Sevikar Plus 40 Mg/5 Mg/12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEVİKAR® PLUS 40 mg/5 mg/12,5 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

40 mg

5 mg (6,944 mg amlodipin besilata eşdeğer) 12,5 mg

15 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde C53 yazılı, 9,5 mm açık sarı, yuvarlak, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi.

Ek tedavi

SEVİKAR® PLUS, iki bileşenli formülasyon olarak alınan olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen yetişkin hastalardaendikedir.

İkame tedavisi

SEVİKAR® PLUS iki bileşenli (olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli bir formülasyon (hidroklorotiyazid veyaamlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidkombinasyonu ile kan basıncı yeterli oranda kontrol edilen yetişkin hastalarda ikame tedavisiolarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde

SEVİKAR® PLUS için önerilen doz günde bir tablettir.

Ek tedavi

SEVİKAR® PLUS 40 mg/5 mg/12,5 mg, kan basıncı iki bileşenli kombinasyon olarak olmesartan medoksomil 40 mg ve amlodipin 5 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyenhastalarda veya SEVİKAR® PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli derecedekontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir.

Üçlü bileşen kombinasyonuna geçmeden önce ayrı ayrı bileşenlerin dozajının aşamalı bir titrasyonu önerilmektedir. Klinik açıdan uygun olduğunda, iki bileşenli kombinasyondan üçbileşenli kombinasyona doğrudan değişiklik düşünülebilir.

İkame tedavisi

Aynı anda iki bileşenli kombinasyon (Olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veyaamlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun sabit dozlarıyla kontrol edilen hastalar için aynı bileşen dozlarını içerenSEVİKAR® PLUS 'a geçilebilir.

SEVİKAR® PLUS için önerilen maksimum doz günde 40 mg/10 mg/25 mg'dir.

Uygulama şekli

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır. SEVİKAR® PLUS yemekle ya da aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dk ), bu hasta grubunda 40 mg olmesartan medoksomil dozajı ile ilgili sınırlı deneyim nedeniylemaksimum doz SEVİKAR® PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'dir. Orta şiddette böbrek yetmezliğiolan hastalarda potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir. Şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dk.) SEVİKAR® PLUS kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

SEVİKAR® PLUS, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz günde 1 kez SEVİKAR® PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'ı aşmamalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kan basıncıve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda uzamaktadır ve dozaj önerileri belirlenmemiştir. Bunedenle, SEVİKAR® PLUS bu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Şiddetliderecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipinin farmakokinetik özellikleriçalışılmamıştır. Amlodipin karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda en düşük dozlabaşlatılmalı ve yavaş yavaş titre edilmelidir.

SEVİKAR® PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. bölümler 4.3 ve 5.2), kolestaz veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle SEVİKAR® PLUS'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik Popülasyon (65 yaş ve üzeri)

Yaşlı hastalarda; özellikle günde 40 mg/10 mg/25 mg'lık maksimum SEVİKAR® PLUS dozunda dikkatli kullanım ve kan basıncının yakından takip edilmesi önerilmektedir. Yaşlıhastalarda, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz., Bölüm 4.4 ve 5.2).

75 yaş ve üstü yaşlı hastalarda SEVİKAR® PLUS kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Kan basıncının yakından takip edilmesi ve daha dikkatli olunması önerilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin veya sülfonamid kaynaklı maddelerin (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi ilaç olduğu için) veya diğer yardımcı maddelerinherhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık.

- Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Şiddetli böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2)

- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi

- Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve biliyer obstrüktif bozukluklar (bkz. Bölüm 5.2)

- SEVİKAR® PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 mL/dk./1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1).

Amlodipin bileşeninden dolayı, SEVİKAR® PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Şok (kardiyojenik şok dahil)

- Şiddetli hipotansiyon

- Sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aort stenozu)

- Akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetersizliği

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum eksikliği olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma aracılığıyla volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatikhipotansiyon gelişebilir. SEVİKAR® PLUS uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesiveya tedavinin başlangıcında yakın tıbbi takip önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarılmasıyla diğer durumlar:

Vasküler tonusu ve renal fonksiyonu esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olan hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetersizliği veya renal arterstenozu dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olan hastalar), anjiyotensin II reseptörantagonistleri gibi bu sistemi etkileyen ilaçlarla tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüriveya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddihipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda SEVİKAR® PLUS kullanıldığında potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir.

SEVİKAR® PLUS'ın şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dk.) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tiyazid diüretikle ilişkili azotemi meydana gelebilir.

Progresif böbrek yetmezliği görülürse diüretik tedavinin kesilmesi düşüncesiyle tedavinin dikkatli bir şekilde yeniden değerlendirilmesi gerekir.

Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <12 ml/dk.) SEVİKAR® PLUS uygulaması ileilgili deneyim yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı (RAAS):

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığıve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlarbulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin IIreseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hepatik yetmezlik:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin ve olmesartan medoksomile maruz kalım artar (bkz. Bölüm 5.2).

Ayrıca, karaciğer fonksiyonu bozukluğu ve ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler, hepatik komahalini hızlandırabilir.

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda SEVİKAR® PLUS dikkatle kullanılmalıdır.

Orta dereceli karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'yi aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

SEVİKAR® PLUS kullanımı, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

SEVİKAR® PLUS'ın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunanhastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları, genellikle, renin anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermezler. Dolayısıyla, SEVİKAR® PLUS'ın buhastalarda kullanılması önerilmez.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını azaltabilir. Diyabetik hastalarda, insülinin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlamaları gerekebilir (bkz. bölüm 4.5). Tiyazid tedavisisırasında gizli diabetes mellitus aşikar duruma gelebilir. Kolesterol ve trigliseriddüzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkili oldukları bilinen istenmeyenetkilerdir. Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi meydana gelebilir ve yatkınhastalarda guta neden olabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolitlerinin izlemi yapılmalıdır. Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğineneden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolitdengesizliğinin uyarı belirtileri ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, uykulu olma,huzursuzluk, kas ağrıları veya kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi vemide bulantısı veya kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8). Karaciğersirozu olan hastalarda, belirgin diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektolit alımıolanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullananhastalarda hipokalemi riski çok daha yüksektir.

Özellikle kalp yetersizliği, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda SEVİKAR® PLUS'ın bir bileşeni olan olmesartan medoksomil ile tedavi anjiyotensin-II reseptörlerinin(AT

1

) antagonizmine bağlı olarak hiperkalemiye neden olabilir. Risk altındaki hastalardaserum potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir. SEVİKAR® PLUS'ın potasyum tutucudiüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyumdüzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanımı serum potasyumdüzeylerini artırabileceğinden potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretik kaynaklı hiponatremiyi azaltacağı veya önleyeceği konusunda bir bilgi yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafif olur ve çoğu zaman tedavigerektirmez.

Tiyazid diüretikleri, bilinen bir kalsiyum metabolizma bozukluğu olmayan durumlarda kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyumkonsantrasyonlarına neden olabilirler. Hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin bir işaretiolabilir. Paratiroit fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Tiyazidlerin, idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir; bu durum hipomagneziye neden olabilir. Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi meydana gelebilir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, SEVİKAR® PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kalp yetersizliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibe edilmesi sonucunda, duyarlı bireylerde böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir.

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin faaliyetine bağlı olabilen şiddetli kalp yetersizliği olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonisti iletedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümleilişkilendirilmiştir.

Kalp yetersizliği olan hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetersizliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHAIII ve IV), pulmoner ödem görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipin grubunda dahayüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyum kanal blokörleri;kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini artırabileceğinden konjestif kalp yetersizliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sprue-benzeri enteropati:

Çok nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ile birkaç yıl sonrasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronikdiyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların bağırsak biyopsisi genellikle villöz atropigöstermiştir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başkabelirgin bir etiyoloji yoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yenidenbaşlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başkabir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal Efüzyon, Akut Miyopi ve İkincil Açı Kapanması Glokomu:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, görme alanı defekti, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile koroid efüzyonla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona nedenolabilir. Akut olarak azalmış görme keskinliği veya oküler ağrıyı içeren semptomlar tipikolarak ilacın başlamasından saatler ila haftalar sonra ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açıkapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, hidroklorotiyazidinolabildiğince hızlı bir şekilde kesilmesidir. Göz içi basıncı kontrol edilmezse, acil tıbbi veyacerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için riskfaktörleri, sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin sürdürülmesinin gerekli olduğudüşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için tesis edilen bir güvenlilikprofili uygun alternatif antihipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiktensonra, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olmasıdurumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:

SEVİKAR® PLUS, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde endike değildir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer SEVİKAR® PLUS tedavisi sırasında ışığa duyarlılıkreaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretik tedavinin yenidenbaşlatılması gerekli ise, güneş ışığı veya yapay (suni) UVA ışınlarına maruz kalan alanlarınkorunması önerilmektedir.

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Akut Solunum Toksisitesi:

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödemgelişimi tipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir.Başlangıçta semptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipertansiyonu içerir.ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa SEVİKAR® PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalarahidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Diğer:

Tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması miyokard enfarktüsü veya inme ilesonuçlanabilir.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesiolanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozusun aktif hale gelebildiği veya alevlenebildiği bildirilmiştir.

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi olmesartanın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda, siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşüktür. AncakSEVİKAR® PLUS ile yapılan siyah ırktan hastaların katıldığı (%30) üç klinik çalışmadanbirinde bu etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

SEVİKAR® PLUS kombinasyonuyla ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve nadiren anjiyotensin II reseptörü antagonistleriyle eş zamanlı olarak uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonundageri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, lityumun böbrek klirensitiyazidlerce düşürülür ve sonuç olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Dolayısıyla,SEVİKAR® PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).Kombinasyon kullanımının zorunlu olduğu durumlarda serum lityum düzeylerinin dikkatleizlenmesi önerilir.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım Baklofen:

Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar:

NSAID'ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve seçici olmayan NSAID'ler) tiyazid diüretiklerin ve anjiyotensin II reseptörü antagonistlerinin antihipertansif etkisiniazaltabilir.

Böbrek fonksiyonu sorunlu olan bazı hastalarda (ör. su kaybı olan hastalar veya böbrek fonksiyonu sorunlu olan yaşlı hastalarda), siklooksijenazı ve anjiyotensin II reseptörantagonistini inhibe eden ajanların bir arada uygulanması, olası akut böbrek yetmezliği dahilolmak üzere böbrek fonksiyonunda genellikle geri dönüşümlü olan daha fazla bozulmayaneden olabilir. Dolayısıyla, kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır.Hastalar yeterli derecede hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra vesonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Hesaba katılması gereken eş zamanlı kullanım

Amifostin:

Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar:

SEVİKAR® PLUS 'ın kan basıncını azaltıcı etkisi diğer antihipertansif ilaçların kullanımıyla artabilir.

Alkol, barbiturat, narkotikler veya antidepresanlar:

Ortostatik hipotansiyon şiddetlenebilir.

Olmesartan medoksomil ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemive böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum düzeylerini artırabilecek diğer ilaçların (örn. heparin) eş zamanlı kullanımı(bkz. Bölüm 4.4) serum potasyumunda artışa neden olabilir. Potasyumu etkileyecek ilaçlarınSEVİKAR® PLUS ile birlikte reçete edilmesi gerekirse serum potasyumun izlenmesiönerilmektedir.

Ek Bilgi

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t

12

'yidüşürür.Olmesartan medoksomilinkolesevelamhidroklorürdenen az4 saat önce

uygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Antasid (alüminyum magnezyumhidroksid)ile tedavidensonraolmesartanın

biyoyararlanımında orta derecede bir azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetik özellikleri veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikler üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartanın insan sitokromu P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

in vitro

klinik olarak anlamlı inhibitör etkisi yoktur ve sıçan sitokrom P450 aktivitesiüzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşük düzeyde olmuştur. Yukarıdasayılan sitokrom P450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla olmesartan arasında klinikolarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Amlodipin ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkileri

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bufarmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bunedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncını düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir. Hiperkalemiriskinden dolayı, malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisisırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte eş zamanlı uygulanmasındankaçınılmalıdır.

Amlodipinin diğer ilaçlara etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürme etkisi diğer

antihipertansif

ilaçların kan basıncı düşürme etkisini artırır.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipin atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin çoklu dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatine göre simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullananhastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmışdeğildir. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastayaamlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğindetakrolimus dozunun ayarlanması gerekir.

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ileamlodipin, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artışgözlemlenmiştir. SEVİKAR® PLUS'ın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporinmaruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli vegerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:

Hidroklorotiyazidin potasyum tüketen etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler,laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum veyasalisilik asit türevleri). Dolayısıyla, bunlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid diüretikleri, azalan atılıma bağlı olarak serum kalsiyumunu artırabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyumdozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim reçinelerinin mevcudiyetinde bozulur.

Dijital glikozitler:

Tiyazid kaynaklı hipokalemi veya hipomagnezemi, dijital kaynaklı kardiyak aritmilerin başlamasına sebep olabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar:

SEVİKAR® PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar (örn. Dijital glikozitler ve antiaritmikler) ve torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen ilaçlar (bazıantiaritmikler dahil) ile uygulandığında serum potasyumunun periyodik izlenmesi ve EKGönerilir; hipokalemi torsades de pointes için predispozan faktördür:

- Sınıf Ia

antiaritmikler (örn.

kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

- Sınıf III

antiaritmikler (örn.

amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, kloropromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siamemazin, sülpirid, sultoprid, amisüliprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

- Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV)

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin):

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid ile artırılabilir.

Antikolinerjik ajanlaratropin, biperiden):

Gastrointestinal motilite ve mide boşaltım hızının düşüşüyle tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlanımlarının artışı.

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın doz ayarı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olarak olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Beta-blokörler ve diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidlerle artabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin):

Presör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlarprobenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):.

Ürikozürik ilaçların dozlarının ayarlaması gerekli olabilir çünkü hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini artırabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artış gerekli olabilir.Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık insidansını artırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etki riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örn. siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik ilaçların böbrekten atılımını azaltabilir ve miyelosüpresif etkilerini artırabilir.

Salisilatlar:

Yüksek dozda salisilatlar kullanıldığı durumda hidroklorotiyazid salisilatın santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla hemolitik aneminin oluştuğunu gösteren bildirimler olmuştur.

Siklosporin:

Siklosporinle eş zamanlı tedavi hiperürisemi riskini ve gut tipi komplikasyonları artırabilir.

Tetrasiklin:

Tetrasiklinler ile tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı ürede tetrasiklinin indüklediği artış riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik Kategorisi:

DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir

.Gebelik Dönemi

Gebelikte SEVİKAR® PLUS kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan-hidroklorotiyazid-amlodipin kombinasyonunun gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

SEVİKAR^® PLUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Olmesartan medoksomil

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı gebelik süresince kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk üç aylık döneminde ADE inhibitörleriyle tedavi görmenin ardından teratojenite riskiyle ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte küçük bir risk artışıolduğu göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile ilgili kontrollüepidemiyolojik veriler olmamasına rağmen, bu ilaç sınıfı için de benzer riskler mevcutolabilir. Sürekli anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlilik profili bulunanalternatif anti hipertansif tedavilere döndürülmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, anjiyotensinII reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatifbir tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi görmenin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios kafatasıkemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin gebeliğin 2. trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, renal fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesiönerilmektedir. Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlarhipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid

Gebelik sırasında, özellikle ilk üç aylık dönem boyunca, hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde 2. ve 3. üç aylık dönem sırasında kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeyesokabilir ve sarılık, elektrolik denge bozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonataletkiler yaratabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonuveya preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Amlodipin

Gebelikte maruziyet olayları ile ilgili sınırlı sayıdaki veriler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetüsün sağlığı üzerinde zararlı bir etkiye sahip olduğunugöstermemektedir. Ancak doğum eyleminin uzaması riski bulunabilir.

Laktasyon Dönemi

Emzirme döneminde SEVİKAR® PLUS kullanımına ilişkin bilgi mevcut olmadığından, bu dönemde SEVİKAR® PLUS tavsiye edilmemektedir ve özellikle bir yenidoğan veyaprematüre bebeğin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyigüvenlik profiline sahip alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Olmesartan emziren sıçanların sütüyle atılır. Ancak, olmesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipintedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipintedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Hidroklorotiyazid anne sütüne az miktarda geçmektedir. Yüksek dozlarda tiyazid yoğun diüreze neden olarak süt üretimini inhibe edebilir.

SEVİKAR® PLUS 'ın emzirme sırasında kullanılması önerilmez. SEVİKAR® PLUS emzirme

sırasında kullanılırsa doz mümkün olan en alt düzeyde tutulmalıdır.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir.

Amlodipinin doğurganlık üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. Ancak, antihipertansif tedavi alan hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, mide bulantısı veyayorgunluğun ara sıra meydan gelebileceği ve bu semptomların reaksiyon verme yeteneğinibozabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle tedavinin başında olmak üzere dikkatlidavranılması önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

SEVİKAR® PLUS güvenliliği amlodipin ve hidroklorotiyazid ile birlikte olmesartan medoksomil alan 7826 hasta üzerindeki klinik deneylerde incelenmiştir.

Klinik çalışmalar, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmaları, spontan bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar; SEVİKAR® PLUS ve aynı zamanda her bir bileşenin güncelgüvenlilik profiline dayanarak ayrı ayrı olmesartan medoksomil, amlodipin vehidroklorotiyazid için Tablo 1'de özetlenmiştir.

SEVİKAR® PLUS ile tedavi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyon periferik ödem, baş ağrısı ve baş dönmesini de içeren sersemlik halidir.

Aşağıda, advers etkiler sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <

11000

); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 1: [SEVİKAR® PLUS] ve tek tek bileşenlerle advers reaksiyonun genel özeti

MedDRA SistemOrgan Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		SEVİKAR® PLUS	Olmesartan	Amlodipin	HCTZ
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın
	Nazofarenjit	Yaygın
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın	Yaygın
	Sialadenit				Seyrek
İyi huylu, kötü huylu vetanımlanmamışneoplazmalar(kistler vepolipler dahil)	Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinomve Skuamöz hücrelikarsinom)				Bilinmiyor

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökopeni			Çok seyrek	Seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Çok seyrek	Seyrek
	Kemik iliği depresyonu				Seyrek
	Nötropeni/agranülositoz				Seyrek
	Hemolitik anemi				Seyrek
	Aplastik anemi				Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaktik reaksiyon		Yaygın olmayan
	İlaca karşı aşırı duyarlılık			Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperkalemi	Yaygın olmayan	Seyrek
	Hipokalemi	Yaygın olmayan			Yaygın
	Anoreksi				Yaygın olmayan
	Glikozüri				Yaygın
	Hiperkalsemi				Yaygın
	Hiperglisemi			Çok seyrek	Yaygın
	Hipomagnezemi				Yaygın
	Hiponatremi				Yaygın
	Hipokloremi				Yaygın
	Hipertrigliseridemi		Yaygın		Çok yaygın
	Hiperkolesterolemi				Çok yaygın
	Hiperürisemi		Yaygın		Çok yaygın
	Hipokloremik alkaloz				Çok seyrek
	Hiperamilazemi				Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Konfüzyon			Seyrek	Yaygın
	Depresyon			Yaygın olmayan	Seyrek
	Apati				Seyrek
	İrritabilite			Yaygın olmayan
	Huzursuzluk				Seyrek
	Ruhsal değişiklikler (anksiyete dahilolmak üzere)			Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları (uykusuzluk dahilolmak üzere)			Yaygın olmayan	Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesini de içeren sersemlik hali	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Seyrek
	Postüral baş dönmesi	Yaygın olmayan

	Presenkop	Yaygın olmayan
	Disguzi			Yaygın olmayan
	Hipertoni			Çok seyrek
	Hipoestezi			Yaygın olmayan
	Parestezi			Yaygın olmayan	Seyrek
	Periferik nöropati			Çok seyrek
	Uyku hali			Yaygın
	Senkop			Yaygın olmayan
	Konvülsiyonlar				Seyrek
	İştah kaybı				Yaygın olmayan
	Titreme			Yaygın olmayan
	Ekstrapiramidal bozukluk			Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozukluğu (görmede bulanıklık vediplopi dahil)			Yaygın olmayan	Seyrek
	Lakrimasyon azalışı				Seyrek
	Miyopun kötüleşmesi				Yaygın olmayan
	Ksantopsi				Seyrek
	Akut miyopi, açı kapanması glokomu(bkz. Bölüm 4.4)				Bilinmiyor
	Koroidal efüzyon				Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan		Seyrek
	Kulak çınlaması			Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın		Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan
	Miyokart enfarktüsü			Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi veatriyal fibrilasyon dahil)			Yaygın olmayan	Seyrek
	Anjina pektoris		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan (anjina pektorisin kötüleşmesi dahil)

Vasküler hastalık lar	Hipotansiyon	Yaygın	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ateş basması	Yaygın olmayan		Yaygın
	Ortostatik hipotansiyon				Yaygın olmayan
	Vaskülit (nekrotizan anjiit dahil)			Çok seyrek	Seyrek
	Tromboz				Seyrek
	Embolizm				Seyrek
Solunum, göğüs vemediastenhastalıkları	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Bronşit		Yaygın
	Dispne			Yaygın	Seyrek
	Farenjit		Yaygın
	Rinit		Yaygın	Yaygın olmayan
	Akut interstisyel pnömoni				Seyrek
	Solunum zorluğu				Yaygın olmayan
	Pulmoner ödem				Seyrek
	Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz.Bölüm 4.4.)				Çok seyrek
Gastrointesti-nal hastalıklar	Diyare	Yaygın	Yaygın		Yaygın
	Mide bulantısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Konstipasyon	Yaygın			Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Karın ağrısı		Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Değişen bağırsak alışkanlıkları (diyareve kabızlık dahil)			Yaygın
	Meteorizm				Yaygın
	Dispepsi		Yaygın	Yaygın
	Gastrit			Çok seyrek
	Gastrik irritasyon				Yaygın
	Gastroenterit		Yaygın
	Gingival hiperplazi			Çok seyrek
	Paralitik ileus				Çok seyrek
	Pankreatit			Çok seyrek	Seyrek
	Kusma		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Sprue-benzeri enteropati (bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek

Hepato-bilier hastalıkları	Hepatit			Çok seyrek
	Sarılık (intrahepatik kolestatik ikter)			Çok seyrek	Seyrek
	Akut kolesistit				Seyrek
	Otoimmün hepatit*		Bilinmiyor
Deri ve deri altı dokuhastalıkları	Alopesi			Yaygın olmayan
	Anjiyoödem		Seyrek	Çok seyrek
	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme			Çok seyrek
	Eritem				Yaygın olmayan
	Kutanöz lupus eritamatöz benzerireaksiyonlar				Seyrek
	Ekzantem		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eksfolyatif dermatit			Çok seyrek
	Hiperhidrosis			Yaygın olmayan
	Işığa karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları			Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Kaşıntı		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Quincke ödemi			Çok seyrek
	Döküntü		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kutanöz lupus eritamatözün tekraraktivasyonu				Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz			Bilinmiyor	Seyrek
	Cilt renk değişimi			Yaygın olmayan
	Stevens-Johnson sendromu			Çok seyrek
	Ürtiker		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas spazmı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Eklem şişmesi	Yaygın
	Kas zayıflığı	Yaygın olmayan			Seyrek
	Ayak bileği şişmesi			Yaygın
	Artralji			Yaygın

				olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Parezi				Seyrek
	Miyalji		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Polakiüri	Yaygın
	Üriner frekans artışı			Yaygın olmayan
	Akut böbrek yetmezliği		Seyrek
	Hematüri		Yaygın
	İdrar yapma bozukluğu			Yaygın olmayan
	Noktüri			Yaygın olmayan
	İnterstisiyel nefrit				Seyrek
	Böbrek yetmezliği		Seyrek		Seyrek
Üreme sistemi ve memehastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti			Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın
	Periferal ödem	Yaygın	Yaygın
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Göğüs ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Ateş				Seyrek
	Grip benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Halsizlik		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ödem			Çok yaygın
	Ağrı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Yüzde ödem		Yaygın olmayan
Araştırmalar	Kan kreatin seviyesinde artış	Yaygın	Seyrek		Yaygın
	Kan üre seviyesinde artış	Yaygın	Yaygın		Yaygın
	Kan ürik asit seviyesinde artış	Yaygın
	Kan potasyum seviyesinde azalma	Yaygın olmayan
	Gamma glutamil transferaz artışı	Yaygın olmayan
	Alanin	Yaygın

aminotransferaz artışı	olmayan
Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
Karaciğer enzimlerinde artış		Yaygın	Çok seyrek (çoğunluklakolestaz iletutarlı)
Kan kreatin fosfokinaz artışı		Yaygın
Kilo kaybı			Yaygın olmayan
Kilo artışı			Yaygın olmayan

*Pazarlama sonrasında olmesartanın kesilmesiyle birkaç ay ila yıl gecikmeli, geri dönüşümlü otoimmün hepatit vakaları bildirilmiştir.

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla geçici olarak ilişkili az sayıda rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda az sayıda ekstrapiramidal sendromvakası rapor edilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Olmesartan medoksomil ve amlodipinin sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve SEVİKAR® PLUS,olmesartan medoksomil monoterapisi veya amlodipin monoterapisi için halen adversreaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir(Tablo-2).

Tablo 2: Olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	İlaca karşı aşırı duyarlılık
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Üst abdominal ağrı
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Libido azalması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Çukur bırakan ödem
	Yaygın olmayan	Letarji
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Kol ve bacaklarda ağrı

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve SEVİKAR®PLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya hidroklorotiyazid monoterapisi için halenadvers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıktabildirilmiştir (Tablo-3).

Tablo 3: Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Sinir sistemi hastalıkları	Seyrek	Bilinç bozuklukları (bilinç kaybı gibi)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Egzama
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Kol ve bacaklarda ağrı
Araştırmalar	Seyrek	Ortalama hemoglobin ve hamatokrit değerlerde ufak düşüşler

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarmm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 08003140008; Faks: 03122183599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

SEVİKAR® PLUS için maksimum doz günde 1 kez 40 mg/10 mg/25 mg'dir. SEVİKAR® PLUS'ın insanlardaki doz aşımıyla ilgili bilgi yoktur. SEVİKAR® PLUS'ın doz aşımının enolası etkisi hipotansiyondur.

Olmesartan medoksomilin doz aşımının en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir.

Amlodipin doz aşımının aşırı perifik vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veyabuna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyonbildirilmiştir.

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem nadiren amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak rapor edilmiştir, bu da gecikmeli bir başlangıçla (sindirimden 24-48 saat sonra) ortayaçıkabilir ve solunum desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini idame ettirmek içinerken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) hızlandırıcı faktörler olabilir.

Hidroklorotiyazidle doz aşımı, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık doz aşımı belirtileri bulantıve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veyabelirli anti-aritmik ilaçların aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmilerişiddetlendirebilir.

Tedavi:

SEVİKAR® PLUS doz aşımı durumunda, semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tedavi ilaç alımından itibaren geçen süre ve görülen yan etkilerle bağlantılıdır.

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde

amlodipinin yutulmasından hemen sonra veya 2 saate kadar aktif kömürün uygulanmasının amlodipin emilimini büyük oranda azalttığı gösterilmiştir.

SEVİKAR® PLUS'ın doz aşımına bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarıkaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktifkardiyovasküler sistem desteği gerektirir.

Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir.

Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, hızlı bir şekilde verilen tuz ve hacim replasmanıyla hasta sırtüstü pozisyonunda tutulmalıdır.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyaliz edilebilirliği bilinmemektedir.

Olmesartan ve hidroklorotiyazidin hemodiyalizle hangi derecede giderildiği belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonisti, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler. ATC kodu: C09DX03Etki Mekanizması

SEVİKAR® PLUS anjiyotensin II reseptör antagonisti olan, olmesartan medoksomil, kalsiyum kanal blokörü olan, amlodipin besilat ve tiyazid diüretik olan, hidroklorotiyazidkombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu kan basıncını her bir bileşenin tek başınasahip olduğundan daha fazla düzeyde düşürerek ek bir antihipertansif etki sağlar.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Olmesartan medoksomil oral olarak etkin, seçici bir anjiyotensin II reseptörü (tip AT

111

) reseptörlerinin selektif antagonizması plazma renin düzeylerinde veAnjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışla ve plazma aldosteron konsantrasyonlarındabir miktar düşüşle sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun etkili azalma sağlamaktadır. İlk doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşifilaksi veyatedavinin aniden kesilmesinden sonra rebound hipertansiyonuna yönelik kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomilin günde bir kez kullanılmasıyla 24 saatlik doz aralığında etkili ve düzgün kan basıncı azalması sağlanır. Günde bir kez kullanım, günde iki kez aynı toplamgünlük kullanım ile kan basıncında benzer azalma sağlar.

Sürekli kullanım ile kan basıncındaki düşüşün önemli bir bölümü 2 haftalık tedaviden sonra görülse de kan basıncında maksimum azalma tedavinin başlamasından 8 hafta sonra eldeedilir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışmasında tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır. Ortalama 3,2 yıllık takip sırasında hastalar, ADE inhibitörleri veyaAnjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) hariç diğer antihipertansif ilaçlara ek olarakolmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil sonlanım noktası için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarınınayarlanmasından sonra bu risk azalması istatistiksel olarak anlamlı değildir. Olmesartangrubundaki hastaların %8,2'sinde (2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların%9,8'inde (2139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

ikincil sonlanım noktası olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansıplasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayanmiyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite(11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esasolarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olaylar nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26hasta (%1,2) - 15 hasta (%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) aşikar nefropatisi olan 577 randomize Japon ve Çin tip 2 diyabethastasında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır.Ortalama 3,1 yıllık takip sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahil diğer antihipertansifilaçlara ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik sonlanım noktası (Serum kreatinin düzeylerinin iki katına çıktığı ilk zamana kadargeçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97(%95 CI 0,75 - 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler sonlanım noktası olmesartanile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve plasebo ile tedavi edilen 53 hastada (%18,7) meydanagelmiştir. Birleşik kardiyovasküler sonlanım noktası, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşıplasebo alan 3 hastada (%1,1) kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastadagenel mortalite, 8'e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

SEVİKAR® PLUS' ın amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyum kanalıblokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridine hem de dihidropiridin olmayanbağlanma alanlarına bağlandığını göstermektedir. Amlodipin, vasküler düz kas hücrelerine,kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir.Amlodipinin antihipertansif etkisi, arteryel düz kas üzerinde, periferal direncin dolayısıylakan basmcmm azalmasına yol açan doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.

Hipertansif hastalarda amlodipin, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun süreli azalma sağlamaktadır. Uzun süreli tedavi sırasında ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksi veya tedavininani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyon hastalarına terapötik dozların uygulanmasından sonra, amlodipin sırtüstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalmasağlamaktadır. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızında veya plazma katekolamindüzeylerinde önemli değişikliklerle ilişkili değildir. Normal böbrek fonksiyonuna sahiphipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyonfraksiyonunda değişime veya proteinüriye neden olmadan glomerül filtrasyon hızını ve etkilirenal plazma akımını arttırır.

Kalp yetersizliği olan hastalarda yapılmış hemodinamik çalışmalarda ve NYHA sınıf II-IV kalp yetersizliği olan hastalarda egzersiz testine dayanan klinik çalışmalarda amlodipinin,egzersiz toleransıyla, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik bulgu ve semptomlarlaölçüldüğü gibi herhangi bir klinik gerilemeye neden olmadığı bulunmuştur.

NYHA Sınıf III-IV kalp yetersizliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalpyetersizliği olan hastalarda mortalite ve morbidite riskinde bir artışa neden olmadığıgösterilmiştir.

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetersizliği hastalarında yapılan, uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasında(PRAISE-2), sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretiklerin amlodipinin toplamkardiyovasküler mortalite üstünde etkisi olmadığı gösterilmiştir. Aynı popülasyondaamlodipin, plaseboya göre kalp yetersizliğinin kötüleşmesi insidansında anlamlı farksergilemese de, artan pulmoner ödem raporuyla ilişkilendirilmiştir.

Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyondabirinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/g (kalsiyum kanalblokörü) veya lisinopril 10-40 mg/g (ADE inhibitörü) ile tiyazid grubu diüretik, klortalidon12,5-25 mg/gün'ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir.

55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörübulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan >6 ayönce) veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet(%36,1), HDL-C < 35 mg/dL (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhisedilen sol ventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9). Primersonlanım noktası ölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarakbelirlenmiştir. Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primersonlanım noktası açısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güvenaralığı) (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetersizliği insidansı(kompozit kombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubundaklortalidon grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95

GA [1,25-1,52] p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipin ttedavisi ile klortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA[0,89-1,02] p=0,20).

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tamamen bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorürün atılımmiktarlarını yaklaşık olarak eşit miktarlarda arttırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyonmekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidlerin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazmarenin etkinliğini ve aldosteron salgılamasını artırır ve daha sonra meydana gelen idrarpotasyum ve bikarbonat kaybını arttırır ve serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteronbağı, anjiyotensin II aracılığıyla kurulmaktadır; bu yüzden bir anjiyotensin II reseptörantagonistinin birlikte uygulanması, tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybını tersineçevirme eğilimindedir. Hidroklorotiyazidle, diürez başlangıcı yaklaşık 2 saat sonra meydanagelir ve doruk etkisi dozdan yaklaşık 4 saat sonra meydana gelirken etki yaklaşık 6-12 saatsürer.

Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid monoterapisi ile tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Klinik Çalışmaların Sonuçları

2492 hastayla (%67 beyaz ırk) yapılan 12 haftalık, çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada SEVİKAR® PLUS 40 mg/10 mg/25 mg ile tedavi diyastolik ve sistolik kanbasıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg,olmesartan medoksomil 40 mg artı hidroklorotiyazid 25 mg ve amlodipin 10 mg artıhidroklorotiyazid 25 mg ile tedaviden anlamlı olarak daha fazla azalmaya neden olur.

SEVİKAR® PLUS 40 mg/10 mg/25 mg'nin analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -3,8 ve -6,7 mmHgarasında ve otururken sistolik kan basıncı için -7,1 ve -9,6 mmHg arasındadır ve ilk 2 haftaiçinde meydana gelmiştir.

Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 12. haftada SEVİKAR® PLUS 40 mg/10mg/25 mg için %64,3 iken karşılaştırılan ikili kombinasyon tedavi grupları için %34,9 ile%46,6 arasında değişmektedir.

2690 hastayla (%99,9 beyaz ırk) yapılan ikinci bir, çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada SEVİKAR® PLUS] (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) 10 haftalık tedavi sonrası, diyastolik vesistolik kan basıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 20 mg artıamlodipin 5 mg, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 5 mg ve olmesartanmedoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile tedavilerden anlamlı olarak daha fazla azalmayaneden olur.

SEVİKAR® PLUS 'ın analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -1,3 ve -1,9 mmHg arasında ve otururkensistolik kan basıncı için -2,7 ve -4,9 mmHg arasındadır.

Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 10. haftada SEVİKAR® PLUS için %52,4ile %58,8 ile karşılaştırıldığında ikili kombinasyon tedavi grupları için %42,7 ile %49,6

arasında değişmektedir.

Randomize, çift kör, ekleme çalışmasında, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile 8 haftalık tedaviden sonra yeterli derecede kontrol edilmeyen 808 hastada (%99,9beyaz ırk), olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyonlakarşılaştırıldığında SEVİKAR® PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg tedavisi oturarak kan basıncındasayısal olarak ek -1,8/-1,0 mmHg düşüşle ve SEVİKAR® PLUS 40 mg/10 mg/25 mg tedavisioturarak kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı ek -3,6/-2,8 mmHg düşüşlesonuçlanmıştır.

SEVİKAR® PLUS 40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyon tedavisi olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisi ile karşılaştırıldığında gönüllülerinistatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin hedef kan basıncına erişmesiylesonuçlanmaktadır (%41,3 - %24,2); ikili kombinasyon tedavisi ile yeterli derecede kontroledilemeyen gönüllülerde olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikilikombinasyon tedavisiyle karşılaştırıldığında SEVİKAR® PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg üçlükombinasyonla tedavi gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin hedef kanbasıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%29,5 - %24,2).

SEVİKAR® PLUS'ın antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak benzerdir ve diyabetli ve diyabetli olmayan hastalarda da benzerdir.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin IIreseptörblokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokörütedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri:

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan birçalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazalhücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyondahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazalhücreli karsinom için 1,29 (% 95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücrelikarsinom için 3,98 (% 95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı(OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamözhücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma,dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudakkanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolleeşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ilekümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için(~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7- 10,5) yükselmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin eş zamanlı kullanımının sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak ilişkili etkisiyoktur.

SEVİKAR® PLUS'ın normal sağlıklı yetişkinlerde oral uygulamasından sonra olmesartan, amlodipin ve hidroklorotiyazidin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5 - 3 saat, 6 - 8saat ve 1,5 - 2 saatte erişilir. SEVİKAR® PLUS 'dan olmesartan medoksomil, amlodipin vehidroklorotiyazidin emilim miktarı ve oranı aynı dozajlarda olmesartan medoksomil veamlodipinin ikili sabit kombinasyonu ile hidroklorotiyazid tek bileşenli tableti birlikteuygulandığı zamanki veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin ikili sabitkombinasyonu ile amlodipin tek bileşenli tableti birlikte uygulandığı zamanki oran vemiktarla aynıdır. Yiyecekler SEVİKAR® PLUS biyoyararlanımını etkilemez.

Olmesartan medoksomil:

Emilim:

Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında barsak mukozasındaki ve portal kandaki esterazlar ile farmakolojik olarak hızlı bir şekildeolmesartan aktif metabolitine dönüştürülür. Plazma veya fizyolojik atıklarda bozulmamışolmesartan medoksomil veya bozulmamış yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir.Olmesartanın bir tablet formülasyonundan ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra 2 saat içinde olmesartan ortalama doruk plazma konsantrasyonu (Cmax) elde edilir ve olmesartan plazma konsantrasyonları, yaklaşık80 mg'ye kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üstünde minimum etkisi vardır ve dolayısıyla olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak ilgili cinsiyete özgü herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,7) bağlanır ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşim olmaması iledoğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilir. İntravenözuygulama sonrasında ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Biyotransformasyon:

Olmesartanın toplam plazma klirensi genellikle 1,3 L/saat'tir (CV %19) ve hepatik kan akımıyla (ca 90 L/saat) karşılaştırıldığında görece yavaştır. Tek bir oral ¹⁴C-işaretliolmesartan medoksomil dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16'sı idrarlaatılmıştır (büyük çoğunluğu doz uygulamasından sonra 24 saat içinde) ve radyoaktiviteningeri kalanı dışkıyla atılmıştır. %25,6 sistemik biyoyararlanımına dayanarak absorbe edilenolmesartanın hem böbrekten (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer (yaklaşık %60) atılım iletemizlendiği sonucuna varılmıştır. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olaraksaptanmıştır. Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik geridönüşümü minimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı safra yoluyla atıldığından, safratıkanıklığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Eliminasyon:

Olmesartanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü, çoklu dozlamadan sonra 10 ile 15 saat arasında değişmiştir. 2-5 gün dozlamanın ardından kararlı duruma ulaşılmıştır ve 14 güntekrarlayan dozlamadan sonra başka birikme gözlenmemiştir. Böbrek klirensi yaklaşık 0,5 -0,7 L/sa'dır ve dozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

Amlodipin:

Emilim:

Amlodipin, oral terapötik doz uygulamasının ardından, doruk kan seviyeleri dozdan 6-12 saat sonra görülmek üzere iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında hesaplanmıştır.Amlodipinin emilimi eş zamanlı gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ile 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 L/kg'dır.

İn vitro

çalışmalar, dolaşımdaki amlodipininin yaklaşık %97,5'inin plazmaproteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 35-50 saat olup, günde bir defa dozlamayla tutarlıdır. Amlodipin büyük ölçüde karaciğer tarafından inaktif metabolitlerinemetabolize edilir.

Eliminasyon:

Amlodipin karaciğer tarafından kapsamlı bir şekilde inaktif metabolitlerine metabolize edilir, ana bileşiğin %10'u ve metabolitlerin %60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hidroklorotiyazid:

Emilim:

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon içinde oral uygulamasının ardından hidroklorotiyazidin doruk konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre dozlamadansonra 1,5 ile 2 saattir.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plazmada %68 proteine bağlıdır ve görünür dağılım hacmi 0,83 - 1,14 L/kg'dir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve idrarla neredeyse tamamen değişmeden etkin madde olarak atılır.

Eliminasyon:

Oral dozun yaklaşık %60'ı, 48 saatte değişmemiş etkin madde olarak atılmaktadır. Böbrek klirensi yaklaşık 250 - 300 mL/dk'dir. Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarı ömrü 10- 15 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Yaşlılar (65 yaş veya üstü):

Hipertansif hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA daha genç yaş grubunda hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Bu, en azından kısmen bu grup hastalarda azalan böbrek fonksiyonu ile ilgili olabilir. Yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynı olsa da doz artırılırken dikkat gösterilmelidir.

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaşlı hastalarda ve genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarı ömründe artışlara yolaçacak şekilde azalma eğilimindedir. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda EAA veeliminasyon yarılanma ömründe artış bu yaş grubu için beklendiği gibidir (bkz. Bölüm 4.4).

Sınırlı veriler, hidroklorotiyazid sistemik klirensinin hem sağlıklı hem de genç sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılan hipertensif yaşlı hastalarda azaldığını ortaya koymuştur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda, sağlıklı kontrol grubuna kıyasla sırasıyla hafif, orta ve şiddetli böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartanEAA %62, %82 ve %179 oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Olmesartanmedoksomilin farmakokinetik özellikleri hemodiyaliz uygulanan hastalarda incelenmemiştir.

Amlodipin, büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize olmaktadır. %10'u idrarla değişmeden atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler böbrek fonksiyonbozukluğu derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda, amlodipin normal dozda uygulanabilir.Amlodipin diyaliz ile atılamamaktadır.

Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda hidroklorotiyazid yarı ömrü uzamaktadır. Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulamanın ardından, olmesartan EAA değerleri, sırasıyla hafif veya orta dereceli karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda, ilgili eşleşen sağlıklı kontrolgrubundakilerden %6 ve %65 daha yüksektir. İnceleme grubundaki sağlıklı kişilerde, hafifkaraciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda ve orta dereceli karaciğer fonksiyonubozukluğu olan hastalarda 2 saatlik doz uygulama sonrası bağlanmamış fraksiyon sırasıyla%0,26, %0,34 ve %0,41'dir. Orta dereceli karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda,tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA eşleşen sağlıklı kontrollerde yineyaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan ve inceleme grubundakisağlıklı kişilerde olmesartan ortalama Cmax değerleri benzerdir. Şiddetli karaciğer fonksiyonbozukluğu olan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Karaciğer fonksiyon bozukluğuolan hastalarda amlodipin kullanımı ile ilgili çok sınırlı klinik veri vardır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda amlodipin klirensi azalmakta veyarı ömrü uzamaktadır ve bu da EAA yaklaşık %40-%60 artışa yol açmaktadır (bkz. Bölüm

4.2 ve 4.4).

Karaciğer fonksiyonu bozukluğu, hidroklorotiyazid farmakokinetiklerini belirgin ölçüde etkilemez.

İlaç etkileşimleri:

Safra asidi ayırıcı maddesi bağlayıcı kolesevelam:40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevalam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulanması olmesartanın Cmaksdeğerinde %28 azalma ve EAA'da %39 azalma ile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil,kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla%4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarıömrü, eş zamanlı olarak veya kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasınabakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Olmesartan medoksomil/ Amlodipin /Hidroklorotiyazid kombinasyonu

Sıçanlarda tekrarlanan doz toksisite çalışması, olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin kombine uygulanmasının, ayrı ayrı ajanların daha önce bildirilmiş vemevcut toksisitelerini artırmadığını veya yeni herhangi bir toksisiteye neden olmadığım vetoksikolojik olarak sinerjik bir etki ile sonuçlanmadığını göstermiştir. Ayrı ayrı etkinmaddelerin iyi anlaşılan güvenlilik profillerine dayanarak SEVİKAR® PLUS için ek birmutajenite, karsinojenite ve üreme toksisitesi çalışması yapılmamıştır.

Olmesartan medoksomil

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmasında olmesartan medoksomil diğer AT

11

reseptör antagonisti ve ADE inhibitörleri ile yapılan ön klinik çalışmalarında da meydanagelmiştir ve sodyum klorürün eş zamanlı uygulanmasıyla azaltılabilir.

Diğer AT

1in vivoin vitro

hücre kültürlerinde kromozom kırılma insidansını artırdığı bulunmuştur. Kapsamlıgenotoksisite testi programının genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanıngenotoksik etki göstermesinin uzak ihtimal olduğunu ortaya koymaktadır. Olmesartanmedoksomil sıçanlarda veya transgenik farelerde karsinojenik değildir.

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil doğurganlığı etkilememiştir ve hiçbir teratojenik etkinlik kanıtına rastlanmamıştır. Diğer anjiotensin II antagonistleri ilebenzer şekilde yavrunun sağkalım oranı azalmış ve böbreğin pelvik dilatasyonu geç hamilelikdöneminde ve emzirmede maruz kalmalarından daha sonra görülmüştür. Tavşanlardafetotoksik etki endikasyonuna rastlanmamıştır.

Amlodipin

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda doğum tarihinde gecikme, doğumsüresinde uzama ve yavru sağkalımında azalma göstermiştir.

Üreme bozukluğu

Günde 10 mg/kg'a kadar amlodipin (mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) verilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce ve dişilerdeçiftleşmeden 14 gün önce) doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Erkeksıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer bir dozda amlodipin besilatlatedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcı hormon ve testosterondaazalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertoli hücresi sayısında daazalma tespit edilmiştir.

Karsinogenez, mutagenez

İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenitekanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m² bazında 10 mg'lık önerilen maksimumklinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen dozayakınken, sıçanlarda durum böyle değildir.

Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır.

*50 kg'lık hasta ağırlığına göre Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deneysel modellerde genotoksik veya karsinojenik etkilerde belirsiz veriler sunmuştır. Ancak, insanlarda kapsamlı hidroklorotiyazidkullanım deneyimi ile neoplazma artışı arasında bir ilişki gösterilememiştir.