Tavsiye edilen iğne: Uygulama talimatı:

Tavsiye edilen doz:

Maksimum toplam doz: Ek bilgi:

Uygulama talimatı: Tavsiye edilen doz:

Strabismus

Tavsiye edilen iğne: Uygulama talimatı:

Servikal distoni

Tavsiye edilen iğne: Uygulama talimatı:

Tavsiye edilen iğne: Uygulama talimatı:

Ek bilgi:

Kronik migren

Tavsiye edilen iğne: Uygulama talimatı:

B. Procerus:5 ünite (bir bölgeye)

C. Frontalis:Her iki tarafa 10 ünite

G. Trapezius: Her iki tarafa 15 üniteŞekil 3

Aşağıdaki şekiller (Şekil 4), isteğe bağlı ek enjeksiyonlar için tavsiye edilen kas gruplarını göstermektedir:

Şekil 4

İntramüsküler yoldan (IM) uygulanan 155 ünite ile 195 ünitedir. Enjeksiyonlar 31 veya en fazla 39 bölgeye 0.1 ml (5 ünite) verilecekşekilde uygulanmalıdır.

155 ünite ile 195 ünite; 31 ile 39 bölge

Önerilen tekrar tedavi planı 12 haftada bir uygulamadır.

Hastalarda tedavi esnasında idrar yolu enfeksiyonu olmaması gerekir.

Profilaktik antibiyotikler tedaviden 1-3 gün önce, tedavi günü ve tedaviden sonra 1-3 gün boyunca uygulanmalıdır.

Hastaların enjeksiyon prosedüründen en az 3 gün önce antiplatelet tedavilerini bırakmaları tavsiye edilir. Antikoagülan tedavi gören hastaların tedavisi kanama riskini azaltacak şekildeayarlanmalıdır.

Üriner inkontinansın tedavisi için BOTOX®, mesane bozukluklarının değerlendirilmesi ve tedavisinde tecrübeli doktorlar (örn. ürolog, ürojinekolog) tarafından uygulanmalıdır.

Esnek ya da sert sistoskop kullanılabilir. Enjeksiyonlar başlamadan önce havayı tamamen boşaltmak için enjektör yaklaşık 1 ml (iğneboyutuna bağlı olarak) seyreltilmiş BOTOX® ile doldurulmuşolmalıdır.

Lokal bölge uygulamasına istinaden, enjeksiyon öncesi, sedasyonla ya da sedasyon olmadan, mesane içine seyreltilmiş anestezikuygulanabilir. Eğer lokal anestezi uygulanırsa, enjeksiyonuygulamasının sonraki adımlarına geçmeden önce mesaneye drenajyapılıp mesane steril serum fizyolojik ile yıkanmalıdır.

Seyreltilmiş BOTOX® (100 ünite/10 ml) detrusor kasına esnek ya da sert sistoskop yardımı ile trigon ve taban dışlanarak enjekte edilir.Enjeksiyonlar için gerekli görüntülemeyi sağlamak için mesaneyeyeterince serum fizyolojik doldurulmuş olmalıdır, ancak aşırı şişmeolmamasına dikkat edilmelidir.

İğne detrusora yaklaşık 2 mm sokulmalı ve her biri yaklaşık 0.5 ml olmak üzere yaklaşık 1 cm ara ile 20 enjeksiyon (toplam hacim 10ml) yapılmalıdır (Bkz. Şekil 5). En son enjeksiyon için yaklaşık 1 mlnormal steril serum fizyolojik enjekte edilerek tam dozun verilmesisağlanmalıdır. Enjeksiyonlar yapıldıktan sonra mesane duvarıgörüntülemesi için kullanılan serum fizyolojik, hastanın hastanedenayrılmadan önce idrarını boşaltabildiğini göstermesi içinboşaltılmamalıdır. Enjeksiyon sonrası hasta en az 30 dakika veidrarını boşaltana kadar gözetim altında tutulmalıdır.

Şekil 5

Önerilen doz, detrusorda 20 bölgeye yapılacak 0.5 ml (5 ünite) enjeksiyonlar şeklinde 100 ünite BOTOX®'tur.

Klinik iyileşme 2 hafta içinde gerçekleşebilir. Bir önceki enjeksiyonun klinik etkisi azalmaya başladığında (ortalama süre Faz3 klinik çalışmalarda 166 gündü [yaklaşık 24 hafta]), hastanınyeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, bir önceki mesaneenjeksiyonundan sonra 3 aydan erken olmamak kaydıyla, yenienjeksiyon düşünülmeye başlanmalıdır.

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesi kaynaklı üriner inkontinans:

Mesane tabanı

Enjeksiyon bölgeleri

Sol üreter bileşke

Trigon

Esnek ya da sert sistoskop kullanılabilir. Enjeksiyonlar başlamadan önce havayı tamamen boşaltmak için enjektör yaklaşık 1 ml (iğneboyutuna bağlı olarak) seyreltilmiş BOTOX^® ile doldurulmuşolmalıdır.

Lokal bölge uygulamasına istinaden, enjeksiyon öncesi, sedasyonla ya da sedasyon olmadan, mesane içine seyreltilmiş anestezikuygulanabilir. Eğer lokal anestezi uygulanırsa, enjeksiyonuygulamasının sonraki adımlarına geçmeden önce mesaneye drenajyapılıp mesane steril serum fizyolojik ile yıkanmalıdır.

Seyreltilmiş BOTOX® (200 ünite/30 ml) detrusor kasına esnek ya da sert sistoskop yardımı ile trigon dışlanarak enjekte edilir.Enjeksiyonlar için gerekli görüntülemeyi sağlamak için mesaneyeyeterince serum fizyolojik doldurulmuş olmalıdır, ancak aşırı şişmeolmamasına dikkat edilmelidir.

İğne detrusora yaklaşık 2 mm sokulmalı ve her biri yaklaşık 1 ml olmak üzere yaklaşık 1 cm ara ile 30 enjeksiyon (toplam hacim 30ml) yapılmalıdır (Bkz. Şekil 5). En son enjeksiyon için yaklaşık 1 mlnormal steril serum fizyolojik enjekte edilerek tam dozun verilmesisağlanmalıdır. Enjeksiyonlar yapıldıktan sonra mesane duvarıgörüntülemesi için kullanılan serum fizyolojik boşaltılmalıdır.Enjeksiyon sonrası hasta en az 30 dakika gözetim altındatutulmalıdır.

Önerilen doz, detrusorda 30 bölgeye yapılacak 1 ml (~6.7 ünite) enjeksiyonlar şeklinde 200 ünite BOTOX®'tur.

Klinik iyileşme genelde 2 hafta içinde gerçekleşir. Bir önceki enjeksiyonun klinik etkisi azalmaya başladığında (ortalama süre Faz3 klinik çalışmalarda 200 ünite BOTOX® için 256-295 gün (~36-42hafta) arasındaydı), hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği bazalınarak, bir önceki mesane enjeksiyonundan sonra 3 aydan erkenolmamak kaydıyla, yeni enjeksiyon düşünülmeye başlanmalıdır.

Deri ve deri apendaj bozuklukları: Primer aksiller hiperhidroz

Steril 30 gauge iğne

Hiperhidrotik alan standart boyama teknikleri, örn. Minor'un iyot-nişasta testi kullanılarak belirlenebilir.

50 ünite BOTOX®, her bir aksillanın hiperhidrotik alanı içerisinde 1-2 cm civarında aralıkları olan çok sayıda bölgeye eşit bir şekildepaylaştırılarak, intradermal olarak enjekte edilmelidir.

Aksilla başına 50 ünitenin dışındaki dozlar önerilmemektedir. Enjeksiyonlar 16 haftadan daha sık tekrarlanmamalıdır (Bkz. bölüm5.1).

Klinik düzelme genel olarak enjeksiyondan sonraki ilk hafta içinde ortaya çıkar. Bir önceki enjeksiyonun klinik etkisi azaldığında vetedavi eden doktor gerekli gördüğünde BOTOX^® enjeksiyonu tekraredilebilir. İyileşmenin 4-7 ay kadar sürdüğü bildirilmiştir.

Fasiyal dinamik çizgi tedavisi:Kaşlar maksimum derecede çatık iken görülen glabellar çizgiler

Steril 30 gauge iğne

Orbital rimin aşağılarına ekstravazasyonu önlemek amacıyla, enjeksiyondan önce baş parmak ya da işaret parmağı ile orbital riminaltına sıkıca bastırılmalıdır. Enjeksiyon esnasında iğne yukarıya vemediale doğru yönlendirilmelidir. Göz kapağı pitozis riskini

azaltmak için her bir enjeksiyon bölgesi için 4 ünitelik maksimum doz ve maksimum enjeksiyon bölgesi sayısı aşılmamalıdır. Ekolarak, özellikle

""braw-depressor complex'" (depressor superciliiylilevatorpalpebrae superiorisCorrugator

Beş enjeksiyon bölgesinin her birine 0.1 ml (4 ünite) uygulanmalıdır (Bkz. Şekil 6); toplam doz 20 ünite olacak şekilde her

corrugatorprocerus

Maksimum gülümsemede oluşan glabellar çizgilerin şiddetinde düzelme genel olarak tedaviden sonraki bir hafta içerisinde ortayaçıkar. Bu etkinin enjeksiyondan sonra 4 aya kadar kalıcı olduğugösterilmiştir.

Tedavi aralıkları üç aydan daha sık olmamalıdır. Tekrar enjeksiyonlarını izleyen tedavi başarısızlığı ya da etki azalmasıdurumunda, alternatif tedavi yöntemleri uygulanmalıdır.

Maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgileri

Tavsiye edilen iğne: Steril 30 gauge iğne

Göz kapağı pitozis riskini azaltmak için, her bir enjeksiyon bölgesi için 4 ünitelik maksimum doz ve maksimum enjeksiyon yeri sayısıaşılmamalıdır. Ek olarak enjeksiyonlar, göz kapağının kaldırılmasınısağlayan kasa yeterli mesafe bırakılarak, orbital rimin temporalinedoğru yapılmalıdır.

Enjeksiyonlar, iğne ucu üst eğik şekilde, gözden uzak olacak şekilde yapılmalıdır. İlk enjeksiyon (A), lateral kantusa yaklaşık 1.5 - 2.0cm temporal ve orbital rime temporal olarak yapılmalıdır. Eğer kaz

ayağı bölgesindeki çizgiler primer olarak lateral kantusun üstünde ve aşağısında ise, Şekil 7'deki gibi enjeksiyon yapılmalıdır.Alternatif olarak, eğer kaz ayağı bölgesindeki çizgiler, primer olaraklateral kantusun altında ise, Şekil 8'deki gibi enjeksiyonyapılmalıdır.

Toplam 0.6 ml'lik (her bir göz için 12 ünite) hacimde toplam doz 24 ünite olacak şekilde her iki yanda bulunan

lateral orbicularis oculi

Şekil 7

Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen Alın Çizgileri:

Tavsiye edilen iğne: Steril 30 gauge iğne

Frontalis kasındaki uygun enjeksiyon yerlerinin konumu belirlenirken, hasta alnının boyutu ile frontalis kası aktivitesinindağılımı arasındaki genel ilişki değerlendirilmelidir.

İstirahat ve maksimum kaş kaldırma sırasında alın üzerine hafifçe dokunularak aşağıdaki yatay tedavi çizgilerinin yerleri tespit edilir:

• Frontalis Aktivitesinin En Üst Sınırı: En üstteki alın kırışıklığınınyaklaşık 1 cm yukarısı

• Alt Tedavi Çizgisi: Frontalis aktivitesinin en üst sınırı ile kaşarasındaki orta çizgi, kaşın en az 2 cm yukarısı

• Üst Tedavi Çizgisi: Frontalis aktivitesinin en üst sınırı ile alt tedaviçizgisi arasındaki orta çizgi

Yatay tedavi çizgilerinin aşağıdaki dikey işaretlerle kesişim yerine 5

enjeksiyon yapılır:

• Yüzün orta hattındaki alt tedavi çizgisi üzerine ve elle muayeneedilen temporal füzyon hattının (temporal krest) 0.5 - 1.5 cmmedialine; diğer taraf için tekrar edilir.

• Üst tedavi çizgisi üzerinde, alt tedavi çizgisi üzerindeki lateral vemedial yerler arasındaki orta bölgeye; diğer taraf için tekrar edilir.

Şekil 9

Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerini tedavi etmek için ilgili kaslara enjekte edilirken, BOTOX®'un bir kan damarı içine enjekte edilmediğinden emin olunmalıdır (bölüm4.4'ebakınız).

Toplam 0.5 ml'lik bir hacim içinde toplam 20 ünitelik bir doz olacak şekilde, frontalis kasındaki 5 enjeksiyon yerinin her birine 0.1 ml'likbir hacim (4 ünite) uygulanır (bkz. Şekil 9).

Glabellar çizgiler (20 ünite) ile birlikte alın çizgilerinin (20 ünite) tedavisi için toplam doz 40 ünite/1.0 ml'dir.

Glabellar çizgiler ve kaz ayağı çizgileriyle eşzamanlı tedavi için toplam doz 64 ünite olup, alın çizgileri için 20 ünite, glabellarçizgiler için 20 ünite (bkz. Glabellar Çizgiler için tavsiye edilen dozve Şekil 6), kaz ayağı çizgileri için ise 24 üniteden oluşur (bkz. KazAyağı Çizgileri için tavsiye edilen doz ve Şekil 7 ile 8).

Tedavi aralıkları üç aydan daha kısa sürelerle olmamalıdır.

12 aydan daha uzun süren alın çizgileri tedavisi için BOTOX®'un

Tüm endikasyonlar

İlk tedavi seansından sonra tedavi başarısızlığı halinde, başka bir ifadeyle enjeksiyondan bir ay sonra, başlangıca göre anlamlı klinik düzelme olmadığında, aşağıdaki önlemler alınmalıdır:

- Klinik doğrulama; bu süreçte toksinin enjekte edilen kas ya da kaslar üzerinde gösterdiğiaktivitenin uzmanlar tarafından yapılacak elektromiyografik muayenesi de yer alabilir;

- Başarısızlık nedenlerinin analizi, örn. enjekte edilecek kasların iyi seçilmemesi, yetersiz doz,kötü enjeksiyon tekniği, sabit kontraktür görünümü, antagonist kasların çok zayıf oluşu, toksininötralize eden antikorların oluşması;

- OnabotulinumtoksinA tedavisinin uygun olup olmadığının yeniden değerlendirilmesi;

- İlk tedavi seansından sonra herhangi bir istenmeyen etki ortaya çıkmamış ise, aşağıdaki gibi birikinci tedavi seansı düzenlenmelidir:

i) Önceki tedavi başarısızlığının analizini dikkate alarak doz ayarlaması yapılmalıdır (glabellarçizgilerin tedavisinde, dozun 40 ya da 50 üniteye kadar çıkarılması düşünülmelidir);

ii) EMG kullanılmalıdır; ve

iii) İki tedavi seansı arasında üç aylık bir süre bırakılmalıdır.

Tekrar enjeksiyonları izleyen tedavi başarısızlığı ya da etki azalması durumunda alternatif tedavi yöntemleri kullanılmalıdır.

Çoklu endikasyonların tedavisi de dahil olmak üzere, maksimum kümülatif doz 12 haftalık bir arayla 400 üniteyi geçmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Özel veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

BOTOX®'un güvenlilik ve etkililiği, çocuk ve ergenlerde aşağıda belirtilen yaş gruplarının altındaki bireylerde tespit edilmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için özel bir doz ayarlaması gerekli değildir. Başlangıç dozu olarak, her bir endikasyon için önerilen en düşük doz seçilerek başlanmalıdır. Tekrarlayan dozlar içinse, etkili endüşük dozun uygulanması ve enjeksiyonlar arasında klinik olarak önerilen en uzun süreninbırakılması tavsiye edilmektedir. Tıbbi geçmişleri önemli olan ve aynı zamanda başka ilaçlaralmakta olan yaşlı hastalar dikkatle tedavi edilmelidir (daha fazla bilgi için bölüm 4.4'e ve aşırıaktif mesane için için bölüm 4.8 ve 5.1'e bakılmalıdır).

İnme sonrası gözlenen ayak ve ayak bileği spastisitesi tedavisi gören 65 yaşın üzerindeki hastalarda BOTOX® kullanımı ile ilgili sınırlı klinik verisi mevcuttur (Bkz. bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

BOTOX® aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- OnabotulinumtoksinA ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlığı olduğubilinenler,

- Planlanan enjeksiyon bölgesi ya da bölgelerinde enfeksiyon bulunması

Mesane bozukluklarının BOTOX® ile tedavisi aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Tedavi esnasında idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda,

- Tedavi esnasında akut idrar retansiyonu olan ve rutin olarak kateterize edilmeyen hastalarda,

- Gerekli hallerde tedavi sonrası kateterizasyon kullanımı mümkün olmayan ve/veya başlatmakistemeyen hastalarda,

- Mesane taşı olan hastalarda.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriVirüs güvenliği

BOTOX®'un bir yardımcı maddesi olan insan albümini, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak VaryantCreutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlariçerebilirler. BOTOX®'da Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorikolarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtladesteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalıkbulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarınınhalihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonuile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalıkbulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünleriniçerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşıalınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetalinfeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalardatehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).Hekim, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Ayrıca;

BOTOX® kullanılması gerekiyorsa hekim tarafından, hastalık yapıcı etkenlerin hastayabulaşmasına önlemek için uygun aşıların (Hepatit A, Hepatit B, vb.) yaptırılmasıönerilebilir.

Biyolojik ürünlerin izlenebilirliğinin artırılması açısından uygulanan ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

BOTOX® için tavsiye edilen dozlar ve uygulama sıklıkları, doz aşımı, aşırı kas zayıflığı, toksinin uygulama bölgesinden uzaklara yayılma ve nötralizan antikor oluşum potansiyeli nedeniyleaşılmamalıdır. İlk defa BOTOX® tedavisi uygulanacak hastaların başlangıç dozu, söz konusuendikasyon için tavsiye edilen en düşük doz olmalıdır.

Doktorlar ve hastalar, önceki enjeksiyonlar iyi tolere edilmiş olsa dahi yan etkilerin ortaya çıkabileceğinin farkında olmalıdır. Bu nedenle her uygulamada dikkatli olunmalıdır.

Toksinin uygulama bölgesinden uzaklara yayılmasına bağlı ve bazen ölümle sonuçlanan yan etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8), bazı vakalar disfaji, pnömoni ve/veya önemli debilite ileilişkilendirilmiştir. Semptomlar, botulinum toksininin etki mekanizması ile tutarlıdır veuygulamadan saatler ila haftalar sonra bildirilmiştir. Semptom riski, spastisite tedavisi görençocuklar ve hastalarda ve yüksek dozlarla tedavi görenler dahil, altta yatan sebepleri ve busemptomlara eğilim gösteren ek hastalıklara sahip hastalarda muhtemelen en yüksektir.

Terapötik dozlar ile tedavi edilen hastalarda aynı zamanda aşırı kas zayıflığı ortaya çıkabilir.

Yaşlı ve zayıf hastalar, tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Genellikle BOTOX®'un klinik çalışmalarında, yüz çizgileri haricinde, yaşlı ve genç hastalar arasında cevap bakımındanfarklılıklar tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Yaşlı hastalar için doz seçiminde dikkatliolunmalı, çoğunlukla doz aralığının küçük olan tarafından başlanmalıdır.

BOTOX® tedavisine başlanmadan her hasta için risk-yarar değerlendirilmesi düşünülmelidir.

Disfaji aynı zamanda, servikal kas yapısı dışındaki bölgelere enjeksiyon uygulamasından sonra da bildirilmiştir (aşağıdaki 4.4 'servikal distoni' bölümüne bakınız).

Myasthenia gravis ya da Lambert-Eaton Sendromu gibi nöromüsküler ileti defektlerine yönelik subklinik ya da klinik verileri olan hastalarda, periferik motor nöropatik hastalıkları (örneğinamiyotrofik lateral skleroz veya motor nöropati) olan hastalarda ve altta yatan nörolojikhastalıkları olan hastalarda BOTOX^®, mutlaka son derecede dikkatle ve yakın gözetim altındakullanılmalıdır. Bu gibi hastalarda BOTOX^® gibi ajanlara karşı terapötik dozlarda bile duyarlılıkartışı olabilir ve bu durum aşırı kas zayıflığı ve ciddi disfaji ve kısıtlanmış solunum dahil klinikolarak önemli sistemik etkiler ile sonuçlanabilir. Bu hastalarda botulinum toksin ürünü uzmangözetiminde ve sadece tedavinin yararı, riskten ağır bastığında uygulanmalıdır. Disfaji veaspirasyon geçmişi olan hastalar, ancak son derece dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir.

Hastalar veya hasta bakıcılar, yutma, konuşma veya solunum güçlüklerinde derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Daha öncesinde sedanter yaşayan hastaların aktivitelerine başlamasını sağlayacak potansiyele sahip herhangi bir tedavide olduğu gibi, sedanter hasta, aktivitelerine aşamalı olarak başlamasıkonusunda uyarılmalıdır.

BOTOX® uygulanmadan önce ilgili bölgenin anatomisi ve daha önceden yapılmış cerrahi prosedürlere bağlı anatomi değişiklikleri anlaşılmalı ve hassas anatomik yapılara enjeksiyonyapmaktan kaçınılmalıdır.

Toraks yakınına BOTOX^® uygulamasından sonra enjeksiyon prosedürü ile ilişkilendirilen pnömotoraks bildirilmiştir. Akciğer (özellikle apekslere) veya hassas anatomik yapıların yakınınaenjeksiyon yapılırken dikkatli olunmalıdır.

Endikasyon dışı uygulama olarak doğrudan tükürük bezlerine, oro-lingual-faringeal bölgeye, özefagus ve mideye BOTOX® enjekte edilen hastalarda, bazıları ölümcül sonuçlanan ciddiistenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bazı hastalarda önceden disfaji ya da ciddi halsizlik mevcutolduğu bildirilmiştir.

Anafilaksi, serum hastalığı, ürtiker, yumuşak doku ödemi ve dispne dahil ciddi ve/veya ani aşırı duyarlılık reaksiyonları nadir olarak bildirilmiştir. Bu reaksiyonların bazıları, BOTOX®'un tekolarak uygulanmasını takiben veya benzer reaksiyonlarla ilişkilendirilen diğer ürünlerle beraberuygulanmasından sonra bildirilmiştir. Böyle bir reaksiyon gerçekleşirse BOTOX® enjeksiyonudurdurulmalı ve epinefrin gibi uygun medikal tedavi derhal uygulanmalıdır. Hastanın öldüğü biranafilaksi vakası bildirilmiştir, bu vakada BOTOX®'un, uygun olmayan şekilde 5 ml %1'liklidokain ile seyreltildiği bildirilmiştir.

Herhangi bir enjeksiyonda olduğu gibi, prosedüre bağlı yaralanma olabilir. Enjeksiyon sonucunda lokalize enfeksiyon, ağrı, enflamasyon, parestezi, hipoestezi, hassasiyet, şişme, eritem ve/veyakanama/morarma ortaya çıkabilir. İğneye bağlı ağrı ve/veya anksiyete sonucu, bayılma,hipotansiyon vb. gibi vazovagal yanıtlar görülebilir.

Önerilen enjeksiyon bölgelerinde enflamasyon varlığında ya da hedef kasta aşırı zayıflık veya atrofı varsa, BOTOX® kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Periferik motor nöropatik hastalığı (örn.amiyotrofik lateral skleroz ya da motor nöropati) olan kişilerin tedavisinde BOTOX® kullanılırkende dikkatli olunmalıdır.

BOTOX® uygulamasından sonra, bazıları ölümle sonuçlanan aritmi ve miyokard enfarktüsü dahil kardiyovasküler sistemle ilgili istenmeyen olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların bazılarındakardiyovasküler hastalıklar dahil risk faktörlerinin mevcut olduğu bildirilmiştir.

Bu olayları daha önceden de yaşayan hastalarda ilk defa olan veya tekrarlayan nöbetler bildirilmiştir. Bu olayların botulinum toksin enjeksiyonu ile kesin ilişkisi belirlenmemiştir.Çocuklarda bildirilen vakalar, ağırlıklı olarak spastisite tedavisi gören serebral palsi hastalarıolmuştur.

OnabotulinumtoksinA'ya karşı nötralizan antikorların oluşması, toksinin biyolojik aktivitesini inaktive ederek, BOTOX® tedavisinin etkinliğini azaltabilir. Bazı çalışmalardan edinilen sonuçlar,daha sık aralıklarla ya da daha yüksek dozlarla yapılan BOTOX® enjeksiyonlarının, antikoroluşum insidansında artışa yol açabileceğini düşündürmektedir. Uygun durumlarda, antikoroluşma potansiyeli, enjeksiyonlar arasında klinik olarak endike en uzun süre bırakılarak ve etkilien düşük doz enjekte edilerek, en aza indirilebilir.

Tekrarlanan BOTOX® kullanımındaki klinik dalgalanmalar (bütün botulinum toksinlerinde olduğu gibi), farklı flakon rekonstitüsyon prosedürleri, enjeksiyon aralıkları, enjekte edilen kaslarve kullanılan biyolojik test metoduyla belirtilen potens değerlerindeki hafif farkın bir sonucuolabilir.

Pediyatrik kullanım

Pediyatrik popülasyon için bölüm 4.1'de belirtilen endikasyonlar dışında BOTOX®'un güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Eşzamanlı hastalığa sahip, ağırlıklı olarak serebral palsili pediyatrikhastalarda, pazarlama sonrası çok seyrek olarak toksinin uzağa yayılması bildirilmiştir. Genelolarak bu vakalarda kullanılan doz, önerilen dozun üzerinde olmuştur (Bkz. bölüm 4.8).

Endikasyon dışı kullanım (örn. boyun bölgesi) sonrası dahil botulinum toksini tedavisi sonrası ciddi serebral palsili çocuklarda, bazen aspirasyon pnömonisi ile ilişkilendirilen ani ölümler seyrekolarak bildirilmiştir. Ciddi nörolojik halsizliği, disfajisi olan veya yakın geçmişinde aspirasyonpnömonisi veya akciğer hastalığı geçmişi olan pediyatrik hastalar tedavi edilirken çok dikkatliolunmalıdır. Sağlık durumu iyi olmayan hastalarda, sadece hastadaki potansiyel yararın, riskebaskın geldiği kabul edildiğinde tedavi edilmelidir.

Nörolojik bozukluklar:

Pediyatrik serebral palsiye bağlı fokal spastisite ve erişkin hastalarda inme sonrası ayak ve ayak bileği, el ve el bileği fokal spastisitesi

BOTOX® fokal spastisite tedavisinde yalnızca olağan standart bakım rejimleriyle birlikte incelenmiştir ve bu tedavi modalitelerinin yerine kullanılması amaçlanmamaktadır. Sabitkontraktürden etkilenen bir eklemde BOTOX®'un hareket aralığını düzeltmede etkili olmasıbeklenmez.

BOTOX®, eğer kas tonusundaki azalmanın fonksiyonda iyileşme sağlaması beklenmiyorsa (örn.

yürüyüşte ilerleme) veya semptomlarda iyileşme sağlanması (örn. ağrıda azalma) veya tedaviye yardımcı olması beklenmiyorsa, erişkin inme sonrası hastalarda ayak bileği ve ayak fokal spastisitetedavisinde kullanılmamalıdır. Ek olarak BOTOX®, inmeden 2 yıl sonra veya daha az ciddi ayakbileği spastisitesi (Modifiye Ashwort Skalası (MAS) < 3) olan hastalarda başlandığında, aktiffonksiyon ilerlemesi sınırlı olabilir.

Artmış düşme riski olabilecek erişkin inme sonrası spastisitesi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

BOTOX®, önemli komorbiditeleri olan yaşlı hastaların inme sonrası ayak bileği ve ayak fokal spastisitesi tedavisinde dikkatle kullanılmalıdır ve ancak tedavinin yararı, potansiyel riske göreağır bastığında tedavi başlatılmalıdır.

• BOTOX®, inme sonrası alt uzuv spastisite tedavisinde ancak hastaların inme sonrası rehabilitasyon yönetiminde tecrübeli bir hekimin değerlendirmesinden sonrauygulanmalıdır.

Başlıca serebral palsisi olan, komorbiditeleri olan çocuklarda botulinum toksiniyle tedaviden sonra, pazarlama sonrası ölüm (bazıları aspirasyon pnömonisiyle ilişkilendirilen) ve toksinin olasıuzak mesafeye yayılma raporları bulunmaktadır. Bölüm 4.4 “Pediyatrik kullanım” önlemlerinebakınız.

Blefarospazm

Özellikle VII. sinir bozuklukları olan hastalarda,

orbicularis

Yumuşak göz kapağı dokusunda kolayca ekimoz oluşabilir. Bu durum, enjeksiyondan hemen sonra, enjeksiyon bölgesine hafif bir baskı uygulanarak en aza indirilebilir.

Botulinum toksininin antikolinerjik aktivitesinden dolayı, anatomik olarak dar açısı olan hastalar dahil, dar açılı glokom riski taşıyan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Strabismus

BOTOX® kronik paralitik strabismusda, karşıt kasın kalıcı olarak kasılmasını (antagonist kontraktür) cerrahi onarım ile birlikte azaltmak dışında etkisizdir. BOTOX®'un 50 prizmdiyoptriden büyük sapmalarda, restriktif strabismusta,

lateral rectus

Strabismus tedavisi için BOTOX® uygulaması sırasında orbitada iğne penetrasyonuna bağlı olarak, retinal dolaşımı tehlikeye atmaya yetecek ölçüde retrobulber hemoraji oluşmuştur. Orbitayıincelemek ve dekomprese etmek için uygun enstrümanların hazır bulundurulması önerilmektedir.İğne ile oküler (glob) penetrasyonlar da görülmüştür. Bu durumun tanısı için bir oftalmoskop hazırbulundurulmalıdır.

Bir ya da daha çok ekstraoküler kasta indüklenen paralizi, uzaysal dezoriyentasyon, çift görme, ya da hareket takip bozukluğuna (past-pointing) neden olabilir. Tutulan gözün kapatılması busemptomları hafifletebilir.

Servikal distoni

Servikal distoni hastaları çok hafif, ancak şiddetli de olabilen bir disfaji geçirme olasılığı hakkında bilgilendirilmelidir. Disfaji enjeksiyondan sonra iki ile üç hafta sürebilir, ancak enjeksiyondansonra beş aya kadar sürdüğü de bildirilmiştir. Disfaji ile birlikte aspirasyon ve dispne olasılığıvardır ve bazen tüple beslenme ihtiyacı oluşabilir. Ender olgularda disfajiyi izleyen aspirasyonpnömonisi ve ölüm bildirilmiştir.

SternocleidomastoidsternocleidomastoidLevator scapulae

Disfaji besin ve su alımında azalmaya katkıda bulunabilir; bu durumun sonucunda kilo kaybı ve dehidrasyon görülebilir. Subklinik disfajisi olan hastalarda, BOTOX® enjeksiyonundan sonra dahaşiddetli disfaji geçirme riski artabilir.

Kronik migren

Episodik migreni (ayda < 15 gün baş ağrıları) ya da kronik gerilim tipi baş ağrısı olan hastalarda, baş ağrısı profilaksisinde etkililik ve güvenlilik gösterilmemiştir. İlaç aşırı kullanımı baş ağrısı(sekonder baş ağrısı hastalığı) olan hastalarda BOTOX®'un güvenliliği ve etkililiğiaraştırılmamıştır.

Mesane bozuklukları:

Hastanın hazırlanması ve izlenmesi

Steril ürün veya asemptomatik bakteriüri hastalarına, yerel standart uygulamaya göre profilaktik antibiyotik uygulanmalıdır.

Anti-trombosit tedavisini bırakma kararı alınmasında yerel kılavuzlar ve ilgili hasta için fayda/risk değerlendirmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Anti-koagülan tedavisi alan hastalar, kanamariskini azaltmak için uygun şekilde yönetilmelidir.

Sistoskopi yapılırken gerekli tıbbi özen gösterilmelidir.

Kateterize edilmeyen hastalarda, boşaltım sonrası rezidüel idrar hacmi tedaviden sonra 2 hafta içinde gözlemlenmeli ve tıbbi olarak gerekli görülen sıklıkla 12 haftaya kadar düzenli olarak takipedilmelidir. Kateterizasyon gerekebileceği için hastalara idrarlarını boşaltma güçlüğü yaşamalarıhalinde doktorlarıyla temasa geçmeleri gerektiği söylenmelidir.

Aşırı aktif mesane

Aşırı aktif mesane ile birlikte üriner obstruksiyon bulgu ve semptomları olan erkekler, BOTOX^® ile tedavi edilmemelidir.

Enjeksiyon öncesinde, yerel merkezdeki uygulamaya göre sedasyonla veya sedasyonsuz olarak, seyreltik lokal anestezikle intravezikal instilasyon kullanılabilir. Eğer bir lokal anestezikinstilasyonu uygulanacaksa, enjeksiyon prosedürünün sonraki adımlarına geçilmeden öncemesane boşaltılmalı ve steril serum fizyolojik ile yıkanmalıdır.

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans

BOTOX® enjeksiyonu, sedasyonlu veya sedasyonsuz olarak genel veya lokal anestezi altında gerçekleştirilebilir. Eğer bir lokal anestezikle intravezikal instilasyon uygulanacaksa, enjeksiyonprosedürünün sonraki adımlarına geçilmeden önce mesane boşaltılmalı ve steril serum fizyolojikile yıkanmalıdır.

Prosedüre bağlı olarak otonomik disrefleksi görülebilir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.

Deri ve deri apendaj bozuklukları:

Primer aksiller hiperhidroz

Potansiyel sekonder hiperhidroz nedenlerinin (örn. hipertiroidizm, feokromasitoma) ekarte edilmesi için, tıbbi geçmiş ve fiziksel muayenenin yanı sıra, gerekli spesifik ek incelemeler deyapılmalıdır. Bu işlemler, altta yatan hastalık tanısı ve/veya hastalığın tedavisi yapılmaksızın,semptomatik hiperhidroz tedavisi uygulamasından sakınılmasını sağlayacaktır.

Fasiyal dinamik çizgi tedavisi:

Kaşlar maksimum derecede çatık iken görülen glabellar çizgiler ve/veya maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgileri ve/veya maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgileri

BOTOX® tek kullanımlıktır ve ürünün kullanılmayan bölümü, bölüm 6.6'da anlatıldığı şekilde bertaraf edilmelidir. Ürünün hazırlanmasında, uygulanmasında ve aynı zamanda kalankullanılmamış çözeltinin inaktivasyonu ve elden çıkarılmasında belirli önlemler alınmalıdır (Bkz.bölüm 6.6).

Glabellar çizgiler, maksimum gülümsemede görülen lateral kantal çizgiler (kaz ayağı çizgileri) veya maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerini tedavi etmek için ilgili kaslaraenjekte edilirken, BOTOX®'un bir kan damarı içine enjekte edilmediğinden emin olunmalıdır(Bkz. bölüm 4.2).

BOTOX®'un 18 yaş altı hastalarda glabellar çizgiler, kaz ayağı çizgileri veya alın çizgileri için kullanılması önerilmemektedir. 65 yaş üstü hastalarda sınırlı faz 3 klinik veri mevcuttur, bunedenle bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır.

Sodyum klorür

Bu tıbbi ürün sulandırılmadan önce “flakon başına” 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Teorik olarak, botulinum toksininin etkisi aminoglikozid antibiyotikler ya da spektinomisin veya nöromüsküler iletiyi etkileyen diğer tıbbi ürünler (örn. nöromüsküler bloke edici ajanlar) ilepotansiyalize olabilir.

Farklı botulinum nörotoksin serotiplerinin aynı anda ya da her birinin birkaç ay içerisinde uygulanmasının etkisi bilinmemektedir. Daha önceden uygulanan botulinum toksininin etkilerigeçmeden bir başkasının uygulanmasıyla, aşırı nöromüsküler zayıflık oluşabilir.

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BOTOX® belirgin bir şekilde gerekli olmadıkça çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi:

OnabotulinumtoksinA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BOTOX® belirgin bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

BOTOX®'un insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyon sırasında BOTOX® kullanımı önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

OnabotulinumtoksinA'nın çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımının fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Erkek ve dişi sıçanlarla yapılançalışmalar, fertilitede azalma göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, BOTOX® asteni, kas zayıflığı, baş dönmesi (sersemlik) ve görmebozukluğuna neden olabilir; bu durumlar ise araç sürmeyi ve makine kullanmayı etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkilerGenel

Kontrollü klinik çalışmalarda, araştırmacılar tarafından hastalarda BOTOX® ile ilgili olduğu düşünülen advers olaylar, blefarospazm için %35, servikal distoni için %28, pediyatrik spastisiteiçin %17, primer aksiller hiperhidroz için %11, inmeye bağlı üst uzuv fokal spastisitesi için %16ve inmeye bağlı alt uzuv fokal spastisitesi için %15 olarak bildirilmiştir.

Aşırı aktif mesane klinik çalışmalarında insidans, ilk tedavide %26 olmuş ve ikinci tedavide %22 olmuştur. Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans klinik çalışmalarındainsidans, ilk tedavide %32 olmuş ve ikinci tedavide %18'e düşmüştür. Kronik migren klinikçalışmalarında, insidans ilk tedavide %26 olmuş ve ikinci tedavide %11 'e düşmüştür.

Kontrollü klinik araştırma verileri temelinde, maksimum kaş çatılmasında görülen glabellar çizgiler için BOTOX® tedavisinden sonra advers reaksiyon görülen hastaların oranı %23'tür(plasebo: %19). Maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgileri için yapılan pivotalkontrollü klinik çalışmanın 1. tedavi döneminde advers reaksiyonlar, hastaların %8'inde (sadecekaz ayağı çizgileri için 24 ünite) ve %6'sında (44 ünite: kaz ayağı çizgileri için 24 üniteyle eşzamanlı glabellar çizgiler için 20 ünite uygulaması) görülmüştür, plaseboyla ise %5 olarakraporlanmıştır. Bu advers reaksiyonlar tedaviye, enjeksiyon tekniğine ya da her ikisine bağlıolabilir.

Maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerine ilişkin klinik çalışmalarının 1. tedavi dönüsünde, araştırmacılar tarafından BOTOX® ile ilişkili kabul edilen advers olaylar, plasebo alanhastaların %8.9'una karşılık, 40 ünite (glabellar komplekse 20 ünite ile birlikte frontalise 20 ünite)ile tedavi edilen hastaların %20.6'sında ve 64 ünite (glabellar komplekse 20 ünite ve lateral kantalçizgi alanlarına 24 ünite ile birlikte frontalise 20 ünite) ile tedavi edilen hastaların %14.3'ündebildirilmiştir.

Genel olarak, advers reaksiyonlar enjeksiyonu izleyen ilk birkaç gün içerisinde ortaya çıkar ve çoğunlukla geçici olmakla birlikte, birkaç ay ya da ender olgularda, daha uzun süreli olabilir.

Lokal kas zayıflığı, botulinum toksininin kas dokusundaki beklenen farmakolojik aktivitesini temsil etmektedir. Yine de, enjeksiyon yapılan kasın yanındaki kasta ve/veya enjeksiyon yerindenuzaktaki kaslarda zayıflık raporlanmıştır.

Herhangi bir enjeksiyon prosedüründen beklendiği gibi, lokalize ağrı, enflamasyon, parestezi, hipoestezi, hassasiyet, şişme/ödem, eritem, lokalize enfeksiyon, kanama ve/veya morarmaenjeksiyon ile ilişkilendirilmiştir. İğneye bağlı ağrı ve/veya anksiyete, geçici semptomatikhipotansiyon ve senkop dahil, vazovagal yanıtlar görülebilir. Botulinum toksini enjeksiyonundansonra ateş ve grip sendromu da bildirilmiştir.

Yan etkiler, sıklıklarına göre aşağıdaki kategorilere ayrılmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ile <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); Seyrek (> 1/10,000 ile <1/1,000); Çokseyrek (<1/10,000); Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıda, vücudun BOTOX'un enjekte edilen bölgesine bağlı yan etkileri listelenmektedir.NÖROLOJİK BOZUKLUKLAR:

Pediyatrik serebral palsi ile ilişkili fokal spastisiteEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Viral enfeksiyon, kulak enfeksiyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, duruş bozukluğu, parestezi

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıBöbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Kırıklık, enjeksiyon bölgesinde ağrı, asteni

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme

İnmeye bağlı fokal üst uzuv spastisitesiPsikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipertoni

Yaygın olmayan: Hipoestezi, baş ağrısı, parestezi, koordinasyon bozukluğu, amnezi

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, oral parestezi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekimoz, purpura

Yaygın olmayan: Dermatit, pruritus, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı,kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Artralji, bursit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ateş, grip benzeri hastalık, enjeksiyon bölgesinde

hemoraji, enjeksiyon bölgesinde iritasyon

Yaygın olmayan: Asteni, ağrı, enjeksiyon bölgesinde aşırı duyarlılık, kırgınlık, periferik ödem

Yaygın olmayan olayların bazıları hastalığa bağlı olabilir.

İnmeye bağlı fokal alt uzuv spastisitesiDeri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas-iskelet sertleşmesi, kas zayıflığı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Periferik ödem

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme

Tekrarlanan dozlarda genel güvenlilik profilinde değişiklik gözlemlenmemiştir.

Blefarospazm, hemifasyal spazm ve ilişkili distonilerSinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, fasyal parezi, fasyal palsi

Göz kapağında pitozis

Noktalı keratit, lagoftalmi, göz kuruluğu, fotofobi, göz irritasyonu, lakrimasyon artışı

Yaygın olmayan: Keratit, ektropion, diplopi, entropion, görme bozukluğu, bulanık görme

Seyrek: Göz kapağında ödem

Çok seyrek: Ülseratif keratit, korneal epitel defekti, kornea perforasyonu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekimoz

Yaygın olmayan: Döküntü/dermatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İrritasyon, yüzde ödem

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Strabismus

Göz kapağında pitozis, göz hareketlerinde bozukluk

Yaygın olmayan: Oküler retrobulber hemoraji, göze penetrasyon, Holmes-Adie pupillası,

Vitröz hemoraji

Servikal distoniEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, hipertoni, hipoestezi, somnolans, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Diplopi, göz kapağında pitozis

Solunum, göğüs ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Disfaji

Ağız kuruluğu, bulantı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas zayıflığı

Yaygın: Kas-iskelet sertleşmesi, ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Acı

Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık,kırgınlık

Yaygın olmayan: Ateş

Kronik migrenSinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, migrenin kötüleşmesi dahil migren, fasyal parezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağında pitozis

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Disfaji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü

Yaygın olmayan: Cilt ağrısı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Boyun ağrısı, miyalji, kas-iskelet ağrısı, kas-iskelet sertleşmesi, kas

spazmları, kas gerginliği, kas zayıflığı Yaygın olmayan:Çene ağrısı

Bilinmiyor: Mephisto görünümü (kaşların yana doğru kalkması)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde ağrı

Faz 3 çalışmalarda istenmeyen etkilerden ötürü ilacı bırakma oranı BOTOX®'da %3.8 iken plaseboda %1.2 olmuştur.

MESANE BOZUKLUKLARI:

Aşırı aktif mesaneEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın: Bakteriüri

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Dizüri

Yaygın: Üriner retansiyon,pollakiüri, lökositüri

Araştırmalar

Yaygın: Rezidüel idrar hacmi²

* Kateterizasyon gerektirmeyen artmış boşaltım idrar sonrası rezidüel idrar hacmi (PVR)

Yaygın şekilde meydana gelen prosedüre bağlı istenmeyen etkiler disüri ve hematüri olarak tespit edilmiştir.

BOTOX® 100 ünite ile tedavi sonrası hastaların %6.5'inde aralıklarla temiz kateterizasyon başlatılmıştır, plasebo grubunda bu oran %0.4'tür.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalara katılan 1242 hastanın %41.4'ü (n= 514), 65 yaş ve üzeri hastalardı ve %14.7'si (n=182) 75 yaş ve üzeri hastalardı. Bu çalışmalarda BOTOX® tedavisisonrası 65 yaş ve üzeri hastaların genel güvenlilik profiliyle 65 yaş altı hastaların güvenlilik profiliarasında hem plasebo hem de BOTOX^® grubundaki yaşlı hastalarda genç hastalar ilekıyaslandığında idrar yolu enfeksiyonları insidansının daha yüksek olması dışında genel bir farkgözlemlenmemiştir.

Tekrarlanan dozlarda genel güvenlilik profilinde değişiklik gözlemlenmemiştir.

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinansEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu^a,b, bakteriüri^b

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk^a

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon^a

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas zayıflığı^a, kas spazmları^a

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Üriner retansiyon^a,b

Yaygın: Hematüri^2a,b, disüri^2b, mesane divertikülü^a

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk^a, yürüme güçlüğü^a

Araştırmalar

Çok Yaygın:

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Otonomik disrefleksi^2a, düşme|^a

Klinik çalışmalarda 200 ünite BOTOX® ile tedavi edilen hastaların %49.2'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %35.7'sinde idrar yolu enfeksiyonu bildirilmiştir (200 ünite ile tedavi edilenmultipl skleroz hastalarında %53.0, plasebo alanlarda %29.3; omurilik hasarı olan ve 200 ünite iletedavi edilen hastalarda %45.4, plasebo alanlarda ise %41.7 olmuştur). Klinik çalışmalarda 200ünite BOTOX® ile tedavi edilen hastaların %17.2'sinde, plasebo ile tedavi edilen %2.9'unda idrarretansiyonu görülmüştür (200 ünite ile tedavi edilen multipl skleroz hastalarında %28.8'indeplasebo alanlarda %4.5; omurilik hasarı olan ve 200 ünite ile tedavi edilen hastalarda %5.4,plasebo alanlarda ise %1.4 olmuştur.)

Tekrarlanan dozlarda advers reaksiyonlarda bir değişim gözlenmemiştir.

Pivotal çalışmalara katılan multipl skleroz (MS) hastalarında (BOTOX®=0.23, plasebo=0.20) ve ne BOTOX® 100 ünite onay sonrası çalışmalarına katılan ne de başlangıçta kateterize edilmemişMS hastalarında (BOTOX®=0, plasebo=0.07) MS'in yıllık atak oranında (hasta yılı başına MSatak sayısı) bir fark görülmemiştir.

Pivotal çalışmalarda, tedaviden önce başlangıçta kateterize edilmemiş hastalarda; 200 ünite BOTOX® ile tedavi sonrası %38.9'unda kateterizasyona başlanmış, buna karşılık plaseboalanlarda ise %17.3'ünde kateterizasyona başlanmıştır.

Başlangıçta kateterize edilmemiş MS hastalarında yapılan BOTOX® 100 ünitenin onay sonrası çalışmalarında, BOTOX® 100 ünite ile tedavi sonrası hastaların %15.2'sinde kateterizasyonabaşlanmış, buna karşılık plasebo alanlarda ise %2.6'sında kateterizasyona başlanmıştır (bkz.Bölüm 5.1).

DERİ VE DERİ APENDAJ BOZUKLUKLARI:

Primer aksiller hiperhidrozSinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ateş basmaları

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Hiperhidroz (aksilla dışı terleme), ciltte anormal koku, pruritus, subkütan

nodül, alopesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, miyalji, artropati

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesinde ağrı

Yaygın: Ağrı, enjeksiyon bölgesinde ödem, enjeksiyon bölgesinde hemoraji,

enjeksiyon bölgesinde aşırı duyarlılık, enjeksiyon bölgesinde irritasyon,

Primer aksiller hiperhidroz tedavisinde, enjeksiyondan sonraki 1 ay içerisinde hastaların %4.5'inde aksilla dışı terlemede artış bildirilmiş ve etkilenen anatomik bölgeler ile ilgili herhangibir patern göstermemiştir. Hastaların yaklaşık %30'unda dört ay içerisinde rezolüsyongörülmüştür.

Kolda zayıflık da yaygın olmayan sıklık derecesinde bildirilmiştir (%0.7) ve hafif şiddette ve geçicidir. Tedavi gerektirmeden ve sekel bırakmadan iyileşmiştir. Bu advers olay tedaviye,enjeksiyon tekniğine ya da her ikisine birden bağlı olabilir. Yaygın olmayan bir olay olan kaszayıflığı bildirildiğinde, bir nörolojik muayene gündeme getirilebilir. Ek olarak, enjeksiyonlarınintradermal yerleşiminden emin olmak amacıyla, daha sonraki enjeksiyondan önce enjeksiyontekniğinin yeniden değerlendirilmesi önerilmektedir.

12 ile 17 yaş arası pediyatrik hastalarda (n=144) yürütülen, kontrollü olmayan bir BOTOX® güvenlilik çalışmasında (her bir aksillaya 50 ünite) birden daha çok hastada ortaya çıkan adversreaksiyonlar (her biri 2 hastada), enjeksiyon bölgesinde ağrı ve hiperhidrozdan (aksilla dışıterleme) ibarettir.

Glabellar çizgiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, sadece glabellar çizgiler için BOTOX® 20 ünite enjeksiyonunun ardından çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Enfeksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağında pitozis

Yaygın olmayan: Blefarit, göz ağrısı, görme bozukluğu (bulanık görme dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eritem, deride gerginlik

Yaygın olmayan: Ödem (yüz, göz kapağı, periorbital), fotosensitivite reaksiyonu, pruritus, deri

kuruluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Lokalize kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Kas seyirmesi, Mephisto görünümü (kaşların lateralinin yukarı kalkması)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yüz ağrısı, enjeksiyon yerinde ödem, ekimoz, enjeksiyon yerinde ağrı,

enjeksiyon yerinde iritasyon Yaygın olmayan:Grip sendromu, asteni, ateş

Kaz ayağı çizgilerinin tek başına veya Glabellar Çizgiler ile birlikte tedavisi

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, tek başına kaz ayağı çizgileri veya kaz ayağı çizgilerinin glabellar çizgiler ile eş zamanlı tedavisi için BOTOX® enjeksiyonunun ardından çift kör, plasebo kontrollüklinik çalışmalarda bildirilmiştir:

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz kapağında ödem

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yerinde hematom*

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemoraji*, enjeksiyon yerinde ağrı*, enjeksiyon

yerinde parestezi

*Uygulamaya bağlı istenmeyen etkiler

Alın Çizgileri ve Glabellar Çizgilerin; Kaz Ayağı Çizgileri ile birlikte veya Kaz Ayağı Çizgileri olmadan tedavisi

Aşağıdaki istenmeyen etkiler; alın çizgileri ve glabellar çizgilerin (kaz ayağı çizgileri ile birlikte veya kaz ayağı çizgileri olmadan) eşzamanlı tedavisi için BOTOX® enjeksiyonunun ardından çiftkör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bildirilmiştir:

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz kapağında pitozis¹

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte gerginlik, Kaşta pitozis

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Mephisto görünümü (kaşların lateralinin yukarı kalkması)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yerinde morarma*,enjeksiyon yerinde hematom*

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yerinde ağrı*

¹Göz kapağındaki pitozisin başlamasının ortalama süresi tedaviden sonraki 9 gündür ²Kaştaki pitozisin başlamasının ortalama süresi tedaviden sonraki 5 gündür*Uygulamaya bağlı istenmeyen etkiler

İlave bilgilendirme

Aşağıdaki liste, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8'e ek olabilecek, BOTOX® piyasaya verildikten sonra endikasyondan bağımsız olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonlarını ve tıbben ilişkili adversolayları içermektedir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaksi, anjiyoödem, serum hastalığı, ürtiker

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Brakial pleksopati, disfoni, disartri, yüz parezi, hipoestezi, kas zayıflığı, miyastenia gravis, periferik nöropati, parestezi, radikülopati, nöbetler,senkop, yüz felci

Dar açılı glokom (blefarospazm tedavisi için), strabismus, bulanık görme, görme bozukluğu, göz kuruluğu (perioküler enjeksiyonlar), göz kapağındaödem

Kulak ve içkulak hastalıkları

Bilinmiyor: Hipoakuzi, tinitus, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Aritmi, miyokard enfarktüsü

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Aspirasyon pnömonisi (bazılarının ölümcül sonuçları olmuştur), dispne,

solunum depresyonu, solunum yetmezliği

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Abdominal ağrı, diyare, konstipasyon, ağız kuruluğu, disfaji, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Alopesi, dermatit psöriyaziform,eritem multiform, hiperhidroz, madarozis,

prurit, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas atrofisi, miyalji, lokalize kas çekilmesi/istemsiz kas kasılmaları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Denervasyon, atrofi, halsizlik,pireksi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

BOTOX^® doz aşımı göreceli bir terimdir ve doza, enjeksiyon bölgesine ve altta yatan doku özelliklerine bağlıdır. Kaza eseri BOTOX® enjeksiyonundan kaynaklanan herhangi bir sistemiktoksisite olgusu gözlenmemiştir. Aşırı dozlar lokalize veya uzak bölgelerde genel ve şiddetlinöromüsküler paraliziye neden olabilir.

Oral yoldan BOTOX® alınma olgusu bildirilmemiştir.

Doz aşımının bulgu ve semptomları, enjeksiyondan hemen sonra belirgin şekilde görülmez. Kaza eseri enjeksiyon ya da ağızdan alınma meydana gelirse ya da aşırı dozdan şüphelenilirse, hastabirkaç haftaya kadar tıbbi gözlem altında tutulmalı ve lokal ya da enjeksiyon bölgesinden uzakta,pitozis, diplopi, disfaji, disartri, generalize zayıflık ya da solunum yetmezliği gibi, progressif kaszayıflığı bulgu ve semptomları izlenmelidir. Bu hastalarda daha ileri tıbbi değerlendirme gündemegetirilmeli ve hospitalizasyonu da içerebilecek, uygun tıbbi tedavi anında uygulanmalıdır.

Eğer orofarinks ve özofagus kasları etkilenirse, aspirasyon oluşabilir ve aspirasyon pnömonisi gelişmesine yol açabilir. Eğer solunum kasları paralize olur veya yeterince zayıflarsa, iyileşmegerçekleşinceye kadar entübasyon ve yardımlı solunum gerekecektir. Ayrıca trakeostomi ve diğergenel destekleyici bakımla beraber uzun süreli mekanik ventilasyon gerekebilir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Diğer kas gevşeticiler, periferik etkili ajanlar M03AX01

Etki mekanizması:

OnabotulinumtoksinA, SNAP-25'i ayırarak, presinaptik kolinerjik sinir terminallerinden periferik asetilkolin salıverilmesini bloke eder. SNAP-25 asetilkolinin sinir sonlanımları içindekiveziküllerde depolanıp salıverilmesinde yer alan tümleşik bir proteindir.

Farmakodinamik etkisi:

Enjeksiyondan sonra başlangıçta belirli hücre yüzeyi reseptörlerine toksin hızlı ve yüksek bir afinite ile bağlanır. Bunu toksinin reseptör aracılı endositoz yoluyla plazma membranını geçmesiizler. Son olarak toksin, sitozol içine salıverilir. Bu son sürece, asetilkolin salıverilmesindeprogresif bir inhibisyon eşlik eder. Klinik bulgular 2-3 gün içerisinde belirginleşir ve doruk etkienjeksiyondan sonra 5-6 hafta içerisinde görülür. Klinik bulgular, BOTOX®'un ağrıyı ve nörojenikinflamasyonu azalttığını ve kapsaisin ile indüklenmiş trigeminal sensitizasyon modelinde, kütanözateş ağrısı eşiğini yükselttiğini göstermektedir.

İntramusküler enjeksiyondan sonra düzelme, olağan halde 12 hafta içinde gerçekleşir, çünkü sinir terminalleri tomurcuklanmakta ve motor son plaklar ile yeniden bağlantı kurmaktadır. Ekrin terbezlerinin hedeflendiği intradermal enjeksiyondan sonra, aksilla başına 50 ünite ile tedavi edilenhastalarda etki, ilk enjeksiyondan sonra ortalama 4-7 ay kalıcı olmuştur. Bununla birlikte,hastaların %27.5'inde etki süresi 1 yıl ya da daha uzundu. İntradermal BOTOX® enjeksiyonundansonra, ter bezlerini inerve eden sempatik sinir sonlanmalarındaki iyileşme incelenmemiştir.

İntradetrusör enjeksiyondan sonra BOTOX®, asetilkolin salıverilmesini inhibe ederek detrusor aktivitesinin efferent yolaklarını etkiler. Ek olarak BOTOX®, afferent nörotransmitterleri veduyusal yolakları inhibe edebilir.

BOTOX® ağrı oluşumuyla ilişkili nörotransmitterlerin salıverilmesini bloke eder. Baş ağrısı profilaksisi için varsayılan mekanizma, periferik sinyallerin merkezi sinir sistemine ulaşmasınınbloke edilmesidir; bu blokaj, klinik öncesi ve klinik farmakodinamik çalışmalarda da görüldüğügibi, merkezi sensitizasyonu inhibe etmektedir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik Nörolojik bozukluklar:

Fokal üst ekstremite spastisitesi ile ilişkili inme

Kontrollü ve açık, kontrolsüz çalışmalarda, belirli bir tedavi seansında, el bileği ve fleksor kaslarına uygulanan 200 ve 240 arası dozlar seçili kaslar arasında bölünmüştür. Kontrollüçalışmalarda, iki hafta içinde kas tonusunda düzelme görülmüş olup, zirve etki genellikle dört ilaaltı hafta içinde görülmüştür. Açık, kontrolsüz bir devam çalışmasında çoğu hastaya, 12 ila 16haftalık bir aradan sonra kas tonusu üzerindeki etki kaybolduğunda tekrar enjeksiyon yapılmıştır.Bu hastalar, 54 haftada 960 Ünitelik bir maksimum kümülatif doz ile dört enjeksiyona kadaralmıştır.

İnmeye bağlı _ fokal alt uzuv spastisitesi

Alt uzuv spastisite tedavisi için BOTOX®'un etkililiği ve güvenliliği, en 3 aydır inme-sonrası dönemde olan ayak bileği spastisiteli (Değiştirilmiş Ashworth Ölçeği [MAS] ayak bileği skoru enaz 3 olan) 468 inme-sonrası hasta (233 BOTOX® ve 235 plasebo) içeren randomize, çok merkezli,çifte kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. BOTOX® 300 ila 400 Ünite veyaplasebo, çalışmaya dahil olması zorunlu kaslar olan

gastrocnemius, soleustibialisposteriorflexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensorhallucisrectus femoris

Primer sonlanım noktası, 4. ve 6. haftadaki MAS ayak bileği skorunun başlangıç noktasından ortalama değişimidir ve anahtar sekonder sonlanım noktası, 4. ve 6. haftadaki ortalama CGI'dır(Hekim Global Cevap Değerlendirmesi). BOTOX®'un plasebo üzerindeki istatistiksel ve klinikolarak gruplar-arası önemli farklılıkları, MAS'ın primer etkililik ölçümleri ve CGI'nın anahtarsekonder ölçümü için gösterilmiştir ve aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. 4. ve 6. haftadakiortalama MAS ayak bileği skorunun primer sonlanım noktası için, plasebo ile karşılaştırıldığındaBOTOX® grubunda muhtemelen az hasta sayısı nedeniyle, 65 yaş ve üstü hastalarda başlangıçnoktasına göre bir iyileşme gözlenmemiştir.

Tablo 4. Primer ve Anahtar Sekonder Etkililik Sonlanım Noktaları

İnme sonrası ayak bileğini etkileyen alt uzuv spastisiteli erişkin hastalar ile başka bir çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli, Faz 3 klinik çalışma yapılmıştır. Toplam 120 hasta,ya BOTOX® (n=58) (toplam doz 300 ünite) ya da plasebo (n=62) alacak şekilde randomizeedilmiştir.

MAS ayak bileği skorunda plaseboya göre, başlangıç noktasından 12. haftaya kadar genel değişiklik için primer sonlanım noktasında, eğri altındaki alan (EEA) yaklaşımıyla hesaplananönemli gelişme gözlemlenmiştir. Plaseboya göre, 4., 6. ve 8. haftadaki bireysel tedavi sonrasıvisitlerinde de MAS ayak bileği skorunda başlangıçtan ortalama değişiklikte önemli gelişmelergözlemlenmiştir. Bu visitlerde tedaviye yanıt veren (en az 1 derece gelişme gösteren hastalar)hastaların oranı da (%67-%68), plasebo alan hastalara (%31-%36) göre önemli ölçüde yüksekti.

BOTOX® tedavisi, plaseboyla karşılaştırıldığında, araştırmacının fonksiyonel engelin klinik global etkisinin (clinical global impression (CGI)) önemli derecede gelişmesiyle deilişkilendirilmiştir. Hekim Değerlendirme Cetveli (Physician's Rating Scale (PRS)) ile ölçülenfonksiyon ve yürüyüş şekli hızında klinik olarak anlamlı gelişme olmamıştır.

Faz 3 çalışmasından sonuçlar, aşağıdaki tabloda (Tablo-5) verilmektedir:

Tablo 5. Primer ve Anahtar Sekonder Etkililik Sonlanım Noktaları

Servikal distoni

Servikal distoni için güvenlilik ve etkililiği belirlemeye yönelik ilk kontrollü klinik deneme çalışmalarında sulandırılmış BOTOX® dozları 140 ila 280 Ünite arasında olmuştur. Daha yeniçalışmalarda dozlar 95 ila 360 Ünite aralığındadır (yaklaşık ortalama 240 Ünitedir). Klinikdüzelme genellikle enjeksiyon sonrası ilk iki hafta içinde görülmektedir. Maksimum klinik faydaise genellikle enjeksiyon sonrası altı haftada ortaya çıkmaktadır. Klinik çalışmalarda bildirilenfayda etkisinin süresi büyük bir değişkenlik (2 haftadan 33 haftaya kadar) göstermiş olup, tipiksüre yaklaşık 12 haftadır.

Kronik Migren

BOTOX® ağrı oluşumuyla ilişkili nörotransmitterlerin salıverilmesini bloke eder. BOTOX®'un kronik migren belirtilerini rahatlatmasındaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Kliniköncesi ve klinik farmakodinamik çalışmaları BOTOX®'un periferal sensitizasyonu baskıladığınıgöstermektedir, böylece merkezi sensitizasyonu da inhibe etmesi olasıdır.

Baş ağrısı profilaksisi için herhangi bir ilaç kullanmayan ve 28 günlük bir başlangıç döneminde, en az 4 epizod ve > 15 baş ağrılı gün (en az 4 saatlik sürekli baş ağrısı) geçiren ve bunların en az%50'si migren ya da muhtemelen migren olan toplam 1384 kronik migren hastası, iki Faz 3 klinikaraştırmada (191622-079 ve 191622-080) incelenmiştir. Hastaların başlangıç döneminde akut başağrısı ilaçları kullanmasına izin verilmiştir ve %66'sı akut ilaçları gereğinden fazla kullanmıştır.

Çalışmaların çift-kör fazları sırasında, 12 hafta arayla uygulanan iki BOTOX® tedavisinden elde edilen başlıca sonuçlar, aşağıdaki tabloda (Tablo 6) gösterilmektedir:

Tedavinin etkisi, erkek hasta alt grubunda (n=188) tüm çalışma popülasyonuna oranla daha düşük görülmüştür.

Mesane bozuklukları:

Aşırı aktif mesane

İki çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli, 24 haftalık Faz 3 klinik çalışma (191622095 ve 191622-520), üriner inkontinans, sıkışma hissi ve sıklık semptomları olan aşırı aktif mesane hastası ile gerçekleştirilmiştir. En az bir antikolinerjik tedavi ile semptomları kontrol altınaalınamayan toplam 1105 hasta (yaş ortalaması 60 olan), 100 ünite BOTOX® (n=557) ya da plasebo(n=548) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir.

Her iki çalışmada da plaseboyla karşılaştırıldığında, primer değerlendirme zamanı olan 12. haftada (başlangıç BOTOX® için 5.49; plasebo içinse 5.39'du), kuru kalan hastaların oranı dahil,BOTOX^® (100 ünite) için üriner inkontinans epizotlarının günlük sıklığındaki başlangıçdeğişiminde önemli gelişme gözlemlenmiştir (bkz. aşağıdaki Tablo 6). Tedavi Yarar Ölçeğinegöre, her iki çalışmada da plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, pozitif tedavi cevabı verenhastaların oranı (durumları “çok daha iyi” veya “daha iyi” oldu) BOTOX® grubunda önemli ölçüdedaha fazladır. Plaseboyla karşılaştırıldığında, idrara çıkma, acil sıkışma ve noktüri epizotlarınıngünlük sıklığında da önemli iyileşmeler gözlemlenmiştir. Her bir mikstürisyon başına düşen idrarçıkarma hacmi de önemli ölçüde daha yüksektir. Tüm aşırı aktif mesane semptomlarında 2.haftadan itibaren önemli iyileşmeler gözlenmiştir.

BOTOX® tedavisiyle plaseboya göre İnkontinans Yaşam Kalitesi (I-QOL) Anketi (davranışlardan kaçınılması ve kısıtlanması, psikososyal etki ve sosyal mahcubiyet de dahil) ve King Sağlık Anketi(KHQ) (inkontinans etkisi, rol kısıtlanması, sosyal kısıtlanma, fiziksel kısıtlanma, kişisel ilişkiler,duygular, uyku/enerji ve etki/baş etme değerleri dahil) ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesindeönemli düzelmeler saptanmıştır.

65 yaş ve üstü hastalarla 65 yaş altı hastalar arasında BOTOX® tedavisi sonrası etkililik bakımından önemli fark gözlemlenmemiştir.

Tablo 7. Havuzlanmış Pivotal Çalışmalarda Başlangıçta Primer ve Sekonder Etkililik Sonlanım Noktaları ve Başlangıçtan Fark:

BOTOX® tedavisini takiben ortalama cevap süresi, hastanın yeniden tedavi edilmesi için isteği baz alınarak 166 gündür (~24 hafta). Hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, açıketiketli uzatma çalışmasına devam edilen ve sadece BOTOX® 100 Ünite (N=438) tedavisi alanhastalarda ortalama cevap süresi 212 gündü (~30 hafta).

Faz 3 klinik çalışmalarda 40 yaş altı (m=88, %8.0), beyaz ırktan olmayan (n=101, %9.1) ve erkek (n=135, %12.2) olan kısıtlı sayıda hasta ile çalışılmış olsa da, bu alt grupta elde edilen verilerpozitif tedavi etkisini desteklemektedir. Kadınlara kıyasla erkeklerde üriner retansiyon, rezidüelidrar hacmi ve pollaküri gibi istenmeyen etkiler daha yüksek insidansla görülmüştür. Erkeklerdeco-primer sonlanım noktalarına dair sonuçlar aşağıda gösterilmektedir:

Tablo 8. Erkek Hastalarda Başlangıçta Co-primer Etkililik Sonlanım Noktaları ve Başlangıçtan Fark (Havuzlanmış Pivotal Çalışmalar):

Açık etiketli uzatma çalışmasında toplam 839 hasta değerlendirilmiştir (191622-096). Her etkililik sonlanım noktası için hastalar, her tekrar tedaviyle pivotal çalışmalarla tutarlı yanıtlar tecrübeetmiştir. Birinci, ikinci ve üçüncü 100 ünitelik BOTOX® tedavilerinin ardından 12. haftada ürinerinkontinansın günlük sıklığında taban çizgisine göre ortalama azalmalar sırasıyla -3.07 (n=341), -3.49 (n=292) ve 3.49 (n=204) epizot olmuştur. Tedavi Fayda Ölçeğinde pozitif tedavi cevabıgösteren hastaların buna karşılık gelen oranları sırasıyla %63.6 (n=346), %76.9 (n=295) ve %77.3(n=207) olmuştur.

Pivotal çalışmalarda, analiz edilmiş numuneli 615 hastadan hiç birinde nötralizan antikor gelişmemiştir. Pivotal faz 3 ve açık etiketli uzatma çalışmalarından alınan numuneleri analiz edilenhastalarda, BOTOX® 100 ünite doz aldıklarında 954 hastadan 0'ında nötralizan antikor gelişirken(%0.0), en az bir ünite 150 doz aldıktan sonra sonuç olarak 260 hastadan 3'ünde (%1.2) nötralizanantikor gelişmiştir. Bu üç hastadan birisi klinik yarar görmeye devam etti. BOTOX®'la tedaviedilen popülasyonun tümüyle karşılaştırıldığında, nötralizan antikor geliştiren hastaların cevapsüreleri genellikle daha kısa olmuş ve sonuç olarak daha sık tedavi almışlardır (bölüm 4.4'ebakılmalıdır).

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinansPivotal Faz 3 Klinik Çalışmaları

İki çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli Faz 3 klinik çalışma (191622-515 ve 191622-516), nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinansı olan, spontan boşaltımyapabilen ya da kateterize edilmiş hastaların katılımıyla gerçekleştirilmiştir. En az birantikolinerjik ajanla hastalığı yeterince tedavi edilememiş toplam 691 omurilik hasarı ya damultipl skleroz hastası çalışmaya katılmıştır. Bu hastalar 200 ünite BOTOX® (n=227), 300 üniteBOTOX® (n=223), ya da plasebo (n=241) almak üzere randomize edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da plaseboya göre, inkontinansı olmayan hastalar dahil 6. haftada primer zaman noktasında hem primer hem de sekonder sonlanım noktalarında BOTOX® 200 ünite için önemligelişmeler gözlemlenmiştir (bkz. aşağıdaki Tablo 9). BOTOX® tedavisi, İnkontinans YaşamKalitesi Anketi (I-QOL)'ne göre sağlıkla ilgili yaşam kalitesi bakımından plaseboya göre önemligelişmeler ile ilişkilendirilmiştir.

Bunların dışında BOTOX® 300 ünitenin 200 üniteye karşı bir ilave üstünlüğü görülmemiştir ve 200 ünitede daha iyi bir güvenlik profili gözlemlenmiştir.

Tablo 9. Havuzlanmış Pivotal çalışmalarda primer ve sekonder sonlanım noktalar, başlangıç ve başlangıçtan fark:

Hastanın tekrar kullanım isteği baz alındığında iki merkez çalışmada ortalama cevap süresi, 200 ünite grubunda 256-295 gün (36-42 hafta) olurken plasebo grubunda bu süre 92 gündür (13 hafta).Hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, açık etiketli uzatma çalışmasına devamedilen ve sadece BOTOX® 200 Ünite (N=174) tedavisi alan hastalarda ortalama cevap süresi 253gündü (~36 hafta).

Her etkinlik sonlanım noktası için hastalar tekrarlayan tedavilere tutarlı yanıtlar almışlardır. Merkez çalışmalarda nörojenik detrüsor aşırı aktivitesi olan ve numuneleri analiz edilmiş 475hastadan hiç birinde nötralize eden antikora rastlanmamıştır. İlaç geliştirme programında (açıketiketli uzatma çalışmaları da dahil) numuneleri analiz edilen hastalarda, sadece BOTOX® 200ünite doz aldıktan sonra 300 hastanın 3'ünde nötralizan antikor gelişirken (%1.0), en az bir 300ünite doz aldıktan sonra 258 hastanın 5'inde (%1.9) nötralize eden antikor gelişmiştir. Bu sekizhastadan dördü klinik yarar görmeye devam etmiştir. BOTOX®'la tedavi edilen popülasyonuntümüyle karşılaştırıldığında, nötralizan antikor geliştiren hastaların genellikle cevap süreleri dahakısa olmuş ve sonuç olarak daha sık tedavi almışlar (bölüm 4.4'e bakılmalıdır).

Pivot çalışmalara katılan multipl skleroz (MS) hastalarında yıllık MS şiddetlenme oranı (yani bir yılda hasta başına MS şiddetlenme vakalarının sayısı) 200 ünite doz grubunda 0.23, plasebogrubunda ise 0.20 olmuştur. Uzun süreli bir çalışmadan alınan verileri içeren tekrarlayan BOTOX®tedavilerinde, yıllık MS şiddetlenme oranı, ilk iki BOTOX® tedavi döngüsünün her biri sırasında0.19 olmuştur.

Onay Sonrası Çalışma

En azından bir antikolinerjik ajanla yeterince yönetilmemiş ve başlangıçta kateterize edilmemiş ve nörojenik detrüsor aşırı aktivitesinden dolayı idrar kaçırması olan multiple skleroz (MS)hastalarında plasebo kontrollüi çift kör bir onay-sonrası çalışması yürütülmüştür. Bu hastalar ya100 ünite BOTOX® (n=66) ya da plasebo (n=78) almaları için rastgele seçilmişlerdir.

İnkontinans epizodlarının günlük sıklığında, başlangıçtakine göre değişimin birincil etkinlik değişkeninde plaseboya kıyasla, BOTOX® (100 Ünite) için 6. haftadaki birincil etkinlikdöneminde, inkontinans yaşanmamış hastaların yüzdesi de dahil olmak üzere, önemli iyileşmelergözlemlenmiştir. Ürodinamik parametrelerde ve İnkontinans Yaşam Kalitesi anketinde (I-QOL),davranış sınırlamasından kaçınma da dahil, fizikososyal etkide ve sosyal mahcubiyette de önemligelişmeler gözlenmiştir.

Onay sonrası çalışmadan çıkan sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

Tablo 10. BOTOX100 Ünite'nin Başlangıçta Kateterize Edilmeyen MS hastalarında yapılan Onay-Sonrası Çalışmasındaki Başlangıçtaki Primer ve Sekonder SonlanımNoktaları ve Başlangıca Göre Değişiklik:

Hastanın yeniden tedavi edilmek için isteği baz alınarak, 88 gün (~13 hafta) olan plasebo ile karşılaştırıldığında BOTOX® 100 Ünite doz grubu için ortalama cevap süresi 362 gündü (~52hafta).

Deri ve deri apendaj bozuklukları:

Primer aksiller hiperhidroz

Persistan bilateral primer aksiller hiperhidroz ile başvuran hastalarda çift-kör, çok-merkezli bir klinik çalışma (191622-505) yürütülmüştür. Üç yüz yirmi hasta, 50 ünite BOTOX® (n=242) ya daplasebo (n=78) almak üzere randomize edilmiştir. Tedaviye yanıt verenler, aksiller terlemedebaşlangıca göre en az %50 azalma gösteren olgular olarak tanımlanmıştır. Enjeksiyon sonrası 4.haftadaki primer sonlanım noktasında, BOTOX® grubunda yanıt oranı %93.8 iken, plasebogrubunda %35.9 oldu (p< 0.001). BOTOX® ile tedavi edilen hastalar arasında yanıt verenlerininsidansı, 16 haftaya kadar, bütün tedavi sonrası zaman noktalarında, plasebo tedavisindekihastalardakinden anlamlı düzeyde daha yüksek olmaya devam etti (p<0.001).

Açık tasarımlı bir izleme çalışmasına (191622-506), 3 seansa kadar BOTOX® tedavisi uygulanan 207 elverişli hasta kaydedilmiştir. Bütünüyle, 174 hasta kombine edilmiş 2 çalışmanın (4 ay çift-kör ve 12 ay açık tasarımlı devam) 16 aylık toplam süresini tamamlamıştır. On altıncı haftada ilk(n=287), ikinci (n=123) ve üçüncü (n=30) tedavilerden sonra klinik yanıt insidansı, sırasıyla%85.0, %86.2 ve %80 oldu. Kombine tek-doz ve açık tasarımlı devam çalışması temelindeortalama etki süresi, ilk tedaviyi izleyerek 7.5 aydı, ancak hastaların %27.5'i için etki süresi 1 yılya da daha uzun olmuştur.

12 ile 18 yaş arasındaki çocuklarda primer aksiller hiperhidroz tedavisi için BOTOX® kullanımına yönelik klinik araştırma deneyimi sınırlıdır. BOTOX®'un bu gruptaki etkililiği ve güvenliliği kesinbir şekilde belirlenmemiştir.

Fasiyal dinamik çizgi tedavisi:

Glabellar çizgiler

Kaşlar maksimum çatıklık durumunda iken aralarında orta derece ile şiddetli vertikal çizgiler (glabellar çizgiler) bulunan 537 hasta klinik çalışmalarda (191622-010 ve 191622-023) yeralmıştır.

BOTOX® enjeksiyonları, glabellar çizgilerin şiddetini 4 aya kadar anlamlı derecede azaltmıştır. Ölçümler, araştırıcının maksimum çatıklık durumunda glabellar çizgi şiddeti değerlendirmesini veolgunun kaşları arasındaki vertikal çizgilerin görünümündeki değişikliğe yönelik globaldeğerlendirmesinden oluşmaktadır. Otuz gün enjeksiyondan sonra, BOTOX® tedavisindekihastaların %80'i (325/405) araştırıcılar tarafından tedaviye yanıt veren olarak kabul edilmiştir(maksimum çatıklıkta hiç yok ya da hafif şiddetli); plasebo tedavisindeki hastalarda ise bu oran%3 (4/132) oldu. Aynı zaman noktasında, BOTOX® tedavisindeki hastaların %89'u (362/405),orta derecede ya da daha iyi bir düzelme elde ettiklerini düşünürken, bu oran plasebo tedavisindekihastalarda %7 (9/132)'dir.

BOTOX® enjeksiyonları aynı zamanda, glabellar çizgilerin istirahat halindeki şiddetini de anlamlı ölçüde azaltmıştır.

BOTOX® ile 65 yaş üzerindeki hastalarda Faz 3 klinik veriler kısıtlıdır. Olguların yalnızca %6.0'ı (32/537) 65 yaş üzerindedir ve bu popülasyonda elde edilen etkililik sonuçları düşüktür.

Kaz ayağı çizgileri

Ya sadece maksimum gülümsemede orta ile şiddetli kaz ayağı çizgilere sahip (N=445, Çalışma 191622-098) ya da aynı zamanda maksimum kaş çatılmasında görülen glabellar çizgilere sahip(N=917, Çalışma 191622-099) toplam 1362 hasta, çalışmaya katılmıştır.

BOTOX® enjeksiyonları tüm zaman noktalarında plaseboya kıyasla 5 aya kadar maksimum gülümsemede görülen kaz ayağı çizgilerinin şiddetini belirgin derecede azaltmıştır (p <0.001). Bu,maksimum gülümsemede kaz ayağı çizgilerinin hiç veya hafif derecesine ulaşan hastaların oranıile ölçülmüştür. Tablo 10, primer etkililik sonlanım noktasının zaman noktası olan 30. gündekisonuçları özetlemektedir.

Çalışma 191622-104'de (Çalışma 191622-099'a ilave), önceden plaseboya randomize edilen 101 hasta 44 ünitelik ilk tedavi dozlarını almak için kaydedilmiştir. BOTOX® ile tedavi edilenhastaların ilk aktif tedavilerini takiben 30. günde plaseboya kıyasla primer etkinlik sonlanımnoktasında istatistiksel olarak belirgin faydası vardır. Yanıt oranı Çalışma 191622-099'da ilktedaviyi takiben 30. günde 44 ünite grubuna benzerdir.

Tablo 11. 30. gün: Maksimum Gülümsemede görülen Kaz Ayağı Çizgilerinin Araştırmacı ve Hasta Değerlendirmesi - Yanıt veren Oranları (Hiç olmayan veya Hafif Kaz AyağıÇizgilerine ulaşan hastaların %'si)

Her iki pivotal çalışmada gönüllü değerlendirmesine göre, her bir tedavi kürünü takiben 30. günde ve tüm zaman noktalarında plaseboya kıyasla BOTOX® için (24 ünite ve 44 ünite) maksimumgülümsemede kaz ayağı çizgilerinin görünüşünde başlangıçtan iyileşmeler görülmüştür (p <0.001).

BOTOX^® 24 ünite ile tedavi ayrıca istirahat halinde görülen kaz ayağı çizgilerinin şiddetini belirgin derecede azaltmıştır.

Gönüllülerin 30 günlük (p<0.001) primer zaman noktasında ve tüm sonraki zaman noktalarında Fasiyal Çizgi Sonuçları (FLO-11) anketi kullanılarak yaş ve çekicilik üzerine kendilerinideğerlendirmelerinde iyileşmeler de, her iki pivotal çalışmada plaseboya kıyasla BOTOX® için(24 ünite ve 44 ünite) görülmüştür.

Pivotal çalışmalarda hastaların %3.9'u (53/1362) 65 yaşından daha yaşlıdır. Bu yaş grubundaki hastaların araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere BOTOX® için (24 ünite ve 44 ünite)%36'lık tedavi yanıtı vardır.

BOTOX® ile tedavi edilen 916 hastanın (24 ünite uygulanan 517 hasta ve 44 ünite uygulanan 399 hasta) antikor oluşumu için analiz edilmiş örnekleri vardır. Hiçbir hasta nötralize edici antikorgeliştirmemiştir.

Alın Çizgileri

Sadece maksimum kasma sırasında görülen orta ila şiddetli alın çizgileri ve glabellar çizgileri olan (N=254, Çalışma 191622-142) veya ayrıca maksimum gülme sırasında orta ila şiddetli kaz ayağıçizgileri de olan (N=568, Çalışma 191622-143) 822 hasta katılım sağlamış ve bütün birincil veikincil etkililik sonlanım noktalarının analizleri için birincil popülasyonlara dâhil edilmiştir.

Kaş pitozisi ihtimalini en aza indirmek için, alın çizgileri, glabellar çizgiler ile birlikte tedavi edilmiştir.

Hem araştırmacı hem hasta değerlendirmelerinde, BOTOX® enjeksiyonları sonrasında maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerinde "yok" veya "hafifi' şeklinde bir şiddet puanı eldeeden hastaların oranı, birincil etkililik sonlanım noktasının zaman noktası olan 30. günde plaseboile tedavi edilen hastalardan daha yüksektir (aşağıdaki tabloya bakınız). İstirahat halinde görülenalın çizgilerinin şiddeti için başlangıçtan en az 1-derecelik bir iyileşme elde eden ve maksimumkasma sırasında üst yüz çizgilerinde “yok” veya “hafif' şeklinde bir şiddet elde eden hastalarınoranı da sunulmaktadır.

Tablo 12. 30. Gün: Maksimum Kasma ve İstirahat Halinde Görülen Alın Çizgilerinin ve Üst Yüz Çizgilerinin Araştırmacı ve Hasta Değerlendirmeleri

^b İstirahat halinde görülen alın çizgilerinin şiddeti için başlangıçtan en az 1-derecelik bir iyileşme elde eden hastaların oranı

^c Maksimum kasma sırasında her bir yüz bölgesi için alın çizgileri, glabellar çizgiler ve kaz ayağı çizgilerinde “yok” veya “hafif' şeklinde bir şiddet elde eden aynı hasta olarak tanımlanan cevapverici oranı

BOTOX® enjeksiyonları, plasebo ile karşılaştırıldığında, maksimum kaş kaldırma sırasında görülen alın çizgilerinin şiddetini 6 aya kadar anlamlı derecede azaltmıştır (p <0.05): Bu, her ikipivot çalışmada maksimum kaş kaldırma sırasında “yok” veya “hafif' şeklinde bir alın çizgisişiddeti puanı elde eden hastaların oranı ile ölçülmüştür; Çalışma 191622-142'de 150. güne kadar(plasebo ile %0 olup BOTOX® ile tedavide %21.6'dır) ve Çalışma 191622-143'te 180. güne kadar(plasebo ile %0 olup BOTOX® ile tedavide %6.8'dir) ölçülmüştür.

Tüm 3 alanının tamamı, çalışma 191622-143'te (BOTOX® 64 U grubu) eşzamanlı olarak tedavi edildiğinde, BOTOX® enjeksiyonları glabellar çizgilerin şiddetini 6 aya kadar (kıyaslandığındaplasebo ile %0 olup BOTOX® tedavisiyle %5.5'tir), lateral kantal çizgilerin şiddetini 6 aya kadar(kıyaslandığında plasebo ile %0 olup BOTOX® tedavisiyle %3.4'tür) ve alın çizgilerinin şiddetini6 aya kadar (kıyaslandığında plasebo ile %0 olup BOTOX® tedavisiyle %9.4'tür) önemli ölçüdeazaltmıştır.

Toplam 116 ve 150 hasta, 1 yıl boyunca 3 döngü olarak sırasıyla BOTOX® 40 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite ile glabellar çizgilere 20 Ünite) ve 64 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite, glabellarçizgilere 20 Ünite ve kaz ayağı çizgilerine 24 Ünite) almıştır. Alın çizgilerindeki düzelmeye ilişkincevap oranı bütün tedavi döngülerinde benzerdir.

FLO-11 Anketi kullanılarak; alın çizgilerinden ne kadar rahatsız olduklarına, gerçek yaşlarından daha yaşlı göstermelerine ve çekiciliklerine ilişkin hastalar tarafından bildirilen algılardakidüzelmeler, Çalışma 191622-142 ve 191622-143'teki 30. günün birincil zaman noktasındaplaseboya kıyasla BOTOX® 40 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite ile glabellar çizgilere 20 Ünite) ve64 Ünite (alın çizgilerine 20 Ünite, glabellar çizgilere 20 Ünite ve kaz ayağı çizgilerine 24 U)hastaların anlamlı düzeyde daha yüksek bir oranında (p<0.001) gözlemlenmiştir.

Yüz Çizgileri Memnuniyet Anketi (FLSQ) kullanılarak; Çalışma 191622-142'deki hastaların %78.1'i (150/192) ve Çalışma 191622-143'tekilerin %62.7'si (138/220), plasebo ile tedavi edilenhastalara kıyasla (30. günde Çalışma 191622-142'de %19 (11/58) ve Çalışma 191622-143'te%18.9 (21/211) (her iki çalışmada p < 0.0001)) BOTOX® 40 Ünite tedavisi ile (glabellar çizgilere20 Ünite ile birlikte alın çizgilerine 20 Ünite) görünüşle ilişkili ve duygusal etkilerde düzelmebildirmiştir (kendini yaşlı hissetme, kendini beğenmeme, yorgun görünüm, kendini mutsuzhissetme ve sinirli görünüme ilişkin maddelerde tanımlandığı şekilde).

Aynı ankette, FLSQ kullanarak 60. gündeki birincil zaman noktasında çalışma 191622-142'deki hastaların %90.2'si (174/193) ve çalışma 191622-143'teki hastaların %79.2'si (175/221, 40 Ünite)veya %86.4'ü (203/235, 64 Ünite), plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla (çalışma 191622-142ve 191622-143'te sırasıyla %1.7 [1/58], %3.6 [4/110]) BOTOX® 40 Ünite veya 64 Ünite ile"oldukça memnun" / "çoğunlukla memnun" olduklarını bildirmiştir (her iki çalışmada p < 0.0001).

Pivot çalışmalarda hastaların %3.7'si (22/587) 65 yaşından büyüktür. Bu yaş grubundaki hastaların tedaviye cevabı (araştırmacı tarafından değerlendirildiği şekliyle), kıyaslandığında plasebo için%28.6 (2/7) olup 30. günde BOTOX® için %86.7'dir (13/15). BOTOX® ile tedavi edilen bu altgruptaki cevap veren kişi oranları, genel popülasyonla benzerdir ancak hastaların az sayıda olmasınedeniyle istatistiksel anlamlılık yakalanamamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bu ürünün doğası nedeniyle, etkin madde ile klasik emilim, dağılım, biyotransformasyon ve eliminasyon çalışmaları insanlarda yapılmamıştır.

Emilim

Güncel analitik teknoloji ile BOTOX®'un tavsiye edilen dozlarda intramüsküler enjeksiyonundan sonra periferik kanda belirlenmesi mümkün değildir.

Dağılım

Sıçanlardaki dağılım çalışmalarında, ¹²⁵I-botulinum nörotoksin A kompleksinin

gastrocnemius

Biyotransformasyon

Enjeksiyon yerinde, radyoaktivitenin büyük protein moleküllerine bağlı olduğu, plazmada ise küçük moleküllere bağlı olduğu bulunmuştur; bu durum, substratın hızlı bir sistemikmetabolizmaya uğradığını göstermektedir.

Toksin muhtemelen proteazlar tarafından metabolize edilmektedir ve moleküler komponentler normal metabolik yollardan tekrar döngüye girmektedir.

Eliminasyon

Kastaki radyoaktif işaretli madde miktarı, yaklaşık 10 saatlik bir yarılanma ömrü göstermiştir. Doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde, radyoaktivitenin %60'ı idrarla atılmıştır.

Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan DurumHastalardaki karakteristik özellikler

BOTOX®'un terapötik dozlarda sistemik dağılımının az olduğuna inanılmaktadır. Tek lif elektromiyografi tekniğinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, enjeksiyon bölgesinden uzaktakikaslarda elektrofizyolojik nöromüsküler aktivitenin arttığı ve buna herhangi bir klinik belirti ya dabulgunun eşlik etmediği gösterilmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin geleneksel çalışmalara dayanın klinik dışı veriler, BOTOX®'un nörotoksik yapısı dikkate alındığında, yüksekdozlardaki tahmin edilen aşırı farmakolojik etkiler dışında, insanlar açısından özel bir tehlikeortaya koymamıştır. Karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Akut toksisite

Tek bir intramusküler (i.m.) BOTOX® enjeksiyonu alan maymunlarda, Etki Gözlemlenmeyen Seviye (NOEL), 4 ila 24 Ünite/kg aralığındadır. İ.M. LD50 39 Ünite/kg olarak bildirilmiştir.

Tekrarlayan enjeksiyonda toksisite

Hayvanlara i.m. enjeksiyonların verildiği üç farklı çalışmada (sıçanlarda altı ay; genç maymunlarda 20 hafta; maymunlarda 1 yıl) NOEL sırasıyla şu BOTOX^® dozaj seviyelerindegözlemlenmiştir: <4 Ünite/kg, 8 Ünite/kg ve 4 Ünite/kg. Ana sistemik etki, vücut ağırlığı artışındageçici bir azalmadır.

Hayvan çalışmalarında BOTOX® 1 ay veya üstü dozaj aralıkları ile verildiğinde herhangi bir kümülatif etki belirtisi görülmemiştir.

Sıçanlarda <10 Ünite/kg'lik bir tek intradetrusor BOTOX® enjeksiyonun ardından vücut ağırlığında bir azalma gözlemlenmiştir. İstenmeyen enjeksiyonu simüle etmek için, maymunlarınprostatik üretrasına ve proksimal rektumuna, seminal vezikülüne ve üriner mesane duvarına birtek BOTOX® dozu (~7 Ünite/kg) uygulanmış, herhangi bir advers klinik etki görülmemiştir.Ancak prostatik üretra ile proksimal rektuma tek BOTOX® dozu verilen maymunlarda ve birtekrarlayan doz intraprostat çalışmasında mesane taşları gözlemlenmiştir. Anatomik farklılardanötürü, bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. 9 aylık bir tekrarlayan doz intradetrusorçalışmasında (4 enjeksiyon), 24 Ünite/kg'de göz kapağında düşme gözlemlenmiş ve >24Ünite/kg'lik dozlarda ise mortalite gözlemlenmiştir. 12 Ünite/kg'de maymunlarda herhangi biradvers etki gözlemlenmemiş olup, bu doz, nörojenik detrusor aşırı aktivitesi nedeniyle ürinerinkontinans için 200 Ünitelik tavsiye edilen klinik dozdan 3 kat fazla maruziyete karşılıkgelmektedir (50 kg'lik bir kişiye göre).

Lokal toksisite

BOTOX®'un, tavşanlarda camsı cisme enjekte edildiğinde oküler veya dermal iritasyona yol açmadığı veya toksisite meydana getirmediği gösterilmiştir.

BOTOX® uygulaması sonrasında enjeksiyon yerlerinde alerjik veya enflamatuvar reaksiyonlar nadiren gözlemlenmiştir. Ancak hematom oluşumu meydana gelebilir.

Üreme toksikolojisi

Teratojenik etkiler

Gebe fare ve sıçanlara organogenez periyodu sırasında intramusküler enjeksiyon uygulandığında BOTOX®'un gelişim NOEL'i 4 Ünite/kg olmuştur. 8 ve 16 Ünite/kg'de osifikasyonda azalma(fareler) ve 16 Ünite/kg'de ise dil kemiğinde osifikasyon azalması (sıçanlar) gözlemlenmiştir. 8ve 16 Ünite/kg'de fötal vücut ağırlıklarında azalma gözlemlenmiştir (sıçanlar).

Tavşanlarda bir aralık bulma çalışmasında 0.5 Ünit/kg/gün (gestasyonun 6 ila 18. günü) ile 4 ve 6 Ünite/kg (gestasyonun 6 ve 13. gününde uygulanmıştır) şeklindeki dozajlarda günlükenjeksiyonlar ölüme ve hayatta kalan annelerde düşüklere yol açmıştır. 0.125 Ünite/kg/gün ve 2Ünite/kg dozaj gruplarının her birinde bir fetüste dış malformasyonlar gözlemlenmiştir. Tavşanlar,BOTOX® tedavisine karşı oldukça hassas bir tür gibi görünmektedir.

Doğurganlık ve üreme bozukluğu

BOTOX®'un i.m. enjeksiyonu sonrasında üreme NOEL'i erkek sıçanlarda 4 Ünite/kg ve dişi sıçanlarda 8 Ünite/kg'dir. Daha yüksek dozajlar, doğurganlıktaki doza bağlı azalmalarlailişkilendirilmiştir. Gebeliğin meydana gelmesi halinde, tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarındöllediği veya taşıdığı embriyoların sayısında veya canlılığında herhangi bir advers etkiolmamıştır.

Doğum öncesi ve sonrası gelişim üzerindeki etkiler

Dişi sıçanlarda üreme NOEL'i 16 Ünite/kg'dir. Gelişim NOEL'i ise 4 Ünite/kg'dir.

Antijenisite

BOTOX® farelerde yalnızca adjuvan varlığında antijenisite göstermiştir. BOTOX®'un, kobaylarda hafifçe antijenik olduğu bulunmuştur.

Kan uyumluluğu

Normal insan kanında 100 Ünite/ml BOTOX®'a kadar hemoliz tespit edilmemiştir.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER