Juluca 50 Mg/25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JULUCA 50 mg/25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet, 50 mg dolutegravire eşdeğer 52,6 mg dolutegravir sodyum ve 25 mg rilpivirine eşdeğer 27,5 mg rilpivirin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır sütü) 55 mg/tablet Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir tarafında 'SV J3T' baskısı olan yaklaşık 14 x 7 mm, pembe, oval, bikonveks tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

JULUCA, yetişkinlerde, herhangi bir antiretroviral bileşene bilinen veya şüphelenilen bir direnç olmadan virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) insan immünyetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

JULUCA, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir.

Pozoloji:

Yetişkinler

Önerilen JULUCA dozu günde bir kez, bir tablettir. Tablet yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Etkin maddelerden birinin kesilmesi veya doz ayarlaması belirtildiği durumlarda ayrı dolutegravir veya rilpivirin preparatları mevcuttur (bkz. Bölüm 4.5). Bu durumlarda hekim, butıbbi ürünler için bireysel ürün bilgilerine bakmalıdır.

Unutulan dozlar

Hasta JULUCA'nın bir dozunu unutursa, bir sonraki dozu 12 saat içinde verilmemesi koşuluyla atlanan dozu en kısa sürede yemekle birlikte almalıdır. Bir sonraki dozun 12 saat içerisindeverilmesi durumunda, hasta unutulan dozu almamalıdır ve normal dozaj programına devametmelidir.

Hasta JULUCA aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa, başka bir JULUCA tabletinin yemekle birlikte alınması gerekir. Bir hasta JULUCA kullandıktan 4 saatten daha fazla süre sonrakusarsa, düzenli olarak planlanan bir sonraki doza kadar hastanın başka bir JULUCA almasıgerekmemektedir.

Uygulama şekli:

JULUCA, günde bir kez yemekle birlikte ağızdan alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Film kaplı tabletin bütün olarak suyla yutulması ve çiğnenmemesi veya ezilmemesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, rilpivirin plazmakonsantrasyonları böbrek fonksiyon bozukluğuna ikincil olarak artabileceğinden,dolutegravir/rilpivirin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). Hemodiyaliz veyaperiton diyalizinin dolutegravir veya rilpivirine maruziyeti etkilemesi beklenmemekle birliktediyaliz alan hastalarda veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği :

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A veya B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalara ilişkinveri bulunmamaktadır; bu nedenle JULUCA bu hastalarda önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

JULUCA'nın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda JULUCA kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Yaşlı hastaların genç yetişkin hastalardan farklı bir doza ihtiyaç duyduğuna dair hiçbir kanıtbulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

JULUCA;

• Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet durumunda ve aşağıdaki tıbbi ürünlerle birlikte uygulanma durumundakontrendikedir:

- Fampridin (dalfamoridin olarak da bilinir)

- Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

- Rifampisin, rifapentin)

- Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol gibi proton pompasıinhibitörleri

- Tek doz tedavisi hariç, sistemik deksametazon

- St John's wort (sarı kantaron).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipersensitivite reaksiyonları

Dolutegravir ile aşırı hassasiyet reaksiyonları bildirilmiştir ve döküntü, yapısal bulgular ve bazen de şiddetli karaciğer reaksiyonları dahil organ disfonksiyonu ile karakterize edilmiştir.JULUCA aşırı hassasiyet reaksiyonları belirtileri veya semptomları (şiddetli döküntü veyakaraciğer enzimlerinde artışa eşlik eden döküntü, ateş, genel halsizlik, yorgunluk, kas veyaeklem ağrıları, kabarcıklar, ağızda lezyonlar, konjonktivit, fasiyal ödem, eozinofili, anjiyoödemdahil olmak üzere ancak bunlarla sınır olmayan) ortaya çıkarsa derhal kesilmelidir. Karaciğeraminotransferaz ve bilirubin dahil olmak üzere klinik durumlar izlenmelidir. Aşırı hassasiyetbaşlamasından sonra JULUCA veya diğer şüpheli ajanlarla tedaviyi durdurmada yaşanılacakgecikme, yaşamı tehdit edici bir alerjik reaksiyona neden olabilir.

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipidleri ile glukoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla bağlantılı olabilir. Kanlipidleri ve kilo artışı için, bazı durumlarda tedavinin tesirine dair kanıtlar vardır. Kanlipidlerinin ve glikozun izlenmesi için, belirlenmiş HIV tedavi kılavuzları referans alınır. Lipidbozuklukları klinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir.

Kardiyovasküler

Supra-terapötik dozlarda (günde bir kez 75 ve 300 mg), rilpivirin, elektrokardiyogramda (EKG) QTc aralığı uzamasıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1). Günde bir kez 25 mgönerilen dozdaki rilpivirin, QTc'de klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili değildir. JULUCA,bilinen bir Torsade de Pointes riski olan tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında dikkatlikullanılmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Hastalara JULUCA ya da başka bir antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu iyileştirmediği ve halen fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonlarınıgeliştirebilecekleri söylenmelidir. Bu nedenle, hastalar bunlarla ilişkili HIV hastalıklarınıntedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözlem altında kalmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, bifosfonatlar, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi), ilerlemiş HIV hastalığı olanve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) uzun süreli maruziyeti olan hastalardaosteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrıları, eklem sertliği veya hareketgüçlüğü yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Hepatit B koenfeksiyonu olan hastalarla ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Doktorlar hepatit B virüsü koenfeksiyonu olan hastalarda HIV enfeksiyonunun yönetimi için güncel tedavikılavuzlarına başvurmalıdır. Hepatit C koenfeksiyonu olan hastalarla ilgili sınırlı veribulunmaktadır. Dolutegravir ve rilpirivin ile tedavi edilen hepatit C koenfeksiyonu olanhastalarda karaciğer biyokimyası yükselmesi (Grade 1) vakalarının koenfekte olmayanhastalardan daha fazla olduğu görülmüştür. Hepatit B ve C koenfeksiyonu olan hastalardakaraciğer işlevinin izlenmesi önerilmektedir.

İlaç etkileşimleri

JULUCA, HIV tedavisinde kullanılan diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

JULUCA, rifabutin ile birlikte uygulanması dışında, dolutegravir veya rilpivirin içeren başka tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

H² reseptör antagonistleri

JULUCA, H2-reseptör antagonistleri ile aynı anda birlikte uygulanmamalıdır. Bu ajanların JULUCA'dan 12 saat önce veya 4 saat sonra uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Antasitler

JULUCA, antasitler ile aynı anda kullanılmamalıdır. Bu ajanların JULUCA'dan 6 saat önce veya 4 saat sonra uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Takviye ve multivitaminler

JULUCA, kalsiyum veya demir takviyeleri veya multivitaminlerle aynı anda yemek ile birlikte kullanılmalıdır. Kalsiyum veya demir takviyeleri veya multivitaminlerin JULUCA ile aynı andaalınamadığı durumlarda, bu ajanların JULUCA almadan 6 saat önce veya aldıktan 4 saat sonrauygulanması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5).

Metformin

Dolutegravir, metformin konsantrasyonlarını arttırmıştır. Glisemik kontrolü sağlamak için JULUCA'nın metformin ile birlikte uygulanmasına başlanırken veya durdurulurken metformindozunun ayarlanması dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Metformin renal yol ile elimineedilir ve bu nedenle hasta JULUCA ile birlikte tedavi edildiğinde hastanın böbrekfonksiyonunun izlenmesi önemlidir. Bu kombinasyon orta derecede böbrek yetmezliği (evre 3 akreatinin klirensi [CrCl] 45-59 mL/dak) olan hastalarda laktik asidoz riskini artırabilir vedikkatli bir yaklaşım önerilmektedir. Metformin dozunun azaltılması önemli ölçüdedüşünülmelidir.

İmmün rekonstitüsyon sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavisinin (KART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıbir enflamatuvar reaksiyon gelişebilir ve bu ciddi klinik durumlara veya semptomlarınşiddetlenmesine yol açabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART başlatıldıktan sonraki ilkhaftalar veya aylar içinde gözlenmiştir. Önemli örnekler şunlardır: Sitomegalovirüs retiniti,jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonları ve Pneumocystis jirovecii pnömonisi.Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır.İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı veotoimmün hepatit) meydana geldiği bildirilmiştir; diğer yandan bu olayların ortaya çıkma süresideğişkendir ve bu olaylar tedavi başlatıldıktan aylar sonra görülebilir.

Yardımcı maddeler

JULUCA laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

JULUCA HIV-1 tedavisinde tam bir rejim olarak kullanılmak üzere geliştirilmiştir ve HIV tedavisinde kullanılan diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır. Bu nedenlediğer antiretroviral tıbbi ürünlerle ilaç-ilaç etkileşimlerine ilişkin bilgi paylaşılmamaktadır.JULUCA dolutegravir ve rilpivirin içerir, bu nedenle bu etkin maddelerle tanımlanan herhangibir etkileşim JULUCA ile ilgilidir. Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Diğer ajanların dolutegravir ve rilpivirinin farmakokinetiği üzerine etkisi

Dolutegravir, temel olarak üridin difosfat glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 tarafından metabolize edilerek elimine edilir. Dolutegravir ayrıca UGT1A3, UGT1A9, sitokrom P450(CYP) 3A4, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP)'nin bir substratıdır;bu nedenle, bu enzimleri indükleyen tıbbi ürünler, dolutegravir plazma konsantrasyonunuazaltabilir ve dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 1). JULUCA ve buenzimleri inhibe eden diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, dolutegravir plazmakonsantrasyonunu artırabilir (bkz. Tablo 1).

Dolutegravirin absorpsiyonu, bazı anti-asit ajanları tarafından azaltılır (bkz. Tablo 1).

Rilpivirin, öncelikle CYP3A tarafından metabolize edilir. CYP3A'yı indükleyen veya inhibe eden tıbbi ürünler bu nedenle rilpivirinin klirensini etkileyebilir (bkz. Bölüm 5.2). JULUCA'nınCYP3A'yı indükleyen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, JULUCA'nın terapötik etkisiniazaltabilecek rilpivirinin plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir (bkz. Tablo 1).JULUCA'nın CYP3A'yı inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, rilpivirinin plazmakonsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (bkz. Tablo 1). Şiddetli böbrek yetmezliği veyason evre böbrek hastalığı olan hastalarda, dolutegravir/rilpivirinin güçlü bir CYP3A inhibitörüile kombinasyonu yalnızca yararı riskten fazlaysa kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

JULUCA'nın, mide pH'ını arttıran tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, JULUCA'nın potansiyel olarak terapötik etkisini azaltabilecek rilpivirinin plazma konsantrasyonlarınınazalmasına neden olabilir.

Dolutegravir ve rilpivirinin diğer ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

In vivoin vitro

verilere dayanarak, dolutegravirin CYP3A4, CYP2C9 ve P-gp gibi herhangi bir ana enzimin veya taşıyıcının substratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğinietkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

In vitroIn vivoIn vivo

olarak dolutegravir, atılımın OCT2 ve/veya MATE-1'e bağlı olduğutıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir (örn. fampridin [dalfampridin olarak dabilinmektedir], metformin) (bkz. Tablo 1 ve Bölüm 4.3 ve 4.4).

In vitroin vivoin vivoinvivo

olarak çalışılmamıştır. Dolutegravir, atılımı OAT3'e bağlı olan tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarını artırabilir.

Günde bir kez 25 mg rilpivirinin, CYP enzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olması muhtemel değildir.

Rilpivirin, P-glikoproteini

in vitro

olarak inhibe eder (IC50, 9,2 ^M'dir). Klinik bir çalışmada, rilpivirin, digoksinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilememiştir. Bununla birlikte,rilpivirinin P-gp tarafından taşınan intestinal Pgp inhibisyonuna daha duyarlı olan diğer ilaçlara(örn. dabigatran eteksilat) maruziyeti artırabileceği tamamen göz ardı edilemez.

Rilpivirin, IC50 <2,7 nM olan taşıyıcı MATE-2K'nın

in vitro

bir inhibitörüdür. Bu bulgunun klinik etkileri şu anda bilinmemektedir.

Etkileşim tablosu

Dolutegravir, rilpivirin ve birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler Tablo l'de listelenmiştir. Aşağıdaki ilaç-ilaç etkileşimleri listesi geniş kapsamlı değildir. (artma “|” olarak,azalma “|”, değişiklik yok “^”, zamana karşı konsantrasyon eğrisi altında kalan alan “EAA”,maksimum gözlemlenen konsantrasyon “Cmaks”, minimum gözlenen konsantrasyon"Cmin",dozlama aralığının sonundaki konsantrasyon"Cx").

Tablo 1: İlaç Etkileşimleri

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler	Etkileşim Geometrik ortalama değişim (%)	Birlikte uygulama ile ilgili öneriler
Antiviral Ajanlar
Tenofovir disoproksil fumarat/Dolutegravir1	Dolutegravir ^ EAA t %1 Cmaks i %3 CT I %8	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
	Tenofovir ^
Tenofovir disoproksil fumarat/Rilpivirin1,2	Rilpivirin EAA ^C ^ ^min Cmaks
	Tenofovir EAA t %23 Cmin t %24 Cmaks t %19
Tenofovir alafenamid/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır)	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Tenofovir alafenamide / Rilpivirin1	Rilpivirin ^
Lamivudin/ Dolutegravir	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Lamivudin/ Rilpivirin	Rilpivirin ^ (Çalışılmamıştır)

Entecavir/ Dolutegravir Entecavir/ Rilpivirin	Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır) Rilpivirin ^ (Çalışılmamıştır)	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Daklatasvir/	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Dolutegravir1	EAA t %33 Cmaks t %29 CT t %45 Daclatasvir ^
Daklatasvir/	Rilpivirine ^
Rilpivirin
Simeprevir/	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Dolutegravir
Simeprevir/ Rilpivirin	Rilpivirine ^ EAA ^ Cmin t %25 Cmaks Simeprevir ^ EAA ^ Cmin Cmaks t %10
Sofosbuvir /	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Dolutegravir1	(Çalışılmamıştır)
Sofosbuvir/ Rilpivirin	Rilpivirin ^ EAA ^ Cmin Cmaks Sofosbuvir ^ EAA ^ Cmaks t %21 Sofosbuvir mataboliti GS-331007 ^ EAA ^ Cmaks
Ledipasvir/Sofosbuvir /	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Dolutegravir1	(Çalışılmamıştır)
Ledipasvir/Sofosbuvir /	Rilpivirin ^
Rilpivirin	EAA i %5 Cmin i %7 Cmaks i %3 Ledipasvir ^ EAA t %2

Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır.)

Rilpivirin ^

Digoksin EAA ^

^Cmin Geçerli değildir

^Cmaks

Potasyum kanal blokerleri
Fampridin (dalfampridin	Fampridin |	OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu ile artmış
olarak da bilinir)/		fampridin plazma konsantrasyonu nedeniyle,
Dolutegravir		dolutegravirin birlikte uygulanmasının nöbetlere yol açma potansiyeli vardır; birlikteuygulama çalışılmamıştır. Fampridinindolutegravir ile birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Proton pompası inhibitörleri
Omeprazol	Dolutegravir ^	Birlikte uygulama, Rilpivirin plazma
Lansoprazol	(Çalışılmamıştır)	konsantrasyonunu anlamlı olarak azaltabilir. Bu
Rabeprazol		JULUCA'nın terapötik etkisinin kaybolmasına
Pantoprazol		neden olabilir.
Esomeprazol/		JULUCA'nın proton pompası inhibitörleri ile
Dolutegravir		birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Omeprazol/	Rilpivirin
Rilpivirin12	EAA i %40 Cmin i %33 Cmaks i %40 (gastrik pH artışı nedeniyle emilimde azalma). Omeprazol EAA i %14Cmin Geçerli değildir Cmaks i %14
Lansoprazol	Rilpivirin i
Rabeprazol	Çalışılmamıştır. Rilpivirin
Pantoprazol	plazma konsantrasyonlarında
Esomeprazol/	anlamlı azalmalar beklenir
Rilpivirin	(gastrik pH artışı nedeniyle emilimde azalma).
H2-reseptör antagonistleri
Famotidin	Dolutegravir ^	JULUCA ve H2 reseptör antagonistlerinin
Simetidin	(Çalışılmamıştır)	kombinasyonu, özellikle dikkatli kullanılmalıdır.
Nizatidin		Sadece günde bir kez dozlanabilen H2 reseptör
Ranitidin/ Dolutegravir		antagonistleri kullanılmalıdır.
Famotidin/	Rilpivirin	H2 reseptör antagonistleri, JULUCA
Rilpivirin12	EAA i %9	uygulamasından iyi ayrılmış bir zamanda
Rilpivirinden 12 saat	Cmin Geçerli değildir	alınmalıdır (en az 4 saat sonra veya 12 saat önce).
önce alınan 40 mg tek doz	Cmaks ^ ^

Famotidin/ Rilpivirin1'2 Rilpivirinden 2 saat önce alınan 40 mg tek doz	Rilpivirin EAA i %76Cmin Geçerli değildir Cmaks i % 85 (gastrik pH artışı nedeniyle emilimde azalma).
Famotidin/ Rilpivirin1'2 Rilpivirinden 4 saat önce alınan 40 mg tek doz	Rilpivirin EAA t %13Cmin Geçerli değildir Cmaks t %21
Simetidin Nizatidin Ranitidin/ Rilpivirin	Rilpivirin i Çalışılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalar beklenir(gastrik pH artışı nedeniyleemilimde azalma).
Antasitler ve takviyeler
Antasitler (örn., alüminyum magnezyumhidroksit, ve/veyakalsiyum karbonat)/Dolutegravir1	Dolutegravir i EAA i %74 Cmaks i %72 C24 i %74 (Çok değerlikli iyonlara karmaşık bağlanma).	JULUCA ve antasitlerin kombinasyonu özellikle dikkatli kullanılmalıdır. Antasitler zamanla JULUCA uygulamasından iyi ayrılmış bir zamanda alınmalıdır (en az 6 saat önceveya 4 saat sonra).
Antasitler (örn., alüminyummagnezyum hidroksit,ve/veya kalsiyumkarbonat)/ Rilpivirin	Rilpivirin i Çalışılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalar beklenir(gastrik pH artışı nedeniyleemilimde azalma).
Kalsiyum takviyeleri / Dolutegravir1	Dolutegravir i EAA i %39 Cmaks i %37 C24 i %39 (Çok değerlikli iyonlara karmaşık bağlanma).	JULUCA ve takviyelerin kombinasyonu özel dikkatle kullanılmalıdır. Kalsiyum takviyeleri,demir takviyeleri veya multi vitaminler JULUCAile aynı anda yemekle birlikte alınmalıdır. Kalsiyum takviyeleri, demir takviyeleri veya
Demir takviyeleri / Dolutegravir1	Dolutegravir i EAA i %54 Cmaks i %57 C24 i %56 (Çok değerlikli iyonlara karmaşık bağlanma).	multivitaminler JULUCA ile aynı anda alınamıyorsa, bu takviyeler JULUCA'nınuygulanmasından zaman olarak iyi bir şekildeayrılarak alınmalıdır (en az 6 saat önce veya 4 saatsonra).
Multivitamin/ Dolutegravir1	Dolutegravir i EAA i %33 Cmaks i %35 C24 i %32 (Çok değerlikli iyonlara karmaşık bağlanma).

Kortikosteroidler
Prednizon/ Dolutegravir1	Dolutegravir ^ EAA t %11 Cmaks t %6 CT t %17	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Prednizon/ Rilpivirin	Rilpivirin ^ (Çalışılmamıştır.)
Deksametazon/ Dolutegravir Deksametazon/ Rilpivirin (tek doz kullanımı dışında, sistemikkullanımda)	Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır) Rilpivirin | Çalışılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındadoza bağlı azalmalarbeklenir (CYP3Aenzimlerininindüksiyonu).	Birlikte uygulama, Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara nedenolabilir. Bu JULUCA'nın terapötik etkisininkaybolmasına neden olabilir. JULUCA'nınsistemik deksametazon ile birlikte uygulanmasıkontrendikedir (tek bir doz olarak hariç) Bölüm4.3'e bakınız. Özellikle uzun süreli kullanım içinalternatifler göz önünde bulundurulmalıdır.
Antidiyabetikler
Metformin/ Dolutegravir Metformin/ Rilpivirin1	Metformin t EAA t %79Cmin Geçerli değildir Cmaks t %66 Metformin EAA^ Cmin Geçerli değildir Cmaks	Glisemik kontrolü sağlamak için, JULUCA'nın metformin ile birlikte uygulamasıbaşlatılırken veya durdurulurken metformin içindoz ayarlaması göz önünde bulundurulmalıdır.Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda,metformin konsantrasyonundaki artışa bağlıolarak orta dereceli böbrek yetmezliği olanhastalarda laktik asidoz riskinin artmasındandolayı dolutegravir ile birlikte kullanıldığında,metformin için doz ayarlaması düşünülmelidir(bölüm 4.4).

Antimikobakteriyeller
Rifampisin/ Dolutegravir1	Dolutegravir | EAA i %54 Cmaks i %43 CT i %72 (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu).	Birlikte uygulama, Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara nedenolabilir. Bu JULUCA'nın terapötik etkisininkaybolmasına neden olabilir. JULUCA'nınrifampisin ile birlikte kullanılması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).
Rifampisin/ Rilpivirin12	Rilpivirin EAA i %80 Cmin i %89 Cmaks i %69 (CYP3A enzimlerinin indüksiyonu).
	Rifampisin EAA ^ Cmin Geçerli değildir Cmaks 25-desasetil-rifampisin EAA i %9Cmin Geçerli değildir Cmaks
Rifabutin/ Dolutegravir1	Dolutegravir ^ EAA i %5 Cmaks i %16 CT i %30 (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu).	Birlikte uygulamanın Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara nedenolması muhtemeldir (CYP3A enzimlerininindüksiyonu). JULUCA, rifabutin ile birlikteuygulandığında, rifabutinin birlikte uygulandığısüre boyunca ilave günde 25 mg Rilpivirin tabletJULUCA ile aynı anda alınmalıdır.

Rifabutin/ Rilpivirin1 Günde bir kez 300 mg2	Rifabutin EAA ^ Cmin Cmaks 25-0-desasetil-rifabutin EAA ^ Cmin Cmaks
Günde bir kez 300 mg (+ günde bir kez 25 mgRilpivirin)	Rilpivirin EAA i %42 Cmin i %48 Cmaks i %31
Günde bir kez 300 mg (+ günde bir kez 50 mgRilpivirin)	Rilpivirin EAA t %16* C ^* min Cmaks t % 43*
	* günde bir kez 25 mg tek başına Rilpivirine kıyasla
	(CYP3A enzimlerinin indüksiyonu).
Rifapentin/ Dolutegravir Rifapentin/ Rilpivirin	Dolutegravir i (Çalışılmamıştır) Rilpivirin i Çalışılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalar beklenir.	Birlikte uygulama, Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara nedenolabilir. Bu, JULUCA'nın terapötik etkisininkaybolmasına neden olabilir (CYP3A enzimlerininindüksiyonu). JULUCA'nın rifapentin ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Antimalaryaller
Artemeter/ Lumefantrin/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır)	JULUCA artemeter/lumefantrin birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Artemeter/ Lumefantrin/ Rilpivirin	Rilpivirin i Çalışılmamıştır. Rilpivirin maruziyetinin azalmasıbeklenir (CYP3Aenzimlerinin inhibisyonu).
Atovakuon/ Proguanil/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır)	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Atovakuon/ Proguanil/ Rilpivirin	Rilpivirin ^ (Çalışılmamıştır)

Makrolid antibiyotikler
Klaritromisin	Dolutegravir ^	Mümkün olduğunda, azitromisin gibi alternatifler
Eritromisin	(Çalışılmamıştır)	göz önünde bulundurulmalıdır.
/Dolutegravir
Klaritromisin Eritromisin /Rilpivirin	Rilpivirin | Çalışılmamıştır. Rilpivirin maruziyetinin artmasıbeklenir (CYP3Aenzimlerinin inhibisyonu).
Oral kontraseptifler
Etinilestradiol (EE)1 and	Dolutegravir ^	Dolutegravir veya Rilpivirin, etinilestradiol ve
Norelgestromin	EE ^	norelgestromin (dolutegravir) veya noretindron
(NGMN)1 /	EAA t %3	(Rilpivirin) plazma konsantrasyonlarını klinik
Dolutegravir	Cmaks i %1 NGMN ^ EAA i %2 Cmaks i %11	olarak ilgili bir ölçüde değiştirmemiştir. JULUCA ile birlikte uygulandığında oral kontraseptiflerindoz ayarlaması gerekmemektedir.
Etinilestradiol (EE)1 and Noretindron1/ Rilpivirin	Rilpivirin EE ^ EAA ^ C ^ ^min Cmaks t %17 Noretindron ^ EAA ^ Cmin Cmaks * geçmiş kontrollere göre.
Analjezikler
Metadon/	Dolutegravir ^	Metadonun JULUCA ile birlikte uygulanmasına
Dolutegravir1 Metadon / Rilpivirin1	Metadon ^ EAA i %2 Cmaks ^ %0 CT I %1 Rilpivirin: EAA: ^* C : ^* ^min- Cmaks: ^* R(-) metadon: EAA: i %16 Cmin: i %22 Cmaks: i %14 *geçmiş kontrollere göre.	başlanırken doz ayarlaması gerekmemektedir. Bununla birlikte, bazı hastalarda metadon idametedavisinin ayarlanması gerekebileceği için klinikizleme önerilmektedir.

Parasetamol/ Dolutegravir Parasetamol / Rilpivirin1'2	Dolutegravir ^ (Çalışılmamıştır) Rilpivirin EAA ^ Cmin i %26 Cmaks Parasetamol EAA ^ Cmin NA Cmaks	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Antikoagülanlar
Dabigatran eteksilat/	Dolutegravir ^	JULUCA ve dabigatran eteksilat kombinasyonları
Dolutegravir	(Çalışılmamıştır.)	dikkatli kullanılmalıdır.
Dabigatran eteksilat /	Rilpivirin ^
Rilpivirin	Çalışılmamıştır. Dabigatran eteksilat i Dabigatran plazma konsantrasyonlarındakiartışlar ile ilgili risk göz ardıedilemez (intestinal Pgp'nininhibisyonu).
HMG CO-A redüktaz inhibitörleri
Atorvastatin/	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Dolutegravir	(Çalışılmamıştır.)
Atorvastatin/	Rilpivirin
Rilpivirin1'2	EAA ^ C ^ min Cmaks i %9 Atorvastatin EAA ^ Cmin i %15 Cmaks i %35
Fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri
Sildenafil /	Dolutegravir ^	Doz ayarlaması gerekmemektedir.
Dolutegravir
Sildenafil/	Rilpivirin
Rilpivirin12	EAA ^ Cmin Cmaks Sildenafil EAA ^ Cmin Geçerli değildir Cmaks

Vardenafil Dolutegravir ^ Doz ayarlaması gerekmemektedir. Tadalafil/ (Çalışılmamıştır.) Dolutegravir Vardenafil Rilpivirin ^ Tadalafil/ (Çalışılmamıştır.) Rilpivirin

1 Dolutegravir ve/veya Rilpivirin ile tıbbi ürün arasındaki etkileşim klinik bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Gösterilen tüm diğer ilaç-ilaç etkileşimleri öngörülmektedir. 2 Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilaç üzerindeki maksimum etkiyi değerlendiren Rilpiviriniçin önerilen dozdan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir.

QT uzatan tıbbi ürünler

Rilpivirin ve EKG'nin QTc aralığını uzatan tıbbi ürünler arasında farmakodinamik bir etkileşim potansiyeli hakkında sınırlı bilgi bulunmaktadır. Sağlıklı denekler üzerinde yapılan birçalışmada, supraterapötik rilpivirin dozlarının (günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg)EKG'nin QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). JULUCA, bilinen bir Torsadede Pointes riski olan tıbbi bir ürünle birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon yönteminin düşünülmesi de dahil olmak üzere, dolutegravir (JULUCA'nın bileşenlerinden biri, aşağıyabakınız) ile nöral tüp defektlerinin olası riski hakkında uyarılmalıdır.

Eğer bir kadın hasta gebe kalmayı planlıyorsa, JULUCA tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri hasta ile tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında daha düşük dolutegravir ve rilpivirin maruziyetleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Faz 3 çalışmalarında, gebelikte görülene benzer şekilde daha düşük rilpivirinmaruziyeti, virolojik başarısızlık riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Gebelik boyuncaJULUCA kullanımı önerilmemektedir.

Gebelikte ikili rejimin güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

Botswana'daki bir doğum sonuç sürveyans çalışmasından elde edilen insan deneyimi nöral tüp defektleri için küçük bir artış göstermektedir: Gebe kalım (konsepsiyon) zamanındadolutegravir içeren tedavi rejimleri kullanan annelerde 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; 95% GA%0,09, %0,40) (gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içermeyen tedavirejimlerine maruz kalan annelerde 19.361 doğumda 21 vakaya kıyasla (%0,11: 95% GA %0,07,%0,17).

Genel popülasyonda nöral tüp defekti insidansı 1.000 canlı doğumda 0,5-1 vakadır (%0,05-0,1). Çoğu nöral tüp defektleri, gebe kalım (konsepsiyon) sonrasında (son menstrüal periyottan yaklaşık 6 hafta sonra) embriyonik gelişimin ilk 4 haftası içerisinde ortaya çıkar.

Antiretroviral Gebelik Kaydından elde edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600'den fazla kadında majör doğum kusurlarının riskinde bir artış göstermemektedir,ancak bu veriler mevcut durumda nöral tüp defektlerinin riskini belirlemek için yeterli değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere, bir advers gelişim sonucu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindeki maruziyetten elde edilen 1.000'den fazla sonuç, föto/neonatal toksisite risklerinin artışına dair kanıt göstermemektedir.

Dolutegravir, insanlarda plasentayı geçer. HIV ile yaşayan gebe kadınlarda, dolutegravirin medyan fetal göbek kordonu konsantrasyonu, maternal periferal plazma konsantrasyonu ilekarşılaştırıldığında yaklaşık 1,3 kat daha fazla olmuştur.

Dolutegravirin yenidoğanlar üzerindeki etkisine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Rilpivirin ile yapılan hayvan çalışmaları, üreme toksisitesine bağlı olarak doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkiler göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Rilpivirinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut olan toksikolojik veriler, rilpivirinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Dolutegravir, küçükmiktarlarda insan sütüne geçmektedir. (Maternal plazmaya medyan dolutegravir anne sütüoranı 0,033 olarak gösterilmiştir). Dolutegravirin yenidoğanlardaki/bebeklerdeki etkilerineilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

HIV'in geçişinin önlenmesi amacıyla, HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dolutegravir veya rilpivirinin insan erkek veya kadın fertilitesi üzerindeki etkileri hakkında veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, erkek veya kadın doğurganlığı üzerinde klinik olarakönemli bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JULUCA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalara JULUCA bileşenleriyle tedavi sırasında yorgunluk, baş dönmesi ve uykuhalinin bildirildiği anlatılmalıdır. Hastanın klinik durumu ve JULUCA'nın advers reaksiyonprofili, hastanın makine kullanma veya çalıştırma kabiliyeti göz önüne alındığında, akıldatutulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

JULUCA ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar (klinik çalışmalardan diyare (%2) ve baş ağrısı (%2) olmuştur.

Dolutegravir ile tedavi ile ilgili (Faz IIb ve Faz III klinik çalışmalarından toplanan) en şiddetli advers reaksiyon, tek bir hastada görülen, döküntü ve şiddetli karaciğer etkilerinin de dahilolduğu bir hipersensitivite reaksiyonudur (bkz. Bölüm 4.4).

Güvenlilik veri tabanı için bilgi kaynakları arasında 2 özdeş, randomize, açık etiketli çalışma SWORD-1 ve SWORD-2 (bkz. Bölüm 5.1), bireysel bileşenlerden elde edilen havuzlanmışçalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim yer almaktadır.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen JULUCA bileşenleri tedavisi ile en azından muhtemelen ilgili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi,organ sınıfı ve mutlak sıklık açısından aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)*.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Beyaz kan hücre sayısında azalma, hemoglobin düzeyinde azalma, trombosit sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor: İmmun Rekonstitüsyon Sendromu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: Total kolesterol düzeyinde (açlık) artış, LDL kolesterol düzeyinde (açlık) artış Yaygın: İştah azalması, trigliserid düzeyinde (açlık) artış

Psikiyatrik hastalıklar:

Çok yaygın: İnsomnia

Yaygın: Anormal rüyalar, depresyon, uyku bozuklukları, depresif ruh hali, anksiyete

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi veya intihar girişimi (özellikle önceden var olan bir

depresyon öyküsü veya psikiyatrik hastalığı olan hastalarda), panik atak

Seyrek: İntihar (özellikle geçmişte depresyon veya psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda)

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın: Uykuya meyil (somnolans)

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı, pankreatik amilaz düzeyinde artış, ishal
Yaygın: Abdominal ağrı, kusma, şişkinlik, lipaz düzeyinde artış, abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok yaygın: Transaminaz düzeylerinde artış (Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış)

Yaygın: Bilirubin düzeyinde artış Yaygın olmayan: HepatitSeyrek: Akut hepatik yetmezlik**

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar:

Yaygın: Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı, kilo artışı

*Sıklıklar, havuzlanmış SWORD çalışmalarında veya bireysel bileşenlerle yapılan çalışmalarda gözlemlenen maksimum sıklıklara dayanarak atanmaktadır.

** Bu advers reaksiyon, dolutegravirin diğer antiretrovirallerle kullanıldığındaki pazarlama sonrası deneyimlerinden tespit edilmiştir. Seyrek sıklık kategorisi pazarlama sonrası raporlaradayanılarak tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Laboratuvar biyokimyalarında değişiklikler

Serum kreatininindeki artışlar, JULUCA ile tedavinin ilk dört haftasında meydana gelmiştir ve 148 hafta boyunca stabil kalmıştır. Başlangıçtan 148 haftalık tedaviden sonra ortalama 9,86mcg/L (SD 10,4 mcg/L) ortalama bir değişim gözlenmiştir. Bu değişiklikler aktif taşınmanıninhibisyonu ile ilgilidir ve glomerüler filtrasyon hızında herhangi bir değişikliği yansıtmadıklarıiçin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında ağırlık ve kan lipidleri ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

JULUCA'nın 18 yaşından küçük çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

JULUCA veya dolutegravir ve rilpivirinin bireysel bileşenlerinin doz aşımı konusunda şu anda sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Advers reaksiyonlar olarak Üstelenenler dışında, dolutegravir veya rilpivirin ile akut doz aşımından sonra spesifik bir semptom veya bulgu saptanmamıştır.

İleri tedavi klinik olarak belirtildiği gibi veya mümkün olduğunda ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği gibi olmalıdır. Aşırı dozda JULUCA için özel bir tedavi yoktur. Doz aşımımeydana gelirse, hasta, hayati belirtilerin ve EKG'nin (QT aralığı) izlenmesi de dahil olmaküzere uygun izleme ile destekleyici bir şekilde gerektiği gibi tedavi edilmelidir. Dolutegravirve rilpivirinin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle, diyalizin etkinmaddeleri anlamlı ölçüde uzaklaştırılması muhtemel değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR21

Etki mekanizması

Dolutegravir, integrazın aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon döngüsü için gerekli olan retroviral Deoksiribonükleik asit (DNA) entegrasyonunun zincir aktarım basamağını blokeederek HIV integrazı inhibe eder.

Rilpivirin, HIV-1'in non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörü (NNRTI) olan bir diarilpirimidindir. Rilpivirin aktivitesine HIV-1 revers transkriptazın (RT) rekabetçi olmayanbir şekilde inhibisyonu aracılık eder. Rilpivirin, insan hücresel DNA polimerazları a, P ve y'yıinhibe etmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Hücre kültüründe antiviral aktivite

Dolutegravir için IC50 değeri, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) kullanılan çeşitli laboratuvar suşlarında 0,5 nM iken MT-4 hücreleri kullanıldığında 0,7-2 nM arasındagörülmüştür. Alt tipler arasında herhangi bir majör farklılık olmadan klinik izolatlar için benzerIC50'ler görülmüştür; A, B, C, D, E, F ve G türlerinden ve O grubundan oluşan 24 HIV-1izolatlık bir panelde ortalama IC50 değeri 0,2 nM (aralık 0,02-2,14) olarak görülmüştür. 3 HIV-2 izolatında ortalama IC50 değeri 0,18 nM (aralık 0,09-0,61) olmuştur.

Rilpivirin, HIV-l/IIIB için medyan 0,73 nM (0,27 ng/mL) EC50 değeriyle akut olarak enfekte bir T-hücre dizisinde yabani tip HIV-1'in laboratuar suşlarına karşı aktivite göstermiştir. Herne kadar rilpivirin, 2,510 ila 10,830 nM arasında değişen EC50 değerleri ile HIV-2'ye karşısınırlı

in vitro

aktivite göstermiş olsa da klinik veriler olmadan HIV2 enfeksiyonunun JULUCAile tedavisi önerilmemektedir.

Rilpivirin ayrıca, HIV-1 0,07 ila 1,01 nM arasında değişen EC50 değerlerine sahip M grubu (A, B, C, D, F, G, H türleri) primer izolatları ve 2,88 ila 8,45 nM arasında değişen EC50 değerlerinesahip O grubu primer izolatlarının geniş bir paneline karşı antiviral aktivite göstermiştir.

İnsan serumu ve serum proteinlerinin etkisi

%100 insan serumunda, dolutegravir ortalama katlanmış protein kayması 75 kat idi, bu da 0,064 ug/mL'lik protein ayarlı IC90 ile sonuçlanmıştır.

Sırasıyla medyan IC50 oranları 1,8, 39,2 ve 18,5 olarak gösterilen 1 mg/mL alfa-1-asir-glikoprotein, 45 mg/mL insan serum albumini ve %50 insan serumu varlığında rilpivirin antiviral aktivitesinde düşüş gözlemlenmiştir.

Direnç

In vitro direnç:

In vitro

direnç gelişimini incelemek için seri pasajlama kullanılmıştır. 112 gün boyunca pasajlama sırasında HIV-1 IIIB laboratuvar suşu kullanıldığında mutasyonların seçilimi yavaşolarak ortaya çıkmıştır, S153Y ve F pozisyonlarındaki yer değişimi ile birlikte; bu mutasyonlar,klinik çalışmalarda dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda seçilmemiştir. NL432 suşukulanılarak E92Q (FC 3) ve G193E (yine FC 3) mutasyonları seçilmiştir. Daha önce raltegravirekarşı direnç görülmüş ve dolutegravir ile tedavi edilmiş hastalarda E92Q mutasyonu seçilmiştir(dolutegravir için ikincil mutasyon olarak listelenmiştir).

Alt-tip B'nin klinik izolatlarının kullanıldığı daha ileri seçim deneylerinde, beş izolatın tümünde R263K mutasyonu görülmüştür (başladıktan 20 hafta sonra ve devamında). Alt-tip C(n= 2) ve A/G (n=2) izolatlarından bir izolatta R263K integraz ikamesi ve iki izolatta G118seçilmiştir. INI bulunmayan ART deneyimli, klinik programda alt-tip B ve C ile birlikte olmaküzere iki hastada R263K bildirilmiş, ancak

in vitro

olarak dolutegravir duyarlılığı üzerindeetkisi olmamıştır. G118R, yönlendirilmiş mutant bölgesinde (FC 10) dolutegravirinduyarlılığını azaltmaktadır, ancak Faz III program sırasında dolutegravir alan hastalarda tespitedilmemiştir.

Raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ve T66I) için primer mutasyonlar, tekli mutasyonlar halinde

in vitro

olarak dolutegravirin duyarlılığınıetkilememektedir. Yönlendirilmiş bölgeli mutant deneylerinde bu primer mutasyonlara,sekonder integraz inhibitörü ilişkili mutasyonlar (raltegravir/elvitegravir için) eklendiğinde,dolutegravir duyarlılığı yine de değişmemiştir (vahşi tip virüse karşı FC <2); bunun bir istisnası,bazı sekonder mutasyonlarla kombinasyonlarla birlikte FC'nin 5-10 ya da daha fazla olduğuQ148-mutasyonları olmuştur. Q148-mutasyonlarının (H/R/K) etkisi ayrıca yönlendirilmişmutant bölgeli deneylerdeki pasajda da doğrulanmıştır. N155H ya da E92Q içerenyönlendirilmiş bölgeli mutantlarla başlanan, NL432 suşu ile seri pasajda başka direnç seçimigörülmemiştir (FC 1 civarında değişmemiştir). Bunun aksine, Q148H (FC 1) mutasyonu içerenmutantlarla başlandığında çeşitli sekonder mutasyonlar görülmüş, sonuçta FC >10 değerlerineyükselmiştir.

Klinik olarak anlamlı bir fenotipik kesme değeri (vahşi tip virüse karşı FC) tespit edilmemiştir; genotipik direnç sonuç açısından daha iyi bir belirleyici olmuştur.

Rilpivirine dirençli suşlar, hücre kültüründe N^^TI'a dirençli HIV-l'in yanı sıra farklı kökenler ve türlerin yabani tip HIV-l'den başlayarak seçilmiştir. Ortaya çıkan en sıkgözlemlenen amino asit substitüsyonları şunları içerir: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,Y181C, H221Y, F227C ve M230I. ECsc'de FC değeri, testin biyolojik eşik değerinin (BCO)üstünde olduğunda rilpivirine direnç olduğu düşünülmüştür.

In vivo direnç:

Karşılaştırmalı verilerle 48 Hafta boyunca, dolutegravir artı rilpivirin alan iki denek ve mevcut antiretroviral rejimlerine (CAR) devam eden iki denek, havuzlanmış SWORD-1 (201636) veSWORD-2 (201637) çalışmaları genelinde geri çekilme (CVW) kriterlerini karşılayandoğrulanmış virolojik başarısızlık yaşamıştır. Dolutegravir artı rilpivirin alan toplam 11 denek148. Hafta boyunca CVW kriterlerini karşılamıştır (bkz. Tablo 2). Geri çekilme sırasında 2 ve3 denekte NNRTI ile ilişkili E138E/A ve M230M/L substitusyonları gözlemlenmiştir.

Tablo 2: SWORD çalışmalarının erken ve geç geçiş aşamalarında virolojik geri çekilmenin doğrulandığu denekler için ilaç sınıfına göre direncin özeti

Rejim / Tedavimaruziyeti(Hafta)	HIV-1 RNA (kopya/mL) (zaman noktası)		İlaç sınıfı mutasyonuna göre mutasyon (FC)***
			INI		NNRTI
	SVW	CVW**	BL	VW	BL	VW
DTG+RPV / 36	88 (Hafta24)	466 (Hafta24UNS)	G193E	G193E (1.02)	yok	yok
DTG+RPV / 47	1,059,771 (Hafta36)	1018 (Hafta36UNS)	yok	yok	yok	K101K/E (0.75)
DTG+RPV / 21	162 (Hafta64)	217 (Hafta76)	L74I	NR	V108I	NR
DTG+RPV / 17	833 (Hafta64)	1174 (Hafta64UNS)	N155N/ H G163G/ R	V151V/I (NR)	yok	yok
DTG+RPV / 88	278 (Hafta76)	2571 (Hafta88)	yok	yok	yok	E138E/A (1.61)
DTG+RPV / 92	147 (Hafta88)	289 (Hafta88UNS)	ND	yok	NR	K103N (5.24)
DTG+RPV / 105	280 (Hafta88)	225 (Hafta100)	yok	yok	yok	yok
DTG+RPV / 105	651 (Hafta100)	1105 (Hafta100UN S)	G193E	NR	K101E, E138A	K101E, E138A, M230M/ L (31)

Faz Ilb ve Faz IlI'de dolutegravir + 2 NRTI alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, integraz sınıfına veya NRTI sınıfına karşı direnç görülmemiştir (n=876, 48-96 hafta takip).Daha önceki tedavisi başarısız olmuş ancak integraz sınıfı almamış hastalarda (SAILINGçalışması), araştırıcı tarafından seçilen bir arkaplan rejimi (BR) ile kombinasyon halindedolutegravir ile tedavi edilen 4/354 hastada integraz inhibitörü ikamesi gözlenmiştr (48 haftatakip). Bu dört hastadan ikisinde, 1,93'lük maksimum FC ile birlikte özgün bir R263K integrazikamesi, birinde 0,92'lik maksimum FC ile birlikte polimorfik V151V/I integraz ikamesi ve birhastada daha önceden mevcut integraz mutasyonları saptanmış ve integraz deneyimi olduğu yada bulaşma yoluyla integraza dirençli bir virüs ile enfekte olduğu düşünülmüştür.

In vitro

olarakR263K mutasyonu da seçilmiştir (bkz. Üstteki veriler).

Rilpivirin Faz III çalışmalarında daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan 48. hafta toplu direnç analizinde, rilpivirin kolundaki 62 (toplam 72 içinde) virolojik başarısızlık içinbaşlangıçtaki ve başarısızlık sırasındaki direnç verileri bulunmaktadır. Bu analizde, en az 2rilpivirin virolojik başarısızlığında gelişen NNRTI direnci ile ilişkili dirençle ilgili mutasyonlar(RAM) şu şekildedir: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ve F227C.Çalışmalarda, başlangıçta V90I ve V189I mutasyonlarının varlığı yanıtı etkilememiştir.Rilpivirin tedavisi sırasında en sık ortaya çıkan E138K sübstitüsyonu olup, sıklıkla M184Isübstitüsyonu ile birlikte görülmüştür. 48. hafta analizinde, 62 rilpivirin virolojikbaşarısızlığından 31'inde eş zamanlı NNRTI ve NRTI RAM'leri bulunurken, bu 31 virolojikbaşarısızlıktan 17'sinde E138K ve M184I kombinasyonu bulunmuştur. En yaygın mutasyonlar48. ve 96. hafta analizlerinde aynı olmuştur. 48 hafta analizinden 96 hafta analizine kadar,rilpivirin ve efavirenz kolunda sırasıyla 24 (%3,5) ve 14 (%2,1 ) ilave virolojik başarısızlıkortaya çıkmıştır.

Çapraz direnç

Merkeze yönelik INI mutant virüsü:

Dolutegravir aktivitesi, INI'ya dirençli merkeze yönelik 60 mutant HIV-1 virüsü (tek substitüsyonlu 28 ve 2 veya daha fazla substitüsyonlu 32) panelinekarşı belirlenmiştir. INI'ya dirençli tekli T66K, I151L ve S153Y substitüsyonları, dolutegravirduyarlılığında 2 kattan daha fazla bir azalma göstermiştir (aralık: referanstan 2,3 kat ila 3,6 kat).T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R veya K, Q148R/N155H,T97A/G140S/Q148 çoklu substitüsyonların kombinasyonları ve E138/G140/Q148'dekisubstitüsyonlar, dolutegravir duyarlılığında 2 kattan fazla azalma göstermiştir (aralık:referanstan 2,5 kat ila 21 kat).

Merkeze yönelik NNRTI mutant virüsü:in vitroin vivo

veriler dikkatealındığında, aşağıdaki amino asit sübstitüsyonlarının, başlangıçta mevcut olduğunda rilpivirininaktivitesini etkilemesi muhtemeldir: K101E, K101P, E138A, E138G, Y131K, E138R, E138Q,V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I veya M230L.

Rekombinant klinik izolatlar:

Daha önce raltegravir deneyimi olan hastalardan 705 raltegravir dirençli izolat dolutegravire karşı duyarlılık için analiz edilmiştir. Dolutegravir, 705 klinikizolatın %94'üne karşı <10 FC'ye sahip olmuştur.

Rilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4786 HIV-1 rekombinant klinik izolatların %62'sine karşı duyarlılığını (FC < BCO) korumuştur.

HIV-1 ile enfekte olmuş daha önce tedavi almamış denekler:

Başlangıçta viral yükü <100.000 kopya/mL olan ve rilpivirine dirençli (n=5) virolojik başarısızlıklardan 96. haftada havuzlanmışanalizlerde, deneklerin efavirenze (n=3), etravirine (n=4) ve nevirapine (n=1) karşı çaprazdirenç görülmüştür.

Elektrokardiyograma etkileri

Günde bir kez 25 mg önerilen dozda rilpivirinin QTcF aralığındaki etkisi, 60 sağlıklı yetişkinde randomize, plasebo ve aktif (günde bir kez 400 mg moksifloksasin) kontrollü çaprazlamaçalışmasında kararlı durumda 24 saat boyunca 13 ölçümle değerlendirilmiştir. Günde bir kez25 mg önerilen dozdaki rilpivirin, QTc üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili değildir.

Sağlıklı yetişkinlerde rilpivirinin günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg olan supraterapötik dozları incelendiğinde, başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodaki QTcFaralığında maksimum ortalama zamanla uyumlu (%95 üst güven sınırlı) farklar, sırasıyla 10,7(15,3) ve 23,3 (28,4) ms idi. Günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg rilpivirinin kararlıdurum uygulaması, günde bir kez 25 mg önerilen dozda rilpivirin ile gözlemlenen ortalamakararlı durum Cmaks'tan, sırasıyla yaklaşık olarak 2,6 kat ve 6,7 kat daha yüksek bir ortalamaCmaks ile sonuçlanmıştır.

Klinik dozu yaklaşık olarak üç kat aşan dozlarda, QTc aralığında dolutegravir ile ilgili herhangi bir etki görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bir antiretroviral rejimden (2 NRTI artı bir INI, bir NNRTI veya bir PI içeren) dolutegravir 50 mg ve rilpivirin 25 mg ikili rejimine geçişin etkililiği ve güvenliliği, 148 haftalık, randomize,açık etiketli, çok merkezli, paralel grup ve 2 özdeş eşdeğerlik çalışmaları olan SWORD-1(201636) ve SWORD-2 (201637)'de değerlendirildi. Virolojik başarısızlık öyküsü olmayan,herhangi bir antiretroviralden şüphelenilmeyen veya bilinen direnci olmayan ve taramadan enaz 6 ay önce stabil bir şekilde baskılanmış (HIV-1 RNA<50 kopya/mL) olan birinci veya ikinciantiretroviral rejimlerini alan denekler kaydedildi. Denekler, CAR'larına devam etmek veyagünde bir kez uygulanan iki ajanlı bir rejim olan dolutegravir artı rilpivirine geçmek üzere 1:1oranında randomize edildi. SWORD çalışmaları için birincil etkililikin sonlanım noktası, 48.haftada plazma HIV-1 RNA'sı <50 kopya/mL olan deneklerin oranıydı (ITT-E popülasyonuiçin anlık görüntü algoritması).

Başlangıçta, karma analizde; deneklerin medyan yaşı 43 (%28'i 50 yaş veya üzeri, %3'ü 65 yaş veya üzeri), %22'si kadın, %20'si beyaz olmayan ırk, %77'si CDC Sınıf A idi; bu özelliklertedavi kolları arasında benzerdi. Medyan CD+ hücre sayısı yaklaşık 600 hücre/mm³ olurken%11'i 350 hücre/mm³'ten daha az CD4+ hücre sayısına sahip olmuştur. Karma analizde,deneklerin %54'ü, %26'sı ve %20'si randomizasyondan önce başlangıç üçüncü tedavi ajansınıfı olarak bir NNRTI, PI veya INI (sırasıyla) alıyordu.

Havuzlanmış birincil analiz, Anlık Görüntü (Snapshot) algoritması temelinde 48. haftada <50 kopya/mL plazma HIV-1 RNA olan birincil sonlanım noktasına her iki kolda da deneklerin%95'i ulaşarak dolutegravir plus rilpivirinin CAR'a eşdeğer olduğunu göstermiştir (Tablo 3).

Havuzlanmış SWORD-1 ve SWORD-2 çalışmaları için birincil sonlanım noktası ve diğer sonuçlar (temel başlangıç değişkenlere göre sonuçlar dahil) Tablo 3'te gösterilmiştir.

Tablo 3: Randomize Tedavinin 48. Haftadaki Virolojik Sonuçları (Anlık görüntü

SWORD-1 ve SWORD-2 Havuzlanmış Verileri*** DTG + RPV CAR N=513 N=511 n(%) n(%) HIV-1 RNA <50 kopya/mL 486 %95 485 %95 Tedavi Farkı * -0,2 (-3,0, 2,5) Virolojik yanıtsız** Nedenleri 3 (<%1) 6 (%1) Penceredeki veriler <50 kopya/mL değil Etkililik yetersizliği nedeniyle kesilmesi<50 kopya/mL olmasa da, diğer nedenlerlekesilmesi 0 2 (<%1) 1 (<%1) 2 (<%1) 2 (<%1)1 (<%1) ART'de değişiklik 0 1 (<%1) 48. hafta penceresinde virolojik veri yok Nedenleri 24 (%5) 20 (%4) Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmanın/çalışma ajanının bırakılmasıDiğer nedenlerle çalışmanın/çalışma ajanınınbırakılması 17 (%3) 7 (%1) 3 (<%1) 16 (%3) Pencere sırasında ancak çalışmadayken eksik veriler 0 1 (<%1) Başlangıç ortak değişkenlere göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL n/N (%) n/N (%) Başlangıç CD4+ (hücre/ mm3) <350 51 / 58 (%88) 46 / 52 (%88)

>350	435 / 455 (%96)	439 / 459 (%96)
Başlangıç Üçüncü Tedavi Ajanı Sınıfı INI NNRTI PI	99 / 105 (%94) 263 / 275 (%96)124 / 133 (%93)	92 / 97 (%95) 265 / 278 (%95)128 / 136 (%94)
Cinsiyet Erkek Kadın	375 / 393 (%95) 111 / 120 (%93)	387 / 403 (%96) 99 / 108 (%91)
Irk Beyaz Afrika kökenli Amerikalı/Afrika Kalıtımı/Diğer	395 / 421 (%94) 91/92 (%99)	380 / 400 (%95) 105 / 111 (%95)
Yaş (yıl) <50 >50	350 / 366 (%96) 136 / 147 (%93)	348 / 369 (%94) 137 / 142 (%96)
* Başlangıç tabakalaşma faktörleri için düzeltilmiş ve %8 bir eşdeğerlik marjı kullanılarak değerlendirilmiştir. ** Dolutegravir artı rilpivirinin CAR'a eşdeğerliği, virolojik yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılan deneklerin oranında, %4 bir eşdeğerlik marjı kullanılarak gösterilmiştir.Düzeltilmiş fark (%95 GA) -0,6 (-1,7, 0,6). *** Havuzlanmış analizin sonuçları, DTG + RPV için 48. Haftada <50 kopya / mL plazma HIV-1 RNA birincil sonlanım noktasını karşılayan oranlardaki farklılıkların (Anlık Görüntü algoritmasına göre) ayrı ayrı çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu olmakla birlikte CAR ilekarşılaştırıldığında -%10'luk bir eşdeğerlik marjı kullanılarak SWORD-1 çalışması için -0,6(%95 GA: -4,3; 3,0) ve SWORD-2 çalışması için 0,2 (%95 GA: -3,9; 4,2) olarak gösterilmiştir.N = Her bir tedavi kolundaki deneklerin sayısı CAR= Mevcut antiretroviral rejim; DTG+RPV = dolutegravir artı rilpivirin; INI = İntegraz inhibitörü; NNRTI = Non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörü; PI = Proteaz İnhibitörü

Havuzlanmış SWORD-1 ve SWORD-2 çalışmalarında 148. Haftada, çalışmanın başlangıcında dolutegravir artı rilpivirin alan hastaların % 84'ünde Anlık Görüntü algoritmasına göre <50kopya/mL plazma HIV-1 RNA'ya sahipti. Çalışmanın başlangıcında dolutegravir artı rilpivirinalan hastalarda 100. haftada (benzer maruziyet süresi) gözlemlenen yanıt oranı (% 89) ilekarşılaştırıldığında, başlangıçta mevcut antiretroviral rejimlerine devam eden ve 52. Haftadadolutegravir artı rilpivirin rejimine geçen hastaların %90'ı 148. haftada Anlık Görüntüalgoritmasına göre <50 kopya/mL plazma HIV-1 RNA'ya sahipti.

Kemik üzerindeki etkiler

Bir DEXA alt çalışmasında; TDF içeren bir antiretroviral rejimle tedaviye devam edenlerle (%0,05 toplam kalça ve %0,15 lomber omurga) karşılaştırıldığında, dolutegravir artı rilpivirinegeçiş yapan deneklerde (%1,34 toplam kalça ve %1,46 lomber omurga) başlangıçtan 48.haftaya kadar ortalama kemik mineral yoğunluğu (BMD) artmıştır. Kırık oranı üzerindeherhangi bir yararlı etki araştırılmamıştır.

Gebelik

Gebelikte dolutegravir ve rilpivirin kombinasyonunun kullanımına ilişkin etkililik ve güvenlilik çalışmaları bulunmamaktadır. Arkaplan rejimi ile kombinasyon halinde rilpivirin, 19 gebekadının ikinci ve üçüncü trimesterleri ve doğum sonrasında yapılan bir klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir. Farmakokinetik veriler, bir antiretroviral rejimin bir parçası olarakrilpivirine toplam maruziyetin (EAA) doğum sonrası (6-12 hafta) ile karşılaştırıldığındagebelikte yaklaşık %30 daha düşük olduğunu göstermektedir. Deneme süresi boyunca virolojikcevap korunmuştur. Çalışmayı tamamlayan 12 hastanın 10'u çalışma sonunda baskılanmış;viral yükte artmanın gözlendiği 2 hasta, 1 gönüllüdeki şüpheli suboptimal bağlılık nedeniyledoğum sonrasında da izlenmiştir. Çalışmayı tamamlayan annelerden doğan 10 bebeğinhiçbirinde anneden çocuğa bulaşma meydana gelmemiştir. HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde,rilpivirinin bilinen güvenlilik profili ile karşılaştırıldığında hiçbir yeni güvenlilik bulgusubulunmamıştır.

Bir arka plan rejimi ile birlikte günde bir kez dolutegravir 50 mg alan az sayıda kadından elde edilen sınırlı verilerde, dolutegravire toplam maruz kalma (EAA), doğum sonrası (6-12 hafta)ile karşılaştırıldığında gebeliğin 2. trimesterinde %37 daha düşük ve gebeliğin 3. trimesterinde%29 daha düşük olmuştur. Çalışmayı tamamlayan 29 denekten, 27'si çalışmanın sonundabaskılanmıştır. Anneden bebeğe bulaşma tespit edilmemiştir. 24 bebeğin enfekte olmadığıdoğrulanırken, eksik test nedeniyle 5'i belirsizdir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, HIV enfeksiyonu tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde JULUCA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

JULUCA, yemekle birlikte uygulanan bir dolutegravir 50 mg tablet ve bir rilpivirine 25 mg tablete biyoeşdeğerdir.

Dolutegravir farmakokinetiği, sağlıklı ve HIV ile enfekte olmuş denekler arasında benzerdir. Dolutegravirin PK değişkenliği düşük ila orta düzeydedir. Sağlıklı deneklerde Faz Içalışmalarda, çalışmalar boyunca EAA ve Cmaks için denekler arası % CVb ~%20 ila %40 ve

CT %30

ila %65 arasında değişmiştir. Dolutegravirin denekler arası PK değişkenliği HIV ileenfekte olmuş deneklerde sağlıklı deneklere göre daha yüksekti. Denekler içi değişkenlik(%CVw) denekler arası değişkenlikten daha düşüktür.

Rilpivirinin farmakokinetik özellikleri yetişkin sağlıklı deneklerde ve HIV-1 ile enfekte olmuş antiretroviral daha önce tedavi almamış yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Rilpivirinesistemik maruziyet, HIV-1 ile enfekte olmuş hastalarda sağlıklı deneklerden daha düşüktü.

Emilim :

Dolutegravir, oral uygulamayı takiben, tablet formülasyonu için dozdan 2 ila 3 saat sonra medyan Tmaks ile hızlı bir şekilde emilir. Oral uygulamayı takiben, rilpivirinin maksimumplazma konsantrasyonu genellikle 4-5 saat içinde elde edilir.

Rilpivirinin optimal emilimini elde etmek için JULUCA yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). JULUCA yemekle birlikte alındığında hem dolutegravir hem de rilpivirininemilimi arttırılmıştır. Orta ve yüksek yağlı yemekler dolutegravir EAA(o-®) 'yı yaklaşık %87 veCmaks'ı yaklaşık % 75 kadar arttırdı. Rilpivirin EAA(o-®), açlık koşullarına kıyasla orta ve yüksekyağlı yemekler ile sırasıyla %57 ve %72 kadar ve Cmaks % 89 ve % 117 artmıştır. Açlıkkoşullarında veya sadece protein bakımından zengin bir beslenme içeceği ile JULUCAalınması, JULUCA'nın potansiyel olarak terapötik etkisini azaltabilen rilpivirinin plazmakonsantrasyonlarında azalmaya neden olabilir.

Dolutegravir veya rilpivirinin mutlak biyoyararlanımı henüz belirlenmemiştir.

Dağılım:

Dolutegravir,

in vitro

verilere dayanarak insan plazma proteinlerine yüksek oranda (>%99) bağlanır. Görünür dağılım hacmi, popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak HIV ileenfekte olmuş hastalarda 17 L ila 20 L arasındadır.

Dolutegravirin plazma proteinlerine bağlanması, dolutegravir konsantrasyonundan bağımsızdır. Toplam kan ve plazma ilaca bağlı radyoaktivite konsantrasyon oranları ortalama0,441 ila 0,535 arasındaydı, bu da radyoaktivitenin kan hücresel bileşenleri ile minimumilişkisini göstermiştir. Dolutegravirin plazmadaki serbest kısmı, orta derecede karaciğeryetmezliği olan deneklerde görüldüğü gibi düşük serum albümin seviyelerinde (<35 g/L) artar.

Dolutegravir, beyin omurilik sıvısında (BOS) bulunur. Stabil bir dolutegravir artı abakavir/lamivudin rejimindeki daha önce tedavi almamış 13 denekte, CSF'deki dolutegravirkonsantrasyonu ortalama 18 ng/mL (serbest plazma konsantrasyonuyla karşılaştırılabilir veIC5o'nin üzerinde) olmuştur.

Dolutegravir, kadın ve erkek genital sistemine geçmektedir. Servikovajinal sıvıda, servikal dokuda ve vajinal dokuda EAA, kararlı durumda plazmada karşılık gelenlerin %6-10'udur.Semende EAA, kararlı durumda plazmada karşılık gelenlerin rektal dokusunda %7 ve %17 idi.

Rilpivirin,

in vitro

plazma proteinlerine yaklaşık olarak %99,7 oranında, özellikle de albümine bağlıdır. Rilpivirinin plazma dışındaki bölümlere (örneğin, beyin omurilik sıvısı, genital sistemsalgıları) dağılımı insanlarda değerlendirilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Dolutegravir, birincil olarak glukuronidasyon yoluyla; UGT1A1 ile minör CYP3A bileşeni ile metabolize edilir. Dolutegravir, plazmada dolaşan predominant bileşiktir; değişmemiş etkinmaddenin renal eliminasyonu düşüktür (dozun <%1'i). Toplam oral dozun %53'ü dışkıdadeğişmeden atılır. Bunun tamamının veya bir kısmının, emilmeyen etkin maddeye veyaglukuronidat konjugatının biliyer atılımına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir, ki bu bağırsaklümeninde ana bileşiği oluşturmak üzere daha fazla bozunabilir. Toplam oral dozun %32'si,dolutegravirin glukuronidi (toplam dozun %18,9'u), N-dealkilasyon metaboliti (toplam dozun%3,6'sı) ve benzilik karbonda oksidasyon ile oluşturulan bir metabolit (toplam dozun %3'ü)ile temsil edilmiş olarak idrarla atılır.

In vitro

deneyler, rilpivirinin öncelikle CYP3A sisteminin aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya maruz kaldığını göstermektedir.

İlaç etkileşimleri:

In vitroInvitro

dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu verilere dayanarak,dolutegravirin majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerinfarmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

In vitro

dolutegravir, insan OATP 1B1, OATP 1B3 veya OCT 1'in bir substratı değildir.

Eliminasyon:

Dolutegravir, ~ 14 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir. Belirgin oral klirens (CL/F), bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanan HIV ile enfekte olmuşhastalarda yaklaşık 1L/saattir.

Rilpivirinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 45 saattir. Tek doz ¹⁴C-rilpivirinin oral olarak uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin dışkı ve idrarda sırasıyla ortalama olarak%85'i ve %6,1'i elde edilebilir. Dışkıda, uygulanan dozun ortalama olarak %25'ini değişmeyenrilpivirin oluşturmuştur. İdrarda yalnızca eser miktarda değişmeyen rilpivirin (dozun <%1'i)tespit edilmiştir.

Özel hasta popülasyonları

Pediyatrik popülasyon:

JULUCA ile birlikte dolutegravir ve rilpivirinin tekli doz kombinasyonları pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. Yeterli veri bulunmaması nedeniyle pediyatrik hastalarda dozlamaönerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 4.2)

Daha önce antiretroviral tedavisi uygulanmış HIV-1 ile enfekte 10 ergende (12 ile <18 yaş arası ve >40 kg ağırlığında) dolutegravir farmakokinetiği, günde bir kere 50 mg dolutegravir oraldozajının pediyatrik gönüllülerde oral olarak günde bir kere 50 mg dolutegravir almışyetişkinlerde gözlenene benzer bir dolutegravir maruziyetine yol açtığını göstermiştir.Farmakokinetik, 6-12 yaşlarındaki 11 çocukta değerlendirilmiştir ve beden ağırlığı en az 20 kgolan hastalarda günde bir kez 25 mg ve beden ağırlığı en az 30 kg olan hastalarda günde bir kez35 mg'ın erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir nitelikte bir dolutegravir maruziyeti sağladığınıgöstermiştir.

Günde bir kez 25 mg rilpivirin alan 36 antiretroviral tedavi almamış HIV-1 ile enfekte adolesan denekte (12 ila <18 yaş) rilpivirinin farmakokinetiği, günde bir kez 25 mg rilpivirin alan tedavialmamış HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdekilerle karşılaştırılabilir düzeydedir. C213 çalışmasında(33-93 kg) pediyatrik gönüllülerde rilpivirin farmakokinetiğinin, yetişkinlerde olduğu gibivücut ağırlığından bağımsız olduğu görülmüştür.

Geriyatrik popülasyon:

HIV-1 ile enfekte olmuş yetişkinlerdeki veriler kullanılarak yapılan popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın dolutegravir veya rilpivirin maruziyetleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. > 65 yaş deneklerde farmakokinetik veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği:

Değişmemiş etkin maddenin renal klirensi, dolutegravir için küçük bir eliminasyon yoludur. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dak) olan hastalara dolutegravirin bir farmakokinetikçalışması yapılmıştır ve sağlıklı kontroller eşleştirilmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda dolutegravir maruziyeti yaklaşık %40 oranında azalmıştır. Azalma ile ilgilimekanizma bilinmemektedir. Rilpivirinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalardaçalışılmamıştır.

Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği veyason evre böbrek hastalığı olan hastalarda, JULUCA dikkatli kullanılmalıdır, çünkü rilpivirinplazma konsantrasyonları, böbrek fonksiyon bozukluğu ile ikincil olarak ilaç emiliminin,dağılımının ve/veya metabolizmasının değişmesine bağlı olarak artabilir. Şiddetli böbrekyetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, JULUCA'nın güçlü bir CYP3Ainhibitörü ile kombinasyonu, yalnızca fayda riskten ağır basarsa kullanılmalıdır. JULUCA,diyaliz hastalarında çalışılmamıştır. Dolutegravir ve rilpivirin, plazma proteinlerine yüksekoranda bağlı olduklarından dolayı bunların hemodiyaliz veya periton diyalizi yoluyla anlamlıolarak uzaklaştırılması muhtemel değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Dolutegravir ve rilpivirinin her ikisi de öncelikle karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru B) olan 8 hastaya ve 8 eşleştirilmişsağlıklı yetişkin kontrole tek bir doz 50 mg dolutegravir uygulanmıştır. Plazmadaki toplamdolutegravir konsantrasyonu benzer iken, sağlıklı kontrollere kıyasla orta dereceli hepatikyetmezliği olan deneklerde dolutegravire serbest maruziyette 1,5 ila 2 kat artış gözlemlenmiştir.

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A) olan 8 hasta ile eşleştirilmiş 8 kontrolü ve orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru B) olan 8 hasta ile eşleştirilmiş 8 kontrolükarşılaştıran bir rilpivirin çalışmasında rilpivirinin çoklu doz maruziyeti, hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda %47 ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda %5 dahayüksekti. Bununla birlikte, farmakolojik olarak aktif, serbest, rilpivirin maruziyetinin ortadereceli karaciğer yetmezliğinde anlamlı olarak arttığı göz ardı edilememektedir.

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği (ChildPugh skoru A veya B) olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh skoru C)JULUCA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır, bu nedenle JULUCA buhastalarda önerilmemektedir.

Cinsiyet:

Bireysel bileşenlerle yapılan çalışmalardan elde edilen popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyetin dolutegravir veya rilpivirinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli biretkisinin olmadığını ortaya koymuştur.

Irk:

Irk nedeniyle dolutegravir veya rilpivirinin klinik açıdan önemli farmakokinetik farklılıkları tanımlanmamıştır.

Hepatit B veya C ile Eşzamanlı Enfeksiyon:

Popülasyon farmakokinetik analizi, eşzamanlı hepatit C virüsü enfeksiyonunun, dolutegravire veya rilpivirine maruziyette klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. EşzamanlıHepatit B enfeksiyonu olan denekler JULUCA ile yapılan çalışmalardan çıkarılmıştır.

Gebelik ve doğum sonrası

Gebelikte, dolutegravir ve rilpivirin kombinasyonu için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir. IMPAACT P1026 çalışmasında yer alan gebeliğin 2. trimesterinde günde bir

kez 50 mg dolutegravir alan az sayıda kadından elde edilen sınırlı verilerde, toplam dolutegravir Cmaks, EAÂ24sa ve C24sa değerleri için ortalama bireysel değerler doğum sonrası ilekarşılaştırıldığında sırasıyla %26, %37 ve %51 daha düşüktür; gebeliğin 3. trimesterinde Cmax,EAA24sa ve Cmin değerleri doğum sonrası ile karşılaştırıldığında sırasıyla %25, %29 ve %34daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.6).

Gebeliğin 2. trimesterinde günde bir kez 25 mg rilpivirin alan kadınlarda, toplam rilpivirin Cmax, EAA24sa ve Cmin değerleri için ortalama bireysel değerler doğum sonrası ile karşılaştırıldığındasırasıyla %21, %29 ve %35 daha düşüktür; gebeliğin 3. trimesterinde Cmax, EAA24sa ve Cmindeğerleri doğum sonrası ile karşılaştırıldığında sırasıyla %20, %31 ve %42 daha düşüktür (bkz.Bölüm 4.6).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dolutegravir ve rilpivirine ilişkin klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Uzun süreli hayvan çalışmalarında dolutegravir karsinojenikdeğilken, rilpivirin farelerde türe özgü olabilecek hepatoselüler neoplazmlarda artışa nedenolmuştur.

Üreme toksikolojisi çalışmaları

Hayvanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında dolutegravirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

Dolutegravir, 50 mg insan klinik maruziyetindeki EAA maruziyetinden 33 kat daha yüksek maruziyetlerde sıçanlarda erkek veya dişi doğurganlığını etkilememiştir.

Dolutegravirin gebe sıçanlara, gebelikte oral olarak uygulanması, maternal toksisite, gelişimsel toksisite veya teratojeniteye (EAA'ya göre 50 mg insan klinik maruziyetinin 38 katı) nedenolmamıştır.

Dolutegravirin gebe tavşanlara oral olarak uygulanması, gelişimsel toksisite veya teratojeniteye (EAA'ya göre 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,56 katı) neden olmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda rilpivirin çalışmaları, günde bir kez 25 mg önerilen dozda insanlardaki maruziyetten sırasıyla 15 ve 70 kat daha yüksek maruziyetlerde teratojenite veilgili embriyonik veya fetal toksisite veya üreme fonksiyonu üzerine bir etkisi olduğuna dairkanıt göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

D-mannitol (E421)

Magnezyum stearat Mikrokristalin selülozPovidon K29/32Sodyum nişasta glikolatSodyum stearil fumaratLaktoz monohidrat (sığır sütü)

Kroskarmelloz sodyum Povidon K30

Polisorbat 20

Silislenmiş mikrokristalin selüloz

Tablet kaplama

Polivinil Alkol - Parça Hidrolize Titanyum dioksit (E171)

Makrogol/PEG

Talk

Demir oksit sarısı (E172)

Demir oksit kırmızısı (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Şişeyi sıkıca kapalı tutunuz. Desikantı (nem çekici madde) çıkarmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli polipropilen kapakla kapatılmış, polietilen yüzlü indüksiyon ısı yalıtım kaplamalı beyaz HDPE (yüksek yoğunluklu polietilen) şişe. Her bir şişe 30 film kaplı tablet vebir desikant içerir.

90 film kaplı tablet içeren çoklu kutular (30'lu 3 kutu). 30 film kaplı tablet bulunan her bir kutu bir desikant içerir.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1.Levent Plaza,

B Blok 34394 1.Levent/İstanbul Tel:0 212 339 44 00

Faks: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2022/343

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.06.2022

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ