Buprapan 150 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BUPRAPAN 150 mg Uzatılmış Salımlı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bupropiyon hidroklorür: 150 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Beyaz ile beyaza yakın renkte, kaplı, kenarları eğimli, dairesel şekilli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BUPRAPAN, majör depresif atakların tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinler:

Önerilen başlangıç dozu, günde bir defa 150 miligramdır. Klinik çalışmalarda optimal bir doz belirlenmemiştir. Bu dozun 4 hafta kullanılmasından sonra düzelme sağlanamazsa doz, gündebir defa 300 miligrama yükseltilebilir. Ardı ardına kullanılan dozlar arasında en az 24 saatbulunmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bupropiyonun etkisinin, tedaviye başlanmasından 14 gün sonra başladığı bildirilmiştir. Bütün antidepresan ilaçlarda olduğu gibi BUPRAPAN tedavisinde de tam antidepresan etki tedaviyehaftalarca devam edilinceye kadar belirgin olmayabilir.

İdame tedavisi:

Depresyon tedavisi için, akut depresyon ataklarında antidepresan ilaç tedavisine 6 ay veya daha uzun süre devam edilmesi gerektiği, genellikle kabul edilir. Bupropiyonun 1 yıla kadar uzunsüreli tedavide etkili olduğu gösterilmiştir.

BUPRAPAN tedavisinin kesilmesi:

BUPRAPAN ile yapılan klinik çalışmalarda, (değerlendirme ölçekleri yerine spontan bildirilen olaylar olarak belirlenen) ilaç kesilme reaksiyonları gözlenmemiştir. Buna karşın, tedaviye sonverileceği zaman kademeli doz azaltımı düşünülebilir. Bupropiyon, katekolaminlerin nöronalgeri alımının seçici bir inhibitörüdür ve bir geri tepme etkisi veya ilacı bırakma reaksiyonlarıolasılık dışı bırakılamaz.

Uygulama şekli:

BUPRAPAN tablet, bütün olarak yutulmalıdır. Nöbetler dahil olmak üzere advers olay riskinde artışa neden olabileceğinden tabletler kesilmemeli, ezilmemeli ya da çiğnenmemelidir.

BUPRAPAN tablet, aç ya da tok karnına alınabilir.

Uykusuzluk, çok sık görülen, ancak çoğu zaman geçici bir advers olaydır. Günlük dozların, yatarken alınmasından kaçınılması (dozlar arasında en az 24 saat bulunması koşuluyla) veyaklinik bakımdan dozun azaltılması, uykusuzluğun azalmasını sağlayabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bupropiyon ve aktif metabolitleri normale kıyasla daha fazla birikebileceğinden, önerilen doz günde bir defa 150 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm

4.4).Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar:

Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve adolesanlarda antidepresan ilaç tedavisi, intihar düşüncesinde ve davranışında artış riski ile ilişkilidir.

BUPRAPAN, çocuklarda veya 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). BUPRAPANuıftig48iveKaş^d^ iJküçüfczahastalardaki güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda etkililik belirsizdir. Bir klinik çalışmada, yaşlı kişiler yetişkinlerle aynı doz rejimini takip etmiştir. Bazı yaşlı hastalarda duyarlılığın daha fazla olacağı göz ardı edilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

BUPRAPAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Bupropiyona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda (bkz. Bölüm 6.1),

• Nöbet insidansı doza bağlı olduğundan, doz aşımından kaçınmak için bupropiyon içerenherhangi başka bir ilaç kullanan hastalarda,

• Halen nöbet bozukluğu olan veya nöbet geçmişi olan hastalarda,

• Bilinen merkezi sinir sistemi tümörü olan hastalarda,

• Tedavi sırasında herhangi bir zamanda alkol ya da kullanımının durdurulmasına nöbetriskinin eşlik ettiği bilinen herhangi bir ilaç (özellikle benzodiazepinler vebenzodiazepin benzeri ilaçlar) kullanmayı birdenbire bırakan hastalarda,

• Şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda,

• Bulimia veya anoreksia nervoza teşhisi konulan veya bu bozuklukları daha öncedenbulunan hastalarda.

BUPRAPAN ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOİ) birlikte kullanılması kontrendikedir. İrreversibl MAO inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonraBUPRAPAN tedavisine başlanabilmesi için aradan en az 14 gün geçmiş olmalıdır. Reversiblmonoamin oksidaz inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonra 24 saat geçmişolması, BUPRAPAN tedavisine başlanabilmesi açısından yeterlidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriNöbetler:

Bupropiyon tedavisine doza bağlı nöbet riski eşlik ettiğinden, modifiye salımlı bupropiyon tabletlerinde önerilen doz aşılmamalıdır. Günde 450 miligrama varan dozların kullanıldığıklinik çalışmalar sırasında modifiye salımlı bupropiyon tedavisine eşlik ettiği bildirilen tümnöbet insidansı yaklaşık % 0,1'dir.

BUPRAPAN tedavisine eşlik eden nöbet riski; nöbet eşiğini düşüren, nöbetlere zemin hazırlayan risk faktörlerinin varlığında artar. Bu bakımdan BUPRAPAN, nöbet eşiğinindüşmesine zemin hazırlayan bir veya birkaç durumun mevcut olduğu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

Bütün hastalar, aşağıdakiler de dahil olmak üzere, nöbetlere zemin hazırlayan risk faktörlerinin mevcut olup olmadığı konusunda değerlendirilmelidir:

• Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçların (antipsikotikler, antidepresanlar, sıtma tedavisi ilaçları, tramadol, teofilin, sistemik steroidler, kinolonlar ve sedatif etkisi olan

Belge Do

• Kötü amaçla alkol kullanımı (bkz. Bölüm 4.3)

• Kafa travması öyküsü

• Hipoglisemik ilaçlarla veya insülinle tedavi edilmekte olan diyabet

• Merkez sinir sistemi uyarıcılarmm veya iştah kesici ilaçların kullanılması

Tedavi sırasında nöbet gelişen hastalarda BUPRAPAN kullanılmasına son verilmelidir. Bu hastalarda BUPRAPAN kullanılması önerilmez.

Etkileşimler (bkz. Bölüm 4.5):

Bupropiyonun veya metabolitlerinin plazma düzeyleri farmakokinetik etkileşimlere bağlı olarak değişebilir ve bu durum ağız kuruluğu, uykusuzluk, nöbetler gibi istenmeyen etkilerin gelişmeolasılığının artmasına neden olabilir. Bu nedenle bupropiyonun, bupropiyon metabolizmasınınindüksiyonuna veya inhibisyonuna yol açan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılması gerekir.

Bupropiyon, sitokrom P450 2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını inhibe eder. Bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçların bupropiyonla birlikte kullanılmasısırasında dikkatli olunmalıdır.

Literatürde, CYP2D6'yı inhibe eden ilaçların, tamoksifenin aktif metaboliti olan endoksifenin konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle tamoksifen tedavisi sırasında, CYP2D6inhibitörü olan bupropiyon kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Nöropsikiyatri:

İntihar/İntihar düşünceleri veya klinik durumun kötüleşmesi:

Depresyon; intihar düşüncelerinde, kendine zarar verme ve intiharda (intihar bağlantılı olaylar) artan risk ile ilişkilidir. Bu risk, önemli ölçüde remisyon sağlanıncaya dek devam eder. İyileşme,tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha uzun süre ile olmayabilir ve bu yüzden hastalar,iyileşme görülene dek, yakından takip edilmelidir. Klinik deneyimler, düzelmenin ilkaşamalarında intihar riskinin artabileceğini göstermiştir.

İntihar bağlantılı olay öyküsü olan veya tedavi başlangıcından önce intihar düşüncesi bulunan hastalar intihar düşüncesi veya intihara teşebbüs açısından daha büyük risk altındadır ve tedavisüresince dikkatli şekilde takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozuklukları olan yetişkin hastalarda antidepresan ilaç kullanımı için yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların meta analizi, plasebo verilen 25 yaşından küçük hastalarile karşılaştırıldığında, intihar davranışında antidepresan kullanımı ile birlikte risk artışıolduğunu göstermiştir.

UYARI:

Antidepresanların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımının, intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcıve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde, hastanıngösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da^{intihar olasılığı} g^{ibi nedenl}ei^lee^^^s|anin agete^kka^ilesⁱegsrikseşte^{davi edicilerle} y^{akinen izlenmesi}

Belge Dİtğerekl^ir; BUPRAPAN^^^^8yaşı^altfndaki hastgtard&efeulSanitoendika'syo^kyoktüt-titek-ebys

ilacın kullamlmasma son verilme olasılığı dahil, tedavi rejiminde değişiklik yapılması ve bu bağlamda ilacın kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Mani ve bipolar bozukluk dahil nöropsikiyatrik semptomlar:

Nöropsikiyatrik semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle de, daha çok psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda olmak üzere, psikotik ve manik semptomatoloji gözlenmiştir.Ayrıca, bir majör depresif atak bipolar bozukluğun ilk belirtisi olabilir. Kontrollü çalışmalardasaptanmamış olmasına rağmen, bipolar bozukluk riski olan hastalarda böyle bir atağın tekbaşına antidepresan ilaç verilerek tedavi edilmesinin genellikle mikst/manik atak gelişmeolasılığını artırdığına inanılmaktadır. Bipolar bozukluk öyküsü olan hastalarda, bupropiyonunduygu durum stabilizörleri ile kombinasyon şeklinde kullanıldığı sınırlı klinik veriler maniyedeğişme oranının düşük oranda olduğunu düşündürmektedir. Antidepresan ilaç tedavisinebaşlanmadan önce hastaların, bipolar bozukluk riski bakımından yeterince araştırılması gerekir.Böyle bir tarama intihar, bipolar bozukluk ve depresyon ailesel öyküsü dahil ayrıntılı birpsikiyatrik öyküyü içermelidir.

Hayvanlardan elde edilen veriler, kötü amaçla kullanım potansiyeli bulunduğu izlenimini vermektedir. Ancak insanlardaki kötü amaçla kullanım eğilimiyle ilgili çalışmalar ve genişkapsamlı klinik deneyim, bupropiyonun kötüye kullanım potansiyelinin düşük olduğunugöstermektedir.

Elektrokonvülsif tedavi uygulanan hastalarda bupropiyonla edinilen klinik deneyim sınırlıdır. Elektrokonvülsif tedavi alan hastalarda beraberinde bupropiyon tedavisi uygulanırken dikkatliolmak gerekir.

Aşırı duyarlılık:

Tedavi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda BUPRAPAN kullanımına derhal son verilmelidir. Doktorlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının BUPRAPAN kullanımıdurdurulduktan sonra da ilerleyebileceğini veya nüks edebileceğini bilmeli ve semptomatiktedavinin yeterli bir süre (en az bir hafta) devam etmesini garanti altına almalıdır. Deridöküntüsü, kaşıntı, ürtiker veya göğüs ağrısı tipik aşırı duyarlılık semptomlarındandır amaanjiyoödem, dispne/bronkospazm, anafilaktik şok, eritem multiform veya Stevens-Johnsonsendromu gibi daha şiddetli reaksiyonlar da gelişebilir. Deri döküntüsü ve gecikmiş aşırıduyarlılığı düşündüren diğer semptomlarla birlikte eklem ağrıları, kas ağrıları ve ateş debildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastaların çoğundasemptomlar, bupropiyon kullanımının durdurulmasını ve antihistaminik ya da kortikosteroidkullanılmasını takiben düzelmiş ve zaman içerisinde tamamen kaybolmuştur.

Kardiyovasküler hastalık:

Kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda gelişen depresyon tedavisinde bupropiyon kullanımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda dikkatli olmak gerekir. Ancakbupropiyon, iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalardaki sigarayı bırakmaçalışmalarında genellikle iyi tolere edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Kan basıncı:

Bupropiyonun, depresyonu olmayan Evre I hipertansiyon hastalarında kan basıncını anlamlı derecede yükseltmediği gösterilmiştir. Ancak klinik pratikte, bupropiyon kullanan hastalardabazı vakalarda akut tedavi gerektirebilecek ve şiddetli olabilecek hipertansiyon bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Bu durum, daha önce hipertansif olan veya olmayan hastalardagözlemlenmiştir.

Tedavi başlangıcında, özellikle tedavi öncesi hipertansiyonu olan hastalarda, kan basıncı ölçülmeli ve izlenmelidir. Kan basıncında klinik olarak anlamlı yükselme gözlendiğindeBUPRAPAN tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Bupropiyonun ve nikotin transdermal sisteminin birlikte kullanılması kan basıncının yükselmesiyle sonuçlanabilir.

Brugada sendromu:

Bupropiyon, kalp durmasına ve/veya ani ölüme yol açabilen karakteristik EKG değişiklikleri (sağ prekordiyal derivasyonlarda ST segment yükselmesi ve T dalga anormallikleri) ileseyreden nadir bir kalıtsal kardiyak sodyum kanalı hastalığı olan Brugada sendromunu ortayaçıkarabilir. Brugada sendromu veya ailede kardiyak arrest veya ani ölüm öyküsü gibi riskfaktörleri olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Özel hasta grupları:

Pediyatrik popülasyon:

Antidepresan ilaç tedavisi majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuklarda ve adolesanlarda intihar düşüncesinde ve davranışında artış riski ile ilişkilidir.

BUPRAPAN, çocuklarda veya 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). BUPRAPAN'ın 18 yaşından küçük hastalardaki güvenliliği ve etkililiğisaptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Bupropiyon, karaciğerde yoğun bir şekilde aktif metabolitlerine metabolize olur ve bunlar metabolize olmaya devam eder. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecelikaraciğer sirozu olan hastalarda bupropiyon farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı birfark gözlenmemiş, bireysel hastalarda bupropiyon plazma seviyeleri daha yüksek birdeğişkenlik göstermiştir. Bu sebeple, hafif ile orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalardaBUPRAPAN dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği olan tüm hastalar, yüksek ilaç veya metabolit seviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından (örneğin; uykusuzluk, ağız kuruluğu, nöbetler) yakındanizlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bupropiyon, esas olarak metabolitleri şeklinde idrarla atılır. Dolayısyla bu hastalarda aktif metabolitler normale kıyasla daha fazla birikebilir. Bu hastalar yüksek ilaç veya metabolitseviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından (örneğin; uykusuzluk, ağız kuruluğu,nöbetler) yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm

4.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda etkililik belirsizdir. Bir klinik çalışmada, yaşlı kişiler yetişkinlerle aynı doz rejimini takip etmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2). Bazı yaşlı hastalarda duyarlılığın dahafazla olacağı göz ardı edilemez.

İdrar testi ile etkileşim:

Amfetamin benzeri bir kimyasal yapıya sahip olan bupropiyon, bazı idrarda hızlı ilaç taramalarında kullanılan analizlerle etkileşime girmektedir ve bu özellikle amfetaminler içinyanlış pozitif okumalara neden olabilir. Pozitif sonuç genellikle daha spesifik bir yöntemledoanmalıdır.

Uygun olmayan uygulama yolları:

Bupropiyon sadece oral kullanıma yöneliktir. Ezilen tabletlerin inhale edildiği ya da çözülen bupropiyonun enjekte edildiği bildirilmiştir ve bu durumlar hızlı salıma, daha hızlı emilime vepotansiyel doz aşımına neden olabilir. Bupropiyon intranazal yolla ya da parenteral enjeksiyonile uygulandığında nöbetler ve/veya ölüm vakaları bildirilmiştir.

Serotonin sendromu:

BUPRAPAN ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik ajan birlikte kullanıldığında, potansiyelolarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotonin sendromu pazarlama sonrası deneyimlerdebildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer başka serotonerjik ajanlarla birlikte kullanım klinik açıdangerekiyorsa, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artışları sırasında hastanın dikkatle takip edilmesiönerilmektedir.

Serotonin sendromu; mental durum değişikliklerini (örneğin; ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örneğin; taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi), nöromüskülerbozuklukları (örneğin; hiperrefleksi, enkordinasyon, rijidite) ve/veya gastrointestinalsemptomları (örneğin; bulantı, kusma, ishal) içerebilir. Serotoninsendromundan

şüphelenilmesi durumunda, semptomların şiddetine bağlı olarak doz azaltımı veya tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz A ve B inhibitörleri, bupropiyondan farklı bir mekanizma ile katekolaminerjik yolakları da etkilediğinden, BUPRAPAN ve monoamin oksidazinhibitörlerinin (MAOİ) eş zamanlı kullanımı, istenmeyen etkilerin olasılığınıartırabileceğinden, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İrreversibl MAOİ'lerin kullanımının

sonlandırılması ile BUPRAPAN ile tedavinin başlaması arasında en az 14 günlük bir zaman geçmesi gerekir. Reversibl MAOİ'ler için 24 saatlik bir periyot yeterlidir.

Bupropiyonun diğer ilaçlar üzerinde etkisi

Bupropiyon ve ana metaboliti olan hidroksibupropiyon CYP2D6 izoenzimi tarafından metabolize edilmeseler de bu izoenzimin yolağını inhibe ederler. Sağlıklı gönüllülerdebupropiyon ve desipraminin birlikte kullanımı CYP2D6 izoenziminin aşırı metabolizörü olarakbilinir ve bu durum desipraminin Cmaks ve AUC değerlerinde artışa sebep olur (2 ila 5 kat).CYP2D6'nin inhibisyonu son bupropiyon dozunun ardından en az 7 gün devam etmiştir.

Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan dar terapötik indeksli tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, eş zamanlı kullanılacak olan tıbbi ürünün doz aralığının alt limiti ile başlatılmalıdır.Bu tıbbi ürünler bazı antidepresanları (örneğin; desipramin, imipramin), antipsikotikleri(örneğin; risperidon, tiyoridazin), beta blokörleri (örneğin, metoprolol), selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve Tip 1C antiaritmikleri (örneğin; propafenon, flekainit) içerir.BUPRAPAN, halihazırda bu tip bir ürünü kullanan bir hastanın tedavi rejimine ekleniyorsa,orijinal tıbbi ürünün dozunun düşürülmesi gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu durumlarda,BUPRAPAN ile tedavinin beklenen faydaları, potansiyel risklerine karşı dikkatledeğerlendirilmelidir.

BUPRAPAN ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik ajan birlikte kullanıldığında, potansiyelolarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotonin sendromu pazarlama sonrası deneyimlerdebildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Etkililik için CYP2D6 aracılı metabolik aktivasyona gerek duyan ilaçlar (örneğin, tamoksifen), bupropiyon gibi CYP2D6 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulandığında etkinliklerinde azalmagözlenebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Bir selektif geri alım inhibitörü olan sitalopram primer olarak CYP2D6 üzerinden metabolize olmamakla birlikte, bir çalışmada bupropiyon sitalopramın Cmaks ve AUC ölçümlerini sırasıyla%30 ve %40 oranda arttırmıştır.

Bupropiyonun digoksin ile eş zamanlı uygulanması digoksin seviyelerini azaltabilir. Bir çapraz çalışma karşılaştırmasına göre, sağlıklı gönüllülerde digoksin AUC 0-24 saat değerleri düşmüşve renal klerens artmıştır. Klinisyenler, bupropiyon tedavisi sonlandırıldığında digoksinseviyelerinin artabileceğinin farkında olmalı ve olası digoksin toksisitesine karşı hasta takipedilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin bupropiyon üzerindeki etkisi:

Bupropiyon, primer olarak sitokrom P450 CYP2B6 yoluyla temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona metabolize edilir (bkz. Bölüm 5.2). Bupropiyon metabolizmasını CYP2B6izoenzimi yoluyla etkileyebilecek tıbbi ürünlerin (örneğin, CYP2B6 substratları olansiklofosfamid, ifosfamid ve CYP2B6 inhibitörleri olan orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) eşzamanlı kullanılması, bupropiyon plazma seviyelerinde yükselme ve aktif metabolithidroksibupropiyon seviyelerinde azalma ile sonuçlanabilir. Bupropiyon metabolizmasının

CYP2B6 enzimi yoluyla inhibe olmasının klinik sonuçları ve bupropiyon-hidroksibupropiyon oranındaki bağlantılı değişiklikler bilinmemektedir.

Bupropiyon büyük ölçüde metabolize edildiğinden, metabolizmayı indüklediği (örneğin; karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, ritonavir, efavirenz) ya da inhibe ettiği (örneğin, valproat)bilinen ilaçlarla eş zamanlı uygulama için, ilacın klinik etkililiğini veya güvenliliğinietkileyebileceğinden, dikkatli olunmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir dizi çalışmada, ritonavir (günde iki kez 100 mg veya günde iki kez 600 mg) veya 100 mg ritonavire ek olarak günde iki kez 400 mg lopinavir kullanımı, dozabağlı biçimde bupropiyon ve major metabolitlerine maruziyeti yaklaşık %20 ila %80 oranındaazaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Benzer şekilde, iki hafta süreyle günde bir kez 600 mg dozundauygulanan efavirenz, bupropiyon maruziyetini yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Azalmışmaruziyetin klinik sonuçları net olmamakla birlikte majör depresyon tedavisinde etkililiğinazalmasını içerebilir. Bupropiyon ile birlikte bu ilaçlardan herhangi birini kullanan hastalarda,bupropiyon için önerilen maksimum doz aşılmadan, bupropiyon dozunun arttırılmasıgerekebilir.

Diğer etkileşim bilgileri:

Levodopa veya amantadin kullanan hastalarda eşzamanlı olarak BUPRAPAN kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Sınırlı klinik veriler, levodopa veya amantadin ile eşzamanlı olarakbupropiyon kullanan hastalarda istenmeyen etki insidansının daha yüksek olduğunudüşündürmektedir (örneğin; bulantı, kusma ve nöropsikiyatrik olaylar. Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik veriler bupropiyon ve alkol arasında bir farmakokinetik etkileşim tanımlamasa da, bupropiyon tedavisi sırasında alkol tüketen hastalarda seyrek şekilde advers nöropsikiyatrikolaylar veya azalan alkol toleransı bildirilmiştir. BUPRAPAN tedavisi sırasında alkol tüketimiminimuma indirilmeli veya kullanılmamalıdır.

Bupropiyon ve eş zamanlı uygulanan benzodiyazepinlere ait farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır.

İn vitro

metabolik yolaklara göre bu tip bir etkileşime dair bir dayanakbulunmamaktadır. Bupropiyonun sağlıklı gönüllülerde diazepam ile eş zamanlı uygulanmasınınardından, diazepamın tek başına uygulanmasına kıyasla, daha az sedasyon olmuştur.

Bupropiyonun antidepresanlarla (desipramin ve sitalopram dışında), benzodiyazepinlerle (diazepam dışında) veya nöroleptiklerle kombinasyonunun sistematik bir değerlendirmesibulunmamaktadır. St. John's Wort ile de sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır.

BUPRAPAN ve nikotin transdermal sistemlerinin (NTS) birlikte kullanılması kan basıncının yükselmesine neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

BUPRAPAN'm insanlarda gebelik döneminde kullammınm güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların BUPRAPAN kullandıkları süre boyuncauygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilir.

Gebelik dönemi:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BUPRAPAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Annenin gebeliğin ilk trimesterinde bupropiyona maruziyeti sonrasına ait gebelik dönemi verileri için yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalarda, özellikle ventriküler septal bozukluğu vesol ventriküler çıkış yolu bozukluğu olmak üzere, belirli konjenital kardiyovaskülermalformasyonların riskinde artış bildirilmiştir. Bu bulgular çalışmalar arasında tutarlı değildir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insanlarda reprodüktif toksisite için doğrudan veyadolaylı zararlı bir etki göstermemiştir. BUPRAPAN, annenin klinik durumunun bupropiyon iletedavi gerektirdiği ve alternatif tedavi seçeneği bulunmadığı durumlar dışında gebelik süresincekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Bupropiyon ve metabolitleri insanlarda anne sütüne geçer. Emzirmenin veya BUPRAPAN tedavisinin kesilmesine yönelik karar, emzirmenin yenidoğan bebeğe ve BUPRAPANtedavisinin anneye olan faydaları göz önünde bulundurularak alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Bupropiyonun insan üreme yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılan bir üreme çalışmasında bozulmuş fertilite ile ilgili herhangi bir bulgugörülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Merkezi sinir sisteminde etkili diğer ilaçlar gibi bupropiyon da yargı veya motor ve kognitif beceriler gerektiren fonksiyonların yerine getirilme yeteneğini etkileyebilir. Bu nedenle,hastalar BUPRAPAN tedavisinin performanslarını olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya

ka^daa^ra araç v

24.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyimlerden elde edilen istenmeyen etkiler, sistemik organ sınıflarına ve sıklıklarına göre aşağıda listelenmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıdaki başlıklar altında sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100),seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çokseyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi, lökopeni ve trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, ürtiker)

Çok seyrek: Anjiyoödem, dispne/bronkospazm ve anafilaktik şok dahil, daha şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları. Deri döküntüsüyle ilişkili artralji, miyalji, ateş ve gecikmiş aşırıduyarlılık izlenimi veren diğer semptomlar bildirilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığınıandırabilir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksia Yaygın olmayan: Kilo kaybı

Çok seyrek: Kan glukoz bozuklukları Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: İnsomnia (bkz. Bölüm 4.2)

Yaygın: Ajitasyon, anksiyete

Yaygın olmayan: Depresyon (bkz. Bölüm 4.4), konfüzyon

Çok seyrek: Agresyon, hostilite, irrritabilite, huzursuzluk, hallüsinasyonlar, kabuslar dahil anormal rüyalar, depersonalizasyon, delüzyonlar, paranoid fikirler Bilinmiyor: İntihardüşünceleri ve intihar davranışları***, psikoz, disfemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Tremor, sersemlik

(dizziness),

tat duyusu bozuklukları Yaygın olmayan: Konsantrasyon bozukluğuSeyrek: Nöbetler (bkz. dipnot)**

Çok seyrek: Distoni, ataksi, Parkinsonizm, inkoordinasyon, bellek bozukluğu, parestezi, senkop Bilinmiyor: Serotonin sendromu****

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi Çok seyrek: Palpitasyonlar

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Kan basıncınm (bazen şiddetle) yükselmesi, deride kızarma Çok seyrek: Vazodilatasyon, postüral hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruması, bulantı ve kusma dahil gastrointestinal semptomlar/belirtiler Yaygın: Karın ağrısı, kabızlık

Hepatobiliyer hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde yükselme, sarılık, hepatit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları^{1 21 2}

Yaygın: Deri döküntüsü, kaşıntı, terleme

Çok seyrek: Eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, sedef hastalığının

(psoriasis)

alevlenmesi

Bilinmiyor: Kötüleşen sistemik lupus eritematozus sendromu, kutanöz lupus eritematozusu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Seğirme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Sık idrara çıkma ve/veya idrar retansiyonu, üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, göğüs ağrısı, asteni

***Bupropiyon tedavisi sırasında veya tedavinin erken dönemde bırakılmasından sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışı vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

****Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik tıbbi ürün ve bupropiyon arasındaki etkileşimin birsonucu olarak serotonin sendromu gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimal terapötik dozun 10 katını aşan dozların akut olarak alındığı bildirilmiştir. Doz aşımı; Bölüm 4.8'de listelenen olayların yanı sıra uyuşukluk, bilinç kaybı ve/veya QRS uzaması dahililetim bozuklukları, aritmiler ve taşikardi gibi elektrokardiyogram (EKG) değişikliklerişeklinde belirtilere/semptomlara da neden olmuştur. Genellikle QRS uzaması ve artmış kalpritmi ile birlikte görülen QTc uzaması da raporlanmıştır. Doz aşımı gerçekleşen hastalarınneredeyse tümü, geride araz bırakmaksızın iyileşmiştir ama doz aşımının çok yüksekmiktarlarda gerçekleştiği ender hastalarda bupropiyona eşlik eden ölüm bildirilmiştir. Ekolarak, serotonin sendromu da bildirilmiştir.

Tedavi:

Doz aşımında hastanın hastaneye yatırılması önerilir. EKG ve vital belirtiler izlenmelidir.

Yeterli bir hava yolu, oksijenlenme ve ventilasyon sağlanmalıdır. Aktif kömür kullanılması da önerilmektedir. Bupropiyonun spesifik antidotu bulunmamaktadır. İleri müdahaleler klinikendikasyona uygun olarak yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06 AX12

Etki mekanizması:

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımını selektif olarak inhibe eder; indolaminlerin (serotonin) geri alınımı üzerinde minimal etkiye sahiptir vemonoamin oksidazı inhibe etmez.

Antidepresan olarak bupropiyonun etki mekanizması bilinmemektedir ancak bu etkinin noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştiği tahminedilmektedir.

Klinik etkililik:

Bupropiyonun antidepresan aktivitesi, majör depresif bozukluğu (MDB) olan toplamda 1155 BUPROPİYON XL hastası ve 1868 BUPROPİYON SR hastasını içeren bir klinik programdaaraştırılmıştır. 3'ü AB'de 300 mg/güne varan dozlarda ve 4'ü ABD'de 450 mg/gün'e varanesnek bir doz aralığında olmak üzere, toplamda 7 çalışmada BUPROPİYON XL'in etkililiğiincelenmiştir. Buna ilaveten, BUPROPİYON SR ile MDB'de yürütülen 9 çalışmanınBUPROPİYON XL'nin (günde bir kez) BUPROPİYON SR (günde iki kez) tabletebiyoeşdeğerliğinde destekleyici olduğu kabul edilmektedir.

BUPROPİYON XL, 150-300 mg aralığında dozların kullanıldığı birebir aynı iki çalışmanın birinde Montgomery Asberg Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (MADRS) toplamskorundaki iyileşme ile ölçüldüğü üzere plaseboya karşı istatistiksel üstünlük göstermiştir.Yanıt ve remisyon oranları da plaseboya kıyasla BUPROPİYON XL ile istatistiksel açıdananlamlı olarak daha yüksektir. Yaşlı hastalarda yürütülen üçüncü bir çalışmada, plaseboyakıyasla istatistiksel üstünlük birincil parametre olan MADRS'deki başlangıca göre ortalamadeğişiklikte (ileri taşınan son gözlem noktası) sağlanamamış olsa da ikincil bir analizde(gözlenen vaka) istatistiksel olarak anlamlı etkiler görülmüştür.

BUPROPİYON XL (300-450 mg) ile ABD'de yürütülen 4 çalışmanın 2'sinde birincil sonlanım noktasında anlamlı fayda gösterilmiştir. İki pozitif çalışmadan biri MDB'li hastalarda plasebokontrollü bir çalışma ve diğeri MDB'li hastalarda aktif kontrollü bir çalışmadır.

Bir relaps önleme çalışmasında, açık etiketli BUPROPİYON SR (300 mg/gün) ile 8 haftalık akut tedaviye yanıt veren hastalar 44 ilave hafta boyunca ya BUPROPİYON SR ya da plaseboyarandomize edilmiştir. BUPROPİYON SR birincil sonuç ölçümünde plaseboya kıyaslaistatistiksel anlamlı üstünlük göstermiştir (P<0,05). Etkinin 44 haftalık çift kör takip periyodusırasında korunma insidansı BUPROPİYON SR ve plasebo için sırasıyla %64 ve %48'dir.

Klinik güvenlilik:

Uluslararası Gebelik Kaydında ilk trimesterde bupropiyona prenatal maruziyetli gebeliklerde prospektif olarak gözlenen kardiyak doğum kusurları oranı 9/675'tir (%1,3).

Retrospektif bir çalışmada, bupropiyona binin üzerinde ilk trimester maruziyetinde konjenital veya kardiyovasküler malformasyonlar için diğer antidepresanların kullanılmasına kıyasla dahayüksek bir oran tespit edilmemiştir.

Ulusal Doğum Kusurları Önleme Çalışmasından verilerin kullanıldığı retrospektif bir çalışmada, kendi kendine bildirilen erken gebelikte maternal bupropiyon kullanımı ve bebektesol kalp çıkış yolu defekti görülmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.

Maternal bupropiyon kullanımı ile kardiyal defekt veya herhangi bir kalp defekti arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Kusurları Çalışmasından verilerde ilave bir analizde maternal bupropiyon kullanımı ile sol çıkış yolu kalp defektlerinde istatistiksel olarak anlamlıbir artış tespit edilmemiştir. Bununla birlikte, ilk trimester sırasında tek başına bupropiyonkullanımını takiben ventriküler septal defektler için istatistiksel anlamlı bir ilişki gözlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmada, plaseboya kıyasla değiştirilmiş salımlı bupropiyon tabletlerin (450 mg/gün) sabit duruma kadar 14 günlük doz uygulamasından sonraQTcF aralığında üzerinde klinik anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere oral yoldan modifiye salımlı tablet olarak günde bir kere 300 mg bupropiyon hidroklorür uygulamasından sonra yaklaşık 160 ng/ml olan maksimum plazmakonsantrasyonları(Cmaks) yaklaşık 5. saatte gözlenmektedir. Kararlı durumda,

hidroksibupropiyonun Cmaks ve AUC değerleri bupropiyonun sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 katıdır. Treohidrobupropiyonun kararlı durumdaki Cmaks'ı bupropiyonunkine benzerdir ve AUCyaklaşık 5 kat daha yüksektir; diğer yandan eritrohidrobupropiyonun plazma konsantrasyonlarıbupropiyonunkine benzerdir. Hidroksibupropiyonun pik plazma düzeylerine 7. saatte,eritrohidrobupropiyion ve treohidrobupropiyon için bu düzeylere 8. saatte ulaşılmaktadır.Bupropiyon ve onun aktif metabolitleri olan hidroksibupropiyonun ve treohidrobupropiyonunAUC ve Cmaks değerleri, tekli dozları takiben 50-200 mg doz aralığında ve kronik dozuygulamasını takiben 300-450 mg/gün doz aralığında dozla orantılı olarak artmaktadır.

Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Diğer yandan üriner atılım verileri, bupropiyon dozunun en az %87'sinin emildiğini göstermektedir.

Besinlerle birlikte alınması, değiştirilmiş salımlı bupropiyon tabletlerin emilimini önemli ölçüde etkilemez.

Dağılım:

Bupropiyon, yaklaşık 2000 L'lik görünür dağılım hacmi ile geniş ölçüde dağılır.

Bupropiyon, hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon plazma proteinlerine orta düzeyli bağlanma gösterir (sırasıyla %84, %77 ve %42).

Bupropiyon ve onun aktif metabolitleri insan sütüne geçmektedir. Yapılan hayvan çalışmalarında, bupropiyon ve onun aktif metabolitlerinin kan-beyin bariyerini ve plasentayıgeçtiği gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen Pozitron EmisyonTomografisi çalışmalarında, bupropiyonun MSS'ye geçtiği ve striatal dopamin geri alımtaşıyıcısına bağlandığı (günde iki kere 150 mg dozda yaklaşık %25) gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanlarda geniş kapsamlı olarak metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir:hidroksibupropiyon ve amino alkol izomerleri,

treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon. Bu metabolitler, plazma konsantrasyonları bupropiyonunki kadar yüksek ya da ondan daha yüksek olduğu zaman klinik önem taşıyabilir.

Aktif metabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek idrarla atılır. Bu inaktif metabolitlerin bazıları tam olarak karakterize edilmemiş olup, konjugatları da içerebilir.

İn vitro

çalışmalar, bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir. Bu sürece CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 isedaha az dahil olurlar. Treohidrobupropiyonun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahilolurken, sitokrom P450 izoenzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun sitokrom P450 karşısındaki inhibisyon potansiyeline ilişkin çalışma bulunmamaktadır.

Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de Ki değerleri sırasıyla 21 ve 13,3 mikromolar olmak üzere CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler.

Bupropiyonun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben, kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. İnsanlarda, önerilen dozlarda 10 ila 45 gün süre ile bupropiyon kullanan hasta yada gönüllülerde bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dairbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 200 mg ¹⁴C-bupropiyon verilmesinden sonra radyoaktif dozun % 87'si idrarda, % 10'u feçeste belirmiştir. Bupropiyon dozunun yalnızca %0,5'inin değişikliğe uğramaksızınvücuttan atılması, bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarak metabolize edilmesiyle bağdaşanbir bulgudur. ¹⁴C-bupropiyon dozunun %10'undan daha azı idrarda aktif metabolit olaraksaptanmıştır.

Bupropiyon hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama sanal klerens yaklaşık 200 L/saat'tir ve bupropiyonun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Bupropiyon ile karşılaştırıldığında, treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için eliminasyon yarılanmaömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33 saat) ve kararlı durum AUC değerleri sırasıyla 8 ve1,6 kat daha yüksektir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 8 gün içindeulaşılmaktadır.

BUPRAPAN yavaş salımlı tablet kaplamaları gastrointestinal sistem geçişleri esnasında bozulmadan kalabilir ve dışkı ile atılabilirler.

Hastalardaki karakteristik özellikler:Böbrek yetmezliği:

Bupropiyonun ve majör metabolitlerinin eliminasyonu böbrek yetmezliği ile azalabilir Son evre böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda sınırlıveriler bupropiyon ve/veya metabolitlerine maruziyetin arttığını göstermektedir (bkz. Bölüm4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Bupropiyon ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, hafif ila orta şiddette siroz görülen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı fark göstermezkenbireysel hastalar arasında daha fazla değişenlik gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli hepatiksirozu olan hastalar için bupropiyon Cmaks ve AUC değerleri sağlıklı gönüllülerdeki değerlerlekıyaslandığında önemli düzeyde artmış olup (ortalama fark sırasıyla yaklaşık %70 ve 3 kat),daha değişkendir ve ortalama yarılanma ömrü de daha uzun olmuştur (yaklaşık %40 kadar).Hidroksibupropiyon için, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, ortalama Cmaks daha düşükken(yaklaşık %70 kadar) ortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) vemedyan Tmaks daha geç (yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömürleri daha uzundur(yaklaşık 4 kat kadar). Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için, sağlıklı gönüllülerlekıyaslandığında, ortalama Cmaks daha düşük olma eğilimindedir (yaklaşık %30 kadar) veortalama AUC daha yüksek olma eğilimindedir (yaklaşık %50 kadar); medyan Tmaks daha geçtir(yaklaşık 20 saat kadar) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 2 kat kadar) (bkz.Bölüm 4.3).

Yaşlılar:

Yaşlılarda yürütülen farmakokinetik çalışmalar değişken bulgular göstermiştir. Bir tekli doz çalışması, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin daha gençyetişkinlerdekinden farklı olmadığını göstermiştir. Bir diğer tekli ve çoklu doz farmakokinetikçalışması bupropiyon ve metabolitlerinin birikiminin yaşlılarda daha büyük bir boyuttameydana gelebileceğini düşündürmüştür. Klinik deneyimde yaşlı ve genç hastalar arasındatolerabilitede farklar tanımlanmamıştır, ancak yaşlı hastalarda daha fazla duyarlılık göz ardıedilemez (bkz. Bölüm 4.4).

Bupropiyonun alkol ile in vitro salımı:

In vitro testleri, yüksek alkol konsantrasyonlarında (%40'a kadar) bupropiyonun modifiye edilmiş salım formülasyonundan daha hızlı salındığını göstermiştir (2 saatte %20'ye kadarçözünmüştür) (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maksimum önerilen insan dozunda elde edilene benzer maruziyetlerde sıçanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmaları (maruziyete ilişkin sistemik verilere dayalı olarak) fertilite, gebelikve fetal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya koymamıştır. mg/m2 bazında maksimum önerileninsan dozunun yedi katına kadar olan dozlar verilen tavşanlarda yürütülen üreme toksisiteçalışmalarında (maruziyete ilişkin sistemik veri bulunmamaktadır), iskelet değişikliklerinde

Belge Do

(fazladan torasik kaburgalar oluşması gibi yaygın anatomik değişikliklerin veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesi insidansında artış) hafif bir artış gözlenmiştir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda, insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon doz ile ilişkili şu semptomlara neden olmuştur: sıçanlarda ataksi vekonvülsiyonlar; köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her iki türde de letalite artışı.Hayvanlardaki görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimiz enzim indüksiyonusonucu sistemik maruziyet, hayvanlarda ve önerilen en yüksek dozun kullanıldığı insanlardabirbirine yakın bulunmuştur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda karaciğerde değişiklikler görülmüştür. Bu değişiklikler bir karaciğer enzim indükleyicisinin etkilerini yansıtmaktadır. İnsanlarda ise,önerilen dozlarda kullanılan bupropiyon kendi metabolizmasının indüksiyonuna nedenolmamaktadır. Bu sonuçlar, laboratuvar hayvanlarındaki karaciğer değişikliklerinin,bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesinde yalnızca sınırlı önem taşıdığıizlenimini vermektedir.

Genotoksisite verileri bupropiyonun, bakteriler üzerinde zayıf bir mutajen etkiye sahipken memelilerde ise böyle bir özellik taşımadığını gösterdiğinden, insanlarda genotoksik etkipotansiyelinden kaygı duymaya gerek yoktur. Farelerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar butürlerde karsinojen etkinin söz konusu olmadığını doamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polivinil alkol Gliserol dibehenatEtil selülozPovidonMakrogol

Metakrilik asit etil akrilat kopolimer dispersiyon (Eudragit L30 D-55)

Silikon dioksit Trietil sitratMetilen klorür

İzopropil alkol Amonyum klorür Avisel(PH102)

Magnezyum stearate Opadry 85F18422 WhiteSu

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden ve ışıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC - Alüminyum Blister.

30 adet uzatılmış salımlı tablet içeren kullanma talimatı ile birlikte karton kutularda sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Liba Laboratuarları A.Ş.

Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/398

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.11.2021

Ruhsat yenileme tarihi: 21.07.2022

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

¹

Aşırı duyarlılık kendisini deri reaksiyonları şeklinde gösterebilir. Bkz. “Bağışıklık sistemi hastalıkları” ve “Deri ve deri altı dokusu hastalıkları”
²

Nöbetlerin insidansı yaklaşık %0,1 (1/1.000)'dir. Bazı vakalarda post-iktal konfüzyonla veya bellek bozukluğuyla sonuçlanabi^nngenörcatizaztoffitk-M^nik nöbetler, en sık görülen nöbet

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys