Tysabri 300 Mg Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TYSABRİ 300 mg IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

15 mL'lik konsantre çözeltinin her ml'si 20 mg natalizumab içerir.

Seyreltildiğinde (bkz. Bölüm 6.6), infüzyonluk çözelti yaklaşık olarak 2,6 mg/mL natalizumab içerir.

Natalizumab, rekombinant DNA teknolojisiyle murin hücre hattında üretilen; rekombinant, hümanize edilmiş anti-a4-integrin antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat heptahidratSodyum klorür

Her flakon 2,3 mmol (ya da 52 mg) sodyum içermektedir. 100 ml 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisinde seyreltildiğinde tıbbi ürün 17,7 mmol (ya da 406 mg) sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tüm listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Konsantre çözelti; renksiz, berrak ile hafif opelesan olup partikül içermez.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TYSABRİ, yetişkinlerde yüksek derecede aktif relapsing remitting multipl sklerozda hastalığı modifiye edici tek tedavi olarak, aşağıdaki hasta grupları için endikedir:

En az bir hastalığı modifiye edici tedavi (DMT) ile tam ve yeterli bir tedaviye rağmen yüksek derecede aktif hastalığı olan hastalar (arınma dönemi hakkındaki istisnalar ve bilgiiçin Bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız)

veya

• Bir önceki mevcut MRG ile kıyaslandığında, T2 lezyon yükünde anlamlı bir artış veya beyin MRG'sinde bir veya daha fazla Gadolinium tutan lezyonları olan ve bir yıl içindeiki veya daha fazla özürlülük yaratan relapslar ile tanımlanan; hızlı gelişen şiddetlirelapsing-remitting multipl sklerozlu hastalar.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TYSABRİ tedavisi, MRG erişiminin her an mümkün olduğu merkezlerde, nörolojik hastalıkların teşhis ve tedavisinde tecrübeli olan uzman doktorlar tarafından başlatılmalı vesürekli gözlem altında yürütülmelidir.

TYSABRİ ile tedavi edilen hastalara hasta uyarı kartı verilmelidir ve bu hastalar tıbbi ürünün riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (Ayrıca bkz. Kullanma Talimatı). İki yıllık tedavidensonra, hastalar TYSABRİ'nin riskleri - özellikle artan Progresif Multifokal Lökoensefalopati(PML) riski-hakkında yeniden bilgilendirilmeli ve bakıcıları ile birlikte PML'nin erken bulguve semptomları hakkında eğitilmelidirler.

MRG kullanımı ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının idaresi için gereken kaynaklar mevcut olmalıdır.

Bazı hastalar immünosupressif tıbbi ürünlere (ör. mitoksantron, siklofosfamid, azotiyoprin) maruz kalmış olabilir. Bu tıbbi ürünler, doz kesildikten sonra dahi uzamış immünosupresyonaneden olabilirler. Bu nedenle, doktorlar bu durumdaki hastalarda TYSABRİ ile tedaviyebaşlamadan önce, immün sistemin baskılanmamış olduğundan emin olmalıdır (Ayrıca bkz.Bölüm 4.4).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TYSABRİ 300 mg, her dört haftada bir intravenöz infüzyon ile uygulanır.

6 ay boyunca terapötik bir fayda göstermeyen hastalarda tedaviye devam edilmesi dikkatle yeniden değerlendirilmelidir.

Natalizumabın etkililiği ve güvenliliği üzerine 2 yıllık veriler kontrollü, çift-kör çalışmalardan elde edilmiştir. 2 yıl sonra tedaviye devam edilmesi, sadece yarar ve risk potansiyelininyeniden değerlendirilmesinden sonra düşünülmelidir. Hastalar; tedavi süresi, TYSABRİalmadan önceki immünosupresan kullanımı ve anti-John Cunningham virüs (JCV) antikorvarlığı gibi PML risk faktörleri hakkında yeniden bilgilendirilmelidirler (Ayrıca bkz. Bölüm4.4).

Yeniden uygulama

Yeniden uygulamanın etkililiği belirlenmemiştir; güvenliliği için Bölüm 4.4.'e bakınız.

2/25

Uygulama şekli:

TYSABRİ intravenöz kullanım içindir.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesi hakkındaki talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Seyreltildikten sonra (bkz. Bölüm 6.6), infüzyon yaklaşık olarak 1 saat üzerinde uygulanmalı ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomları açısından hastalar infüzyonsırasında ve infüzyon tamamlandıktan 1 saat sonrasına kadar gözlenmelidir.

İlk 12 intravenöz TYSABRİ dozundan sonra hastalar infüzyon sırasında gözlemlenmeye devam edilmelidir. Hastalarda infüzyonla ilişkili herhangi bir reaksiyon gelişmediyse, dozsonrası gözlem süresinin kısaltılması veya kaldırılması kararı klinik değerlendirmeye göreverilmelidir.

Natalizumab tedavisine > 6 ay süreyle ara verilip tedaviye yeniden başlayan hastaların, ilk 12 intravenöz infüzyon tedavisi sırasında ve sonraki 1 saat boyunca, bu tedavi ile ilişkili aşırıduyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomları gözlenmelidir.

TYSABRİ bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin etkilerini incelemek için çalışmalar yürütülmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen sonuçlar ve eliminasyon mekanizması, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığınıbelirtmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

TYSABRİ'nin etkililik ve güvenliliği, çocuklar ve 18 yaşına kadar olan adolesanlarda belirlenmemiştir. Pozoloji üzerine herhangi bir öneride bulunulamaz. Mevcut veriler Bölüm4.8 ve 5.1'de tanımlanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

TYSABRİ'nin, bu popülasyondaki veri eksikliğinden dolayı, 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanımı önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Natalizumab veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık durumunda,

- Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)'de,

- İmmün sistemi baskılanmış hastaların (immünosupresif tedavi görmekte olan veya dahaönceden gördükleri tedaviler dolayısıyla bağışıklık sistemi baskılanmış hastaları dakapsamaktadır; bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) da dahil olduğu, fırsatçı enfeksiyon riski artmışolan hastalarda,

- Diğer hastalığı modifiye edici tedaviler (DMT'ler) ile kombinasyon durumunda,

- Bilinen aktif malignitelerde (Kütanöz bazal hücre karsinomu olan hastalar hariç),

- 10 yaş altındaki hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

TYSABRİ'nin kullanımı, ölümcül olabilen veya ciddi özürlülük yaratan JC virüsün neden olduğu bir fırsatçı enfeksiyon olan PML riskinde artış ile ilişkilidir. PML gelişimindeki artmışrisk nedeniyle; TYSABRİ tedavisinin faydaları ve riskleri uzman hekim ve hasta tarafındankişiye özgü biçimde değerlendirilmelidir; hastalar tedavi süresince düzenli aralıklarlaizlenmeli ve bakıcıları ile birlikte PML'nin erken bulgu ve semptomları hakkındaeğitilmelidirler. JC virüs aynı zamanda, TYSABRI ile tedavi edilen hastalarda raporlananJCV granül hücreli nöronopatiye (GCN) neden olmaktadır. JCV GCN semptomları, PMLsemptomları ile benzerdir (örn. serebellar sendrom).

Aşağıdaki risk faktörleri, PML riskinde artış ile ilişkilidir:

• Anti-JCV antikorlarının varlığı.

• Tedavi süresi, özellikle tedavinin ikinci yılından sonra. 2 yıl sonra bütün hastalarTYSABRİ'nin PML riski hakkında yeniden bilgilendirilmelidir.

• TYSABRİ tedavisinden önceki immünosupresan kullanımı.

Anti-JCV antikoru negatif olan hastalar ile karşılaştırıldığında, anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda PML gelişme riski artmaktadır. PML için üç risk faktörünün hepsine sahip olan(Yani; anti-JCV antikoru pozitif olan ve 2 yıldan uzun süredir TYSABRİ tedavisi alan

ve

öncesinde immünosupresan tedavi gören) hastalarda, PML riskinde önemli ölçüde artış vardır.

Daha önce immünosupresan kullanmamış anti-JCV antikor pozitif olan TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda, anti-JCV antikor yanıtının seviyesi (index) PML riskinin seviyesi ileilişkilidir.

Anti-JCV antikoru pozitif olan hastalarda, TYSABRİ'nin uzatılmış aralıklı dozlama (ortalama doz aralığı yaklaşık 6 hafta) onaylanmış dozlama ile karşılaştırıldığında daha düşük bir PMLriski ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Uzatılmış aralıklı dozlama kullanılıyorsa, uzatılmışaralıklı dozlamanın etkinliği belirlenmediği ve ilişkili fayda risk dengesi şu anda bilinmediğiiçin dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.1,

Intravenöz Uygulama (Q6W)).

Daha fazla bilgiiçin, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu referans alınabilir.

Yüksek risk taşıdığı düşünülen hastalarda TYSABRİ ile tedavi sadece yararların zararlardan fazla olması durumunda sürdürülmelidir. Farklı hasta alt gruplarında PML riskinin tahminiiçin; Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu referans alınabilir.

Anti-JCV antikor testi

Anti-JCV antikor testi, TYSABRİ tedavisinin risk kademelendirmesi için destekleyici bilgi sağlamaktadır. Serum anti-JCV antikorunun test edilmesi TYSABRİ tedavisine başlanmadanönce veya tıbbi ürün kullanan hastaların antikor durumu bilinmiyorsa önerilmektedir. Anti-JCV antikor negatif olan hastalar, yeni bir JCV enfeksiyonu, dalgalı antikor durumu ya dayanlış bir negatif test sonucu gibi nedenlerle hala PML riski altındadır. Her 6 ayda bir, anti-JCV antikoru negatif olan hastaların yeniden test edilmesi önerilmektedir. Daha önceimmünosupresan hikayesi olmayan düşük indeksli hastaların, 2 yıllık tedavi noktasınaulaşıldıktan sonra her 6 ayda bir test edilmesi önerilmektedir.

Anti-JCV antikor tayini (ELISA) PML'yi teşhis etmek için kullanılmamalıdır. Plazmaferez / plazma değişimi (PLEX) ya da intravenöz immünoglobulin (IVIg) kullanımı serum anti-JCVantikor testinin anlamlı yorumlanmasını etkileyebilir. Serumdan antikorların uzaklaştırılmasınedeni ile PLEX uygulamasından sonra 2 hafta içinde ya da IVIg uygulamasından sonra 6 ayiçinde (6 ay = immünoglobulinler için 5x yarılanma ömrü) hastalar anti-JCV antikorları içintest edilmemelidir.

Anti-JCV antikor testi hakkında daha detaylı bilgi için lütfen Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu'na bakınız.

PML için MR görüntüleme

TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce, yakın zamanda yapılan (genellikle son 3 ay içinde) MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) referans olarak bulunmalı ve bu referansı günceltutmak adına rutin olarak en az yılda bir kez tekrarlanmalıdır. Kısaltılmış bir protokolkullanarak yapılan daha sık MRG'ler (örn. 3 ila 6 aylık bazda) PML riski daha yüksek olanhastalarda düşünülmelidir. Bunlar:

• PML için üç risk faktörünün tamamını taşıyan hastalar (örn. anti-JCV pozitif olan

veve

daha önce immünosupresan tedavialmış olan),

ya da

• İki yıldan daha uzun süre TYSABRİ tedavisi almış ve daha önce immünosupresan tedavi hikayesi olmayan, yüksek anti-JCV antikor indeksi olan hastalar.

Mevcut veriler, 0,9 veya altındaki indekslerde PML riskinin düşük olduğunu ve bu riskin, 2 yıldan fazla TYSABRI tedavisi görmekte olup, indeksi 1,5'in üzerinde olan hastalarda büyükoranda arttığını ortaya koymaktadır (daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve TedaviKılavuzu'na bakınız).

İmmünosupresan etkili DMT'lerden geçildiğinde, TYSABRİ'nin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Bu tedavilerden TYSABRİ'ye geçenhastalarda artmış PML riskine sahip olup olmadığı bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalardaha sık izlenmelidir (immünosupresanlardan TYSABRİ'ye geçen hastalara benzer şekilde).

PML, MRG'de nörolojik semptomlar ve/veya yeni beyin lezyonları gösteren, TYSABRI alan herhangi bir MS hastasında ayırıcı tanı olarak düşünülmelidir. MRG ve serebrospinal sıvıdapozitif JCV DNA'ya dayanan asemptomatik PML vakaları raporlanmıştır.

Hekimler TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda PML riskinin yönetimi hakkında daha detaylı bilgi için Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu'nu referans almalıdır.

Eğer PML'den veya JCV GCN'den şüpheleniliyorsa; PML şüphesi geçinceye kadar, ileriki dozlar ertelenmelidir.

Semptomların nörolojik bozukluğun göstergesi olup olmadığını saptamak için klinisyen hastayı değerlendirmelidir. Eğer öyleyse; bu semptomların tipik MS semptomları ya daPML'yi veya JCV GCN'yi düşündüren olası semptomlar olup olmadığı belirlenmelidir. Eğerherhangi bir şüphe varsa; tercihen kontrast maddeli MRG taramasını (tedavi öncesindeçekilen temel MRG ile karşılaştırılır), JC Viral DNA'sı için beyin omurilik sıvısı (BOS) veyakan (serum) incelemesi ve nörolojik değerlendirmenin tekrarlanmasını içeren daha ilerikideğerlendirme, Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu'nda anlatıldığı şekildeyürütülmelidir (eğitim kılavuzuna bakınız). Klinisyen PML ve/veya JCV GCN tanısınıdışladığında (Eğer gerekliyse, klinik şüphe devam ediyorsa; klinik incelemenin, görüntülemeve/veya laboratuvar tetkiklerinin tekrarlanması ile), TYSABRİ uygulamasına yenidenbaşlanabilir.

Hekim, hastanın fark edemeyebileceği, PML'yi veya JCV GCN'yi düşündüren semptomlar bakımından özellikle dikkatli olmalıdır (ör. Kognitif, psikiyatrik semptomlar veya serebellarsendrom). Ayrıca hastalara, tedavileri hakkında eşlerine ve bakıcılarına bilgi vermesi tavsiyeedilmelidir. Çünkü bu kişiler, hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

TYSABRİ'nin kesilmesi sırasında PML şüphesi bulunmayan hastalarda, TYSABRİ'nin kesilmesinin ardından PML bildirilmiştir. Hastalar ve doktorlar, TYSABRİ'nin kesilmesinitakip eden yaklaşık 6 ay boyunca, aynı izleme protokolünü takip etmeli ve PML'yi aklagetirebilecek herhangi bir yeni bulgu veya semptom konusunda dikkatli olmaya devametmelidir.

Eğer hastada PML gelişirse, TYSABRİ uygulaması daimi olarak kesilmelidir.

PML gelişen immün sistemi baskılanmış hastalarda, immün sistemin yeniden yapılanmasını takiben iyileşme gözlenir.

Onayından bu yana natalizumab ile tedavi edilen hastaların retrospektif analizine göre, PML tanısı sonrası 2 yıllık sağkalımda PLEX alan hastalar ile almayan hastalar arasında fark

6/25

gözlenmedi. PML tedavisinde PLEX kullanımı düşünüldüğünde doktorlar medikal yargıda bulunmalıdır.

PML ve IRIS (Yeniden Yapılanan İmmun İnflamatuvar Sendrom)

Ürünün durdurulmasından veya kesilmesinden sonra, neredeyse bütün TYSABRİ PML hastalarında IRIS gelişmektedir. Ciddi nörolojik komplikasyonlara hatta ölüme sebep olabilenIRIS'in, PML hastalarında immün sistemin yeniden yapılanması nedeniyle oluştuğudüşünülmektedir. IRIS gelişiminin takip edilmesi ve PML'nin iyileşme süresince ilgiliinflamasyonun uygun şekilde tedavi edilmesi gerekmektedir (detaylı bilgi için bkz. HekimBilgilendirme ve Tedavi Kılavuzu).

Diğer Fırsatçı Enfeksiyonları içeren enfeksiyonlar

Anlamlı ko-morbiditesi mevcut olan veya özellikle immün sistemi baskılanmış Crohn hastalarında, TYSABRİ kullanımı ile diğer fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Ancak; bu ko-morbiditeleri bulunmayan hastalarda tıbbi ürünün kullanımıyla diğer fırsatçı enfeksiyonriskinde artış olmayacağı mevcut durum için söylenemez. Monoterapi olarak TYSABRİ iletedavi edilen MS hastalarında da fırsatçı enfeksiyonlar saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

TYSABRİ, herpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ensefalit ve menenjit gelişme riskini arttırır. TYSABRİ alan multipl skleroz hastalarında ciddi, hayatı tehdit edenve bazen ölümcül vakalar pazarlama sonrası düzenlemelerde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Eğer herpes ensefaliti gelişirse, tıbbi ürün kesilmeli ve herpes ensefaliti veya menenjit içinuygun tedavi uygulanmalıdır.

Akut retinal nekroz (ARN), retinada nadiren ve ani gelişen herpes virüs (örn. varicella zoster) ailesinin neden olduğu viral bir enfeksiyondur. ARN, TYSABRİ uygulanan hastalardagörülmüştür ve potansiyel olarak körlüğe neden olabilir. Azalmış görme keskinliği, kızarıklık,ağrılı göz gibi göz semptomları sergileyen hastalar, ARN için retinal taramayayönlendirilmelidir. ARN'nin klinik tanısını takiben bu hastalarda TYSABRİ'nin kesilmesideğerlendirilmelidir.

Reçeteyi yazan doktor; TYSABRİ tedavisi boyunca olası diğer fırsatçı enfeksiyonların görülme ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve TYSABRİ ile tedavi gören hastalarda ortaya çıkanenfeksiyonların ayırıcı teşhislerini yapmalıdır. Eğer bir fırsatçı enfeksiyondan şüpheleniyorsa,ileri tetkikler ile bu enfeksiyonların bulunmadığı anlaşılıncaya kadar TYSABRİ uygulamasıdurdurulmalıdır.

Eğer TYSABRİ alan bir hastada fırsatçı enfeksiyon gelişirse, tıbbi ürünün uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir.

Eğitim kılavuzu

TYSABRİ'yi reçetelemeyi düşünen bütün doktorlar, Kılavuzu'nu iyi bildiğinden emin olmalıdır.

Doktorlar, TYSABRİ tedavisinin yarar ve zararlarını hasta ile tartışmalı ve onlara hasta uyarı kartı vermelidir. Hastalar, eğer herhangi bir enfeksiyon gelişirse doktorlarını TYSABRİkullandıkları konusunda bilgilendirmeleri için uyarılmalıdır.

Doktorlar hastalarını, tedavinin sürekliliğinin -özellikle tedavinin başlangıç aylarında- önemli olduğu konusunda uyarmalıdırlar (bkz. aşırı duyarlılık).

Aşırı duyarlılık

Ciddi sistemik reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.8) da dahil olmak üzere, TYSABRİ ile birlikte aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle infüzyon sırasında veyainfüzyonun tamamlanmasından sonraki bir saat içinde oluşur. Kısa bir süre (bir veya ikiinfüzyon) başlangıç tedavisi almış ve uzun dönem (üç ay veya daha fazla) tedavi almamışhastalara tekrar TYSABRİ uygulanması ve başlangıç infüzyonları ile aşırı duyarlılıkreaksiyonu riski en fazladır. Ancak, aşırı duyarlılık reaksiyonu riski her infüzyonuygulandığında düşünülmelidir.

Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyonun tamamlanmasından 1 saat sonrasına kadar gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına müdahale için gerekenlerhazır bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılığın ilk semptomları ve belirtilerinde, TYSABRİ uygulaması kesilmeli ve uygun tedavi başlanmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastalarda TYSABRİ ile tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmünosupresanlarla birlikte kullanım

Diğer immünosupresif ve antineoplastik tedavilerle kombine edildiğinde, TYSABRİ'nin etkililiği ve güvenliliği tam olarak bilinmemektedir. TYSABRİ ile bu ajanların birliktekullanımı, fırsatçı enfeksiyonlar dahil, enfeksiyon riskini artırabilir ve kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Faz 3 MS klinik çalışmalarında, natalizumab intravenöz infüzyonu ile, relapsların kısa süreli kortikosteroidlerle tedavisi enfeksiyon oranında artışla ilişkili bulunmamıştır.Kortikosteroidler, TYSABRİ ile kombine olarak kısa süreli uygulanabilir.

İmmunosupresif ya da immünomodülatör terapiler ile yapılan önceki tedaviler

İmmünosupresan tıbbi ürünler ile tedavi öyküsü olan hastalarda PML riski fazladır.İmmünosupresan etkili DMT'lerden geçildiğinde TYSABRİ'nin etkililiği ve güvenliliğideğerlendirmek için hiçbir çalışma yürütülmemiştir. Bu tedavilerden TYSABRİ'ye geçenhastalarda artmış PML riskine sahip olup olmadığı bilinmemektedir, bu nedenle bu hastalardaha sık izlenmelidir (immünosupresanlardan TYSABRİ'ye geçen hastalara benzer şekilde,PML için MR görüntülemeye bakınız).

Önceden immünosupresan alan hastalarda immün fonksiyonun yeniden düzelmesine yetecek zaman tanınmalı ve dikkatli olunmalıdır. Doktorlar, TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce,immünolojik baskılanma belirtileri olup olmadığını tayin etmek için her bir vakayı bireyselbazda değerlendirmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Diğer DMT'den TYSABRİ'ye geçildiğinde, hastalığın tekrar aktive olma riskini minimize ederken aditif immün etkiden kaçınmak için diğer terapinin yarı ömrü ve etki şeklideğerlendirilmelidir. Önceki tedavinin immün etkilerinin (örn. sitopeni) giderildiğinden eminolmak için TYSABRİ'ye başlamadan önce tam kan sayımı (CBC, lenfositler dahil)önerilmektedir.

Hastalar, beta interferon veya glatiramer asetattan nötropeni ve lenfopeni gibi tedavi ile ilgili anomalilere ilişkin herhangi bir belirti yoksa TYSABRİ'ye direkt geçebilirler.

Dimetil fumarattan geçildiğinde, TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce lenfosit sayımı için arınma dönemi yeterli olmalıdır.

Fingolimodun kesilmesini takiben, lenfosit sayısı tedavi kesildikten sonra 1-2 ay içinde gittikçe normal aralığa dönmektedir. TYSABRİ ile tedaviye başlamadan önce lenfosit sayımıiçin arınma dönemi yeterli olmalıdır.

Teriflunomid plazmadan yavaş bir şekilde elimine edilmektedir. Hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü olmaksızın, plazmadan teriflunomid klerensi birkaç aydan 2 yıla kadarsürebilir. Teriflunomid Kısa Ürün Bilgisi'nde tanımlanan gibi bir hızlandırılmış eliminasyonprosedürü önerilmektedir veya alternatif olarak arınma periyodu 3,5 ayda daha kısaolmamalıdır. Teriflunomidden TYSABRİ'ye geçildiğinde potansiyel eş zamanlı immün etkiile ilgili dikkatli olunmalıdır.

Alemtuzumab immün sistem üzerinde uzun süreli şiddetli baskılama etkisine sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediği gibi, her bir hasta için yarar riske ağır basmadıkçaalemtuzumabdan sonra TYSABRİ ile tedaviye başlanması önerilmemektedir.

İmmunojenisite:

Hastalık alevlenmeleri veya infüzyona ilişkin olaylar natalizumaba karşı antikor gelişiminin bir göstergesi olabilir. Bu olaylar oluştuğunda, antikor varlığı değerlendirilmelidir. En az 6hafta sonra bu, doğrulayıcı testlerde pozitif olarak kalırsa, tedavi kesilmelidir. Çünkü, kalıcıantikor pozitifliği TYSABRİ'nin etkililiğinde önemli azalma ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıinsidansında artış ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

Kısa bir süre TYSABRİ başlangıç tedavisi almış ve sonra uzun bir süre tedavisiz dönem geçirmiş hastalar, tekrar TYSABRİ tedavisi aldığında anti-natalizumab antikorları ve/veyaaşırı duyarlılık gelişimi açısından daha fazla risk altında olduğu için antikor varlığıaraştırılmalı ve eğer en az 6 hafta sonra doğrulayıcı testlerde pozitif olarak kalırsa hastasonraki TYSABRİ tedavisini almamalıdır (bkz. Bölüm 5.1)

Hepatik Olaylar:

Pazarlama sonrası dönemde, karaciğer hasarına yönelik spontan ciddi yan etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu karaciğer hasarı, tedavi boyunca herhangi bir zamanda oluşabileceğigibi, ilk dozdan sonra da gelişebilir. Bazı durumlarda, TYSABRİ tekrar verildiğindereaksiyon yeniden oluşabilir. Geçmişte anormal karaciğer fonksiyon testi öyküsü olan bazıhastalarda, bu testlerde TYSABRİ alırken daha çok alevlenmeler görülmüştür. Hastalar,anormal karaciğer fonksiyon testleri açısından uygun şekilde gözlemlenmeli ve sarılık, kusmagibi karaciğer hasarında görülen belirti ve semptomların varlığında doktorlarına danışmalarıkonusunda bilgilendirilmelidir. Anlamlı karaciğer hasarının geliştiği olgularda TYSABRİtedavisi kesilmelidir.

Trombositopeni

TYSABRİ kullanımı ile immün trombositopenik purpura (ITP) dahil olmak üzere trombositopeni bildirilmiştir. Trombositopeninin tanı ve tedavisindeki gecikme ciddi veyaşamı tehdit eden sekellere yol açabilir. Olağandışı veya uzun süreli kanama, peteşi veyaspontan morarma belirtileri yaşarlarsa, hastalara derhal doktorlarına haber vermeleri talimatıverilmelidir. Trombositopeni tespit edilirse, TYSABRİ'nin kesilmesi düşünülmelidir.

TYSABRİ tedavisinin kesilmesi:

Eğer natalizumab ile tedavinin durdurulması kararı alınırsa, doktor natalizumabın kanda bulunacağını ve en son dozu izleyen yaklaşık 12 hafta boyunca farmakodinamik etkilerini (ör.lenfosit sayısında artma) sürdüreceğini göz önünde bulundurmalıdır. Bu dönemde diğertedavilere başlanması eş zamanlı natalizumab maruziyeti ile sonuçlanır. Klinik çalışmalardainterferon ve glatiramer asetat gibi tıbbi ürünler için eş zamanlı maruziyet güvenlilik riskiyleilişkilendirilmemiştir. MS hastalarında immünosupresan ilaçlarla eş zamanlı kullanımı ileilgili veri mevcut değildir. Natalizumab kesilmesinden hemen sonra bu tıbbi ürünlerinkullanımı aditif bir immünosupressif etkiye yol açabilir. Bu, vaka bazında dikkatledeğerlendirilmeli ve natalizumab eliminasyon periyodu uygun olmalıdır. Klinik çalışmalarda,relapsları tedavi etmek için kullanılan kısa dönem steroidler enfeksiyonlardaki artış ileilişkilendirilmemiştir.

Sodyum içeriği

TYSABRİ tıbbi ürününün her bir flakonu 2,3 mmol (veya 52 mg) sodyum içermektedir. 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür içeren 100 ml çözelti içerisinde seyreltildiğinde, bu tıbbi ürünher doz başına 17,7 mmol (veya 406 mg) sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyumdiyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TYSABRİ'nin diğer DMT'ler ile kombinasyonu kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3).

İmmünizasyon:

Relapslı MS'i olan 60 kişilik hasta grubunda yapılan randomize, açık etiketli çalışmada; antijene (tetanoz toksoidi) bağışıklığın artmasına karşı hümoral immün yanıtta önemli birfarklılık bulunmamıştır. Tedavi edilmeyen kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, 6 aydırTYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda bir neoantijene karşı (keyhole limpet haemocyanin)sadece kısmen daha yavaş ve azalmış hümoral immün yanıt gözlenmiştir. Canlı aşılar ile ilgiliçalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

TYSABRİ'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Eğer TYSABRİ kullanırken hasta hamile kalırsa, TYSABRİ tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. TYSABRİ'nin hamilelik sırasında kullanımının yarar/risk değerlendirmesi,hastanın klinik durumu ve TYSABRİ kesildikten sonra hastalık aktivitesinin olası geri dönüşüdikkate alınmalıdır.

Gebelik dönemi:

TYSABRİ' nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, prospektif gebelik kayıtları, pazarlama sonrası vakalar ve mevcut literatürler, gebelik sonuçlarında TYSABRİ maruziyetinin etkisi hakkındafikir vermemektedir.

Tamamlanmış prospektif TYSABRİ gebelik kayıtları, uygun şekilde sonuçlanan 355 gebelik içermektedir. 316 canlı, doğum kusurları olduğu bildirilen 29 doğum bulunmuştur. 29doğumun 16'sı majör kusur olarak sınıflandırılmıştır. Kusurların oranı, MS hastalarınıkapsayan diğer gebelik kayıtlarında raporlanan kusur oranlarını karşılamaktadır. TYSABRİile doğum kusurlarının spesifik bir modelinin kanıtı bulunmamaktadır.

Gebe kadınlarda TYSABRİ tedavisine ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır.

Pazarlama sonrası ortamda, gebelik sırasında natalizumaba maruz kalan kadınlardan doğan bebeklerde trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Gebelik sırasında natalizumaba maruzkalan kadınlardan doğan yenidoğanlarda trombosit sayılarının ve hemoglobinin izlenmesiönerilir.

Bu ilaç gebelik sırasında sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır. Bir kadın natalizumab alırken gebe kalırsa, natalizumabın kesilmesi düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi:

Natalizumab anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Yenidoğanlarda/infantlarda natalizumabın etkisi bilinmemektedir. TYSABRİ tedavisi süresince, emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

İnsanlarda kullanılan dozun aşırı dozları ile yapılan bir çalışmada, dişi kobayların fertilitesinde azalma görülmüştür; natalizumab erkek fertilitesini etkilememiştir.

Tavsiye edilen maksimum dozun alınmasının ardından, insanlardaki fertilite durumunu etkilemesinin uzak bir ihtimal olduğu düşünülmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TYSABRİ'nin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etkisi vardır. Bu tıbbi ürünün uygulanmasından sonra baş dönmesi meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

1617 MS hastasının yer aldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, hastalar 2 yıla kadar natalizumab ile tedavi görmüştür (plasebo:1135). Tedavinin kesilmesine yol açan adversolaylar natalizumab ile tedavi gören hastaların % 5,8'inde oluşmuştur (plasebo: % 4.8).Çalışmaların 2 yıllık süresi boyunca, natalizumab ile tedavi gören hastaların % 43,5'indeadvers reaksiyonlar bildirilmiştir (plasebo: % 39,6).

Natalizumab (intravenöz infüzyon ve subkutan enjeksiyon) ile tedavi edilen 6786 hastada yapılan klinik çalışmalarda, en sık görülen advers reaksiyonlar baş ağrısı (%32), nazofarenjit(%27), yorgunluk (%23), idrar yolu enfeksiyonu (%16), natalizumab uygulamasıyla ilişkilibulantı (%15), artralji (%14) ve baş dönmesi (%11) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalardan, ruhsatlandırma sonrası güvenliliği çalışmalarından ve spontan raporlardan kaynaklanan advers reaksiyonlar, aşağıdaki Tablo 1'de sunulmaktadır.

Bu reaksiyonlar, MedDRA primer sistem organ sınıfı altında belirtilen MedDRA sınıflandırma terimleri şeklinde bildirilmiştir. Sıklıkları aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sunulmuştur.

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonların sıklığı
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nazofarenjit Üriner sistem enfeksiyonu	Herpes enfeksiyonu	Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)	Herpes Oftalmik	Meningoensefalit herpetik JC virüsü granül hücreli nöropatiNekrotizanherpetikretinopati
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi	Trombositopeni, İmmün trombositopenik purpura (ITP),eozinofili	Hemolitik anemi çekirdekli kırmızıhücreler
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon Bağışıklığın yeniden yapılandırılması inflamatuar sendromu
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar		Kızarma
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Dispne
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Kusma
Hepato-bilier hastalıklar				Hiperbilirubinemi	Karaciğer hasarı
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Pruritus Döküntü Ürtiker		Anjiyoödem
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları	Artralji

Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Yorgunluk	Pireksi Titreme İnfüzyon bölgesi reaksiyonu Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu	Yüz ödemi
Araştırmalar		Karaciğer enzimi artışıİlaca özgüantikor varlığı
Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar	İnfüzyonla ilgili reaksiyon

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması:

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İRR)

MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyon süresince veya infüzyonun tamamlanmasını takip eden 1 saat içerisinde meydana gelen infüzyonla ilişkili bir olay, advers olayolarak tanımlanmıştır. Bunlar, natalizumab ile tedavi edilen MS hastalarının % 23,1'inde meydanagelmiştir (plasebo: % 18,7). Plaseboya kıyasla, natalizumab ile daha yaygın olarak bildirilen olaylariçerisinde; sersemlik, bulantı, ürtiker ve titreme vardır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 4'üne kadar aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşmuştur. Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, TYSABRİ kullananhastaların % 1'inden daha azında oluşmuştur. Aşırı duyarlılık reaksiyonları genellikle infüzyonsırasında veya infüzyonun tamamlanmasından sonraki bir saat içinde oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.4).Pazarlama sonrası deneyimde, aşağıda sıralanan ilişkili semptomların biri veya daha fazlası ilebirlikte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir: Hipotansiyon, hipertansiyon, göğüsağrısı, göğüste sıkışma, dispne, anjiyoödem, bunlara ek olarak döküntü ve ürtiker gibi daha çokrastlanan semptomlar.

İmmunojenisite

MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların % 10'unda natalizumaba karşı antikor oluştuğu saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 6'sında kalıcı anti-natalizumabantikorları (en az 6 hafta sonra, yeniden test etmede bir pozitif test tekrarlanabilir) gelişmiştir. İlaveedilen hastaların % 4'ünde sadece tek bir vakada antikor saptanmıştır. Kalıcı antikorlar,TYSABRİ'nin etkililiğindeki önemli azalma ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansındaki artışile ilişkilidir. Bunlara ek olarak, kalıcı antikorlarla birlikte oluşan infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar;titreme, bulantı, kusma ve kızarmayı içermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin yaklaşık olarak 6. ayından sonra, azalmış etkililik ya da infüzyon ile ilişkili olayların görülmesi sebebiyle kalıcı antikorlardan şüphelenilirse; bunlar saptanabilir ve ilkpozitif testten 6 hafta sonra yapılan bir sonraki test ile doğrulanabilir. Kalıcı antikora sahipolan hastalarda etkililiğin azalacağı veya aşırı duyarlılık ya da infüzyon ile ilişkilireaksiyonların insidansının artacağı göz önünde bulundurulduğunda; kalıcı antikor oluşturanhastalarda tedavi kesilmelidir.

Enfeksiyonlar (PML ve fırsatçı enfeksiyonlar dahil)

MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, hem natalizumab hem de plasebo ile tedavi gören hastalarda, her hasta yılı için yaklaşık 1,5bulunmuştur. Enfeksiyonların yapısı, natalizumab ve plasebo ile tedavi gören hastalardagenellikle benzer olmuştur. MS klinik çalışmalarında bir

cryptosporidium

diyare vakasıbildirilmiştir. Diğer klinik çalışmalarda, bazıları ölümcül olabilen ek fırsatçı enfeksiyonvakaları bildirilmiştir. Hastaların büyük çoğu enfeksiyonlar sırasında natalizumab tedavisinikesmemiştir ve uygun tedavi ile iyileşme görülmüştür.

Klinik çalışmalarda, herpes enfeksionları (Varicella-Zoster virüsü, Herpes-simplex virüsü) plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla natalizumab ile tedavi gören hastalarda biraz dahasık görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimde, TYSABRİ alan multipl skleroz hastalarındaherpes simplex ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazenölümcül ensefalit ve menenjit vakaları bildirilmiştir. TYSABRİ ile tedavinin devam süresibirkaç aydan birkaç yıla değişmektedir (bkz. Bölüm 4.4)

Pazarlama sonrası deneyimlerde, TYSABRİ uygulanan hastalarda nadir ARN vakaları görülmüştür. Bazı vakalar, merkezi sinir sistemi (CNS) herpes enfeksiyonu olan hastalarda(örn. herpes menejit ve ensefalit) meydana gelmiştir. Bir ya da iki gözü etkileyen ciddi ARNvakaları, bazı hastalarda körlüğe neden olmuştur. Bildirilen bu vakalarda tedavi, anti-viraltedavi ve bazı hastalarda cerrahidir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalar, pazarlama sonrası gözlemsel araştırmalar ve pazarlama sonrası pasif izlemlerde PML vakaları bildirilmiştir. PML genellikle ciddi özürlülüğe veya ölüme yolaçmaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

JCV GCN vakaları TYSABRİ'nin pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilmiştir. JCV GCN semptomları PML'ye benzemektedir.

Hepatik olaylar

Pazarlama sonrası dönemde; ciddi karaciğer hasarının spontan vakaları, karaciğer enzimlerinde artış, hiperbilirubinemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Anemi ve hemolitik anemi

Seyrek, ciddi anemi ve hemolitik anemi vakaları, pazarlama sonrası gözlemsel çalışmalarda TYSABRİ ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Maligniteler

2 yılı aşan tedavi süresince, natalizumab ve plasebo ile tedavi gören hastalar arasında, insidans oranlarında veya malignitelerin yapısında farklılık görülmemiştir. Ancak;maligniteler üzerinde natalizumab etkisi dışlanmadan önce, uzun süren tedavi periyodlarıboyunca gözlem yapmak gerekmektedir (Bölüm 4.3'e bakınız).

Laboratuvar testlerine etkisi

MS hastalarında yapılan 2 yıllık kontrollü klinik çalışmalarda TYSABRİ tedavisi; kan dolaşımındaki lenfosit, monosit, eozinofil, bazofil ve çekirdekli kırmızı kan hücrelerinde artışile ilişkilendirilmiştir. Nötrofil sayısında artış görülmemiştir. Bireye özgü hücre tipleri için;lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofilin başlangıç değerlerine göre artışları % 35 ile % 140aralığındadır. Ancak ortalama hücre sayısı, IV uygulamada normal aralıklar içerisindekalmıştır. TYSABRİ tedavisi boyunca hemoglobin (ortalama düşüş 0,6 g/dL), hematokrit(ortalama düşüş % 2) ve kırmızı kan hücre sayılarında (ortalama düşüş 0.1 x 10⁶/L) düşüşlergörülmüştür. Hematolojik değişkenlerdeki tüm değişiklikler, genellikle tıbbi ürünün sondozunun 16 hafta içerisinde tedavi öncesindeki değerlerine dönmüştür ve değişiklikler kliniksemptomlar ile ilişkilendirilmemiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, klinik semptomuolmayan eozinofili (eozinofil sayısı > 1500/mm³) bildirimleri de mevcuttur. Bu gibi vakalardaTYSABRİ tedavisi kesildiği zaman, yüksek eozinofil seviyeleri ortadan kalkmıştır.

Trombositopeni

Pazarlama sonrası deneyimde, yaygın olmayan sıklıkta trombositopeni ve immün trombositopenik purpura (ITP) bildirilmiştir.

Pediyatrik ^ popülasyon

Ciddi advers olaylar, bir meta-analiz kapsamında bulunan 621 pediyatrik MS hastasında değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu verilerin sınırlamaları dahilinde, bu hastapopülasyonunda tanımlanan yeni güvenliliğine dair sinyal bulunmamaktadır. Meta-analizdebir herpes menejit vakası bildirilmiştir. Meta-analizde herhangi bir PML vakasıtanımlanmamıştır; ancak pazarlama sonrası deneyimlerde, natalizumab ile tedavi edilenpediyatrik hastalarda PML bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

300 mg'dan yüksek dozların güvenliliği yeterince değerlendirilmemiştir. Güvenli bir şekilde uygulanabilecek maksimum natalizumab miktarı belirlenmemiştir.

Natalizumab doz aşımı için bilinen bir panzehir yoktur. Tedavi, tıbbi ürünün kesilmesinden ve gerektiğinde destekleyici tedaviden oluşur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötikgrubu: İmmünosupresanlar, selektif immünosupresanlar ATC kodu: L04AA23

Farmakodinamik etkiler

Natalizumab, selektif adhezyon-molekül inhibitörü olup, nötrofiller haricinde tüm lökositlerin yüzeyinde oldukça fazla görülen insan integrinlerinin a4-alt ünitelerine bağlanır. Spesifikolarak natalizumab a4pi integrinine bağlanır, vasküler hücre adhezyon molekülü-1 (VCAM-1), kendi reseptörü ile etkileşimini bloke eder, osteopontine bağlanır ve segment-1 (CS-1) ilebirleşerek alternatif olarak fibronektine bağlanır. Natalizumab a4p7 integrin ile mukozaladressin hücre adhezyon molekülü-1 (MadCAM-1) etkileşimini bloke eder. Bu moleküleretkileşimin kesilmesi tek çekirdekli lökositlerin endotelyumdan inflamasyonlu parankimaldokuya göçünü engeller. Natalizumabın bir başka etki mekanizması ise; parankimalhücrelerde ve hücre dışı matrikste ligandları ile a4- eksprese eden lökositlerin etkileşiminiinhibe ederek hastalıklı dokularda süren inflamatuvar reaksiyonların baskılanması şeklindeolabilir. Bu şekilde, natalizumab hastalık bölgesinde bulunan inflamatuvar aktiviteyibaskılarken inflamasyonlu dokulara immün hücrelerin daha fazla girişini inhibe eder.

MS'te lezyonların aktive edilmiş T-lenfositleri kan beyin bariyerini (KBB) geçtiğinde oluştuğuna inanılır. Kan beyin bariyerini geçen lökosit göçü, damar duvarının endoteliyalhücreleri ve inflamasyonlu hücreler üzerindeki adhezyon molekülleri arasındaki etkileşimiiçerir. a4pi ve hedefleri arasındaki etkileşim, beyindeki patolojik inflamasyonun önemli birbileşenidir ve bu etkileşimlerin kesilmesi inflamasyonda azalmaya yol açar. Normal koşullaraltında VCAM-1 beyin parenkimasında eksprese edilmez. Fakat pro-inflamatuvar sitokinlerinvarlığında VCAM-1; endoteliyel hücre üzerinde ve muhtemelen inflamasyon bölgesiyakınındaki glial hücreler üzerinde upregüle olur. MS'te santral sinir sistemiinflamasyonunun oluşmasında a4pi'in VCAM-1, CS-1 ve osteopontin ile etkileşimi sözkonusudur; ayrıca adhezyon oluşmasına, beyin parankimasına lökositlerin göçüne aracılıkeder. Santral sinir sistemi dokularında inflamatuvar yolağı aktive eder. a4pi'in hedefleri ilemoleküler etkileşimin blokajı MS'te beyinde bulunan inflamatuvar aktiviteyi azaltır veinflamasyonlu dokuya immün hücrelerin daha fazla girişi inhibe olur; bu da MS lezyonlarınınoluşmasını veya genişlemesini azaltır.

Klinik etkililik

AFFIRM klinik çalışması

Tek tedavi olarak etkililik, Kurtzke Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) skoru 0 ile 5 arasında olan, çalışmaya girmeden önceki yıl içinde en az bir klinik relapsı olanrelapsing-remitting multipl sklerozlu hastalarda 2 yıl süren (AFFIRM çalışması) randomize,çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Ortalama yaş 37 iken, ortalamahastalık süresi 5 yıldı. Hastalar, 30 infüzyona kadar her 4 haftada bir plasebo (n=315) veyaTYSABRİ 300 mg (n=627) almak üzere, 2:1 oranında randomize edildi. Nörolojikdeğerlendirmeler relapstan şüphelenilen zamanlarda ve her 12 haftada bir uygulandı. T2-hiperintens lezyonları ve T1-ağırlıklı gadolinium (Gd) tutan lezyonlar için MRGdeğerlendirmeleri yıllık olarak uygulandı.

Çalışma özellikleri ve sonuçları aşağıdaki Tablo 2'de sunulmuştur:

Tablo 2: AFFIRM çalışması: Ana özellikler ve sonuçlar
Proje	Monoterapi; randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 120 haftalık paralel-grup çalışması
Vakalar	RRMS (McDonald kriteri)
Tedavi	Plasebo/ Natalizumab 300 mg Her 4 haftada bir, I.V. olarak
Bir yıl sonlanım noktası	Relaps oranı
İki yıl sonlanım noktası	EDSS'de ilerleme
İkincil sonlanım noktası	Relaps oranı ile türetilen değişkenler / MRG-türevi değişkenler
Vakalar	Plasebo	Natalizumab
Randomize edilenler (Rastgele bölünenler)	315	627
1 yılı tamamlayanlar	296	609
2 yılı tamamlayanlar	285	589
Yıl olarak ortalama yaş (aralık)	37 (19-50)	36 (18-50)
Yıl olarak ortalama MS-öyküsü (aralık)	6 (0-33)	5 (0-34)
Yıl olarak teşhisten itibaren geçen ortalama süre (aralık)	2(0-23)	2 (0-24)
Önceki 12 ay içinde görülen relapsların ortalaması (aralığı)	1 (0-5)	1 (0-12)
Başlangıç-EDSS değerinin ortalaması (aralığı)	2 (0-6)	2 (0-6)
SONUÇLAR
Yıllık atak oranı
1 yıl sonra (Birincil sonlanım noktası)	0,805	0.261
İki yıl sonra	0,733	0.235
1 yıl	Vuku oranı 0,33 GA%95 0,26 ; 0,41
2 yıl	Vuku oranı 0,32 GA% 95 0,26 ; 0,40
Relapssız
1 yıl sonra	% 53	% 76
2 yıl sonra	% 41	% 67
Özürlülük
İlerleme oranı1 (12 haftalık doğrulama; primer sonuç)	% 29	% 17
	Risk oranı 0,58, GA%95 0.43; 0.73, p<0,001
İlerleme oranı1 (24-haftalık doğrulama)	% 23	% 11
	Risk oranı 0,46, GA%95 0,33; ,.64, p<0,001
MRG (0-2 yıl)
T2 hiperintense lezyon hacminde ortalama % değişiklik	+ % 8,8	- % 9,4 (p<0,001)
Yeni veya yeni genişleyen T2-hiperintense	11	1,9 (p < 0,001)

lezyonlarının ortalama sayısı
T1-hipointense lezyonlarının ortalama sayısı	4,6	1,1 (p< 0,001)
Gd-artırıcı lezyonların ortalama sayısı	1,2	0,1 (p< 0,001)
1 Özürlülükte ilerleme, başlangıç EDSS = 0 değerinin 12 veya 24 hafta süre ile en az 1.5 puan artması veya başlangıç EDSS > 1 değerinin 12 ve ya 24 hafta süre ile en az 1 puan artması olarak tanımlanmıştır.

Hızlı ilerleyen relapsing-remitting MS tedavisinin endike olduğu hasta alt gruplarında (2 veya daha fazla relapslı ve 1 veya daha fazla Gd+ lezyonlu) yıllık atak oranı; TYSABRİ ile tedavigören grupta (n=148) 0,282, plasebo grubunda (n=61) ise 1,455'tir (p<0,001). Özürlülüktekiilerleme için risk oranı 0,36'dır (% 95 güven aralığı: 0,17, 0,76) (p=0,008). Bu sonuçlar

posthoc

istatistiksel analizinden elde edilmiştir ve dikkatle yorumlanmalıdır. Çalışmada hastalarınkatılımından önce relapsların şiddeti üzerine bilgi mevcut değildir.

TYSABRİ Gözlem Programı (TOP)

Devam eden TYSABRİ Gözlemsel Program (TOP)'ından, faz 4 çok merkezli tek kollu bir çalışma (n=5770), elde edilen sonuçların (Mayıs 2015 tarihinden itibaren) interim analizi betainterferondan (n=3255) veya glatiramer asetattan (n=1384), yıllık atak oranında (p<0,0001)uzun süreli, önemli bir azalma gösteren TYSABRİ'ye geçen hastaları göstermektedir.Ortalama EDSS skorları 5 yıl boyunca stabil kalmıştır. Beta interferondan veya glatiramerasetattan TYSABRİ'ye geçen hastalar için elde edilen sonuçlar ile uygun olarak,fingolimoddan (n=147) TYSABRİ'ye geçen hastalar için yıllık atak oranında (ARR) 2 yılboyunca stabil kalan önemli ölçüde bir azalma gözlenmiştir ve ortalama EDSS skorlarıbaşlangıçtan 2. yıla benzer kalmıştır. Hastaların bu alt grubu için sınırlı numune boyutu veTYSABRİ maruziyetinin süresi, bu veriler yorumlandığında değerlendirilmelidir.

Pediatrik popülasyon

Pazarlama sonrası meta-analiz, TYSABRİ ile tedavi edilen 621 pediyatrik MS hastasından elde edilen verilen kullanılarak yürütülmüştür (ortalama yaş 17, aralık 7-18 yaş, %91'i 14yaşında ya da 14 yaşından büyük). Bu analizde, tedaviden önce mevcut verilere sahip olanhastaların sınırlı bir alt kümesinde (621 hastanın 158'i) yıllık atak oranında tedavi öncesi1,466'den (%95 GA 1,337, 1,604) 0.110'a (%95 GA 0,094, 0,128) bir azalma görülmüştür.

Uzatılmış aralıklı dozlama

ABD'de anti-JCV antikoru pozitif TYSABRI hastalarının (TOUCH kaydı) önceden belirlenmiş, retrospektif analizinde, PML riski, onaylanmış doz aralığı ile tedavi edilenhastalar ile maruziyetin son 18 ayında tanımlandığı gibi uzatılmış aralıklı doz (EID, yaklaşık6 haftalık ortalama doz aralıkları) ile tedavi edilen hastalar arasında karşılaştırılmıştır. EID iledozlanan hastaların çoğunluğu (% 85), EID'ye geçmeden önce >1 yıl boyunca onaylanmışdozu almıştır. Analiz, EID ile tedavi edilen hastalarda PML riskinin daha düşük olduğunugöstermiştir (tehlike oranı =006 %95 güven aralığının tehlike oranı = 0,01-0,22).

Etkililiği, >1 yıl onaylı TYSABRI dozundan sonra daha uzun dozlamaya geçen ve geçişten önceki yılnüksetme yaşamayan hastalariçin modellenmiştir.Mevcut

farmakokinetik/farmakodinamik istatistiksel modelleme ve simülasyon, daha uzun doz

aralıklarına geçiş yapan hastalar için MS hastalık aktivitesi riskinin, doz aralığı

>1

hafta olan hastalar için daha yüksek olabileceğini göstermektedir. Bu bulguları doğrulamak içinprospektif klinik çalışma tamamlanmamıştır.

EID ile birlikte uygulandığında natalizumabın etkinliği belirlenmemiştir; bu nedenle, EID'nin yarar/risk dengesi bilinmemektedir (bakınız "İntravenöz uygulama Q6W").

Intravenöz uygulama Q6W

Etkililik ve güvenliliği, natalizumab ile her altı haftada bir intravenöz olarak dozlanan 2017 McDonald kriterlerine göre tekrarlayan-düzelten MS'li deneklerin dahil edildiği prospektif,randomize, girişimsel, kontrollü, açık etiketli, değerlendirici-kör, uluslararası bir Faz 3çalışmasında (NOVA,101MS329) değerlendirilmiştir. Çalışma, Q6W ve Q4W doz rejimleriarasındaki etkililik farkını tahmin etmek için tasarlanmıştır.

Çalışma, taramada EDSS skoru < 5,5 olan, en az 1 yıl IV Q4W natalizumab tedavisi alan ve klinik olarak stabil olan 18-60 yaşları arasındaki 499 hastayı randomize etmiştir (son 12 aydanüks yok, taramada gadolinyum (Gd) arttıran T1 lezyonları yok). Çalışmada, natalizumab ile enaz bir yıllık IV Q4W tedavisinden sonra Q6W'ye geçen denekler, IV Q4W tedavisine devameden deneklerle ilişkili olarak değerlendirilmiştir.

Yaş, cinsiyet, natalizumaba maruz kalma süresi, ülke, vücut ağırlığı, anti-JCV durumu ve ilk dozdan önceki yıl içinde nüks sayısı, natalizumab sırasında nüks sayısı, önceki DMT sayısı vetürün temel demografik alt grupları önceki DMT, Q6W ve Q4W dozlama tedavi kollarıarasında benzerdi.

Tablo 3. NOVA çalışması: Ana özellikler ve sonuçlar
Tasarım	Monoterapi; faz 3b prospektif, randomize, girişimsel, kontrollü, açık etiketli, değerlendirici-kör, uluslararası çalışma
Konular	RRMS (McDonald kriter)
Tedavi uygulaması (bölüm 1)	Natalizumab Q4W 300 mg I.V.	Natalizumab Q6W 300 mg I.V.
Randomize	248	251
SONUÇLAR
12. haftada bölüm 1 için mITTa populasyonu	242	247
Yeni/yeni büyütme (N/NE) Başlangıçtan 12. Haftaya kadarT2 lezyonları Lezyon sayısı = 0 olan denekler	189 (%78,1)	202 (%81,8)
= 1	7 (%3,6)	5 (%2,)
= 2	1 (%0,5)	2 (%0,8)
= 3	0	0
= 4	0	0
> 5	0	2* (%0,8)
Tamamlanmamış	45 (%18,6)	36 (%14,6)

Ayarlanmış ortalama N/NE T2- hiperintens lezyonlar (birincil son nokta)*95% GA b,c	0,05 (0,01, 0,22)	0,2 (0,07, 0,63)
	p = 0,0755
N/NE T2 lezyonları geliştiren deneklerin oranı	%4,1	%4,3
T1-hipointens lezyonları geliştiren deneklerin oranı	%0,8	%1,2
Gd arttırıcı lezyonlar geliştiren deneklerin oranı	%0,4	%0,4
Düzeltilmiş yıllık relaps oranı	0,00010	0,00013
Nüksetmeyen deneklerin oranı **	%97,6	%96,9
24 haftalık doğrulanmış EDSS kötüleşmesi olmayan oran	%92	%90

^a En az 1 doz çalışma tedavisi (natalizumab SID veya natalizumab EID) alan ve aşağıdaki klinik etkililiği değerlendirmelerinden en az 1 başlangıç sonrası sonucu olan tüm randomize katılımcılarıiçeren mITT popülasyonu: MRI etkililiği değerlendirmeleri, relapslar, EDSS, 9-HPT, T25FW,SDMT, TSQM, CGI ölçeği.
^b Sınıflandırma ve başlangıç vücut ağırlığı (<80 ->80 kg), başlangıçta natalizumab maruziyet süresi (<3 - >3 yıl) ve bölge (Kuzey Amerika, Birleşik Krallık, Avrupa ve İsrail, ve Avustralya)ortak değişkenler olarak.

^c Gözlenen lezyonlar, eşzamanlı olaylardan bağımsız olarak analiz için dahil edilir ve etkililiği veya güvenliliği (6 denek Q4W dozuna geçmiştir ve her biri Q6W ve Q4W dozunda tedaviyi bırakan 1denek) nedeniyle eksik değerler, aynı tedavi grubunda aynı vizitte tedavi gören en kötü denekvakası tarafından veya başka bir şekilde çoklu değerlendirme yoluyla yüklenir.

* İki tedavi grubu arasındaki N/NE lezyonlarında görülen sayısal fark, Q6W kolunda iki denekte meydana gelen çok sayıda lezyondan kaynaklanmıştır. - tedavinin kesilmesinden üç ay sonra lezyongeliştiren bir denek ve 72. haftada asemptomatik PML teşhisi konan ikinci bir denek.

** Nüksler - klinik relapslar, minimum 24 saat süren ateş veya enfeksiyonla ilişkili olmayan yeni

veya tekrarlayan nörolojik semptomlarla tanımlandığı şekilde değerlendirildi.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

MS hastalarına 300 mg natalizumab dozunun tekrarlanan intravenöz uygulamasını takiben, gözlenen maksimum serum konsantrasyonu ortalama 110+52 mikrogram/mL'dir. Dozlamaperiyodu boyunca ortalama kararlı durum dip natalizumab konsantrasyonları, Q4Wdozlamada 23 mikrogram/mL ile 29 mikrogram/mL arasında değişmiştir. Herhangi birzamanda, Q6W rejimi için ortalama çukur konsantrasyonlar, Q4W rejiminden yaklaşık %60ila %70 daha düşük olmuştur. Kararlı duruma kadar tahmini süre yaklaşık 24 haftadır.

Popülasyon farmakokinetik analizi, 1 ila 6 mg/kg arasında değişen dozlar ve 150/300 mg sabit dozlar alan 12 çalışmayı ve 1,781 deneği içermektedir.

Dağılım:

Medyan kararlı durum dağılım hacmi 5,96 L (4,59-6,38 L, %95 güven aralığı) idi.

Biyotransformasyon

TYSABRI'nin metabolizasyonuna yönelik bir çalışma yürütülmemiştir. (Karaciğer enzimleri yoluyla metabolizma çalışmaları gibi metabolizasyona yönelik çalışmalar bu ürün ile ilgilideğildir.)

Eliminasyon:

Lineer klirens için popülasyon medyan tahmini 6,1 mL/saat (5,75-6.33 mL/saat, %95 güven aralığı) ve tahmini medyan yarı ömür 28,2 gündü. Terminal yarı ömrünün 95. yüzdelik aralığı11,6 ila 46,2 gündür.

1,781 hastanın popülasyon analizi, vücut ağırlığı, yaş, cinsiyet, anti-natalizumab antikorlarının varlığı ve formülasyon dahil olmak üzere seçilen ortak değişkenlerinfarmakokinetik üzerindeki etkilerini araştırdı. Sadece vücut ağırlığı, anti-natalizumabantikorlarının varlığı ve Faz 2 çalışmalarında kullanılan formülasyonun natalizumab eğiliminietkilediği bulunmuştur. Natalizumab klirensi vücut ağırlığıyla orantılı olmayan bir şekildearttı, öyle ki vücut ağırlığındaki +/-43'lük bir değişiklik klirenste sadece -%33 ila %30'luk birdeğişiklikle sonuçlanmıştır. Kalıcı anti-natalizumab antikorlarının varlığı, kalıcı olarakantikor pozitif hastalarda gözlenen düşük serum natalizumab konsantrasyonları ile tutarlıolarak natalizumab klirensini yaklaşık 2,45 kat artırmıştır.

Özel Popülasyonlar

Pediatrik popülasyon

Pediyatrik MS hastalarında natalizumabın farmakokinetiği belirlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda natalizumabın farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda natalizumabın farmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; genototoksisite, tekrarlanan doz toksisitesi, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmalarına dayalı olarak insanlarda özel bir tehlike ortaya çıkarmamıştır.

Natalizumab farmakolojik aktivitesi ile uyumlu olarak

in vivo

çalışmaların çoğunda lenfosit göçündeki değişim, beyaz kan hücrelerinin artışı yanında artan dalak ağırlığı ilegözlemlenmiştir. Bu değişiklikler geri dönüşümlüdür ve herhangi bir toksikolojik adversolaya neden olmadıkları görülmüştür.

Farelerde yürütülen çalışmalarda, lenfoblastik lösemi tümör hücreleri ve melanomun büyümesi ile metastazı natalizumab uygulanmasıyla artmamıştır.

Ames testi veya insan kromozomal sapma tayinlerinde natalizumabın klastojenik veya mutajenik etkileri gözlenmemiştir. Natalizumab, a4-integrin-pozitif tümör hattıproliferasyonunun veya sitotoksisitesinin

in vitro

tayinleri üzerine etki göstermemiştir.

İnsan dozunun aşırı dozlarındaki bir çalışmada dişi kobayın fertilitesinde azalmalar görülmüştür; natalizumab erkek fertilitesini etkilememiştir.

Üreme üzerine natalizumabın etkisi, 3'ü kobaylarda ve 2'si

cynomolguscynomolgus

maymunlarındaki bir çalışmafetüste; hafif anemi, platelet sayısında azalma, dalak ağırlığında artış ve karaciğer ile timusağırlıklarında azalmayı da içeren natalizumab ile ilişkili değişiklikler olduğunu göstermiştir.Bu değişiklikler; artan splenik ekstramedüller hematopoez, timus atrofisi ve azalan hepatikhematopoez ile ilişkilendirilmiştir. Platelet sayıları da, doğuma kadar natalizumab ile tedavigören annelerin doğmamış bebeklerinde azalmıştır. Ancak, bu bebeklerde anemiye aitherhangi bir kanıt yoktur. Tüm değişiklikler insan dozunun aşırı dozlarında görülmüş venatalizumabın klerensi ile geri dönmüştür.

Doğuma kadar natalizumab ile tedavi gören

cynomolgus6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat heptahidratSodyum klorürPolisorbat 80 (E433)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

TYSABRİ, Bölüm 6.6'da bahsedilenler haricinde, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

48 ay

Seyreltilmiş çözelti:

Enjeksiyon için 9 mg/mL sodyum klorür (%0,9) çözeltisi ile seyreltildikten sonra hemen kullanılması önerilir. Eğer hemen kullanılmazsa seyreltilmiş çözelti 2°C - 8°C'de saklanmalıve seyreltildikten sonraki 8 saat içerisinde infüzyonla verilmelidir. Kullanım öncesindekisaklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğu altındadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C - 8°C).

Dondurmayınız.

Flakonu ışıktan korumak için dış karton kutuda saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

“Flip-off' kapaklı mührü (alüminyum) ve tıpası (klorobütil kauçuk) ile birlikte bir flakon (tip 1 cam) içerisinde 15 mL TYSABRİ bulunmaktadır.

Her karton kutuda bir flakon bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanma talimatları:

1. Seyreltmeden ve uygulamadan önce, TYSABRİ flakonlarını partiküller açısındaninceleyiniz. Flakon içindeki sıvı renksiz, berrak ile hafif opelesan, değilse ve/veya partiküllergözlenirse flakon kullanılmamalıdır.

2. İntravenöz (IV) infüzyon için TYSABRİ çözeltisini hazırlarken aseptik teknik kullanınız.“Flip-off' kapağı flakondan çıkartınız. Kauçuk tıpa merkezinden flakon içerisine şırıngaiğnesini geçiriniz ve infüzyonluk çözelti konsantresinden 15 mL alınız.

3. 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin 100 mL'sine, 15 mLinfüzyonluk çözelti konsantresini ekleyiniz. Tamamen karışması için TYSABRİ çözeltisininazikçe ters çeviriniz. Çalkalamayınız.

4. TYSABRİ diğer tıbbi ürünler veya seyrelticilerle karıştırılmamalıdır.

5. Uygulama öncesi, renk değişimi ve partiküller bakımından seyreltilen tıbbi ürünü görselolarak inceleyiniz. Eğer renk değişimi varsa veya yabancı partiküller gözlenirsekullanmayınız.

6. Seyreltilen tıbbi ürün, mümkün olan en kısa sürede ve seyreltmeden sonraki 8 saat içindekullanılmalıdır. Eğer seyreltilen ürün 2°C - 8°C'de saklanırsa (dondurmayınız), infüzyondanönce çözelti oda sıcaklığına getirilmelidir.

7. Seyreltilen çözelti; yaklaşık olarak 2 mL/dakika hızında, 1 saat üzerinde intravenöz olarakinfüze edilmelidir.

8. İnfüzyon tamamlandıktan sonra, intravenöz hattını 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorürenjeksiyonluk çözeltisi ile temizleyiniz.

9. Her flakon sadece tek kullanım içindir.

10. Kullanılmamış olan ürünler veya atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği've 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. ve TİC. A.Ş.,

Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok., No:3 D:2-3 06520, Çankaya/ANKARA.

Tel : 0 312 219 62 19 Faks : 0 312 219 60 10

8. RUHSAT NUMARASI

2014/698

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.09.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 18.09.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ