Revolade 12.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVOLADE 12,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 12,5 mg eltrombopaga eşdeğer 15,90 mg eltrombopag olamin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, yuvarlak, bikonveks, bir tarafında “GS MZ1”, diğer tarafında “12,5” kazılı, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

REVOLADE, diğer tedavilere dirençli (örneğin kortikosteroid, immünoglobulinler veya splenektomiye rağmen) ya da splenektominin kontrendike olduğu veya yapılamadığı durumlarda 1yaşından itibaren kronik immün trombositopenik purpura (ITP) hastalarının tedavisinde endikedir(bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

REVOLADE, kazanılmış ağır aplastik anemi (SAA) olup, allogenik kök hücre nakli için uygun olmayan ve immunosupresif tedaviye yanıt vermeyen, trombosit sayısı <20.000gl olan hastalarıntedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Eltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve bu kişinin gözetiminde uygulanmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir.

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni

>50.000/mikrolitre'lik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temel almaktadır.Trombosit sayılarını normal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız. Klinik çalışmalardatrombosit sayıları genel olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2 hafta içinde yükselmekteve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

6 ve 17 yaş arası pediyatrik ve erişkin popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg'dır. Doğu/Güneydoğu Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ilebaşlanmalıdır (bkz Bölüm 5.2).

1-5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopagın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 25 mg'dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımının >50.000/ mikrolitre olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız. Günlükdoz 75 mg'ı aşmamalıdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag dozu Tablo 1'de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göre değiştirilmelidir.Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kan sayımları(CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta >50.000/ mikrolitre) elde edilene kadar haftada birdeğerlendirilmelidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil CBC daha sonra ayda biryapılmalıdır.

Tablo 1 ITP hastalarında Eltrombopag dozunun ayarlanması

Trombosit Sayımı Dozun ayarlanması veya yanıt En az 2 haftalık tedaviyi takiben <50.000/ mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 75 mg/gün'e çıkarılmalıdır.* >50.000/ mikrolitre ila <150.000/ mikrolitre Kanamanın önlenmesi veya azaltılması için gerekli trombosit sayısının sağlanması için en düşük dozdaeltrombopag ve/veya eşzamanlı ITP tedavisiuygulanmalıdır. >150.000/ mikrolitre ila <250.000/ mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla azaltılmalıdır. Bu değişiklik ve sonraki herhangi bir doz ayarlamasınınetkisinin değerlendirilmesi için 2 hafta bekleyiniz.** >250.000/ mikrolitre Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız. Trombosit sayımı <100.000/ mikrolitre düzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu 25 mg azaltarak yenidenbaşlatınız.

*Günaşırı 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilir. **Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12,5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşırı artışların önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eşzamanlı olarakkullanılan ITP ürünleri doz rejimini değiştiriniz.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz.

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg'dır.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımları, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsa eltrombopag tedavisikesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirilmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Splenektomi uygulanmamışhastalarda bu durum, splenektomiye göre değerlendirmeyi içermelidir. Tedavinin kesilmesiyletrombositopenin yeniden orataya çıkması olasıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli Aplastik Anemi:

Başlangıç Doz Rejimi

Eltrombopag tedavisinde günde bir kez 50 mg dozunda başlanır. Doğu/Güneydoğu Asya kökenli hastalarda eltrombopag, günde bir kez 25 mg azaltılmış dozunda başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).Hastalarda kromozom 7'de mevcut sitogenetik anormallikler varsa tedaviye başlanmamalıdır.

İzlem ve doz ayarlaması

Hematolojik yanıt, genellikle 150 mg'a kadar olmak üzere doz titrasyonu gerektirir ve eltrombopaga başlandıktan sonra 16 haftaya kadar bir süre alabilir (bkz. Bölüm 5.1). Eltrombopagdozu, >50,000/gl hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerekli olduğu şekilde, 2 haftada bir 50mg'lık artışlarla ayarlanır. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadanönce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. Günde 150 mg dozu aşılmamalıdır. Eltrombopag iletedavi süresince klinik hematoloji izlenmeli ve düzenli karaciğer testleri yapılmalı ve Tablo 2'deana hatlarıyla tarif edildiği şekilde trombosit sayılarına dayalı olarak eltrombopag dozaj rejimidüzenlenmelidir.

Tablo 2 Şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag doz ayarlamaları

Trombosit sayısı Doz ayarı veya yanıt En az 2 hafta tedavi sonrasında <50,000/mikrolitre Günlük doz 50 mg'lık artışlarla en fazla 150 mg/gün dozuna yükseltilir. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. >50,000/mikrolitre ila <150,000/mikrolitre Trombosit sayılarını sabit tutacak en düşük eltrombopag dozu kullanılır. >150,000/mikrolitre ila <250,000/mikrolitre Günlük doz 50 mg azaltılır. Bu ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 haftabeklenir. >250,000/mikrolitre Eltrombopag durdurulur; en az bir hafta süreyle. Trombosit sayısı <100,000/gl olduğunda, 50 mg azaltılmış günlük doz ile tedaviye yeniden başlanır.

Üç serili (beyaz kan hücresi, kırmızı kan hücresi ve trombositler) yanıt verenlerde doz azaltımı

En az 8 hafta devam eden, transfüzyon bağımsızlığı dahil üç serili yanıta ulaşan hastalarda: eltrombopag dozu %50 azaltılabilir.

Eğer azaltılmış dozda 8 hafta sonrasında sayılar stabil seyrederse, eltrombopag tedavisine son verilir ve kan sayımları monitorize edilir. Trombosit sayıları <30,000/^l'ye, hemoglobin <9 g/dl'yeveya mutlak nötrofil sayısı (ANC) <0,5 x 10⁹/l'ye düşerse, eltrombopaga önceki etkili dozdan tekrarbaşlanabilir.

Tedaviye son verme

Eğer eltrombopag ile 16 haftalık tedaviden sonra herhangi bir hematolojik yanıt görülmezse, tedaviye son verilir. Yeni sitogenetik anormallikler tespit edilirse eltrombopag tedavisine sonvermenin uygunluğu değerlendirilir fbkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Aşırı trombosit sayısı yanıtları (Tablo2'de gösterildiği gibi) veya önemli karaciğer testi anormallikleri de eltrombopag tedavisine sonverilmesini gerektirir (bkz. Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler oral yolla alınmalıdır. Eltrombopag antiasidler, süt ürünleri (veya kalsiyum içeren diğer gıda ürünleri) veya polivalan katyonlar (Örn; demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyumve çinko) içeren mineral takviyeleri gibi ürünleri almadan en az 2 saat önce veya aldıktan en az dörtsaat sonra kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar (örneğin serum kreatinin testi ve/veya idraranalizi ile) yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag, beklenen yarar, portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopag kullanımı gerekliyse başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg olmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag başlanmasınınardından, doz artırmadan önce 3 hafta bekleyiniz.

Karaciğer yetmezliği olan şiddetli aplastik anemi hastaları, eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlamalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopagdozu başlatıldıktan sonra, doz yükseltilmeden önce 2 hafta beklenir.

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan, ITP'nin eşlik etmediği, trombositopenik hastalarda (trombositsayısı <50.000/mikrolitre) tromboembolik olayların riskinin (TEO) arttığı belirlenmiştir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

REVOLADE sınırlı etkililik ve güvenlilik verisi nedeniyle kronik ITP'de 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanım için önerilmemektedir. Şiddetli aplastik anemi (SAA) hastası çocuk veadölesanlarda (<18 yaş) eltrombopagın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcutdeğildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri ITP'li hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur ve 85 yaş üzerindeki ITP'li hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Eltrombopag ile yapılan klinikçalışmalarda 65 yaş ve üstündeki denekler ile daha genç denekler arasında eltrombopag güvenliliğiaçısından klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlı vegenç denekler arasında yanıtta farklılık tanımlanmamış olmakla birlikte bazı yaşlı hastalarda dahayüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.2).

75 yaşın üzerindeki şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Doğu/Güneydoğu Asyalı hastalar:

Doğu/Güneydoğu Asya kökenli yetişkin ve pediyatrik ITP hastaları için eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastanın trombosit sayımının izlenmesine devam edilmeli ve sonraki doz değişiklikleri için standart kriterler izlenmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

REVOLADE, eltrombopag veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatoksisite riski

Eltrombopag uygulaması hayati risk taşıyabilecek anormal karaciğer fonksiyonu ve şiddetli hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubin düzeyleri eltrombopag tedavisine başlanmadan, doz ayarlama fazında 2 haftada bir ve stabil bir dozuygulanmaya başlandıktan sonra ayda bir ölçülmelidir. Eltrombopag; UGT1A1 ve OATP1B1'iinhibe eder, bu da dolaylı hiperbilirubinemiye yol açabilir. Eğer bilirubin seviyeleri yükseldiysefraksiyonasyona bakılmalıdır. Anormal serum karaciğer testleri, 3 ila 5 gün içinde tekrar testedilerek değerlendirilmelidir. Anormallikler doğrulanırsa anormal serum karaciğer testleridüzelinceye, stabil hale gelene veya bazal değerlere dönene kadar izlenmelidir. ALT düzeyleriyükselirse (karaciğer fonksiyonu normal hastalarda normalin üst sınırının [x ULN] >3 katına çıkarsaveya tedavi öncesinde transaminazlarında yükselmeler olan hastalarda başlangıç değerinin >3 katıya da >5 x ULN [hangisi daha düşükse]) ve aşağıdaki özellikler söz konusu ise eltrombopagkesilmelidir:

• progresif nitelikteyse veya,

• > 4 hafta sürerse veya,

• direkt bilirubin düzeyinde artış eşlik ederse veya,

• karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomlar veya hepatik dekompensasyona ilişkin kanıtlar mevcutsa.

Karaciğer hastalığı bulunan kişilerde eltrombopag kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan ITP ve SAA hastalarında eltrombopag uygulanırken daha düşükbaşlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken yakıntakip gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer dekompansasyonu (interferon ile birlikte kullanım):

Kronik hepatit C'si olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu: Düşük albümin düzeylerine (<35 g/L) sahip ya da başlangıçta son evre karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru >10 olan hastalardatakip gereklidir.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar:

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda TEO riskinin arttığı belirlenmiştir. Eltrombopag alan143 kronik karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastanın 6'sı (%4) TEO (tümü portal venöz sistemde)yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 denekten 2'si (%1) TEO yaşamıştır (biri portal venözsistemde, biri miyokard enfarktüsü). Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i,200.000/mikrolitre üzeri trombosit sayısında ve son eltrombopag dozundan sonraki 30 gün içindetrombotik komplikasyon yaşamıştır. Eltrombopag, invaziv prosedürlere hazırlanma aşamasındakronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopagın ITP klinik çalışmalarında tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayımlarında gözlenmiştir. Kalıtımsal (Örn; Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri (Örn;ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon, malignite,kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımını içerenancak bunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalardaeltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayıları yakından izlenmeli vetrombosit sayımları hedef düzeyleri aşarsa eltrombopag tedavisinin kesilmesi veya dozunazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Herhangi bir etyolojiye bağlı tromboembolik olay(TEO) riski bulunan hastalarda risk-yarar dengesi göz önüne alınmalıdır.

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hasta sayısı sınırlıolduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Ruhsatlı en yüksek doz (150mg/gün) SAA'lı hastalarda endike olduğundan ve reaksiyonun doğası gereği, bu hastapopülasyonunda TEO'lar beklenebilir.

Beklenen fayda belirlenmiş portal venöz tromboz riskinden ağır basmadıkça eltrombopag, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >5) olan ITP'li hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavinin uygunolduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarına eltrombopag uygulanırkendikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama:

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben trombosit sayıları hastaların çoğunda 2 hafta içerisindebazal düzeylere dönmekte ve bu durum kanama riskini artırarak bazı vakalarda kanamaya nedenolmaktadır. Eltrombopag tedavisi antikoagülan veya antitrombosit maddeler kullanılırken kesilirsebu risk artmaktadır. Eltrombopag tedavisi kesildiğinde güncel tedavi kılavuzlarına göre ITPtedavisine yeniden başlanması önerilmektedir. Ek tıbbi tedavi antikoagülan ve/veya antitrombosittedavisinin kesilmesi, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir.Eltrombopag tedavisinin kesilmesinden sonraki 4 hafta süreyle trombosit sayımları haftada bir kezizlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski:

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgunun anlamlılığı henüzgösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bir eltrombopagdozunun belirlenmesini takiben, ayda bir kez diferansiyel lökosit sayımı (WBC) ile tam kan sayımı(CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirse yeni veya kötüleşen morfolojikanomaliler (Örn: göz yaşı şeklinde ve çekirdekli eritrositler, immatür lökositler) veya sitopeni içinperiferik kan örnekleri incelenmelidir. Hastada yeni morfolojik anomaliler veya sitopeni gelişirseveya mevcut durum kötüleşirse eltrombopag ile tedavi kesilmeli ve fibroz için boyama dahil birkemik iliği biyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) progresyonu:

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin progresyonunu

uyarabileceklerine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoetik progenitör hücre ekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir. TPO-R dahaçok myeloid seri hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir.

MDS'li hastalarda bir TPO-R agonistinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlenmiştir ve MDS hastalığının akut myeloid lösemiye (AML) progresyonuolguları bildirilmiştir.

Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP veya SAA tanısı, trombositopeni ile ortaya çıkan diğer klinik durumların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır, özellikle MDS tanısı dışlanmalıdır. Hastalık ve tedavisüresince, başta 60 yaşın üzerindeki hastalar, sistemik semptomları olanlar veya periferik blasthücrelerde artış gibi anormal işaretleri olan hastalarda olmak üzere, kemik iliği aspirasyonu vebiyopsi yapmak düşünülmelidir.

MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisinde REVOLADE'in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. REVOLADE, MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinik çalışmalar dışındakullanılmamalıdır.

SAA hastalarında sitogenetik anormallikler ve MDS/AML'ye progresyon:

SAA hastalarında sitogenetik anormalliklerin görüldüğü bilinmektedir. Eltrombopagın SAA hastalarında sitogenetik anormallikler riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. 50 mg/günbaşlangıç dozunda (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır)(ELT112523) eltrombopag ile yürütülen bir faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinikçalışmasında yeni sitogenetik anormallikler yetişkin hastaların %17,1'inde gözlenmiştir [7/41(bunlardan 4'ünde kromozom 7'de değişiklikler olmuştur)]. Çalışma sırasında sitogenetikanormalliğe kadar geçen medyan süre 2,9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELT116826), yeni sitogenetikanormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22,6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'dedeğişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altıhastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetikanormallik belirlenmiştir.

SAA'da eltrombopag ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların %4'ü (5/133) MDS tanısı almıştır. Tanıya kadar geçen medyan süre, eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra 3 ayolmuştur.

Daha önce ağır şekilde immünosupresif tedavi görmüş veya refrakter SAA hastaları için, eltrombopag tedavisine başlamadan önce, tedavinin 3. ayında ve sonrasında 6. ayda sitogenetik içinaspirasyonlar ile birlikte kemik iliği incelemesi önerilir. Yeni sitogenetik anormalliklerin tespitedilmesi durumunda eltrombopag tedavisine devamın uygunluğu değerlendirilir.

Oküler değişiklikler:

Kemirgenlerde eltrombopag ile yapılan toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hemorajiler retina (preretinal) yüzeyinde, retina altında (subretinal) veya retinaldokuda oluşur. Hastaların rutin oftalmolojik monitörizasyonu önerilmektedir.

QT/QTc uzaması:

Sağlıklı gönüllülerde günde 150 mg dozda yapılan bir QTc çalışmasında kardiyak repolarizasyonda klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. QTc intervali uzaması ITP hastalarında yapılan klinikçalışmalarda bildirilmiştir ancak bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Eltrombopag tedavisine yanıt kaybı:

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırmayapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyarılar ve önlemler pediyatrik popülasyon için de geçerlidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim:

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. REVOLADE alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirübin ve kreatinin testi ileetkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka biryöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

Yardımcı maddeler:

Bu tibbi ürün, her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg) daha az sodium içerir, yani temel olarak “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopag'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Beş gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatin'in 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaks değerini %103(%90 GA: %82, %126) ve EAA0-® değerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Pravastatin,simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ileetkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statin dozudüşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

OATP1B1 ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATP1B1 (Örn: metotreksat) ve BCRP (Örn: topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir (bkz. Bölüm 5.2).

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (100 ^M'ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için

in vitro

inhibisyon sergilememiş olupprob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9 için birinhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozundaeltrombopag uygulanması insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4(midazolam) için prob substratların metabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir.

Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri

Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) uygulaması ile eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikte uygulanması, eltrombopagınCmaks ve EAÂ0-® değerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır. 600 mg siklosporininbirlikte uygulanması ise eltrombopagın Cmaks ve EAA0-® değerlerini sırasıyla %39 ve %24 oranındaazaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozayarlamasına izin verilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporin ile birlikteuygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en az haftada bir kontrol edilmelidir. Trombositsayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (şelasyon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturur. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasidin(1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımı plazmaeltrombopag EAA0-® değerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA: %62,%76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşün önlenmesi içineltrombopag; antiasidler, süt ürünleri veya mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğerürünlerden en az 2 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Lopinavir/ritonavir:

Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz eltrombopag 100 mg iletekrarlı doz günde iki kez lopinavir/ritonavirin 400 /100 mg rejiminin birlikte uygulanımınıneltrombopag plazma EAA0-® değerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA:%6,6; %26,6). Bu nedenle eltrombopag ve lopinavir/ritonavir birlikte uygulanırsa dikkatliolunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopagdozunun uygun şekilde korunmasının sağlanması amacıyla trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CY^1A2 ve CY^2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CY^1A2, CY^2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metabolize olmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin plazmaeltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğer yandan; birdenfazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopag konsantrasyonlarını artırma(örn., fluvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyeli vardır.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazol, ve/veya azatioprin, intravenöz immünoglobülin (IVIG) ve anti-Dimmünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarkombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışına çıkmasının önlenmesiiçin izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim:

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (örn. süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte eltrombopag tablet uygulanıldığında plazma eltrombopag EAA0-® ve Cmaks değerleri önemli ölçüdedüşmüştür. Bunun aksine, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [<50 mgkalsiyum] yedikten 2 saat önce ya da 4 saat sonra eltrombopag uygulanması plazma eltrombopagmaruziyetini değiştirecek klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Süt ürünleri içeren standart bir yüksek kalorili, yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile tablet formunda tek bir 50 mg'lık eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag ortalama EAAc-®değerini %59 ve ortalama Cmaks değerini %65 azaltmıştır.

Yüksek oranda kalsiyum, orta derecede yağ ve orta derecede kalorili bir öğün ile birlikte oral süspansiyonluk toz halinde 25 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulaması, plazmaeltrombopagın ortalama EAAc-® değerini %75 ve ortalama Cmaks değerini %79 azaltmıştır. Tek bir25 mg'lık oral süspansiyonluk toz eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2 saat önceuygulandığında bu maruziyet azalması hafiflemiştir (ortalama EAAc-®, %20 ve ortalama Cmaks %14azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyum içerikli (<50 mgkalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopag maruziyetini önemliölçüde etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REVOLADE kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamakzorundadırlar.

Gebelik dönemi

REVOLADE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3).İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

REVOLADE'in gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopagın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, eltrombopagın muhtemelen süte geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm5.3); bu nedenle, emzirilen çocuğa yönelik risk dışlanamamaktadır. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da REVOLADE tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veREVOLADE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Ancak insanlar için risk olmadığı kesin olarak söylenemez (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisideğerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliğini deiçeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yetişkin ve ^pediatrik hastalarda immün trombositopeni

REVOLADE'in güvenliliği, yetişkin hastalarda (n=763) tamamlanmış açık etiketli (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ve TRA112940 çalışma verilerine ek olarak, 403hastaya REVOLADE ve 179 hastaya plasebonun uygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebokontrollü TRA100773A ve B, TRA102537 (RAISE) ve TRA113765 çalışmaları kullanılarakdeğerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hastalar 8 yıla kadar çalışma ilacı almıştır (EXTENDçalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisite ve trombotik/tromboembolik olaylarolduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı,ishal, artan alanin aminotransferazı ve sırt ağrısını içermektedir.

REVOLADE'in daha önce tedavi edilmiş ITP'li pediatrik hastalarda (1-17 yaş arası) güvenliliği iki çalışmada (n=171) gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). PETIT2 (TRA115450) 2 kısımlı, çift kör ve açıketiketli, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş veçalışmanın randomize döneminde 13 haftaya kadar REVOLADE (n=63) veya plasebo (n=29)almıştır. PETIT (TRA108062) ise 3 kısımlı, birbirleriyle çakışmayan hasta gruplarına sahip, açıketiketli ve çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomizeedilmiş ve 7 haftaya kadar REVOLADE (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır. Adversreaksiyonların profili, aşağıdaki * ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikte erişkinlerdegörülenler ile benzer olmuştur. 1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında en yaygın adversreaksiyonlar (>%3 veya plasebodan daha yüksek oranda) üst solunum yolu enfeksiyonu,nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı, orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

Yetişkin hastalarda şiddetli aplastik anemi

REVOLADE'in şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) >6 ay ve 7 hasta (%16) >1 yıl süreyletedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın adversreaksiyonlar şunları içermiştir: baş ağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, rinore, bulantı,ishal, abdominal ağrı, transaminazlarda artış, eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmı, yorgunluk vepireksi.

Advers reaksiyonların listesi:

Aşağıda araştırmacının tedavi ile ilişkili olarak değerlendirdiği advers reaksiyonlar [yetişkin ITP için çalışmalar (N=763), pediatrik ITP için çalışmalar (N=171), SAA için çalışmalar (N=43) vepazarlama sonrası raporlar] MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığına göreliste halinde sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Yetişkin ITP çalışmaları (N=763), pediatrik ITP çalışmaları (N=171), SAA çalışmaları (N=43) ve pazarlama sonrası raporlarındaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklığa göreaşağıda listelenmiştir. Her sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları, en sık reaksiyonlarönce olacak şekilde sıklığa göre sıralanmaktadır. Ek olarak, her advers ilaç reaksiyonu için karşılıkgelen sıklık kategorisi aşağıdaki sisteme dayanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ITP çalışma ^ popülasyonu:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*, üst solunum yolu enfeksiyonu*

Yaygın: Farenjit, grip, oral herpes, pnömoni, sinüzit, tonsillit, solunum yolu

enfeksiyonu, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan: Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Rektosigmoid kanser

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, eozinofili,lökositoz, trombositopeni, azalan hemoglobin,

azalan lökosit sayısı

Yaygın olmayan: Anizositoz, hemolitik anemi, miyelositoz, artan bant nötrofil sayımı,

miyelosit varlığı, artan trombosit sayısı, artan hemoglobin Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış Anoreksi, gut, hipokalsemi

Uyku bozukluğu, depresyon

Apati, değişen duygudurum, sık ağlama

Parestezi, hipoestezi, somnolans, migren Tremor, denge bozukluğu, dizestezi,

hemiparezi, auralı migren, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, konuşmabozukluğu, toksik nöropati, vasküler baş ağrısı

Göz kuruluğu, bulanık görme, gözde ağrı, azalan görme keskinliği

Lentiküler opasiteler,astigmatizm, kortikal katarakt, artan

lakrimasyon, retinal hemoraji, retinal pigment epitelyopati, görme yetmezliği, anormalgörme keskinliği testleri, blefarit,

keratokonjunktivitis sicca

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, akut miyokard infarktüsü, kardiyovasküler bozukluk,

siyanoz, sinüs taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Derin ven trombozu, hematom, sıcak basması

Yaygın olmayan: Embolizm, yüzeyel tromboflebit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük*

Yaygın: Orofarenks ağrısı*, rinore*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, pulmoner infarktüs, nazal rahatsızlık,

orofaringeal çatlama, sinüs bozukluğu, uyku apnesi sendromu

Bulantı, diyare

Ağız ülseri, diş ağrısı*, kusma, karın ağrısı^, ağızda hemoraji, flatülans

Ağız kuruluğu, glosodini, abdominal hassasiyet, feçeste renk değişikliği, gıda zehirlenmesi, sık bağırsak hareketleri, hematemez,oral rahatsızlık

Artan alanin aminotransferaz**

Artan aspartat aminotransferaz**, hiperbilirubinemi, anormal hepatik fonksiyon

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatik lezyon, hepatit, ilaçla indüklenen karaciğer hasarı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi, hiperhidroz, jeneralizeprürit,peteşi

Yaygın olmayan: Ürtiker, dermatoz, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon

bozukluğu, deride renk değişikliği, deride eksfolyasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın: Miyalji, kas spazmı, kemikağrısı, kasiskelet ağrısı

Yaygın olmayan: Kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Pireksi^, göğüs ağrısı, asteni

Sıcak basması, damar ponksiyon yerinde hemoraji, sinirlilik hissi, yaralarda enflamasyon, kırıklık, yabancı cisim hissi

Artan kan alkalen fosfataz Artan kan albumin, artan total protein,azalan kan albumin, artan idrar pH'ı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Güneş yanığı

*Pediyatrik çalışmalarda gözlemlenen ilave advers reaksiyonlar (1 ila 17 yaş arası)

^ Pediyatrik ITP'de çok yaygın

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkta olmakla birlikte eşzamanlı olarak meydana gelebilir.

*** Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandırılmış terim

SAA çalışma ^ popülasyonu:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, dalak enfarktüsü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Aşırı demir yüklenmesi, iştah azalması, hipoglisemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Anksiyete, depresyon

Baş ağrısı, sersemlik Senkop

Göz kuruluğu, katarakt, göz akında sararma, bulanık görme, görme bozukluğu, vitröz uçan cisimler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, orofarinks ağrısı, rinore

Yaygın: Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı, diş eti kanaması, abdominal ağrı

Yaygın: Oral mukozada kabarcıklar, oral ağrı, kusma, abdominal rahatsızlık,

kabızlık, abdominal gerginlik, disfaji, dışkıda renk bozukluğu, dil şişmesi, gastrointestinal motilite bozukluğu, flatulans

Transaminazlarda artış

Kan bilirubin artışı (hiperbilirubinemi), sarılık İlaçla indüklenen karaciğer hasarı*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Peteşi, döküntü, kaşıntı, ürtiker, deri lezyonu, maküler döküntü

Bilinmeyen: Deride renk değişikliği, deri hiperpigmentasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmları

Yaygın: Sırt ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, üşüme

Yaygın: Asteni, periferik ödem, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı

*İlaçla indüklenen karaciğer hasarı vakaları ITP'li hastalarda bildirilmiştir.

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Trombotik/tromboembolik olaylar (TEO'lar)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalarında (n = 446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derin ventrombozu (n = 6), pulmoner embolizm (n = 6), akut miyokard infarktüsü (n = 2), serebral infarktüs(n = 2) ve embolizmi içermiştir (n = 1) (bkz. Bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n = 288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak 2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 hastanın6'sı (%4) portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145deneğin 2'si (%1) 3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i,>200.000/mikrolitre trombosit sayısında TEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı >200.000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir.

Hepatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP'de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1-2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir. KronikITP'li erişkinlerde yapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1 hasta veeltrombopag grubunda 1 hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır. Kronik ITP'lipediyatrik hastalardaki (1-17 yaş arası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT >3 x ULNeltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4,7 ve %0'ında bildirilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen SAA çalışmasında, hastaların %5'inde eşzamanlı ALT veya AST>3 x ULN, total (indirekt) bilirubin >1,5 x ULN değerleri ile birliktebildirilmişir. Total bilirubin>1,5 x ULN, hastaların %14'ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositopeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altı değerleregeçici düşüşler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirisinde kemik iliğinde disfonksiyonu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır. Az sayıdaITP'li hastada eltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır.) (ELT112523) başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinikçalışmasında, yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17,1'i şeklindeolmuştur [7/41 (4'ünde kromozom 7'de değişiklikler tespit edilmiştir)]. Sitogenetik bir anormalliğekadar çalışmaya devam edilen süre meydan 2,9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELT116826), yeni sitogenetikanormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22,6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'dedeğişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altıhastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetikanormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir SAA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi sonrasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELT116826 ve ELT116643),hastaların 1/28'i (%4) ve 1/62'si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımları aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumunda eltrombopag'ın şelatlanması ve dolayısıylaemiliminin sınırlandırılması için kalsiyum, alüminyum veya magnezyum preparatları gibi bir metalkatyon içeren preparatın oral yolla uygulanması düşünülmelidir. Trombosit sayıları yakındanizlenmelidir. Eltrombopag tedavisi dozlam ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalarında bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir dozaşımı raporu mevcuttur. Bildirilen advers reaksiyonlar hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı ve yorgunluğuiçermiştir. İlacın alınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğer enzimlerinAST'de ULN'nin 1,6 katı, ALT'de ULN'nin 3,9 katı ve total bilirubinde ULN'nin 2,4 katıydı.Trombosit sayımları ilacın alınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitre olup maksimumtrombosit sayımı 929.000/mikrolitre'dir. Tüm olaylar tedaviyi takiben sekelsiz geçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntem olmasıbeklenmemektedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX05.

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R'nintransmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olanancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitörhücrelerinden megakaryopoez diferansiasyonunu indüklemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik çalışmalar

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) çalışmaları

Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP'li erişkin hastalarda yapılan iki faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma ([TRA102537] RAISE ve[TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325])değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastaya en az1 yıl uygulanmıştır.

Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar

RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazaltrombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayılarınagöre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalarda eltrombopag 50 mg dozu ile tedavibaşlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28'i<25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53'üne 75 mg dozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubundahastaların yarısından fazlasında daha önce >3 ITP tedavisi uygulanmış olup hastaların %36'sındasplenektomi uygulanmıştı.

Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitre değerinin üstündekalırken plasebo grubunda medyan trombosit sayımları çalışma boyunca 30.000/mikrolitredeğerinin altında kalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır,p < 0,001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundaki hastaların %13'ünde 6haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtıkorunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve %16'sında yanıt elde edilmiştir.

Tablo 3 RAISE çalışmasındaki sekonder etkililik bulguları

Eltrombopag N = 135 Plasebo N = 62 Önemli sekonder sonlanma noktaları Trombosit sayımı >50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif hafta sayısı, Ortalama (SS) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) Değerlendirmelerin %>75'inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/ mikrolitre), n (%) .P-değeri a 51 (38) 4 (7) <0,001 6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Derece 1-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a 106 (79) 56 (93) 0,012 6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Derece 2-4) gelişen hastalar, n (%) P-değeri a 44 (33) 32 (53) 0,002 Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-değeri a 24 (18) 25 (40) 0,001 Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n) 63 31 Başlangıçtaki tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%)b P-değeri a 37 (59) 10 (32) 0,016

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

b - Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70'inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Derece 1-4) ve %20'den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Derece 2-4) bildirmiştir.Herhangi bir kanama (Derece 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Derece 2-4)hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitiminekadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki <30.000/mikrolitre değerinden 43. günde >50.000/mikrolitre değerine yükselme eldeedilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombosit sayısının>200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıt vermiş olarakkabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayısı açısındantedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomizeedilmiştir.

Tablo 4 TRA100773B çalışmasındaki etkililik bulguları

Eltrombopag Plasebo N = 74 N = 38 Önemli primer sonlanma noktaları Etkililik analizi için uygun, n 73 37 Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar >50.000/mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki <30.000/mikrolitre sayımınakıyasla), n (%) 43 (59) 6 (16) P değeria <0,001 Önemli sekonder sonlanma noktaları 43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n 51 30 Kanama (WHO Derece 1-4) n (%) 20 (39) 18 (60) P değeria 0,029

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

Gerek RAISE gerekse TRA100773B'de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombositdeğerinden (<15,000/^!, >15,000/^!) bağımsız olarak benzer olmuştur.

RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı <15.000/ mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta medyan trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir(>50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43'ünde 6 haftalıktedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçta trombosit sayısı<15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42'sinde 6 aylık tedavibitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilen hastaların %42 ila %60'ı29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Açık etiketli kontrollü olmayan çalışmalar:

REPEAT (TRA108057): Bu açık etiketli, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybıolmadığını göstermiştir.

EXTEND (TRA105325): Açık etiketli uzatma çalışmasında eltrombopag 302 hastaya uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve 18 hasta 6 yılıtamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopag uygulamasından önce 19,000/^!

olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllarmdaki medyan başlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla 85,000/^1, 85,000/^l, 105,000/^l, 64,000/^1, 75,000/^i, 119,000/^i ve 76,000/^1 bulunmuştur.Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn. splenektomi) karşılaştıran çalışmalargerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliği gözönünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası)

Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir.

TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6'sında >50.000/gl trombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısındaeltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Gönüllüler en az 1 yılönce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavialtında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombositsayıları <30,000/gl olmuştur. 92 gönüllü 3 yaş grubu sınıfına göre (2: 1) eltrombopaga (n=63) veyaplaseboya (n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısıdoğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18,0 [%95 GA: 2,3;140,9] p <0,001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5).

Tablo 5 Kronik ITP'li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı

Eltrombopag n/N (%)[%95 GA] Plasebo n/N (%)[%95 GA] Grup 1 (12 ila 17 yaş) 9/23 (%39) 1/10 (%10) [%20, %61] [%0, %45] Grup 2 (6 ila 11 yaş) 11/26 (%42) 0/13 (%0) [%23, %63] [N/A] Grup 3 (1 ila 5 yaş) 5/14 (%36) 0/6 (%0) [%13, %65] [N/A]

Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29],p=0,032).

Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71'i ve plasebo grubundakilerin %69'u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12'de herhangi bir kanama bildiren eltrombopaghastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandan hafta 12'de plasebohastalarının %55'i herhangi bir kanama bildirmiştir.

Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53'ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidler olmaküzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş (n=1) ya dabırakabilmiştir (n=7).

TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde >50.000/gl trombosit sayısına ulaşan hasta oranı olmuştur. Hastalar, <30.000/gltrombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altındanüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar 3 yaş grubu sınıfına göre (2:1)eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hastabazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4,3 [%95 GA:1,4; 13,3] p=0,0n).

PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20'si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15'si süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50'sinde kalıcı yanıt görülmüştür.

Şiddetli Aplastik Anemi

Eltrombopag, en az bir önceki immün sistemi baskılayıcı tedavi (IST) sonrasında dirençli trombositopenisi olan ve <30,000/^! trombosit sayısına sahip 43 şiddetli aplastik anemi hastası ileyürütülen tek kolu, tek merkezli, açık etiketli bir çalışmada çalışılmıştır.

Olguların büyük kısmında (33 [%77]), herhangi bir sınıfta IST'a yeterli yanıtı olmama şeklinde tanımlanan 'primer refraktör hastalık' olduğu kabul edilmiştir. Kalan 10 hastada önceki tedavileretrombosit yanıtı yetersizdir. 10'u da önceden en az 2 IST rejimi ile tedavi edilmiş ve %50'siönceden az 3 IST rejimi almıştır. Fanconi anemisi, uygun tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyon,nötrofillerde >%50 PNH klon boyutu tanılarına sahip hastalar çalışma dışında tutulmuştur.

Çalışma başlangıcında medyan trombosit sayısı 20,000/gl, hemoglobin 8,4 g/dl, ANC 0,58 x 10⁹/l ve mutlak retiküloisit sayısı 24,3 x10⁹/l olmuştur. Hastaların %86'sı RBC transfüzyonuna, %91'iise trombosit transfüzyonuna bağımlıdır. Hastaların büyük kısmı (%84) önceden immün sistemibaskılayıcı en az 2 tedavi görmüştür. Üç hastanın çalışma başlangıcında sitogenetikanormalliklerinin olduğu belirlenmiştir.

Birincil sonlanma noktası, 12 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra değerlendirilen hematolojik yanıt olmuştur. Hematolojik yanıt, şu kriterlerden bir veya birkaçının karşılanması olaraktanımlanmıştır: 1) trombosit sayılarında başlangıç değerinin üzerinde 20,000/gl'ye yükselme veyaen az 8 hafta süreyle transfüzyon bağımsızlığı ile birlikte stabil trombosit sayımları;2) hemoglobinde >1,5g/dl artış ya da ardışık 8 hafta boyunca >4 birim kırmızı kan hücresi (RBC)transfüzyonunda azalma; 3) %100 mutlak neutrophil sayısı (ANC) artışı veya >0,5 x 10⁹/l ANCartışı.

Hematolojik yanıt oranı %40 bulunmuş (17/43 hasta; %95 GA 25; 56), bunların büyük çoğunluğu tek gruba yanıt şeklinde olmuş (13/17, %76), ayrıca hafta 12'de iki gruba 3 yanıt ve üç gruba 1yanıt tespit edilmiştir. Hematolojik yanıt ya da transfüzyondan bağımsızlık gözlenmediği takdirde16 hafta sonra eltrombopag kesilmiştir. Yanıt veren hastalar çalışmanın uzatma fazında tedaviyedevam etmiştir. Çalışmanın uzatma fazına toplam 14 hasta girmiştir. Bu hastaların 9'u çoklu grubayanıt elde etmiş, 4/9'u tedavide kalmış ve 5'i aşamalı olarak eltrombopag tedavisini kesmiş veyanıtını sürdürmüştür (medyan takip: 20,6 ay, aralık: 5,7 ila 22,5 ay). Kalan 5 hasta tedavidenayrılmıştır; 3'ünde neden, 3.ay uzatma çalışması vizitinde relapstır.

Eltrombopag ile tedavi sırasında hastaların %59'u (23/39) trombosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiş (trombosit transfüzyonu olmadan 28 gün) ve %27'si (10/37) RBC transfüzyonundanbağımsız hale gelmiştir (RBC transfüzyonu olmadan 56 gün). Yanıt vermeyen hastalarda trombosittransfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 27 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalardatrombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 287 gündür (medyan). Yanıt vermeyenhastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 29 gün olmuştur (medyan). Yanıtveren hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 266 gün olmuştur (medyan)

Çalışma başlangıcında transfüzyona bağlı olup yanıt veren hastaların %50'den fazlasında hem trombosit hem de RBC transfüzyonu gereksinimlerinde başlangıca göre >%80 azalma olmuştur.

Tedaviye dirençli SAA hastaları ile yürütülen devam etmekte olan, randomize olmayan bir faz II, tek kollu, açık etiketli çalışma olan bir destekleyici çalışmanın (Çalışma ELT116826) ön sonuçlarıtutarlı sonuçlar göstermiştir. Veriler, 6 ayda hastaların %52'si tarafından bildirilen hematolojikyanıtlı planlı 60 hastanın 21 ile sınırlıdır. Birden fazla gruba yanıt hastaların %45'i tarafındanbildirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRA100773A ve TRA100773B çalışmalarındaki 88 hastada elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon PK analizindeki 111 sağlıklı erişkin denekte eldeedilen veriler ile birleştirilmiştir. ITP hastaları için plazma eltrombopag EAA(o-t) ve Cmakshesaplamaları sunulmaktadır (Tablo 6).

Tablo 6: ITP'li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

Eltrombopag Dozu, günde bir kez N EAA (0-T)a , mikrogram.s/mL C maksa , mikrogram/mL 30 mg 28 47 (39; 58) 3,78 (3,18; 4,49) 50 mg 34 108 (88; 134) 8,01 (6,73; 9,53) 75 mg 26 168 (143; 198) 12,7 (11; 14,5)

a - Popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalı EAA(o-t) ve Cmaks.

Emilim:

Eltrombopag oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra meydana gelen bir doruk konsantrasyon ile emilmektedir. Eltrombopag ile eşzamanlı olarak antiasidler ve süt ürünleri ve mineral takviyelerigibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünlerin uygulanması eltrombopag maruziyetini anlamlışekilde azaltmaktadır (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopagın insanlara uygulandıktan sonraki mutlak oralbiyoyararlanımı bilinmemektedir. Üriner atılım ve feçes ile elimine olan metabolitlere dayalı olarak,75 mg'lık tek eltrombopag çözeltisi dozunun uygulanmasından sonra ilaç ile ilişkili materyalin oralabsorbsiyonunun en az %52 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albumine, yüksek oranda (>%99,9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir substrat olmakla birlikte P-glikoprotein veyaOATP1B1 için bir substrat değildir.

Biyotransformasyon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon yolları ile glukuronik asit, glutatiyon veya sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyo işaretli çalışmadaeltrombopag plazma radyokarbon EAA0-®'nın yaklaşık %64'ünü oluşturmuştur. Ayrıcaglukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitler saptanmıştır.

İn vitro

çalışmalar, CYP1A2 ve CYP2C8'in eltrombopagın oksidatif metabolizmasından sorumlu olduğunuileri sürmektedir. Glukuronidasyon için sorumlu olarak üridin difosfoglukuronil transferazUGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için alt gastrointestinal kanaldakibakterilerin sorumlu olabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31'i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemiş ana bileşik(eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemiş eltrombopag dozunyaklaşık %20'sini oluşturmaktadır. Eltrombopag'ın plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 21-32saattir.

Farmakokinetik etkileşimler:

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılançalışmalarda eltrombopag glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak UGT1A1 ve UGT1A3tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitro

ortamda bazı UGT enzimlerini inhibe etmektedir. BireyselUGT enzimlerinin eltrombopagın glukuronidasyonuna sınırlı katkısı nedeniyle glukuronidasyonuiçeren klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumlu enzimler olarakCYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitroin vivo

verilere göre CYP enzimleriniinhibe etmez veya indüklemez (bkz. Bölüm 4.5).

İn vitro

çalışmalar eltrombopagın bir OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatinmaruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eltrombopag klinik çalışmalarındastatinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

İn vitroİn vitro

çalışmalar ayrıca eltrombopagın meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratı veinhibitörü (2,7 gM IC50 değeri (1,2 gg/ml) olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir. Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tek doz olarakuygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlanımının en az %52 olduğuhesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAA0-^ değerisağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde %32 ila %36daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür. Böbrek yetmezliğibulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve belirgindeğişkenlik mevcuttu. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamışeltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalardaeltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analiziyapılarak yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği hem ortave ağır düzeyde böbrek yetmezliği hem de karaciğer bozukluğu olan hastalarda saptanmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAA0-^ değerisağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 daha yüksek olup ortaşiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 daha yüksektir. Karaciğeryetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme vebelirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamışeltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir.

Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5) kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Doğu Asya ırkının eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Doğu Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Doğu Asyalı) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizikullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre DoğuAsyalı ITP hastalarının plazma eltrombopag EAA(o-t) değerleri, Doğu Asyalı olmayan ve ağırlıklıolarak beyaz ırktan olan hastalara kıyasla yaklaşık %49 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (14 kadın) ve 88 ITP hastasında (57kadın) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizikullanılarak

değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre kadın ITP hastalarında erkek hastalara kıyasla eltrombopag EAA(o-t) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlamaolmaksızın yaklaşık %23 daha yüksektir.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası):

Eltrombopagın farmakokinetiği, iki çalışmada (TRA108062/PETIT ve TRA115450/PETIT-2) günde bir kez doz uygulanan 168 pediyatrik ITP hastasında değerlendirilmiştir. Oral uygulama(CL/F) sonrasında plazma eltrombopag görünür klirensi, beden ağırlığı ile orantılı artış göstermiştir.Irk ve cinsiyetin hesaplanan plazma eltrombopag CL/F değerleri üzerindeki etkileri, pediyatrik veerişkin hastalar arasında uyumlu olmuştur. Doğu/Güneydoğu Asyalı pediyatrik ITP hastalarındaplazma eltrombopag EAA(o-x) değerleri, Asyalı olmayan hastalara göre %43 daha yüksek olmuştur.Pediyatrik kız hastaların plazma eltrombopag EAA(o-x) değerleri, erkek hastalara kıyasla %25 dahayüksek olmuştur.

Eltrombopagın pediyatrik ITP'li hastalardaki farmakokinetik parametreleri Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7 ITP'li pediyatrik hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri (günde bir kez 50 mg doz rejimi)

Yaş C maks (^m/ml) EAA(0 -x ) (^m.hr/ml) 12 ila 17 yaş (n=62) 6,8 103 (6,17; 7,5) (91,1; 116) 6 ila 11 yaş (n=68) 10,3 153 (9,42; 11,2) (137; 170) 1 ila 5 yaş (n=38) 11,6 162 (10,4; 12,9) (139; 187)

Veriler geometrik ortalama olarak sunulmaktadır (%95 GA). EAA(o-x) ve Cmaks, popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme vekarsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyel adversetkiler için tam bir model oluşturmamaktadır.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >6 katımaruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 75 mg/günuygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı maruziyette,farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 4-32. günler arasında(doz uygulama dönemi sonunda yaklaşık olarak 2 yaşındaki bir insana eşit) dozlar uygulanan, süttenkesme dönemi öncesindeki yavru sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda, EAA bazında 75 mg/gündozunda pediyatrik ITP hastalarındaki maksimum insan klinik maruziyetinin 9 katı maruziyetteoküler opasiteler gözlenmiştir (histoloji yapılmamıştır.). Diğer yandan, EAA bazında pediyatrik ITPhastalarındaki beşeri klinik maruziyetin 5 katı düzeyindeki tolere edilen dozlarda yavru sıçanlardakataraktlar gözlenmemiştir. Katarakt yetişkin köpeklerde 52 haftalık dozlamdan sonragözlenmemiştir (EAA'ya göre insanlardaki 75 mg/gün dozundaki erişkin veya pediyatrik ITPhastalardaki klinik maruziyetin 2 katı).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıca farelerde 25,75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında da gözlenmiştir. Buetkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratif değişiklikler ile karakterizedir.En düşük dozda maruziyet, EAA bazında 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITPhastalarındaki insan klinik maruziyetinin 1,2 veya 0,8 katında olmuştur. EAA bazında erişkin ITPhastalarında insan klinik maruziyetinin 4 ve 2 katı ve pediyatrik ITP hastalarında 75 mg/gündozunda insan klinik maruziyetinin 3 ve 2 katı olmak üzere, sıçanlarda 28. haftadan sonra veyaköpeklerde 52. haftadan sonra renal etkiler gözlemlenmemiştir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonu ve/veyanekrozu gözlenmiştir. EAA bazında, 75 mg/kg dozunda erişkin ITP hastalarındaki insan klinikmaruziyetinin 4 veya 2 katında ve pediyatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 3 veya 2katında maruziyetlerde sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik doz uygulamalarındansonra herhangi bir hepatik etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA'ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarda insanlardaki maksimum klinik maruziyetin >10 veya 7 katı), kısa süreli çalışmalardaretikülosit sayısında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi (sadece sıçanlarda)gözlenmiştir. Günlük 75 mg/kg dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA'ya göreinsanlarda maksimum klinik maruziyetin 2 ila 4 katı olan maksimum tolere edilen dozlardasıçanlarda 28 hafta, köpeklerde 52 hafta ve fareler veya sıçanlarda 2 yıla kadarki dozlamlardansonra eritrosit kütlesi veya retikülosit sayılarında herhangi bir önemli etki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li insanlardaki klinik maruziyetin 6 veya 4 katı) 28 haftalık bir toksisiteçalışmasında endosteal hiperostoz gözlenmiştir. EAA bazında 75 mg/gün dozunda erişkin veyapediyatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 4 veya 2 katı yaşam boyu maruziyetsonrasında (2 yıl) farelerde veya sıçanlarda kemik değişiklikleri gözlemlenmemiştir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Eltrombopag farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetinsırasıyla 4 veya 2 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyon testi veyasıçanlarda yapılan iki

in vi-voİn vitroin vitroin vivo

bulgular eltrombopag'ın insanlar için bir genotoksik risk oluşturmadığınıdüşündürmektedir.

Üreme toksisitesi

Eltrombopag sıçanlarda 20 mg/kg/güne (EAA bazında 75 mg/gün dozunda erişkin ve adölesan [1217 yaş] ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 2 katı) kadarki dozlarda dişi fertilitesini, erken dönemde embriyo gelişimini ve embriyofetal gelişimi etkilememiştir.

Tavşanlarda 150 mg/kg/gün'e kadarki dozlarda (EAA'ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 0,3 ila 0,5 katı) embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcut değildir. Bununlabirlikte, sıçanlarda maternal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA'ya göre 75 mg/gün ile ITPhastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı), eltrombopag uygulanımı dişi fertiliteçalışmasında embriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), azalan fetal vücutağırlığı ve gravid uterin ağırlığı ve embriyofetal gelişim çalışmasında düşük servikal kosta insidansıve azalan fetal vücut ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir. Eltrombopag, beklenen faydalar fetusun maruzkalacağı potansiyel riskten daha fazla değilse gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).Eltrombopag sıçanlarda test edilen en yüksek 40 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre ITPhastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Sıçanlardaprenatal ve postnatal gelişim çalışmasında maternal toksik olmayan dozlarda (10 ve 20 mg/kg/gün)F0 dişi sıçanlarda gebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyen etki gözlenmemiş olupyavrularda (F1) büyüme, gelişim, nörodavranış veya üreme fonksiyonunda da etki gözlenmemiştir.Eltrombopag ürünün F0 annelere uygulanmasını takiben 22 saatlik numune alma periyodunda tümF1 sıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olup sıçanlarda eltrombopag maruziyetininolasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Fototoksisite

İn vitro

eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA'ya göre 75 mg/gün ile erişkin veya pediyatrik ITPhastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 7 katı) veya oküler toksisite (EAA'ya göre 75mg/gün ile erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı) kanıtınarastlanmamıştır. Ayrıca 36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasında eltrombopag 75 mgdozunun uygulanmasından sonra fotosensitivitenin arttığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır. Buölçüm geciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununla birlikte spesifik klinik dışı çalışmayapılmadığından potansiyel fotoallerji riski göz ardı edilemez.

Jüvenil dönem hayvan çalışmaları

Sütten kesim öncesi sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda oküler opasiteler gözlenmiştir. Tolere edilen dozlarda, oküler opasite gözlenmemiştir (bkz. yukarıda 'Güvenlilik farmakolojisi vetekrarlanan doz toksisitesi' alt bölümü). Sonuç olarak, EAA değerine dayalı maruziyet marjları gözönüne alındığında, pediatrik hastalarda eltrombopag ile ilişkili katarakt riski göz ardıedilememektedir. Yavru sıçanlarda, erişkin ITP hastaları karşısında pediyatrik ITP hastalarındaeltrombopag ile daha büyük bir toksisite riskini düşündürecek bulgular bulunmamaktadır.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Magnezyum stearat Mannitol (E421)

Mikrokristalin sellüloz Povidon (K30)

Sodyum nişasta glikolat Hipromelloz

Makrogol 400 (polietilen glikol 400)

Polisorbat 80 Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf Ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

REVOLADE 12.5 mg film kaplı tablet, AL/AL blisterler içerisinde 14 film kaplı tablet içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş.

Kavacık/B eykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/22

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 21.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI