İRDAPİN PLUS'ın aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin spesifik bir bilgi bulunmamaktadır.

Hasta yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Tedavi ilacın alındığı zamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajıönerilmektedir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin alımının hemen ardından veya 2 saatsonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlı bir azalma meydanagelmiştir. Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. Serum elektolitleri vekreatinin seviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supinpozisyonuna getirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

Amlodipinin insanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim sınırlıdır. Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yolaçabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon ilebaşlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi veatılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanmasıgerekir.

Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir.

İrbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenmektedir; ayrıca bradikardi de oluşabilir.

Hidroklorotiyazid doz aşımı elektrolit kaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile bağlantılıdır. Doz aşımının en çok görülen belirtileri vesemptomları bulantı ve uyku halidir. Hipokalemi kas spazmına neden olabilir ve/veya dijitalglikozidlerin veya belirli antiaritmik ilaçların kombine kullanımı ile ortaya çıkan kardiyakaritmiyi belirginleştirebilir.

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun sürelisistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da raporedilmiştir.

İrbesartan hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu içindiyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin-II-antagonistleri, diğer kombinasyonlar ATC kodu: C09DX

İRDAPİN PLUS, bir anjiyotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan, bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin ve bir tiyazid grubu diüretiği olan hidroklorotiyazid kombinasyonudur.

İrbesartan, oral olarak aktif, güçlü ve selektif bir anjiyotensin-II reseptör (AT

111

yoktur.

Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltır. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazid ilebirlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin- anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar. Hidroklorotiyazidin diüretiketkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde elde edilir ve bu etki yaklaşık 612 saat sürer.

Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralığında, kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12,5 mg hidroklorotiyazid ilavesi ile,plasebo-düzeltimli diyastolik kan basıncında 6,1 mmHg'lık ek düşüş (uygulamadan 24 saatsonra) sağlanmıştır. 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu toplamdasistolik/diastolik kan basınçlarında 13,6/11,5 mmHg'a kadar (plasebo etkisi çıkarılmış olarak)düşüş sağlamıştır.

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etkimekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik

İrbesartan:

Hipertansiyon:

İrbesartan, kalp atım hızını minimum düzeyde etkileyerek kan basıncını düşürür. Kan basıncındaki düşme, günde tek dozluk uygulamalar için 300 mg'ın üzerindeki dozlarda platoyapmaya eğilim ile birlikte doza bağlıdır. Günlük tek doz 150 mg ve 300 mg'lık uygulamalarile elde edilen oturur ya da yatar pozisyondaki kan basıncı değerlerindeki düşme (uygulamadan24 saat sonra) ortalama 8-13/5-8 mmHg (sistolik/diyastolik) olup, bu değerler plasebo ile eldeedilenden daha yüksektir. Kan basıncındaki maksimum düşüşe, uygulamayı takiben 3-6 saatiçinde ulaşılır ve en az 24 saat boyunca kan basıncı düşürücü etki korunur. 24 saatteki kanbasıncı düşüşü, önerilen dozlarda alınan diyastolik ve sistolik cevapların doruk değerlerinin %60-70'idir. Tek doz 150 mg ile 24 saatte elde edilen ortalama ve kan basıncı değerleri, aynıtoplam dozun günde 2 defada uygulanması ile elde edilen değerlerle eşdeğerdir.

İrbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi, tedavinin başlangıcından sonra 1-2 hafta içinde

belirgin hale gelir ve 4-6 hafta içinde maksimum etkisine ulaşır. Antihipertansif etki uzun süreli tedavi boyunca devam eder. İrbesartan tedavisi kesildikten sonra, kan basıncı yavaş yavaşbaşlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon görülmemiştir.

İrbesartanın etkinliği yaş veya cinsiyetten etkilenmez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan monoterapisine dahaaz cevap verirler. İrbesartanın düşük doz hidroklorotiyazid (örneğin günde 12,5 mg) ile birlikteuygulanması siyah ırka ait hastalardaki antihipertansif cevabı beyaz ırk hastalarınkineyaklaştırır. Serum ürik asit veya üriner ürik asit sekresyonlarına klinik olarak önemli etkisiyoktur.

Hidroklorotiyazid

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyleeşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mgkümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamözhücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı(OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücrelikarsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudakkanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanserivakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisikanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 -4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

İrbesartan'ın “Tip 2 Diyabetes Mellituslu Hipertansif Hastalarda Mikroalbüminüri Üzerine Etkisi” Çalışması (IRMA 2), 300 mg dozunda irbesartanın, mikroalbüminürili hastalarda aşikârproteinüriye ilerleyişi geciktirdiğini göstermiştir. IRMA 2, tip 2 diyabetli, mikroalbüminürili(30-300 mg/gün) ve normal böbrek fonksiyonu olan (serum kreatinini < 1,5 mg/dl erkeklerdeve < 1,1 mg/dl kadınlarda) 590 hastanın alındığı plasebo kontrollü, çift kör bir morbiditeçalışmasıdır. Çalışmada irbesartanın klinik (aşikar) proteinüriye ilerleyişteki uzun dönemli (2yıl) etkileri araştırılmıştır (üriner albümin atılım hızı (UAER) > 300 mg/gün ve UAERbaşlangıç değerlerinden en az % 30 artış). Önceden belirlenen hedef kan basıncı < 135/85mmHg'dır. Hedef kan basıncına ulaşabilmek için başka hipertansif ajanlar da (ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve dihidropiridin grubu kalsiyum kanalblokerleri haricinde) eklenmiştir. Tüm tedavi gruplarında benzer kan basıncı değerlerineulaşılırken, aşikar proteinüri olan sonlanım noktasına plasebo (% 14,9) veya 150 mg irbesartangrubuna (% 9,7) kıyasla 300 mg irbesartan grubunda daha az hasta (% 5,2) ulaşmıştır. Plasebo(p=0,0004) grubuyla karşılaştırılınca yüksek dozda relatif risk azalması % 70'dir. Glomerülerfiltrasyon hızında (GFR) eşlik eden bir iyileşme tedavinin ilk üç ayında gözlenmemiştir. Klinikproteinüriye ilerleyişteki yavaşlama en erken 3 ayda belirginleşmiş ve 2 yıllık süre boyuncadevam etmiştir. İrbesartan 300 mg grubunda (% 34) normoalbüminüriye gerileme (<30mg/gün) plasebo grubundan (% 21) daha sık olmuştur.

Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid, sistolik ve diastolik kan basınçlarında ortalama olarak12,9/6,9 mmHg'a kadar düşüş (uygulamadan 24 saat sonra) sağlamıştır. Pik etkileri 3-6 saatteelde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncını izlemleri değerlendirildiğinde, günde tek doz 150mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, 15,8/10 mmHg ortalama 24 saat-plasebo ayarlı sistolik-diastolik azalma ile kan basıncında 24 saatin üzerinde sürekli bir azalmasağlar. Ambulatuvar kan basıncı izlemleri ile ölçüldüğünde, irbesartan/hidroklorotiyazid150mg/12,5 mg'ın tepe-vadi etkisi % 100 olarak bulunmuştur. Vizitler sırasında manşon ileyapılan tepe-çukur etkisi değerlendirmesi, irbesartan/hidroklorotiyazid 150/12,5 mg veirbesartan/hidroklorotiyazid 300/12,5 mg için sırasıyla % 68 ve % 76 olarak belirlenmiştir. Bu24 saatlik etkinin, tepe noktasında kan basıncının aşırı derecede düşürmeden, tek dozlukaralıklarda güvenli ve etkin kan basıncı düşürücü etkisinin sürdüğü gözlenmiştir.

Kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazid ile yeterli derecede kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile ortalama 11,1/7.2 mmHg'lık sistolik/diyastolik kanbasıncı düşüşü (plasebo etkisi çıkarılmış olarak) sağlamıştır.

Hidroklorotiyazid ile kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirginleşir; maksimum değerine 6-8 haftada ulaşır.Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin bir yıldan fazla sürdüğügörülmüştür. İrbesartan/hidroklorotiyazid ile özel bir çalışma yapılmamakla beraber, irbesartanya da hidroklorotiyazid ile "rebound hipertansiyon" gözlenmemiştir.

İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavininkardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Yaş ya da cinsiyet irbesartan/hidroklorotiyazide verilen cevabı etkilememektedir. Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, zenci hipertansif hastaların irbesartan monoterapisine verdiği yanıt dikkate değer ölçüde daha düşük olmaktadır. İrbesartandüşük doz hidroklorotiyazid (12,5 mg günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyah ırktanhastalardaki antihipertansif etkisi siyah olmayan hastalara yakındır.

İrbesartan/hidroklorotiyazidin ağır hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı > 110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 697hasta, irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg alacak veya 150 mg irbesartan alacakşekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonra sistematik biçimde zorunlu titrasyonyapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmeden önce) hastalarınirbesartan/hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan alması sağlanmıştır.

Çalışmaya alınan hastaların % 58'i erkektir. Hastaların ortalama yaşı 52,5'tur. % 13'ü 65 yaş ve üstünde, sadece % 2'si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların % 12'si diyabetli, % 34'ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,hastaların % 3,5'inde bulunmaktadır.

Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg) hasta oranınıkıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (% 47,2) otururdurumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mm Hg seviyesinde kontrol altına alınmışken,irbesartan alan hastalarda bu oran % 33,2 olmuştur (p = 0,0005). Tedavi gruplarındabaşlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113mmHg seviyesinde iken, tedavinin beşincihaftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB /DiyastolikKB düşüşleri 30,8/24 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21,1/19,3 mmHg seviyesinde

bulunmuştur. (p < 0,0001).

Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla % 0,6 ve % 0 oranındahipotansiyon, % 2,8 ve % 3,1 oranında baş dönmesidir.

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ADE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü birizleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etkiyapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarındaartış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma insidansındaanlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum kanalblokörü) (2,5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü) (1040 mg/gün) bir tiyazid diüretiği olan klortalidon (12,5-25 mg/gün) ile karşılaştırmak içinyapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı: >6ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovaskülerhastalık (toplam %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C <35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20,9),sigara içme (%21,9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0,98 %95 GA [0,90-1,07] p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasındakalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni)klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10,2 ye karşı %7,7,RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0,96%95 GA [0,89-1,02] p=0,20.

Hipertansif hastalarda amlodipin; tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler veya bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile kombine olarak kullanılmıştır.

Amlodipin ile beraber tiyazid diüretiklerin veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde amlodipin dozunun ayarlanması gerekmez.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokerleriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür. Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovaskülersonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığındahiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzerfarmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri veanjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için % 60-80,

hidroklorotiyazid için ise % 50-80'dir. Oral yoldan uygulamayı takiben doruk plazma konsantrasyonuna irbesartanda 1,5-2 saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2,5 saatte ulaşılır.

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.

İRDAPİN PLUS'ın biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık % 96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine bağlanma oranı ise ihmal edilebilir düzeydedir. Ortalama dağılım hacmi 53-93 litredir.Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine % 68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi0,83-1,14 lt/kg'dır.

Amlodpinin dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.

İn vitro

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilmektedir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartanglukuroniddir (yaklaşık %6).

İn vitro

Amlodipinin kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 -8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dk, renal klerensi ise 3,0-3,5 ml/dk'dır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3 güniçerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tekrarlayan tek dozalındığında plazmada sınırlı miktarda birikim gözlenmiştir (<%20). Bir çalışmada, irbesartanplazma konsantrasyonlarının hipertansif kadın hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.Bununla birlikte, irbesartanın yarı-ömrü ve birikimleri arasında fark bulunmamıştır. Kadınhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. İrbesartanın, yaşlı kişilerde (65 yaş üzeri) EAA (EğriAltı Alan) ve Cmaks değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) daha yüksektir. Ancak, yaşlılardaterminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlı hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Hidroklorotiyazidin ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saat aralığındabildirilmiştir.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık % 20'si idrarla, geri kalanı dafeçesle atılır. Dozun % 2'sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yoluyla atılır. Oral dozun en az % 61'ideğişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer fakat kan-beyinbariyerinden geçmez ve anne sütünde bulunur.

Amlodipinin terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz aralığında doğrusal ve doza oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg'ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan orantısal emilimden daha az artış gözlenmiştir ve buolayın mekanizması bilinmemektedir. Amlodipin için veri mevcut değildir. Hidroklorotiyazidinortalama plazma yarı ömrü 5-15 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri böbrek yetmezliği olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmez. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.Kreatinin klerensi 20 ml/dk'nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı-

ömrünün 21 saate çıktığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı derecede değişmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmayapılmamıştır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Yaşlılarda:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan/hidroklorotiyazid:

Oral uygulamadan sonra irbesartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve resus maymunlarda 6 aya kadar süren çalışmalarda değerlendirilmiştir. İnsanlardakullanılan terapötik dozda herhangi bir toksikolojik bulgu saptanmamıştır. 10/10 mg/kg/gün ve90/90 mg/kg/gün dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan sıçan ve resusmaymunlarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilen değişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başınagözlenmiştir ve/veya kan basıncındaki düşmeye ikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlıtoksikolojik etkileşimler gözlenmemiştir):

• Serum üre ve kreatininde hafif artış ve irbesartanın renin-anjiyotensin sistemiyle direketkileşiminin sonucu olan jukstaglomerüler aparatta hiperplazi/hipertrofi ile karakterizeböbrek değişiklikleri

• Eritrosit parametrelerinde hafif düşüş (eritrosit, hemoglobulin, hematokrit)

• 90 mg/kg/gün irbesartan, 90 mg/kg/gün hidroklorotiyazid ve 10/10 mg/kg/günirbesartan/hidroklorotiyazid kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında birkaç sıçandamide renginde bozulma, ülserler ve gastrik mukozada fakal nekrozlar gözlenmiştir. Bulezyonlar resus maymunlarında gözlenmemiştir.

• Hidroklorotiyazide bağlı serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durum hidroklorotiyazid irbesartanla kombine verildiğinde kısmen önlenmiştir.

Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir (anjiyotensin-II tarafından uyarılan renin salımı inhibisyonun, renin üreten hücrelerinuyarılması ile blokaj ı) ve aynı zamanda ADE inhibitörleri ile de görülmektedir. Bu bulgularıninsanlardaki irbesartan/hidroklorotiyazidin terapötik dozlarında kullanımıyla ilgisi yoktur.

Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunda teratojenik etki görülmemiştir. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartan nede hidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların fertilitesi üzerine yan etkisi olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertilite üzerineetkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, hayvan çalışmalarındadiğer bir AIIRA tek başına verildiğinde fertilite parametrelerini etkilemiştir. Bu bulgularhidroklorotiyazid ile kombine olarak verilen düşük dozdaki diğer AIIRA ile de gözlenmiştir.

İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile mutajenite ya da klastojenisiteye ait kanıt yoktur. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli hayvançalışmalarında değerlendirilmemiştir.

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda > 250 mg/kg/gün ve resus maymunlarında > 100 mg/kg/gün) kırmızıkan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hemotokrit) düşüşe neden olduğugözlenmiştir. İrbesartan, sıçanlarda ve resus maymunlarında çok yüksek dozlarda (> 500mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon,bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olmuştur; buetkilerin renal perfüzyonunun azalmasına yol açan ilacın hipotansif etkilerine sekonder olduğudüşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofibaşlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün, resus maymunlarında > 10 mg/kg/gün). Bütün budeğişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Renaljukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardakiirbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir. Mutajenite, klastojenisite ya da karsinojenite etkilerigösteren veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, mortalite dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

Fertilite ve üreme performansı, irbesartanın en yüksek dozda ölüm dahil olmak üzere parenteral toksisiteye sebep olan oral dozlarının (50 ila 650 mg / kg / gün) kullanıldığı dişi ve erkek sıçançalışmalarında bile etkilenmemiştir. Korpus luteum, implantlar veya canlı fetus sayısı üzerindebelirgin bir etki gözlenmemiştir. İrbesartan yavruların hayatta kalma, gelişme, ya da üremesinietkilememiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, radyo-etiketli irbesartanın sıçan vetavşan fetüslerinde tespit edildiğini göstermektedir. İrbesartan emziren sıçanların sütüne geçer.

Hidroklorotiyazid:

Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazid ile edinilen geniş insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangi birkanıt göstermemiştir.

Amlodipin

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğum sancısı süresi veyavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinojenez

İki yıl boyunca günde 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'abenzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg'ın iki katı*) fareleriçin maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için değildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m² bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg'ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün)fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazındainsan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka bir sıçançalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin sayısındaazalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma gözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Cellactose 80 (laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) ve selüloz karışımı)

Mikrokristalin selüloz PH 102 Prejelatinize nişastaKolloidal silika 200 susuzKroskarmelloz sodyumHidroksipropil metilselüloz 615Magnezyum stearat

Film Kaplama

Opadry KB Low viscosity White 310A180023

(Makrogol (PEG) Polivinil alkol graft kopolimeri, Titanyumdioksit, Kaolin, Kopolividon, Sodyumlauril sülfat)

Opadry KB Low viscosity Red 310A150004

(Makrogol (PEG) Polivinil alkol graft kopolimeri, Kaolin, Kırmızı demir oksit, Titanyumdioksit, Kopolividon, Sodyumlauril sülfat)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

Opak PVC/Aclar/PVdC/PVC - Alüminyum folyo blister ambalajlarda 28 tablet içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ:

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA ve SANAYİİ LTD. ŞTİ.

Ümraniye 34768 İstanbul Tel: (216) 633 60 00Faks: (216 ) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2014/518

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.07.2014 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: