durummevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasındansonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GİST çalışmasında ilaç, hastaların%4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar, tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GİST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durumolasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatik GİST'lihastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3 hasta),tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümör bölgeleri GIkanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. Bölüm 4.4). GI ve tümör kanamaları, ciddi ve bazenölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili adversreaksiyonlar, hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas kramplarıve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler, tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temeldeperiorbital ya da alt uzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemlernadiren şiddetli olmuş ve diüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya imatinib dozuazaltılarak kontrol edilebilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilenadvers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yenigüvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarif edilebilir.Bu reaksiyonlar genellikle GLİOTİN tedavisi geçici olarak durdurularak ve diüretiklerle ya dadiğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Diğer yandan, bureaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olançeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden oluşankompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediyatrik klinik çalışmalarda özel birgüvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

İzole bir vakadan daha fazlası olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu standart kullanılarak tanımlanmıştır:Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek(> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde, en sık görülen başta olacak şekilde sıklık sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonlar ve sıklıkları, Tablo 3'te listelenmiştir.

Tablo 3: Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni1, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yoluenfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis Seyrek: Fungal enfeksiyon Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu* (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi, trombotik mikroanjiyopati Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaktik şok* Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Anoreksi Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi Psikiyatrik hastalıkları Yaygın: Uykusuzluk Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısı2 Yaygın: Baş dönmesi-sersemlik, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyinkanaması Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit Bilinmiyor: Serebral ödem* Göz hastalıkları Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina

	kanaması, blefarit, maküla ödemi
Seyrek:	Katarakt, glokom, papilödem
Bilinmiyor:	Vitröz kanama*
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği3, pulmoner ödem
Seyrek:	Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, perikardiyal efüzyon
Bilinmiyor:	Perikardit*, kalp tamponadı*
Vasküler hastalıkları4
Yaygın:	Al basması, kanama
Yaygın olmayan:	Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni
Bilinmiyor:	Tromboz/emboli*
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:	Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan:	Plevral efüzyon5, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek:	Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama
Bilinmiyor:	Akut respiratuvar yetmezlik11*, interstisyal akciğer hastalığı*
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın:	Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı6
Yaygın:	Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan:	Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama7, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji,pankreatit
Seyrek:	Kolit, ileus, enflamatuvar barsak hastalığı
Bilinmiyor:	İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın:	Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan:	Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık
Seyrek:	Karaciğer yetmezliği8, hepatik nekroz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın:	Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan:	Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon,eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler,psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar,pannikülit12
Seyrek:	Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform,lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akutjeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP), pemfigus*
Bilinmiyor:	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*, liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*,eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü (DRESSsendromu)*, psödoporfiri*
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Kas spazmları ve krampları, miyalji dahil kas-iskelet ağrısı9, artralji, kemik ağrısı10
Yaygın:	Eklemlerde şişme
Yaygın olmayan:	Kaslarda ve eklemlerde sertlik, osteonekroz*
Seyrek:	Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati
Bilinmiyor:	Çocuklarda büyüme geriliği*
Böbrek ve idrar hastalık	arı
Yaygın olmayan:	Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış
Bilinmiyor:	Kronik böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan:	Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı,memelerde büyüme, skrotum ödemi
Çok seyrek:	Hemorajik korpus luteum/ hemorajik over kisti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın:	Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın:	Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler
Yaygın olmayan:	Göğüs ağrısı, keyifsizlik
Laboratuvar bulguları
Çok yaygın:	Vücut ağırlığı artışı
Yaygın:	Vücut ağırlığı azalması
Yaygın olmayan:	Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyininyükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi
Seyrek:	Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi
*Bu tür reaksiyonlar, esas olarak GLİOTİN ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerden rapor

edilmiştir. Bu veriler, spontan vaka raporlarının yanı sıra devam eden çalışmalardan alınan ciddi advers olayları, genişletilmiş erişim programlarını, klinik farmakoloji çalışmalarını veonaylanmamış endikasyonlarda keşif çalışmalarını içermektedir. Bu reaksiyonlar belirsizbüyüklükteki bir popülasyondan bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmekveya imatinib maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

¹ Transforme KML hastalarında ve GİST hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

² GİST hastalarında en sık baş ağrısı görülmüştür.

³ Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylartransforme KML hastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

⁴ GİST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GİST ve transforme KML (KML-AF veKML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

⁵ Plevral efüzyon, GİST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK)

hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir. ^6/7Abdominal ağrı ve gastrointestinal kanama en sık GİST hastalarında görülmüştür. ⁸ Bazı ölümcül hepatik yetmezlikve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

⁹ Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonramuskuloskeletal ağrı gözlenmiştir.

¹⁰ KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar GİST hastalarından çok daha sıkgözlemlenmiştir.

¹¹ İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik edenrahatsızlıkları olan hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

¹² Eritema nodosum dahilLaboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler, tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (fazI çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, net bir şekilde hastalığın evresine debağlı olmuş, 3. veya 4. derece nötropenilerin (ANC <1x10⁹/l) ve trombositopenilerin(trombosit sayısı <50x10⁹/l) sıklığı, kronik faz KML'de yeni tanı almış hastalarlakarşılaştırıldığında (%16,7 nötropeni ve %8,9 trombositopeni) blast krizi ve akselere fazda 4ila 6 kat daha yüksek (nötropeni ve trombositopeni için sırasıyla %59-64 ve %44-63)bulunmuştur. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni (ANC<0,5x10⁹/l) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10x10⁹/l), sırasıyla yalnızca % 3,6 ve < %1oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik epizodların medyan süresi, genelliklesırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar,genellikle GLİOTİN ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir,ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. PediyatrikKML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahilolmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle tedavinin ilk birkaç ayı

içerisinde ortaya çıkmaktadır.

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GİST bulunan hastalarda yapılan çalışmada, sırasıyla hastaların %5,4 ve %0,7'sinde evre_3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum en azından bazıhastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir. Sırasıyla hastaların%7,5 ve %2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların %0,7'sinde evre 3 trombositopenigörülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir. Özellikle tedavinin ilk 6haftasında beyaz kan hücresi (WBC) ve nötrofil sayılarında azalmalar ortaya çıkmış, budeğerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (<%5) ya da bilirubinde (<%1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (Bu epizodların medyan süresi yaklaşık 1 haftaolmuştur.) kontrol altına alınmıştır. KML hastalarının %1'inden azında karaciğer laboratuaranormallikleri nedeniyle tedavi, sürekli olarak kesilmiştir. GİST hastalarının (çalışma B2222)%6,8'inde 3. veya 4. evre ALT (alanin aminotransferaz); %4,8'inde 3. veya 4. evre AST(aspartat aminotransferaz) yükselmeleri gözlemlenmiştir. Bilirubin yüksekliği %3'ün altındaolmuştur.

Sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümle sonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKİ'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalar, karaciğer transplantasyonuna veya ölümcül sonuçlara yol açan akut karaciğer yetmezliği veyafulminan hepatit ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. GLİOTİN doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Doz aşımı halinde, hasta gözlemaltında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Genellikle, bu vakalardabildirilen sonuçlar, düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Farklı doz aralıklarındabildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, başağrısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde

şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta

bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısındaazalma ve diyare görülmüştür.

Doz aşımı durumunda hasta gözlemlenmeli ve uygun destek tedavisi verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -

PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bu reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

İmatinib, Bcr-Abl tirozin kinazı

in vitro,in vi'vo

seviyelerde güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Philadelphia kromozomu pozitifKML ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalarından alınan taze lösemik hücrelerin yanı sıraBcr-Abl pozitif hücre dizilerinde proliferasyonu seçici olarak inhibe eder ve apoptozuindükler.

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF), PDGF-R ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT tirozin kinazların reseptörü için bir inhibitördür ve PDGF- ve SCF- aracılı hücresel olayları inhibe eder.

In vitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

GLİOTİN'in etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış kronik faz KML harici, hastalıkilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydalarınolduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.

İleri evre, blast veya hızlandırılmış faz hastalıkta Philadelphia kromozomu pozitif (Ph +) KML, diğer Ph + lösemiler veya kronik fazda KML'si olan fakat daha önce interferon-alfa(IFN) tedavide başarısız olunan hastalarda üç büyük, uluslararası, açık etiketli, kontrollüolmayan Faz II çalışma yapılmıştır. Yeni tanı almış Ph + KML hastalarında büyük, açıketiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir Faz III çalışma yürütülmüştür. Ek olarak, iki

Faz I çalışmada ve bir Faz II çalışmada çocuklar tedavi edilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ı> 60 yaşında ve hastaların %10-12'si > 70 yaşındadır.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Erişkin hastalarda yapılan bu faz III çalışmada, tek ajan imatinib veya interferon-alfa (IFN) artı sitarabin (Ara-C) kombinasyonu ile tedavikarşılaştırılmıştır. Yanıtsızlık (6 ayda tam hematolojik yanıt (THY) olmaması, artan WBC, 24ayda majör sitogenetik yanıt (MSY) olmaması), yanıt kaybı (THY veya MSY kaybı) veyatedaviye şiddetli intolerans gösteren hastaların alternatif tedavi koluna geçmelerine izinverilmiştir. İmatinib kolunda hastalar, günlük 400 mg ile tedavi edilmiştir. IFN grubunda,hastalar 10 gün / ay boyunca subkutan Ara-C 20 mg / m² / gün ile kombinasyon halindesubkutan olarak 5 MIU / m² / gün hedef IFN dozu ile tedavi edilmiştir.

Toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. İki kol arasında çalışma başlangıcı özellikleri iyi düzeyde dengelenmiştir. Medyan yaş 51 yıl (aralık 18-70 yıl) olup, hastaların %21,9'u 60 yaşında veya üzerindedir. % 59'u erkek ve % 41'i kadın; % 89,9'u beyaz ve % 4,7'sisiyahi hastalardan oluşmuştur. Son hastanın çalışmaya alınmasından yedi yıl sonra, imatinibve IFN kollarında medyan birinci basamak tedavi süresi sırasıyla 82 ve 8 ay olmuştur.İmatinib ile ikinci basamak tedavinin medyan süresi 64 aydır. Genel olarak, birinci basamakolarak imatinib alan hastalarda verilen ortalama günlük doz, 406±76 mg'dır. Çalışmanınprimer etkililik sonlanım noktası, progresyonsuz sağkalımdır. Progresyon, aşağıdakiolaylardan herhangi biri olarak tanımlanmıştır: hızlanmış faz veya blast krizine progresyon,ölüm, THY veya MSY kaybı ya da uygun terapötik tedaviye rağmen bir CHR'ye ulaşamayanhastalarda WBC artışı. Majör sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt (minimalrezidüel hastalığın değerlendirilmesi), hızlandırılmış faza veya blast krizine kadar geçen süreve hayatta kalma, ana sekonder sonlanım noktalardır. Yanıt verileri Tablo 4'tegösterilmektedir.

Tablo 4: Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıtlar (84 aylık veri)

	İmatinib	IFN+Ara-C
(En iyi yanıt oranları)	n=553	n=553
Hematolojik yanıt
THY oranı n (%)	534 (%96,6)*	313 (%56,6)*

[%95 güven aralığı]	%94,7, %97,9	%52,4, %60,8
Sitogenetik yanıt
Majör yanıt n (%)	490 (%88,6)*	129 (%23,3)*
[%95 güven aralığı]	[%85,7, %91,1]	[%19,9, %27,1]
Tam CyR n (%)	456 (%82,5)*	64 (% 1,6)*
Kısmi CyR n (%)	34 (%6,1)	65 (%11,8)
Moleküler Yanıt**
12 aydaki majör yanıt (%)	153/305=%50,2	8/83=%9,6
24 aydaki majör yanıt (%)	73/104=%70,2	3/12=%25
84 aydaki majör yanıt (%)	102/116=%87,9	3/4=%75
* p<0,001, Fischer's exact test ** Moleküler yanıt oranları erişilebilir örneklere bağlıdır.
Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır):
Kandaki WBC sayısı <10x101 2 3/l, trombosit sayısı <450x103/l, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelositler yok, bazofiller <%20, ekstramedüller tutulum yok Sitogenetik yanıt kriterleri:Majör moleküler yanıt kriterleri: Standart bir başlangıç değeri üzerinden Bcr-Abltranskriptlerinin miktarında (gerçek zamanlı kantitatif ters transkriptaz PCR testi ile ölçülür)> 3 logaritmalık periferik kan azalmasında.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımıkullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, GLİOTİN ile birinci basamak tedaviiçin hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylık tedaviye şu şekildedüzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY %69,5'ten %87,2'ye.

<0,001). İmatinib için herhangi bir türdeki yıllık progresyon oranları da zamanla azalmıştır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla %86,4'e (83, 90) karşı %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0,073, log-ranktesti). Bu olaya kadar geçen zaman sonlanım noktası, IFN + Ara-C'den imatinib'e yüksekgeçiş oranından büyük ölçüde etkilenir. İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanıkonulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka birFaz III çalışmadan elde edilen birincil verilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerininretrospektif analizinde ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu retrospektif analizde, genel sağkalımbakımından imatinib'in IFN+Ara-C karşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ayiçinde 47 (%8,5) imatinib hastası ve 63 (%19,4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olan hastalarıntahmini %96'sında (%93) 84 ayda akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12 aydaMSY'si olmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyon olmadığıgörülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasında p=0,25).12 ayda Bcr-Abl

transkriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalarda akselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99 bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktası analizinedayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoğrulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde 800mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi, 1'indetam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğer yandan dozlarıartırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Doz artırımıöncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında, dozun günde 800 mg'ayükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur. Daha sıkgörülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri, konjonktivit ve transaminazlar veyabilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer advers olaylar daha düşük ya da eşit sıklıklabildirilmiştir.

Kronik faz, interferon başarısızlığı:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35) veyainterferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır. Hastalar daha öncemedyan 14 ay boyunca > 25^10⁶ lU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geçkronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanın birincil etkililikdeğişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmi yanıt, kemik iliğinde %0 ila%35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Hızlanmış faz:

Hızlanmış faz hastalığı olan 235 yetişkin hasta kaydedilmiştir. İlk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır, daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinibdozlarının kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde düzenlenmiş ve geriye kalan 158 hasta,başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır.

Birincil etkililik değişkeni, ya tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtı olmaması (yani ilik ve kandan blastların temizlenmesi, fakat tam yanıtlar için tüm periferik kan parametrelerindeiyileşme olmaması) ya da kronik faz KML'ye geri dönüş olarak rapor edilen hematolojikyanıt oranı, olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların %71,5'inde eldeedilmiştir (Tablo 5). Önemli olarak, hastaların %27,7'si aynı zamanda majör bir sitogenetikyanıt elde etmiş olup bunların %20,4'ünde (%16 doğrulanmıştır) yanıt tam olmuştur. 600 mgile tedavi edilen hastalar için, medyan progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım için mevcuttahminler sırasıyla 22,9 ve 42,5 aydır.

Miyeloid blast krizi:

Miyeloid blast krizi olan 260 hasta kaydedilmiştir. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine b'last krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi görmüştür(“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha önce kemoterapiuygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). İlk 37 hastaya 400 mg ilebaşlanmış, daha sonra protokol daha yüksek doza izin verecek şekilde değiştirilmiş ve gerikalan 223 hastaya, 600 mg başlanmıştır.

Primer etkililik değişkeni, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi aynı kriterler kullanılarak tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olaraktanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Bu çalışmada hastaların %31'inde hematolojikyanıt elde edilmiştir (daha önce tedavi görmemiş hastalarda %36, daha önce tedavi görmüşhastalarda %22). 600 mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mgimatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,0220). Dahaönceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut ortalama sağkalımı sırasıyla 7,7ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur.

Tablo 5: Yetişkin KML çalışmalarında elde edilen yanıtlar

	Çalışma 0110 37 aylık veri Kronik faz,IFN başarısızlığı (n=532)	Çalışma 0109 40,5 aylık veri Hızlanmış faz(n=235)	Çalışma 0102 38 aylık veri Miyeloid blast krizi(n=260)
	Hastaların yüzdesi (GA %95)
Hematolojik yanıt1	%95 (92,3-96,3)	%71 (65,3-77,2)	%31 (25,2-36,8)
Tam hematolojik yanıt (THY)	%95	%42	%8
Lösemi kanıtı yok (NEL)		%12	%5
Kronik faza dönüş (RTC)		%17	%18
Majör sitogenetik 2 yanıt	%65 (61,2-69,5)	%28 (22-33,9)	%15 (11,2-20,4)
Tam	%53	%20	%7
(Onaylanmış3) [%95 GA] Kısmi	%43 (38,6-47,2) %12 Çalışma 0110 37 aylık veriKronik faz, IFN başarısızlığı (n=532)	%16 (11,3-21) %7 Çalışma 0109 40,5 aylık veriHızlanmış faz(n=235)	%2 (0,6-4,4) %8 Çalışma 0102 38 aylık veriMiyeloid blast krizi(n=260)
^Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır): THY: çalışma 0110 [kandaki WBC < 10x109/l, trombosit sayısı < 450^109/l, miyelosit + metamiyelosit <%5; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, ekstramedüller

Pedi^yatrik popülasyon:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan bir popülasyondur:hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi görmüştür.Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440 mg/m²/gün (n=7) ve 570 mg/m²/gün(n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Kronik faz KML'si ve mevcut sitogenetik verileriolan 9 hastadan 4'ü (%44) ve 3'ü (%33) %77'lik bir MSY oranıyla sırasıyla tam ve kısmisitogenetik yanıt elde etmiştir.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar 340mg/m²/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir.İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavisonrasında %78 THY oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek THY oranına, hastaların%65'inde tam sitojenik yanıt (TSY) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenensonuç ile karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmi sitojenik yanıt(KSY) gözlenmiş, bu da %81 MSY değerini vermiştir. TSY'ye ulaşan hastaların büyükçoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5,6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ileTSY'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmalarınsonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz.Bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

İmatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı kontrollü bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılan imatinib,kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%96,3'e karşılık %50, p=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıfyanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda(%81,8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımı

30 / 50

doğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya genel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=0,01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar,yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyonhalindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir158 hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur(değerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS)her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstünolmuştur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tablo 6: Imatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Çalışma ADE10 Faz öncesi DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3, 4, 5MTX 12 mg intratekal, gün 1 Remisyon indüksiyonu DEX 10 mg/m2 oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m2 i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., gün 22-25, 29-32 Konsolidasyon tedavisi I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, gün 1-20 Konsolidasyon tedavisi II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1 -5

Çalışma AAU02
İndüksiyon tedavisi (de novo Ph+ ALL)	Daunorubisin 30 mg/m2 i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg/m2 oral, gün 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, gün 1-28; MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22
Konsolidasyon (de novo Ph+ A^L)	Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1
Çalışma ADE04
Faz öncesi	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1
İndüksiyon tedavisi I	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m2 i.v., gün 6-7, 13-14
İndüksiyon tedavisi II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, gün 26-46
Konsolidasyon tedavisi	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m2 i.v., gün 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) gün 4-5; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 5

Çalışma AJP01
İndüksiyon tedavisi	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., gün 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m2/gün oral
Konsolidasyon tedavisi	Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m2i.v. (q 12 h), gün 2-3
İdame	VCR 1,3 g/m2 i.v., gün 1; Prednizolon 60 mg/m2 oral, gün 1-5
Çalışma AUS01
İndüksiyon-konsolidasyon tedavisi	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m2 i.v. (24 h), gün 4; Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8 kür).
İdame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposit; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.

Pediyatrik popülasyon:

I2301 çalışmasında, Ph+ ALL'si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç yetişkin hasta (1 ila 22 yaşları arasında) açık etiketli, çok merkezli, sıralı gruplu,randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden sonrayoğun kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib (340 mg/m²/gün) ile tedaviedilmiştir. İmatinib 1-5 arası kohortlarda aralıklı olarak uygulanmış, kohorttan kohorta süreartmış ve imatinib daha erken başlamıştır: en düşük yoğunlukta imatinibi grup 1 ve en yüksekyoğunlukta imatinibi grup 5 almıştır (ilk kemoterapi kürleri sırasında sürekli günlük imatinibdozlaması ile gün cinsinden en uzun süre). Kohort 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ilekombinasyon halinde tedavi kürünün erken dönemlerinde imatinibe sürekli günlük maruziyet,imatinibsiz standart kemoterapinin uygulandığı tarihsel kontrollerle (n=120)karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız sağkalımı (EFS) artırmıştır (sırasıyla %69,6'ya karşılık

%31,6). Kohort 5 hastalarında tahmini 4 yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44,8 değeri ile karşılaştırıldığında %83,6 olmuştur. Kohort 5'teki 50 hastadan 20'si (% 40) hematopoietikkök hücre nakli almıştır.

Tablo 7: Çalışma I2301'de imatinib ile kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Konsolidasyon bloğu 1 (3 hafta)	VP-16 (100 mg/m2/gün, IV): 1-5. günler İfosfamid (1,8 g/m2/gün, IV): 1-5. günler MESNA (3 saatte bir 360 mg/m2/doz, x 8 doz/gün, IV): 1-5. günler G-CSF (5 pg/kg, SC): 6-15. günler veya en düşük değer sonrası ANC >1500 olana kadar IT Metotreksat (yaşa düzeltilmiş): SADECE 1. gün Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 8., 15. gün
Konsolidasyon bloğu 2 (3 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m2, IV): gün 1 Leucovorin (36 saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): gün 1 ARA-C (3 g/m2/doz q 12 h x 4, IV): 2. ve 3. günler G-CSF (5 pg/kg, SC): 4-13 günler en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar
Yeniden indüksiyon bloğu 1(3 hafta)	VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 8 ve 15. günler DAUN (45 mg/m2/gün bolus, IV): 1 ve 2. günler CPM (250 mg/m2/doz 12 saatte bir x 4 doz, IV): 3 ve 4. günler PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): gün 4 G-CSF (5 pg/kg, SC): 5-14. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 15. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler

Yoğunlaştırma bloğu 1 (9 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m2, IV): 1 ve 15. günler Leucovorin (36. saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2, 3, 16 ve 17. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 22. günler VP-16 (100 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler MESNA (150 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar ARA-C (3 g/m2, 12 saatte bir, IV): 43, 44. günler L-ASP (6000 IUnit/m2, IM): gün 44
Yeniden indüksiyon bloğu 2(3 hafta)	VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 8 ve 15. günler DAUN (45 mg/m2/gün bolus, IV): 1 ve 2. günler CPM (250 mg/m2/doz 12 saatte bir x 4 doz, iv): 3 ve 4. günler PEG-ASP (2500 IUnit/m2, IM): gün 4 G-CSF (5 gg/kg, SC): 5-14. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 15. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-7 ve 15-21. günler
Yoğunlaştırma bloğu 2 (9 hafta)	Metotreksat (24 saatte 5 g/m2, IV): 1 ve 15. günler Leucovorin (36. saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2, 3, 16, ve 17. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1 ve 22. günler VP-16 (100 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler CPM (300 mg/m2/gün, Iv): 22-26. günler MESNA (150 mg/m2/gün, IV): 22-26. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 27-36. günler veya en düşük değer sonrası ANC > 1500 olana kadar ARA-C (3 g/m2, 12 saatte bir, IV): 43, 44. günler L-ASP (6000 IUnit/m2, IM): gün 44
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 1-4	MTX (24 saatte 5 g/m2, IV): gün 1 Leucovorin (36. saatte 75 mg/m2, IV; 15 mg/m2 IV veya PO 6 saatte bir x 6 doz)iii: 2. ve 3. günler Üçlü IT tedavisi (yaşa düzeltilmiş): 1, 29. günler VCR (1,5 mg/m2, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m2/gün PO): 1-5.; 29-33. günler 6-MP (75 mg/m^/gün, PO): 8-28. günler Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 8, 15, 22. günler VP-16 (100 mg/m2, IV): 29-33. günler CPM (300 mg/m2, IV): 29-33. günler MESNA IV 29-33. günler G-CSF (5 gg/kg, SC): 34-43. günler
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 5	Kraniyal ışınlama (sadece Blok 5) Tanıda CNS1 ve CNS2 olan tüm hastalar için 8 fraksiyonda 12 Gy Tanıda CNS3 olan hastalar için 10 fraksiyonda 18 GyVCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 29. günlerDEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-5; 29-33. Günler 6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 11-56. günler (Döngü 5'in 1. gününde başlayarak 6-10 günlük kraniyal ışınlama sırasında 6-MP durdurulur.

	Kraniyal ışınlama tamamlandıktan sonra 1. gün 6- MP'ye başlanır.) Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler
İdame (8 haftalık döngüler) Döngü 6-12	VCR (1,5 mg/m2/gün, IV): 1, 29. günler DEX (6 mg/m2/gün, PO): 1-5; 29-33. günler6-MP (75 mg/m2/gün, PO): 1-56. günler Metotreksat (20 mg/m2/hafta, PO): 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. günler

G-CSF = granülosit koloni uyarıcı faktör, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, IV = intravenöz, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramüsküler, ARA-C =sitarabin, CPM = siklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN =daunorubisin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaz, PEG-ASP = PEGasparaginaz, MESNA = 2-merkaptoetan sülfonat sodyum, iii = veya MTX düzeyi <0,1 ^Molana kadar, q6h = her 6 saatte bir, Gy = Gray

Çalışma AIT07, kemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib ile tedavi edilen 128 hastayı (1 ila <18 yaş) içeren çok merkezli, açık etiketli, randomize, Faz II / III bir çalışmadır. Buçalışmadan elde edilen güvenlilik verilerinin, imatinibin Ph + ALL hastalarında güvenlilikprofili ile uyumlu olduğu görülmektedir.

Nüksetmiş/tedaviye refrakter Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refrakter Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411 hastanın 53'ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9'u tam) vemajör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353'ü, primeryanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir). 411yineleyen/refrakter Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadargeçen medyan süre 2,6 ile 3,1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastada medyangenel sağkalım 4,9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalardahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur.

MDS/MPD'de klinik çalışmalar

Bu endikasyonda imatinib ile deneyim çok sınırlıdır ve hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayanmaktadır. Klinik bir fayda veya artan sağkalımı gösteren kontrollü çalışmayoktur. Abl, Kit veya PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edenhastalıklardan muzdarip çeşitli hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği bir açık etiketli,çok merkezli, faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışma, günde 400 mgimatinib ile tedavi edilen MDS/MPD'li 7 hastayı içermektedir. Üç hasta tam hematolojik yanıt(THY) ve bir hasta kısmi hematolojik yanıt (KHY) vermiştir. Orjinal analiz sırasında, PDGFRgen yeniden düzenlemeleri saptanan dört hastadan üçünde hematolojik yanıt (2 THY ve 1KHY) gelişmiştir. Bu hastaların yaşları 20 ile 72 arasında değişmektedir. PDGFR-P yenidendüzenlemesi olan ve imatinib ile tedavi edilmiş miyeloproliferatif neoplazmalardan muzdariphastalarda uzun vadeli güvenlilik ve etkililik verilerini toplamak için gözlemsel bir kayıtçalışması (çalışma L2401) yapılmıştır. Bu kayıt çalışmasında yer alan 23 hasta, medyan 7,2 yıl(0,1 ile 12,7 yıl) boyunca medyan günlük 264 mg (aralık: 100 ile 400 mg) dozda imatinibalmıştır. Bu kayıt çalışmasının gözlemsel yapısı nedeniyle, kayıtlı 23 hastanın sırasıyla 22, 9 ve17'si için hematolojik, sitogenetik ve moleküler değerlendirme verileri mevcuttur. Konservatifolarak, eksik verileri olan hastaların yanıt vermeyenler olduğu varsayıldığında, 20/23 (%87)hastada THY, 9/23 (%39,1) hastada TSY ve 11/23 (%47,8) hastada MY gözlemlenmiştir. En azbir geçerli değerlendirmesi olan hastalardan yanıt oranı hesaplandığında, THY, TSY ve MYiçin yanıt oranı sırasıyla 20/22 (%90,9), 9/9 (%100) ve 11/17 (%64,7) olmuştur. Ayrıca 13yayında MDS/MPD'li 24 hasta daha bildirilmiştir. 21 hasta günlük 400 mg imatinib ile tedaviedilirken, diğer 3 hasta daha düşük dozlar almıştır. On bir hastada PDGFR gen yenidendüzenlemeleri tespit edilmiştir, bunlardan 9'u bir THY ve 1 KHY elde etmiştir. Bu hastalarınyaşları 2 ile 79 arasında değişmiştir. Yakın tarihli bir yayında, bu 11 hastanın 6'sından alınangüncellenmiş bilgiler, tüm bu hastaların sitogenetik remisyonda (32-38 ay aralığında) kaldığınıortaya koymuştur. Aynı yayında, PDGFR gen yeniden düzenlemeleri olan 12 MDS/MPDhastasından (B2225 çalışmasından 5 hasta) uzun süreli takip verileri bildirilmiştir. Bu hastalarmedyan 47 ay (24 gün - 60 ay aralığında) imatinib almıştır. Bu hastaların 6'sında takip süresi,artık 4 yılın üzerindedir. On bir hasta hızlı THY elde etmiştir; RT-PCR ile ölçüldüğünde10'unda sitogenetik anormallikler tamamen düzelmiş ve füzyon transkriptleri azalmış ya dakaybolmuştur. Hematolojik ve sitogenetik yanıtlar, sırasıyla medyan 49 ay (19-60 aralığı) ve 47ay (1659 aralığı) boyunca sürdürülmüştür. Genel sağkalım tanıdan itibaren 65 aydır (aralık25234). Genetik translokasyonu olmayan hastalara imatinib uygulaması, genellikle herhangi biriyileşme sağlamamaktadır. MDS/MPD'li pediatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. Dörtyayında PDGFR gen yeniden düzenlemeleriyle ilişkili MDS/MPD'li beş (5) hasta bildirilmiştir.Bu hastaların yaşları 3 ay ile 4 yıl arasında değişmiştir ve imatinib günde 50 mg dozda veyagünde 92,5 ila 340 mg/m2 arasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalarda tamhematolojik yanıt, sitogenetik yanıt ve/veya klinik yanıt elde edilmiştir.

HES/CEL ile İlgili Klinik Çalışmalar

Abl, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz IIklinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada HES/CEL'i olan 14 hasta, günde

100 mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde bildirilen HES/CEL'li 162 hasta daha günlük 75 mg ila 800 mg dozlarında imatinibalmıştır. 176 hastadan oluşan toplam popülasyonun 117'sinde sitogenetik anormalliklerdeğerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61'inde FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz tanımlanmıştır.Diğer 3 yayınlanmış raporda dört HES hastasının daha FIP1L1-PDGFRa pozitif olduğubulunmuştur. 65 FIP1L1-PDGFRa füzyon kinaz pozitif hastanın tümü, aylarca sürdürülen birTHY elde etmiştir (raporlama sırasında sansürlenen 1+ ila 44+ ay arasında). Yakın tarihli biryayında bildirildiği gibi, bu 65 hastadan 21'i, 28 aylık (aralık 13-67 ay) medyan bir takipsüresiyle tam moleküler remisyona ulaşmıştır. Bu hastaların yaşları 25 ile 72 aralığındaolmuştur. Ek olarak, olgu raporlarında araştırmacılar tarafından semptomatolojide ve diğerorgan disfonksiyon anormalliklerindeki gelişmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, deri/deri altıdoku, solunum/göğüs/mediastinal, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal organsistemlerinde gelişmeler bildirilmiştir.

HES/CEL'li pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma yoktur. 3 yayında PDGFR gen yeniden düzenlemeleri ile ilişkili HES ve CEL'li üç (3) hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşları 2 ila16 yıl arasında değişmiştir ve imatinib günde 300 mg / m² veya günlük 200 ila 400 mgarasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalarda tam hematolojik yanıt, tam sitogenetikyanıt ve/veya tam moleküler yanıt elde edilmiştir.

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GİST'de yapılan klinik çalışmalar

Rezeke edilemeyen veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GİST) olan hastalarda faz II, açık etiketli, randomize, kontrolsüz çok uluslu bir çalışma yürütülmüştür. Buçalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve 36 ay boyunca günde bir kez oral olarak 400 mg veya600 mg kullanımına randomize edilmiştir. Bu hastaların yaşları, 18 ila 83 arasındadır vepatolojik olarak rezeke edilemeyen ve/veya metastatik Kit-pozitif malign GİST tanısınasahiptir. İmmünohistokimya Kit antikoru ile (A-4502, tavşan poliklonal antiserumu, 1:100;DAKO Corporation, Carpinteria, CA) antijen geri kazanımı sonrası avidin-biotin-peroksidazkompleksi yöntemi ile analize göre rutin olarak yürütülmüştür.

Birincil etkililik kanıtı, objektif yanıt oranlarını temel almıştır. Tümörlerin en az bir hastalık bölgesinde ölçülebilir olması gerekmiş olup, yanıt karakterizasyonu Güneybatı OnkolojiGrubu (SWOG) kriterlerini temel almıştır. Bulgular Tablo 8'de sunulmaktadır.

Tablo 8: STIB2222 kodlu GİST çalışmasında en iyi tümör yanıtı

	Tüm dozlar (n=147)
	400 mg n= 73 600 mg n=74
En iyi yanıt	n (%)
Tam yanıt	1 (0,7)
Kısmi yanıt	98 (66,7)
Stabil hastalık	23 (15,6)
İlerleyici hastalık	18 (12,2)
Değerlendirilemeyen	5 (3,4)
Bilinmeyen	2 (1,4)

İki doz grubu arasında yanıt oranları bakımından farklılıklar söz konusu olmamıştır. Ara analiz tarihinde önemli sayıda stabil hastalığa sahip hasta, daha uzun süreli tedavi ile kısmiyanıta ulaşmıştır (medyan takip süresi 31 ay). Yanıta kadar geçen medyan süre, 13 haftaolmuştur (%95 GA 12-23). Yanıt veren olgularda tedavi başarısızlığına kadar geçen medyansüre 122 hafta (%95 GA 106-147), genel çalışma popülasyonunda ise 84 hafta (%95 GA 71109) bulunmuştur. Medyan genel sağkalım noktasına ulaşılamamıştır. 36 aylık izlemsonrasında Kaplan-Meier sağkalım tahmini %68'dir.

İki klinik çalışmada (çalışma B2222 ve gruplar arası çalışma S0033), günlük imatinib dozu, 400 mg veya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda 800 mg'ayükseltilmiştir. Doz, toplam 103 hastada 800 mg'a çıkarılmıştır; doz yükseltildikten sonra 6hasta kısmi yanıta ve 21 hasta hastalık stabilizasyonuna ulaşarak %26'lık genel klinik yararsonucunu vermiştir. Eldeki güvenlilik verilerinden yola çıkılarak, 400 mg veya 600 mg dahadüşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda dozun günde 800 mg'a çıkarılmasının,imatinib'in güvenlilik profilini etkilemediği görülmektedir.

Adjuvan GİST için klinik çalışmalar

Adjuvan tedavi koşullarında imatinib, 773 hasta ile yürütülen çok merkezli, çift kör, uzun süreli, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (Z9001) araştırılmıştır. Bu hastaların yaşları,18-91 aralığında olmuştur. İmmünhistokimya ile Kit proteini eksprese eden primer GİSTyönünde histolojik tanısı bulunan ve en geniş yerinde >3 cm tümör büyüklüğüne sahip olan,çalışmaya kayıt öncesindeki 14-70 gün içerisinde primer GİST'i tam gross rezeksiyon ilealınan hastalar dahil edilmiştir. Primer GİST rezeke edildikten sonra hastalar, şu iki koldanbirine randomize edilmiştir: bir yıl süreyle imatinib 400 mg/gün veya plasebo.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden rekürense ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan rekürenssiz sağkalım (RFS)olmuştur.

İmatinib RFS'de anlamlı uzama sağlamış, imatinib grubunda hastaların %75'i 38. ayda rekürenssiz iken plasebo grubundaki hastaların %75'i 20. ayda rekürenssiz kalmıştır (sırasıyla%95 GA [30-hesaplanamaz]; [14-hesaplanamaz]); (tehlike oranı = 0,398 [0,259-0,61],p<0,0001). Bir yıl sonunda genel RFS, plasebo (%82,3) karşısında imatinib için anlamlıdüzeyde daha iyi bulunmuştur (%97,7) (p<0,0001). Bu şekilde rekürens riski plaseboya oranla%89 azaltılmıştır (tehlike oranı = 0,113 [0,049-0,264]).

Primer GİST'lerine yönelik ameliyatları sonrasında hastalardaki rekürens riski, şu prognoz faktörleri esas alınarak retrospektif şekilde değerlendirilmiştir: tümör büyüklüğü, mitotikindeks, tümör yeri. Mitotik indeks verileri, tedavi amaçlı (ITT) popülasyonu oluşturan 713hastanın 556'sı için mevcuttu. Birleşik Devletler Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) ve SilahlıKuvvetler Patoloji Enstitüsü (AFIP) risk sınıflandırmalarına göre yapılan alt grupanalizlerinin sonuçları Tablo 9'da gösterilmektedir. Düşük ve çok düşük risk gruplarındaherhangi bir fayda gözlenmemiştir. Genel bir sağkalım faydası gözlenmemiştir.

Tablo 9: NIH ve AFIP risk sınıflandırmasına göre Z9001 çalışması RFS analiz özeti

Risk Kriteri	Risk Seviyesi	Hasta yüzdesi (%)	Olay sayısı/ Hasta sayısı	Genel tehlike oranı (95% CI)*		RFS oranları (%)
					12 aylık	24 aylık
			İmatinib Plasebo'ya karşı		İmatinib Plasebo'ya karşı	İmatinib Plasebo'ya karşı
NIH	Düşük	29,5	0/86'e karşı 2/90	NE	100'e karşı 98,7	100'e karşı 95,5
	Orta	25,7	4/75'e karşı 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100'e karşı 94,8	97,8'e karşı 89,5
	Yüksek	44,8	21/140'e karşı 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8'e karşı 64	80,7'ye karşı 46,6
AFIP	Çok düşük	20,7	0/52'e karşı 2/63	NE	100'e karşı 98,1	100'e karşı 93
	Düşük	25	2/70'e karşı 0/69	NE	100'e karşı 100	97,8'e karşı 100

	Orta	24,6	2/70'e karşı 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9'a karşı 90,8	97,9'a karşı 73,3
	Yüksek	29,7	16/84'e karşı 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7'ye karşı 56,1	79,9'a karşı 41,5
*Full takip periyodu-		NE-Tahmin edilebilir değil

İkinci birçok merkezli, açık etiketli faz III çalışmada (SSG XV

n

i/AIO), cerrahi GİST rezeksiyonu sonrasında olan ve aşağıdaki durumlardan birinin bulunduğu hastalarda 400mg/gün imatinib ile 36 ay karşısında 12 aylık tedavi karşılaştırılmıştır: tümör çapı >5 cm vemitotik sayım >5/50 yüksek güç alanı (HPF); veya tümör çapı >10 cm ve herhangi bir mitotiksayım veya mitotik sayımı >10/50 HPF olan herhangi bir büyüklükteki tümör ya da peritonboşluğuna doğru rüptüre olan tümörler. Toplam 397 hastadan olur alınmış ve bu hastalarçalışmaya randomize edilmiştir (199 hasta 12 ay kolunda ve 198 hasta 36 ay kolunda) medyanyaş 61 idi [aralık 22 ila 84 yaş]). Medyan takip süresi 54 ay olup (randomizasyondan verikesme tarihine kadar) ilk hastanın randomize edilişinden veri kesme tarihine kadar geçenmedyan süre 83 aydır.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden nükse ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS) olmuştur.36 aylık imatinib tedavisi, 12 aylık imatinib tedavisi ile karşılaştırıldığında RFS'de anlamlıölçüde uzama sağlamıştır (genel tehlike oranı (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tablo 8,Şekil 1).

Buna ek olarak, 36 aylık imatinib tedavisi, 12 aylık imatinib tedavisi ile karşılaştırıldığında genel sağkalım (OS) süresini anlamlı ölçüde uzatmıştır (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)(Tablo 8, şekil 2).

Daha uzun süreli tedavi (>36 ay) yeni rekürenslerin oluşumunu geciktirebilmektedir; ancak, bu bulgunun genel sağkalım üzerindeki etkisi halen bilinmemektedir.

Toplam ölüm sayısı 12 aylık tedavi kolu için 25 ve 36 aylık tedavi kolu için 12 şeklinde olmuştur.

İmatinib ile 36 ay süreli tedavi, ITT analizinde, yani tüm çalışma popülasyonun dahil edildiği analizde, 12 aylık tedaviden daha üstün bulunmuştur. Mutasyon tipine göre yapılan planlı biralt grup analizinde, ekson 11 mutasyonları olan hastalarda 36 aylık tedavide RFS için tehlikeoranı 0,35 olmuştur [%95 GA: 0,22, 0,56].

Gözlemlenen olay sayısının düşük olması sebebiyle, daha az yaygın olan mutasyon alt grupları için herhangi bir sonuç çıkartılamamaktadır.

Tablo 10: 12 aylık ve 36 aylık İmatinib Tedavisi (SSGXVni/AIO Çalışması)

	12 aylık tedavi kolu	36 aylık tedavi kolu
RFS	%(GA)	%(GA)
12 ay	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 ay	75,4 (68,6-81)	90,7 (85,6-94)
36 ay	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 ay	52,3 (44-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 ay	47,9 (39-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Sağkalım
36 ay	94 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 ay	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 ay	81,7 (73-87,8)	92 (85,3-95,7)

Şekil 1 Primer rekürenssiz sağkalım sonlanım noktası için Kaplan-Meier

tahminleri (ITT popülasyonu)Şekil 2 Genel sağkalım için Kaplan-Meier tahminleri (ITT popülasyonu)

C-Kit pozitif GİST olan pediyatrik hastalarda kontrollü çalışma bulunmamaktadır. 7 yayında GİST'li (Kit ve PDGFR mutasyonları olan veya olmayan) onyedi (17) hasta bildirilmiştir. Buhastaların yaşı, 8 ila 18 aralığında olmuştur ve imatinib, hem adjuvan hem de metastatikkoşullarda günde 300 ila 800 mg arasında değişen dozlarda verilmiştir. GİST tedavisi görenpediyatrik hastaların çoğunda c-kit veya PDGFR mutasyonlarını doğrulayan verilerbulunmamakta olup bu durum karışık klinik sonuçlara yol açmış olabilir.

DFSP'de klinik çalışmalar

Günlük 800 mg imatinib ile tedavi edilen DFSP'li 12 hastayı içeren faz II, açık etiketli, çok merkezli bir klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. DFSP'li hastaların yaşı, 23 ile 75arasında değişmiştir; DFSP metastatiktir, ilk rezektif cerrahiyi takiben lokal olaraknüksetmiştir ve çalışmaya giriş sırasında daha fazla rezektif cerrahiye uygun görülmemiştir.Etkililiğin birincil kanıtı, objektif yanıt oranlarına dayanmıştır. Biri tamamen ve 8'i kısmenolmak üzere, kayıtlı 12 hastadan 9'u yanıt vermiştir. Kısmi yanıt verenlerden üçü, daha sonraameliyatla hastalıksız hale getirilmiştir. B2225 çalışmasında medyan tedavi süresi, 6,2 aydırve maksimum süre 24,3 aydır. Yayınlanmış 5 vaka raporunda imatinib ile tedavi edilen 6DFSP hastası daha bildirilmiştir ve yaşları 18 ay ile 49 yıl arasında değişmektedir.Yayınlanmış literatürde bildirilen erişkin hastalar, günlük 400 mg (4 vaka) veya 800 mg (1vaka) imatinib ile tedavi edilmiştir. Üçü tamamen ve 2'si kısmen olmak üzere beş (5) hastayanıt vermiştir. Yayınlanan literatürde medyan tedavi süresi 4 hafta ile >20 ay arasındadeğişmektedir. İmatinib tedavisine yanıt verenlerin neredeyse tamamında translokasyont(17:22)[(q22:q13)] veya bunun gen ürünü mevcuttur.

DFSP'li pediatrik hastalarda kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Üç yayında DFSP ve PDGFR gen yeniden düzenlemelerine sahip beş (5) hasta bildirilmiştir. Bu hastaların yaşıyenidoğan ile 14 yaş arasında değişmektedir ve imatinib günde 50 mg dozda veya günde 400ila 520 mg/m² arasında değişen dozlarda verilmiştir. Tüm hastalar, kısmi ve/veya tam yanıtelde etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

GLİOTİN'in farmakokinetiği 25-1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri, 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28.günde analiz edilmiştir.

Emilim:

İmatinibin ortalama mutlak biyoyararlanımı, %98'dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda hastalar arası değişkenlikgörülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibin emilim oranıminimal düzeyde azalmış (Cmaks'da %11 azalma ve tmaks'da 1,5 saatlik uzama), açlıkkoşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (%7,4) olmuştur. Geçirilmişgastrointestinal cerrahinin ilaç emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %95 olmuş,

in vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki ana metabolit, ana ilaca benzer

in vitro

etki gösteren N-demetile edilmiş piperazin türevidir. Bu metabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAA değerininsadece %16'sı olduğu bulunmuştur. N-demetile metabolitin plazma proteinlerine bağlanması,asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65'ini oluşturmuştur (EAA (0-48saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı, bir dizi minörmetabolitten oluşmuştur.

İn vitro sonuçlar CYP3A4'ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Potansiyel eşzamanlı ilaçlardan (asetaminofen, asiklovir,allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flukonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilinV) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 ^M) ve flukonazol (IC50 118 ^M)imatinib metabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermiştir.

İn vitro koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in markör substratlarmın kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında Ki değerlerisırasıyla 27, 7,5 ve 7,9 ^mol/l bulunmuştur. Hastalarda imatinibin maksimal plazmakonsantrasyonları 2-4 ^mol/l'dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veyaCYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyon olasıdır.İmatinib, 5-florourasil

biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki = 34,7 ^M) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalardabeklenen imatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya dapaklitakselin imatinib ile bir arada uygulanması sonucu herhangi bir etkileşimbeklenmemektedir.

Eliminasyon:

Oral ¹⁴C işaretli bir imatinib dozundan sonra bileşiğin/bileşiklerin tespitine dayalı olarak, dozun yaklaşık %81'i 7 gün içinde dışkıda (dozun %68'i) ve idrarda (dozun %13'ü) tespitedilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib, dozun %25'ini (%5 idrar, %20 feçes)oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Plazma farmakokinetiği:

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t1/2 değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oralolarak 25- 1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışıdoğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış vegünde bir kez uygulandığında kararlı durumda birikim 1,5-2,5 katı olmuştur.

GİST hastalarında farmakokinetik

GİST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozajda (400 mg/gün) KML hastaları için gözlenenden 1,5 kat daha yüksek olmuştur. GİST hastalarındaki ön popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak, üç değişkenin (albümin, WBC ve bilirubin) imatinibfarmakokinetiği ile anlamlı ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Daha düşük albümin değerleridaha düşük klirense (CL/f) sebep olmuş ve daha yüksek WBC düzeyleri CL/f azalmasınaneden olmuştur. Ancak bu ilişkiler, doz ayarlamasını gerektirecek ölçüde anlamlı şekilde önplana çıkmamıştır. Bu hasta popülasyonunda hepatik metastazların varlığı, potansiyel olarakkaraciğer yetmezliğine ve azalmış metabolizmaya yol açabilir.

Popülasyon farmakokinetiği

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda %12 artış). Bu değişimin klinikaçıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindekietkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8,5 l/s, olması beklenirken, 100kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11,8 l/s'e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücutağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetinimatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Çocuklarda farmakokinetik

Erişkin hastalarda olduğu gibi, hem Faz I hem de Faz II çalışmalarında pediatrik hastalarda oral uygulamadan sonra imatinib hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m² imatinibleelde edilen maruziyet değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenlergibidir. 340 mg/m² imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA(0-24 saat) değerleri builacın, tekrarlanan günde bir kez dozlardan sonra 1,7 kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği analizinedayalı olarak imatinib klerensi, vücut yüzey alanının (VYA) artmasına paralel olarakyükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitleindeksi gibi diğer demografik faktörler, imatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlıetkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m² (günde 400 mg'ı geçmemeküzere) ya da günde bir kere 340 mg/m² alan (günde 600 mg'ı geçmemek üzere) pediyatrikhastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkinhastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri, böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan dahayüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış, yaklaşık olarak 1,5-2 kattırve imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein (AGP) değerinde 1,5katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibin serbest ilaçklerensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normal hastalardakinin bir benzeridir çünküböbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz.

Bölüm 4.2, ve 4.4).

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibeortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir(bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde bu değişikliklere kemikiliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafifdüşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. İki haftasüreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri, hepatoselüler nekroz, safrakanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında kanüre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmada sıçanlarda > 6mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızın mesane ve renalpapilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçıenfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan en düşük dozda saptanmış olup bu doz, vücut yüzeyi bazında 800 mg'lık maksimum insandozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olan malaryalenfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir in vitro bakteriyel hücre testinde (Ames test), bir in vitro memeli hücre testinde (fare lenfoması) ve bir in vivo sıçan mikronükleus testinde test edildiğinde genotoksik etkigöstermemiştir. Metabolik aktivasyon varlığında klastojenisiteye (kromozom aberasyonu)yönelik bir in vitro memeli hücre testinde (Çin hamster overi) imatinib için pozitif genotoksiketkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testindemutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitifsonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg dozunda azalmıştır. Buetki < 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte > 30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezdede hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar, çiftleşmeden önce 14 günsüreyle ve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvansayısında herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemliölçüde implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki < 20mg/kg dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynı dozdaölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru sayısı daartmıştır. F1 yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdan öldürülenekadar geçen sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavru sayısı da hafifazalmıştır. 45 mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyonsayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekseF1 nesil için etkinin gözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg'lık maksimum insandozunun dörtte biri) olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz ile yaklaşık olarak eşit olan >100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen etkigöstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerinolmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler <30 mg/kgdozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında (doğum sonrası 10 ila 70. gün) bilinen hedef organlara göre yeni hedef organ tanımlanmamıştır. Juvenil toksikoloji çalışmasında,ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyininyaklaşık 0,3 ila 2 katı düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma veprepusyal ayrılmada gecikme gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarakönerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyinin yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenilhayvanlarda (yaklaşık olarak sütten kesilme döneminde) mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde >30 mg/kg/gün dozunda yaşamsüresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde yapılanhistopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati(her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortayakoymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra,prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin 0,5 veya 0,3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda340 mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin 0,4 katına karşılık gelen (EAA bazında) 30mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 15 mg/kg/günolmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin sırasıyla 1,7veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin1,2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma,mesane ve üretra papilloması, ince bağırsak adenokarsinomaları, paratiroit bezleriadenomaları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler olmayanmide papillomaları/karsinomaları görülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL), 30mg/kg/gün olmuştur.

İnsanlar için sıçan karsinojenisite çalışmasındaki bu bulguların mekanizması ve önemi, henüz açıklığa kavuşturulmamıştır.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazıhayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve dilatasyonuiçermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluşturur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Lauril Sülfat Mikrokristalin Selüloz Tip 102Magnezyum Stearat

Kapsül:

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit

Saf su

SLS

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

GLİOTİN 400 mg kapsül, 30 adet kapsül içeren Alu-Alu folyo blister ambalajlarda karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Maslak / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/661

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16,8) progresif olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2,7)tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da WBC (beyaz kan hücresi) artışı ve 10 (%1,8) KMLile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29,8) olay olmuş ve bunların130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.
²
84 ayda akselere faz veya blast krizine ilerlemeyen hastaların tahmini oranı, IFN koluna kıyasla imatinib kolunda önemli ölçüde daha yüksekti (%92,5'e karşı %85, p<0.001).
³

Tedavide geçen süre ile birlikte hızlandırılmış faza veya blast krizine yıllık progresyon oranı azalmış ve dördüncü ve beşinci yıllarda yıllık %1'den az olmuştur. 84 ayda progresyonsuzsağkalım tahmini oranı imatinib grubunda %81,2 ve kontrol grubunda %60,6 bulunmuştur (p