kadar, 28 günlük bir kürün 1, uygulanan 1,25 mg/kg'dır (100 kg ve üzeri hastalar için maksimum 125 mg a Kadar).

Tablo 1:Doz Değişiklikleri

Advers Reaksiyon Şiddet* Doz Modifikasyonu* Cilt Reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4) Şüpheli Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermalnekroliz (TEN) Derhal durdurulur, tanının doanması için bir uzmana danışılır. SJS/TEN değilse, Grade 3 derireaksiyonlarına bakılır. Onaylanmış SJS veya TEN; Grade 4 veya tekrarlayan Grade 3 Kalıcı olarak sonlandırılır. Grade 3 Grade <1 olana kadar ara verilir, daha sonra aynı doz seviyesinde tedaviye devam edilir veyadozun bir doz seviyesinde azaltılmasıdeğerlendirilir. Hiperglisemi (bkz. Bölüm 4.4) Kan şekeri seviyesi > 250 mg/dL Kan şekerindeki artış <250 mg/dL'ye ulaşıncaya kadar ara verilir, daha sonra aynı doz seviyesindetedaviye devam edilir. Pnömoni (bkz. Bölüm 4.4) Grade 2 Kalıcı veya tekrarlayan Grade 2 pnömoni için Grade <1 olana kadar ara verilir, daha sonradozun bir doz seviyesinde azaltılmasıdeğerlendirilir. Grade > 3 Kalıcı olarak sonlandırılır. Periferik Nöropati (bkz. Bölüm 4.4) Grade 2 Grade <1 olana kadar ara verilir, daha sonra aynı doz seviyesinde tedaviye devam edilir (ilk defaortaya çıktıysa). Nüksetmesi durumunda, Grade<1 olana kadar ara verilir, daha sonra doz bir dozseviyesinde azaltılarak tedaviye devam edilir. Grade > 3 Kalıcı olarak sonlandırılır. Diğer hematolojik olmayan toksisite(bkz.Bölüm 4.8) Grade 3 Grade <1 olana kadar ara verilir, daha sonra aynı doz seviyesinde tedaviye devam edilir veyadozun bir doz seviyesinde azaltılmasıdeğerlendirilir. Grade 4 Kalıcı olarak sonlandırılır. Hematolojik toksisite (bkz. Bölüm 4.8) Grade 3 veya Grade 2 trombositopeni Grade <1 olana kadar ara verilir, daha sonra aynı doz seviyesinde tedaviye devam edilir veyadozun bir doz seviyesinde azaltılmasıdeğerlendirilir. Grade 4 Grade <1 olana kadar ara verilir, daha sonra doz bir doz seviyesinde azaltılır veya tedavisonlandırılır.

* Toksisite, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri Sürüm 5.0'a (NCI-CTCAE v5.0) göre derecelendirilmiştir; burada Grade 1 hafif, Grade 2 orta, Grade 3 şiddetli, Grade 4 ise yaşamı tehdit eden derecedir.

Tablo 2: Tavsiye Edilen Doz Azaltma Planı

	Doz Seviyesi
Başlangıç dozu	125 mg'a kadar 1,25 mg/kg
İlk doz azaltılması	100 mg'a kadar 1,0 mg/kg
İkinci doz azaltılması	75 mg'a kadar 0,75 mg/kg
Üçüncü doz azaltılması	50 mg'a kadar 0,5 mg/kg

Uygulama şekli:

• PADCEV yalnızca intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

• PADCEV riskli bir ilaçtır. Geçerli özel atık ve imha prosedürleri takip edilir.

Uygulamadan önce, PADCEVei^konu ssterikenjeksiıyân^ıuksu (SWFI) ile sulandırılır. Sulandırılmış Belge D(ÇöZelt?dahasofirâY%5Yaeks!röz «enfeksiyonu, %o,9=s©d^dktorür ^ enjeks^guVeya^aKtat^ Ringer

enjeksiyonu içeren bir intravenöz infüzyon torbasında seyreltilir.

Uygulamadan önce, tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara (toplam bilirubin 1-1,5 x normalin üst limiti (ULN) ve herhangi bir derecede AST veya toplam bilirubin <ULN ve AST >ULN) PADCEV uygulanırken,başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama gerekli değildir. PADCEV, yalnızca orta derecede karaciğeryetmezliği olan sınırlı sayıda hastada (n=3) araştırılmış ve şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda değerlendirilmemiştir

(bkz. Bölüm 5.2).Böbrek yetmezliği:

Hafif (CrCL >60-90 mL/dk), orta (CrCL 30-60 mL/dk) veya şiddetli (CrCL <30 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir

(bkz. Bölüm 5.2).Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda PADCEV'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, PADCEV ile tedavi edilen 680 hastanın 440'ı (%65'i) 65 yaş veya üzerinde olup, 168'i (%25'i) ise 75 yaş veya üzerindedir. Bu hastalar ve daha genç hastalar arasında güvenlilikveya etkililik açısından genel bir farklılık gözlenmemiştir

(bkz. Bölüm 5.2).4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Cilt Reaksiyonları

Enfortumab vedotinin ciltte eksprese edilen Nektin 4'e bağlanmasının bir sonucu olarak, cilt reaksiyonları enfortumab vedotin ile ilişkilendirilmiştir. Ateş veya grip-benzeri semptomlar, şiddetlibir cilt reaksiyonunun ilk belirtisi olabilir ve böyle bir durum açısından hastalar takip edilmelidir.

Çoğunlukla makülopapüler döküntü olmak üzere, hafif ila orta dereceli cilt reaksiyonları rapor edilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8).

Enfortumab vedotin ile tedavi edilen hastalarda, çoğunlukla tedavinin ilkkürü sırasında, SJS ve TEN dahil olmak üzere, ölümcül sonuçları olan şiddetli kutanöz adversreaksiyonlar da meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda, şiddetli cilt reaksiyonlarının başlamasınakadar geçen medyan süre 0,6 aydır (aralık: 0,1-6,4).

Hastalar, ilk kürden itibaren ve tedavi boyunca cilt reaksiyonları açısından izlenmelidir. Hafif ila orta dereceli cilt reaksiyonları için topikal kortikosteroidler ve antihistaminikler gibi uygun tedavilerdeğerlendirilebilir.

Şüpheli SJS veya TEN durumunda, tedavi derhal durdurulur ve özel bakım için hasta sevk edilir; tanı

ve müdahale prognozu iyileştirebileceğinden, çoklu biyopsilerin değerlendirilmesi de dahil olmak

igralama Kodu: 1Z\\Oİ)SIİV3ŞHY3Ş31^SH,Y3SHY3SHV?Z1Ax . . ,Belge,TAipf\dresi:https://\TOw^rkiye.aov.tr/saglikıtilck-ebys

üzere, nıstorojık açıdan do erken tanı için kritik öneme sanıptır. Doanmış SJS veya TEN,

Grade 4 veya tekrarlayan şiddetli cilt reaksiyonları durumunda, PADCEV tedavisi kalıcı olarak sonlandırılır. Grade 3 cilt reaksiyonları için, Grade <1 olana kadar tedaviye ara verilmeli ve hastaözel bakım için sevk edilmelidir. Tedaviye aynı doz seviyesinde devam edilmeli veya dozun bir dozseviyesinde azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Hiperglisemi

Enfortumab vedotin ile tedavi edilen, önceden diabetes mellitusu olan ve olmayan hastalarda ölümcül olaylar dahil, hiperglisemi ve diyabetik ketoasidoz (DKA) meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8.).Hiperglisemi, önceden var olan hiperglisemisi olan veya yüksek vücut kitle indeksine (>30 kg/m²)sahip olan hastalarda daha sık meydana gelmiştir. Başlangıç HbAlc'si >%8 olan hastalar klinikçalışmaların dışında bırakılmıştır. Diabetes mellitus veya hiperglisemisi olan veya risk altında olanhastaların, klinik olarak endike olduğu üzere, dozlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarakkan şekeri düzeyleri izlenmelidir. Kan şekeri >13,9 mmol/L kadar yükselirse (>250 mg/dL), kanşekeri <13.9 mmol/L (<250 mg/dL) olana ve uygun şekilde tedavi edilene kadar PADCEV tedavisineara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pnömoni

PADCEV ile tedavi edilen hastalarda ciddi, yaşamı tehdit edici veya ölümcül pnömoni meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda, PADCEV ile tedavi edilen 680 hastanın %3,1'inde pnömonininherhangi bir derecesi ve %0,7'sinde ise Grade 3-4 pnömoni görülmüştür. Klinik çalışmalarda,pnömoninin başlamasına kadar geçen medyan süre 2,9 ay (aralık: 0,6 - 6) olmuştur.

Radyolojik muayenede hastalar hipoksi, öksürük, dispne veya interstisyel infiltratlar gibi pnömoni göstergesi olan belirti ve semptomlar açısından takip edilir. Uygun incelemeler aracılığıyla bu türbelirti ve semptomların enfeksiyöz, neoplastik ve diğer nedenleri değerlendirilir ve hariç tutulur.

Kalıcı veya tekrarlayan Grade 2 pnömoni meydana gelen hastalarda PADCEV tedavisine ara verilir ve dozun azaltılması değerlendirilir. Grade 3 veya 4 pnömonisi olan tüm hastalarda, PADCEVtedavisi kalıcı olarak sonlandırılır

(bkz. Bölüm 4.2).

Periferik nöropati

Enfortumab vedotin ile, Grade >3 reaksiyonlar dahil, çoğunlukla periferik duyusal nöropati olmak üzere periferik nöropati meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Önceden var olan Grade >2 periferiknöropatisi olan hastalar klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır. Hastalar yeni veya kötüleşenperiferik nöropati semptomları açısından izlenmelidir çünkü bu hastalarda enfortumab vedotinindozunun ertelenmesi, azaltılması veya tedavinin sonlandırılması gerekebilir (bkz. Tablo 1). Grade >3periferik nöropati meydana gelen hastalarda PADCEV kalıcı olarak sonlandırılır (bkz. Bölüm 4.2).

Görme bozuklukları

Enfortumab vedotin ile tedavi edilen hastalarda, başlıca göz kuruluğu olmak üzere, görme bozuklukları meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar görme bozuklukları açısındanizlenmelidir. Göz kuruluğu profilaksisi için suni gözyaşı kullanımı ve görme semptomları düzelmezseveya kötüleşirse oftalmolojik muayeneye yönlendirme değerlendirilir.

İnfüzyon Bölgesi Ekstravazasyonu

Enfortumab vedotin uygulamasını takiben ekstravazasyona bağlı deri ve yumuşak doku hasarı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8.). PADCEV'e başlamadan önce yeterli venöz erişim sağlanır veuygulama sırasında olası infüzyon bölgesi ekstravazasyonu izlenir. Ekstravazasyon meydana gelirse,infüzyon durdurulur ve advers reaksiyonlar izlenir.

Üreme potansiyeli olan kadınlara, enfortumab vedotin tedavisine başlamadan önce 7 gün içinde gebelik testi yaptırmaları, tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 12 ay süreyle etkilikontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Enfortumab vedotin ile tedavi edilen erkeklere,PADCEV ile tedavi sırasında ve son dozu takiben 9 aylık bir süreye kadar çocuk sahibi olmamalarıtavsiye edilir.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğini geliştirmek amacıyla, uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Enfortumab vedotin ile resmi ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Enfortumab vedotin ve CYP3A4 (substratları) ile metabolize olan tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, klinikfarmakokinetik etkileşimleri klinik olarak anlamlı bir indükleme riskine sahip değildir (bkz. Bölüm5.2)

Diğer ilaçların enfortumab vedotin üzerindeki etkileriCYP3A4 inhibitörleri, substratları veya indükleyicileri

Fizyolojik-bazlı farmakokinetik (PBPK) modellemeye dayanarak, enfortumab vedotinin ketokonazol (kombine P-gp ve güçlü CYP3A inhibitörü) ile birlikte kullanımının, ADC maruziyetinde herhangibir değişiklik olmaksızın, konjuge olmayan MMAE Cmaks ve EAA maruziyetini minör bir ölçüdeartıracağı tahmin edilmektedir. CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte tedavi durumunda dikkatli olunmasıtavsiye edilir. Eş zamanlı güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. boseprevir, klaritromisin, kobisistat,indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakinavir, telaprevir,telitromisin, vorikonazol) kullanan hastalar toksisite belirtileri açısından daha yakından izlenmelidir.

Konjuge olmayan MMAE'nin, eş zamanlı kullanılan CYP3A4 substratları olan ilaçların (örn. midazolam) EAA'sını değiştirmesi öngörülmemektedir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's wort

[H;ypericum perforatum]),Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi:

Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Tedaviye başlamadan önce, üreme potansiyeline sahip olan kadınlarda 7 gün içinde gebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Belge Do

Üreme potansiyeline sahip olan kadınla

süreyle etkili doğum kontrolü kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Enfortumab vedotin ile tedavi edilen erkeklere, PADCEV ile tedavi sırasında ve son dozu takiben 9 aylık bir süreye kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

PADCEV'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir. PADCEV gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak, PADCEV gebe bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir

Dişi sıçanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları, enfortumab vedotinin intravenöz uygulamasının, canlı fetüs sayısında azalma, yavru sayısında azalma ve erken rezorpsiyonlarda artış ilesonuçlandığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). PADCEV gebelik sırasında ve etkili doğum kontrolükullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

Enfortumab vedotinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen çocuklar için risk göz ardı edilemez. PADCEV tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay süreyle emzirmedurdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçanlarda, tekrarlı doz enfortumab vedotin uygulaması testis toksisitesi ile sonuçlanmıştır ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE'nin anöjenik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm5.3). Bu nedenle, bu tıbbi ürünle tedavi edilen erkeklere, tedaviden önce sperm örneklerini dondurupsaklamaları tavsiye edilir. PADCEV'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin veri mevcutdeğildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PADCEV'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi bulunmamaktadır veya ihmal edilebilir etkiye sahiptir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enfortumab vedotin ile en sık görülen advers reaksiyonlar alopesi (%48,8), yorgunluk (%46,8), iştah azalması (%44,9), periferik duyusal nöropati (%38,7), diyare (%37,6), bulantı (%36), kaşıntı (%33,4),disguzi (%29,9), anemi (%26,5), kilo kaybı (%23,4), makülo-papüler döküntü (%22,9), cilt kuruluğu(%21,6), kusma (%18,4), aspartat aminotransferaz artışı (%15,3), hiperglisemi, (%13,1), gözkuruluğu (%12,8), alanin aminotransferaz artışı (%12,1) ve döküntü (%10,4) olmuştur.

En yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar diyare (%2) ve hiperglisemi (%2) olmuştur. Hastaların %9'u advers reaksiyonlar nedeniyle enfortumab vedotini kalıcı olarak bırakmıştır; dozunbırakılmasına yol açan en yaygın advers reaksiyon (>%2) periferik duyusal nöropati (%4) olmuştur.Hastaların %44'ünde dozun yarıda bırakılmasına yol açan advers reaksiyonlar meydana gelmiştir;dozun yarıda bırakılmasına neden olan en yaygın advers reaksiyonlar (>%2) periferik duyusalnöropati (%15), yorgunluk (%7), makülo-papüler döküntü (%4), aspartat aminotransferaz artışı (%4),

___________ artŞş!'®(%4)/"anemP'¥%3)l®'âfyare5'(%o3) ve hiperglisemi (%3) olı

Belge Do

Tlastalarm %30 unda advers reaksiyon nedeniyle dozun azaltılması gerekmiştir; dozun azami

yol açan en yaygın advers reaksiyonlar (>%2) periferik duyusal nöropati (%10), yorgunluk (%5), makülo-papüler döküntü (%4) ve iştah azalması (%2) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Monoterapi olarak enfortumab vedotinin güvenliliği, klinik çalışmalarda 28 günlük bir kürün 1, 8 ve 15.günlerinde 1,25 mg/kg doz alan lokal ileri veya metastatik ürotelyal kanseri olan 680 hastadadeğerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). Hastalar medyan 4,7 aylık (aralık: 0,3 - 34,8) bir süre boyuncaenfortumab vedotine maruz bırakılmıştır.

Klinik çalışmalar sırasında gözlemlenen advers reaksiyonlar bu bölümde sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10);Yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde, adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 3. Advers reaksiyonlar

Belge Do

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi Bilinmiyor1 Nötropeni, febril nötropeni, nötrofil sayısında azalma Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Hiperglisemi, iştah azalması Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Periferik duyusal nöropati, disguzi Yaygın Periferik nöropati, periferik motor nöropati, periferik sensorimotor nöropati, parestezi, hipoestezi, yürüme bozukluğu, kas zayıflığı Yaygın olmayan Demiyelinizan polinöropati, polinöropati, nörotoksisite, motor disfonksiyon, dizestezi, kas atrofisi, nevralji, peroneal sinir felci, duyukaybı, ciltte yanma hissi, yanma hissi Göz hastalık arı Çok yaygın Göz kuruluğu Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Yaygın Pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare, kusma, bulantı Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın Alopesi, kaşıntı, döküntü, makülo-papüler döküntü, kuru cilt Yaygın İlaç döküntüsü, cilt eksfoliasyonu, konjonktivit, büllöz dermatit, ciltte kabarcık, stomatit, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, egzama,eritem, eritemli döküntü, maküler döküntü, papüler döküntü, kaşıntılıdöküntü, veziküler döküntü Yaygın olmayan Jeneralize eksfolyatif dermatit, eritema multiforme, eksfolyatif döküntü, pemfigoid, maküloveziküler döküntü, dermatit, alerjik dermatit, kontaktdermatit, intertrigo, cilt tahrişi, staz dermatiti, kan kabarcığı Bilinmiyor1 Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroz, simetrik ilaç ilişkili intertriginöz ve fleksural ekzantem Genel bozuk uklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk Yaygın İnfüzyon bölgesi ekstravazasyonu Araştırmalarbelge, güvenil elektronik İmza İle İmzalanmıştır. ıma/tvodu: iZVVDöiStlt Çok yaygın JAlAx , Belge lalgp Adresı>ftttps://ww\«urlflvegoy.tr/saglık;-tıtçK-etws Alanın ammoıransferaz artışı, aŞparrat ammöıransreraz artışı, kıTo kaybı

¹ Global pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıİmmünojenisite

Toplam 590 hasta enfortumab vedotin 1,25 mg/kg'a karşı immünojenisite açısından test edilmiştir; 15 hastanın başlangıçta anti-ilaç antikoru (ADA) için pozitif olduğu doanmış ve başlangıçta negatifolan hastaların (N=575) toplam 16'sı (%2,8) başlangıç sonrası pozitif olmuştur (13'ü geçici ve 3'ükalıcı olarak). PADCEV'e karşı antikor oluşturan hasta sayısının sınırlı olması nedeniyle,immünojenisitenin etkililik, güvenlilik veya farmakokinetikler üzerindeki potansiyel etkisine ilişkinherhangi bir sonuca varılamaz.

Cilt reaksiyonları

Klinik çalışmalarda, enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ile tedavi edilen 680 hastanın %55'inde (375) cilt reaksiyonları meydana gelmiştir. Hastaların %13'ünde (85) şiddetli (Grade 3 veya 4) cilt reaksiyonlarımeydana gelmiştir ve bu reaksiyonların çoğu, makülo-papüler döküntü, eritemli döküntü, döküntü veyailaç döküntüsünü içermektedir. Şiddetli cilt reaksiyonlarının başlamasına kadar geçen medyan süre 0,62aydır (aralık: 0,1 - 6,4). Şiddetli cilt reaksiyonları hastaların %3,8'inde (26) meydana gelmiştir.

EV-201 (N=214) klinik çalışmasında, cilt reaksiyonları yaşayan hastaların %75'inde tam iyileşme ve %14'ünde kısmi iyileşme sağlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Hiyerşlisemi

Klinik çalışmalarda, enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ile tedavi edilen 680 hastanın %14'ünde (98) hiperglisemi (kan şekeri >13,9 mmol/L) meydana gelmiştir.

Hastaların %2,2'sinde şiddetli hiperglisemi vakaları meydana gelmiştir, hastaların %7'sinde şiddetli (Grade 3-4) hiperglisemi gelişmiştir ve hastaların %0,3'ü ise her birinde hiperglisemi ve diyabetikketoasidoz olayı olmak üzere ölümle sonuçlanan olaylar yaşamıştır. Grade 3-4 hiperglisemi insidansı,vücut kitle indeksi daha yüksek olan hastalarda ve başlangıç hemoglobin A1C'si (HbA1c) daha yüksekolan hastalarda tutarlı bir şekilde artış göstermiştir. Hipergliseminin başlamasına kadar geçen medyansüre 0,6 aydır (aralık: 0.1 - 20.3).

EV-201 (N=214) klinik çalışmasında, son muayeneleri sırasında hastaların %61'inde tam iyileşme ve hastaların %19'unda ise kısmi iyileşme sağlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Periferik nöropati

Klinik çalışmalarda, enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ile tedavi edilen 680 hastanın %52'sinde (352) periferik nöropati meydana gelmiştir. Hastaların %4'ünde duyusal ve motor olaylar dahil olmak üzereşiddetli (Grade 3-4) periferik nöropati gözlenmiştir. Grade >2'nin başlamasına kadar geçen medyansüre 4,6 aydır (aralık: 0,1 - 15,8).

EV-201 (N=214) klinik çalışmasında, son muayeneleri sırasında hastaların %19'unda tam iyileşme ve hastaların %39'unda ise kısmi iyileşme sağlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Oküler bozukluklar

Klinik çalışmalarda, enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ile tedavi sırasında hastaların %30'unda göz kuruluğu görülmüştür. Hastaların %1,3'ü göz kuruluğu nedeniyle tedaviye ara vermiş, %0,1'i isetedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. Şiddetli (Grade 3) göz kuruluğu yalnızca 3 hastada (%0,4) meydanatir. Göz kuruluğunun başlangıcına kadar geçen medyan süre 1,

rul^a'Kodu' İZ

ölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Enfortumab vedotin ile doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmeli ve 3,6 gün (ADC) ve 2,6 günlük (MMAE) yarılanma ömrüdikkate alınarak, uygun şekilde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ATC kodu:

Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, monoklonal
antikorlar

L01FX13

Etki mekanizması

Enfortumab vedotin, ürotelyal kanser hücrelerinin yüzeyinde yer alan bir adezyon proteini olan Nektin-4'ü hedef alan bir antikor ilaç konjugatıdır (ADC). Proteaz ile parçalanabilirmaleimidokaproil valin-sitrulin bağlayıcı aracılığıyla mikrotübül-bozucu ajan olan monometilauristatin E'ye (MMAE) konjuge edilmiş, tamamı insan IgG1 kappa antikorundan oluşmaktadır.Klinik dışı veriler, enfortumab vedotinin antikanser aktivitesinin, ADC'nin Nektin-4'ü eksprese edenhücrelere bağlanmasından, ardından ADC-Nektin-4 kompleksinin internalizasyonundan veproteolitik bölünme yoluyla MMAE'nin serbest kalmasından kaynaklandığını öne sürmektedir.MM^'nin serbest kalması, hücre içerisindeki mikrotübül ağını bozar, ardından hücre siklusuarrestini ve apoptotik hücre ölümünü indükler. Enfortumab vedotinin hedeflediği hücrelerden serbestkalan MMAE, civarındaki Nektin-4'ü az eksprese eden hücrelere yayılarak sitotoksik hücre ölümüylesonuçlanabilir.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak Elektrofızyoloji

İleri evre ürotelyal kanseri olan hastalarda yapılan bir çalışmadan elde edilen EKG verilerine dayanarak, tavsiye edilen 1,25 mg/kg dozunda, enfortumab vedotin ortalama QTc aralığını klinikolarak anlamlı herhangi bir ölçüde uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilikMetastatik Ürotelyal Kanser

EV-301

ıKodu: l,Z'w5fSHY3SHY3S3k0SHT3ŞHY3SHY3ZlAx Belge Takip Adı;gşi:https:/7www,tarkiye.got1r/saglik-titqfcebys

ve seKonoer sonlanım noktalan ise Progresyonsuz sağkalım (PFS) ve ObjeTctıt Yanıt Oranı

PADCEV'in etkililiği, lokal ileri veya metastatik ürotelyal kanseri olan, daha önce platin-içeren kemoterapi ve programlanmış ölüm reseptörü 1 (PD-1) veya programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1)inhibitörü uygulanmış, 608 hastanın yer aldığı açık etiketli, randomize, faz 3, çok merkezli bir çalışmaolan EV-301 çalışmasında değerleödiri^^ir. '©aHşfflgn^primer sonlanım noktası Genel Sağkalım

Belge Do

(ORR) olmuştur [PFS ve ORR, araştırmacı tarafından RECIST v1.1 kullanılarak değerlendirilmiştir].

Hastalar, 28 günlük bir kürün 1., 8. ve 15. günlerinde enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ya da 21 günlük bir kürün 1. gününde araştırmacı tarafından karar verilen kemoterapilerden birini [dosetaksel 75mg/m² (%38), paklitaksel 175 mg/m² (%36) veya viflunin 320 mg/m² (%25)] almak üzere 1:1oranında randomize edilmiştir.

Aktif MSS metastazları, devam eden Grade >2 sensoriyal veya motor nöropatisi, bilinen insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu öyküsü (HIV 1 veya 2), aktif Hepatit B veya C'si veya ilişkilidiyabet semptomlarıyla birlikte HbA1c >%8 veya HbA1c >7 olarak tanımlanan kontrol edilemeyendiyabeti olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Medyan yaş 68 (aralık: 30-88) ve %77'si erkektir ve hastaların çoğunluğu Beyaz (%52) ve Asya ırkındandır (%33). Tüm hastaların başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performansskoru 0 (%40) veya 1'dir (%60). Hastaların %95'inde, metastatik hastalık ve %5'inde ise lokal olarakileri evre hastalık mevcuttur. %31'i karaciğer metastazı olmak üzere, hastaların %80'inde, visseralmetastaz mevcuttur. Hastaların %76'sında ürotelyal karsinom/tranzisyonel hücre karsinomu (TCC)histolojisi %14'ünde karma ürotelyal karsinom ve yaklaşık %10'unda ise diğer histolojik varyantlarmevcuttur. Toplam 76 (%13) hasta daha önce >3 basamak sistemik tedavi almıştır. Hastaların %52'si(314) daha önce PD-1 inhibitörü, %47'si (284) daha önce PD-L1 inhibitörü almıştır ve %1'i (9) ekolarak hem PD-1 hem de PD-L1 inhibitörleri almıştır. Hastaların yalnızca %18'i (111) daha önceuygulanan PD-1 veya PD-L1 inhibitörü tedavisine yanıt vermiştir. Hastaların %63'ü (383) daha öncesisplatin-bazlı rejimler, %26'sı (159) daha önce karboplatin-bazlı rejimler ve ek olarak %11'i (65)hem sisplatin hem de karboplatin-bazlı rejimleri almıştır.

Tablo 4'te, 11,1 aylık medyan takip süresinden sonra EV-301 çalışması için etkililik sonuçlarıftr özetlenmektedir (%95 GA: 10,6 - 11,6).

Tablo 4: EV-301'deki etkililik sonuçları

Sonlanım noktası PADCEV n=301 Kemoterapi n=307 Genel sağkalım Olay görülen hasta sayısı (%) 134 (44,5) 167 (54,4) Medyan ay (%95 GA) 12,9 (10,6, 15,2) 9,0 (8,1, 10,7) Tehlike oranı (%95 GA) 0,702 (0,556, 0,886) 1-yönlü p-değeri 0,00142* Progresyonsuz sağkalım^ Olay görülen hasta sayısı (%) 201 (66,8) 231 (75,2) Medyan ay (%95 GA) 5,6 (5,3, 5,8) 3,7 (3,5, 3,9) Tehlike oranı (%95 GA) 0,615 (0,505, 0,748) 1-yönlü p-değeri <0,0001i Objektif yanıt oranı (CR + PR)^ ORR (%) (%95 GA) 40,6 (34,9, 46,5) 17,9 (13,7, 22,8) 1-yönlü p-değeri <0,0001 § Tam yanıt oranı (%) 4,9 2,7 Kısmi yanıt oranı (%) 35,8 15,2 Yanıt verenler için yanıt süresi Medyan ay (%95 GA) 7,4 (5,6, 9,5) 8,1 (5,7, 9,6)

*önceden belirlenmiş etkililik sınırı= 0,00679, 1-yönlü (301 çalışmasında gözlenen ölümlere göre ayarlanmıştır) taraştırmacı tarafından RECIST v1.1 kullanılarak değerlendirilmiştir. ^önceden belirlenmiş etkililik sımrı= 0,02189, 1-yönlü (432 çalışmasında gözlenen PFS1 olaylarına göre ayarlanmıştır) §önceden belirlenmiş etkililik sımrı= 0,025, 1-yönlü (%100 bilgi fraksiyonu ile ayarlanmıştır) Belge Do Kodu: lZW56SHY3SHY3S3k0SHY3SHY3SHY3Zl Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Risk altındaki N Enfortumab vedotin Genel sağkalım süresi (ay) 301 286272257246234222190158130105856352423323157 307 28827425023321919816313110184665144322916116 3 21 2 21 10 o 0

Kemoterapi5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

PADCEV intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Dağılım:

ADC'nin tahmini ortalama kararlı-durum dağılım hacmi, 1,25 mg/kg enfortumab vedotin uygulamasını takiben 12,8 litre olmuştur. MMAE'nin plazma proteinine bağlanması,

in vitroİn vitro

çalışmalar, MMAE'nin bir P-glikoprotein substratıolduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Enfortumab vedotinden serbest kalan MMAE'nin küçük bir kısmı metabolize olur.

In vitro

veriler, metabolizmasının başlıca CYP3A4 ile oksidasyon aracılığıyla gerçekleştiğinigöstermektedir.

Eliminasyon:

Hastalarda ADC ve konjuge olmayan MMAE'nin ortalama klerensi sırasıyla 0,11 L/saat ve 2,11 L/saat olmuştur. ADC eliminasyonu, 3,6 günlük bir yarılanma ömrü ile çok-üslü bir düşüşsergilemiştir.

MM^'nin eliminasyonunun, enfortumab vedotinden serbest kalma hızı ile sınırlı olduğu görülmektedir. MMAE eliminasyonu, 2,6 günlük bir yarılanma ömrü ile çok-üslü bir düşüşsergilemiştir.

Belge Do Kodu: lZW56SHY3SHY3S3k0SHY3SHY3SHY3Zl Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-eb}^

MMAE atılımı başlıca feçes yoluyla, daha az oranda ise idrar yoluyla gerçekleşir. MMAE içeren

başka bir ADC'nin tek dozunu takiben, uygulanan toplam MMAE'nin yaklaşık %24'ü değişmemiş ilaç olarak 1 haftalık bir süre içinde feçeste ve idrarda geri kazanılmıştır. Geri kazanılan MMAE'ninbüyük çoğunluğu feçes yoluyla atılmıştır (%72). Enfortumab vedotin uygulamasından sonra, MMAEiçin benzer bir atılım profili beklenmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın enfortumab vedotinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Irk ve cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, ırk [%69 (519/748) Beyaz, %21 (158/748) Asyalı, %1 (10/748) Siyahi ve %8 (61/748) diğer veya bilinmiyor] ve cinsiyet [%73 (544/748) erkek]enfortumab vedotinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir.

Böbrek yetmezliği:

ADC ve konjuge olmayan MMAE'nin farmakokinetiği, hafif (CrCL >60-90 mL/dk; n=272), orta (CrCL 30-60 mL/dk; n=315) ve şiddetli (CrCL 15-<30 mL/dk; n=25) böbrek yetmezliği olanhastalara 1,25 mg/kg enfortumab vedotin uygulanmasından sonra değerlendirilmiştir. Normal böbrekfonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında; hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda ADC veya konjuge olmayan MMAE'nin EAA maruziyetinde anlamlı herhangi bir farklılıkgözlenmemiştir. Enfortumab vedotin, son aşama böbrek hastalığı (CrCL <15 mL/dk) olan hastalardadeğerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalardan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak, normal karaciğer fonksiyonu olanhastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin 1-1,5 x ULN ve herhangibir derecede AST veya toplam bilirubin <ULN ve AST >ULN, n=65) olan hastalarda ADCmaruziyetinde herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiş ve konjuge olmayan MMAE EAA'sında%37'lik bir artış gözlenmiştir. Enfortumab vedotin, yalnızca orta derecede karaciğer yetmezliği olansınırlı sayıda hasta üzerinde (n= 3) çalışılmıştır ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardadeğerlendirilmemiştir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliğinin (toplam bilirubin >1,5xULN veyaherhangi bir derecede AST) veya karaciğer transplantasyonunun ADC veya konjuge olmayanMMAE'nin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

İlaç Etkileşim Çalışmaları

Fizyolojik-Bazlı Farmakokinetik (PBPK) Modelleme Tahminleri:

Enfortumab vedotinin ketokonazol (kombine bir P-glikoprotein (P-gp) ve güçlü CYP3A inhibitörü) ile eş zamanlı kullanımının, ADC maruziyetinde herhangi bir değişiklik olmaksızın, konjuge olmayanMMAE Cmaks'ını ve EAA maruziyetini minör bir ölçüde arttıracağı tahmin edilmektedir.

Enfortumab vedotinin rifampin (kombine bir P-gp ve güçlü CYP3A indükleyicisi) ile eş zamanlı kullanımının, ADC maruziyetinde herhangi bir değişiklik olmaksızın, konjuge olmayan MMAECmaks'ını ve EAA maruziyetini orta düzeyde bir etki ile azaltacağı tahmin edilmektedir. RifampininMMAE Cmaks'ı üzerindeki tam etkisi, PBPK modelinde düşük tahmin edilebilir.

Belge Doma Kodu: dZW56SHy3SHY3S3k0SHY3SHY3^Y3Zl Ax . BelgeTakip Adresi:https:/ywww4urk^e.sov.tr/saglik4itck-ebys

¦ "nab vedotinin eşzamanlı kuEanımının mıdazolama (hassas bir CYP3A substratı) maruzıvetı

etkilemeyeceği tahmin edilmektedir. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı

in vitro

çalışmalar, MMAE'nin CYP3A4/5'i inhibe ettiğini, fakat diğer CYP450 izoformlarını inhibe etmediğinigöstermektedir. MMAE, insan hepatositlerindeki majör CYP450 enzimlerini indüklememiştir.

İn vitro çalışmalar

İn vitroİn vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genotoksisite çalışmaları, MMAE'nin bakterilerde ters mutasyon testinde (Ames testi) veya L5178Y TK+/- fare lenfoma mutasyon testinde fark edilebilir bir genotoksik potansiyele sahip olmadığınıgöstermiştir. MMAE, sıçanlarda mikronukleus testinde kromozomal aberasyonları indüklemiş olup,bu etki mikrotübül-bozucu ajanların farmakolojik etkisi ile tutarlıdır.

Sıçanlarda (4- ve 13-haftalık) ve maymunlarda (4-haftalık) tekrarlanan doz çalışmalarında cilt lezyonları fark edilmiştir. Cilt değişiklikleri, 6 haftalık bir iyileşme döneminin sonunda tamamen eskihaline dönmüştür.

Klinik çalışmalarda rapor edilen hiperglisemi, hem sıçan hem de maymun toksisite çalışmalarında tespit edilmemiştir ve her iki türün pankreasında histopatolojik bulgu mevcut değildir.

Fetal toksisite (yavru sayısında azalma veya tüm yavruların kaybı) gözlenmiştir ve yavru sayısındaki azalma, erken rezorpsiyonlarda artışa yansımıştır. Kontrol ile karşılaştırıldığında, 2 mg/kg dozseviyesinde hayatta kalan fetüslerde ortalama fetal vücut ağırlığı azalmıştır.

Enfortumab vedotin ile ilişkili fetal iskelet değişiklikleri, gelişimsel gecikmeler olarak değerlendirilmiştir. 2 mg/kg'lık doz (tavsiye edilen insan dozundaki maruziyete yaklaşık olarakbenzer maruziyetlerde), maternal toksisite, embriyo-fetal ölüm ve gastroşizis, yanlış yöne dönmüşarka bacak, ön patinin olmayışı, yanlış konumlanmış iç organlar ve kaynaşmış servikal ark gibiyapısal malformasyonlarla sonuçlanmıştır. İlave olarak, iskelet anomalileri (asimetrik, kaynaşmış,tamamen kemikleşmemiş ve deforme olmuş göğüs kafesi, deforme olmuş servikal ark ve torasikmerkezde tek taraflı kemikleşme) ve fetüs ağırlığında azalma gözlenmiştir.

Yalnızca sıçanlarda gözlemlenen testiküler toksisite, 24 haftalık bir iyileşme döneminin sonunda kısmen düzelmiştir.