Azevay 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Azevay 20 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 20 mg asciminibe eşdeğer 21,62 mg asciminib hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafında şirket logosu ve diğer tarafında “20” baskılı, yaklaşık 6 mm çapında, eğimli kenarları olan, uçuk sarı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AZEVAY, daha önce iki veya daha fazla sayıda tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) ile tedavi edilmiş, Philadelphia kromozomu pozitif kronik fazdaki kronik miyeloid lösemisi olan (Ph+KML-KF)erişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, daha önce lösemisi olan hastaların teşhis ve tedavisinde tecrübesi olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

AZEVAY'ın önerilen dozu, yaklaşık 12 saatlik aralıklarla alınan günde iki kez 40 mg'dır.

Kaçırılan doz:

AZEVAY dozunun unutulması üzerinden 6 saatten az bir süre geçmişse, doz alınmalıdır ve bir sonraki doz planlanan zamanda alınmalıdır.

AZEVAY dozunun unutulması üzerinden yaklaşık 6 saatten fazla bir süre geçmişse, doz

i^niai!an3am^a«^daiiınft^'i);r., :https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tedavi süresi:

AZEVAY ile tedaviye, klinik fayda gözlemlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmelidir.

Advers reaksiyonlar için doz modifikasyonları

AZEVAY'ın başlangıç dozu günde iki kez 40 mg iken, azaltılmış doz ise günde iki kez 20 mg'dır. Doz, bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe göre Tablo 1'de gösterildiği üzeredeğiştirilebilir. AZEVAY tedavisi, günde iki kez 20 mg'lık kullanımı tolere edemeyenhastalarda kalıcı olarak kesilmelidir.

Tablo 1_Advers reaksiyonların yönetimi için asciminib doz modifikasyonları

Advers reaksiyon Doz modifikasyonu Trombositopeni ve/veya nötropeni MNS <1,0 x 109/l ve/veya trombosit sayımı MNS > 1 x 109/l ve/veya trombosit sayımı > <50 x 109/l 50 x 109/l olana kadar asciminib tedavisi durdurulur. Eğer: • 2 hafta içinde düzelirse: Başlangıçdozunda asciminib tedavisine devamedin. • 2 haftadan daha uzun süre sonradüzelirse: Azaltılmış dozda asciminibtedavisine devam edin. Tekrarlayan şiddetli trombositopeni ve/veya nötropeni için, MNS > 1 x 109/l ve trombositsayımı > 50 x 109/l olana kadar asciminibtedavisini durdurun, ardından azaltılmışdozda devam edin. Asemptomatik, amilaz ve/veya lipaz yükselmesi >2,0 x NÜS yükselme <1,5 x NÜS olana kadar asciminib durdurulur. • Eğer düzelirse: Asciminib tedavisineazaltılmış dozda devam edin. Olaylarazaltılmış dozda tekrarlanırsa,asciminib tedavisini bir dahabaşlamamak üzere sonlandırın. • Eğer düzelmezse: Asciminibi birdaha başlamamak üzere sonlandırın.Pankreatiti dışlamak için tanı testleriyapın. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar Derece 3 veya daha yüksek1 Derece 1 veya daha düşük bir seviyeye gelene kadar asciminib tedavisini durdurun. • Eğer düzelirse: Asciminib tedavisineazaltılmış dozda devam edin. • Eğer düzelmezse: Asciminibtedavisini bir daha başlamamak üzeresonlandırın. MNS: mutlak nötrofil say^jıNÜSi'^normalin üst stn^ianmıştır. m

Uygulama şekli

AZEVAY oral kullanım içindir. Film kaplı tabletler bir bardak su ile bütün olarak yutulmalı, kırılmamalı, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir.

Tabletler yemek yemeden önce ağızdan alınmalıdır. AZEVAY dozundan en az 2 saat önce ve 1 saat sonra gıda tüketiminden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda AZEVAY'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık olduğu durumlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

AZEVAY alan hastalarda trombositopeni, nötropeni ve anemi meydana gelmiştir. AZEVAY tedavisi sırasında şiddetli (NCI CTCAE Derece 3 veya 4) trombositopeni ve nötropeni raporedilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Miyelosupresyon genellikle geri dönüşlüdür ve tedavinin geçiciolarak durdurulmasıyla yönetilebilmiştir. Tedavinin ilk üç ayında her iki haftada bir tam kansayımı yapılmalıdır ve ardından ayda bir veya klinik olarak gereklilik halinde yapılmaya devamedilmelidir. Hastalar, miyelosupresyonun belirti ve semptomları için izlenmelidir.

Trombositopeni ve/veya nötropeninin ciddiyetine bağlı olarak, Tablo 1'de gösterildiği gibi AZEVAY'ın dozu azaltılmalı, geçici olarak ara verilmeli veya tedavi bir daha başlamamaküzere sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pankreas toksisitesi

AZEVAY alan hastalarda pankreatit ile şiddetli reaksiyonları içeren serum lipaz ve amilazda asemptomatik yükselme meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

AZEVAY ile tedavi sırasında veya klinik olarak gereklilik halinde serum lipaz ve amilaz seviyeleri aylık olarak değerlendirilmelidir. Hastalar pankreas toksisitesinin belirti ve

hastalarda daha sık izlem

ıs://www.turkiye.gov.tr/sagliK-titcK-ebys

yapılmalıdır. Serum lipaz ve amilaz yükselmesine abdominal semptomlar eşlik ediyorsa, tedavi geçici olarak durdurulmalı ve pankreatiti dışlamak için uygun tanı testleri düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Serum lipaz ve amilaz yüksekliğinin ciddiyetine bağlı olarak, AZEVAY dozu Tablo 1'de gösterildiği gibi geçici olarak durdurulmalı, azaltılmalı veya bir daha başlamamak üzeresonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

QT Uzaması

AZEVAY ile tedavi edilen hastalarda QT uzaması meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

AZEVAY ile tedaviye başlamadan önce bir elektrokardiyogram yapılması ve tedavi sırasında klinik durumun gerektirdiği şekilde izlem yapılması önerilir.

AZEVAY uygulamasından önce hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında klinik durumun gerektirdiği şekilde izlenmelidir.

Asciminib,

torsades de pointese

neden olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Hipertansiyon

AZEVAY alan hastalarda şiddetli hipertansiyon dahil olmak üzere hipertansiyon meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

Hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler risk faktörüleri, AZEVAY ile tedavi sırasında standart tedaviler kullanılarak düzenli olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Diğer BCR::ABL1 tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKI'ler) uygulanmasının ardından, Hepatit B virüsünün (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda bu virüsün reaktivasyonu meydana gelmiştir.AZEVAY ile tedaviye başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir.AZEVAY tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavininsonlandırılmasını takiben birkaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve semptomlarıaçısından yakından izlenmelidir.

Yardımcı maddeler:

AZEVAY, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Torsades de ^pointesriski olduğu bilinen ilaçlar

AZEVAY'ın bepridil, klorokin, klaritromisin, halofantrin, haloperidol, metadon, moksifloksasin veya pimozidi içeren, ancak bunlarla sınırlı olmayan, bilinen

torsades depointes

riski olan tıbbi ürünler ile beraber kullanımı esnasında dikkatli olunmalıdır.

AZEVAY'ın plazma konsantrasyonunu düşürebilecek tıbbi ürünlerGüçlü CYP3A4 indükleyicler

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi (rifampin) ile aynı zamanlı 40 mg'lık tek bir asciminib dozu alan sağlıklı gönüllülerde AZEVAY'ın EAAinf^'i % 15 azalmış Cmaks'ı % 9 artmıştır.

AZEVAY'ın düşük etkililiği ile sonuçlanabileceği için, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin veya sarı kantaron

(Hypericum perforatum)

dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere güçlüCYP3A indükleyicileri ile aynı zamanlı AZEVAY'ın uygulanması sırasında dikkatliolunmalıdır.

AZEVAY tarafından plazma konsantrasyonu değişebilecek tıbbi ürünler

Dar terapötikpencereye sahip CYP3A4 substratları

Bir CYP3A4 substratı (midazolam) ile aynı zamanlı uygulanan, günde iki kez 40 mg asciminib, sağlıklı gönüllülerde midazolam EAAinf ve Cmaks değerlerini sırasıyla %28 ve %11 oranındaartırmıştır.

Asciminibin, CYP3A4 substratları fentanil, alfentanil, dihidroergotamin veya ergotamin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere dar terapötik pencereye sahip olduğu bilinen CYP3A4substratları ile aynı zamanlı uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).AZEVAY dozunun ayarlaması gerekli değildir.

CYP2C9 substratları

Bir CYP2C9 substratı (varfarin) ile aynı zamanlı uygulanan günde iki kez 40 mg asciminib, sağlıklı gönüllülerde S-varfarin EAAinf ve Cmaks değerlerini sırasıyla %41 ve %8 oranındaartırmıştır.

Asciminibin, fenitoin veya varfarin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere dar terapötik pencereye sahip olduğu bilinen CYP2C9 substratları ile aynı zamanlı uygulanması sırasındadikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). AZEVAY dozunun ayarlaması gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AZEVAY ile tedaviye başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebelik durumu kontrol edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel açıdan aktif kadınlar, AZEVAY ile tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 3 gün boyunca etkili doğum kontrol yöntemi (%1'den azgebelik oranları ile sonuçlanan) kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

AZEVAY'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

AZEVAY'ın gebelik esnasında kullanımı ve doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tarafından kullanımı önerilmemektedir. AZEVAYgebelik sırasında kullanılırsa veya hasta AZEVAY alırken gebe kalırsa, hasta fetüse potansiyelbir risk konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Asciminibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Asciminibin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya daAZEVAY tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağınailişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve AZEVAY tedavisinin emzirenanne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

AZEVAY'ın insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında veri yoktur. Sıçan fertilite çalışmalarında, asciminib, erkek ve dişi sıçanlarda üreme fonksiyonunu etkilememiştir. Yinede 200 mg/kg/gün asciminib dozunda sıçanlarda sperm hareketlilik ve sayısında advers etkilergözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AZEVAY'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir bir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, güvenli bir şekilde araç veya makine kullanma yeteneğiüzerinde potansiyel etkisi olan sersemlik hali, yorgunluk dahil diğer istenmeyen etkiler yaşayanhastaların, bu belirti ve semptomları devam ettiği sürece bu faaliyetlerden kaçınmaları önerilir(bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Asciminib alan hastalarda en yaygın herhangi bir derece (insidans > %20) advers reaksiyonlar kas-iskelet sistemi ağrısı (%37,1), üst solunum yolu enfeksiyonları (%28,1), trombositopeni%27,5), yorgunluk (%27,2), baş ağrısı (%24,2), artralji (%21,6), pankreatik enzimlerinyükselmesi (%21,3), karın ağrısı (%21,3), diyare (%20,5) ve bulantıdır (%20,2).

Asciminib alan hastalarda en yaygın Derece >3 (insidans >%5) advers reaksiyonlar trombositopeni (%18,5), nötropeni (%15,7), panreatik enzim yükselmesi (%12,4),hipertansiyon (%8,7) ve anemidir (%5,3).

Asciminib alan hastaların %12,4'ünde ciddi advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. En sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (insidans > %1) plevral effüzyon (%2,5), alt solunum yoluenfeksiyonları (%2,2), trombositopeni (%1,7), pireksi (%1,4), pankreatit (%1,1), kardiyakolmayan göğüs ağrısı (%1,1) ve kusmadır (%1,1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Asciminibin genel güvenlilik profili pivotal Faz III A2301 (ASCEMBL) ve Faz I çalışma X2101 çalışmalarında, asciminib alan Ph+ KML-kronik (KF) ve akselere (AF) fazlardaki 356hastada değerlendirilmiştir. ASCEMBL çalışmasında hastalar, asciminibi günde 40 mgdozunda monoterapi olarak almıştır. X2101 çalışmasında hastalar, asciminibi günde iki kez 10ila 200 mg ve günde bir kez 80 ila 200 mg arasında değişen dozlarda monoterapi olarak almıştır.Havuzlanmış veri setinde, asciminibe medyan maruz kalma süresi 116 haftadır (aralık: 0,1 ila342 hafta).

Klinik çalışmalardan tespit edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı tarafına göre listelenmiştir (Tablo 2). Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers reaksiyonlar sıklığa göresıralanmaktadır ve ilk önce en sık görülen reaksiyonlar belirtilmektedir. Her bir sıklık grubunda,advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Ek olarak, her advers ilaçreaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 2 Klinik çalışmalarda asciminib ile gözlenen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu1 Yaygın Alt solunum yolu enfeksiyonu2, grip (influenza) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Trombositopeni3, nötropeni4, anemi5 Yaygın olmayan Ateşli nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Dislipidemi6 Yaygın İştah azalması, hiperglisemi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Göz hastalıkları Yaygın Kuru göz, bulanık görme Kardiyak hastalıklar Yaygın Çarpıntı Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyon7 Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Öksürük Yaygın Plevral effüzyoni, dispne, kardiyak olmayan göğüs ağrısı Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın Pankreas enzimlerinde artış8, kusma, ishal, bulantı, karın ağrısı9 Yaygın Pankreatit10 Hepato-bilier hastalıkları Çok yaygın Karaciğer enzimi artışı11 Yaygın Kan bilirubini artışı12 Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntü13 Yaygın Ürtiker Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Bu belg Çok yaygın e, güvenli elektronik imza Kas-iskelet ağrısı14, artralji İle imzalanmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıMiyelosupresyon

Asciminib alan hastaların %27,5'inde trombositopeni meydana gelmiştir ve hastaların sırasıyla % 6,7 ve % 11,8'inde derece 3 ve 4 advers reaksiyon bildirilmiştir. Derece 3 ve üzeritrombositopenisi olan hastalar arasında, reaksiyonların ilk ortaya çıkmasına kadar geçenmedyan süre 6 hafta (aralık: 0,14 ila 64 hafta) ve meydana gelen herhangi bir reaksiyonunmedyan süresi 1,71 haftadır (%95 GA, aralık: 1,43 ila 2 hafta). Trombositopenisi olan hastaların%2'sinde asciminib bir daha başlanmamak üzere sonlandırılmış, %12,6'sında ise adversreaksiyon nedeniyle asciminib geçici olarak durdurulmuştur.

Asciminib alan hastaların %19,4'ünde nötropeni meydana gelmiştir ve sırasıyla %7,3 %8,4'ünde derece 3 ve 4 reaksiyon bildirilmiştir. Nötropenisi > derece 3 olan hastalar arasında,reaksiyonların ilk ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 6 hafta (aralık: 0,14 ila 180 hafta),meydana gelen herhangi bir reaksiyonun medyan süresi ise 1,79 haftadır (%95 GA, aralık: 1,29ila 2 hafta). Nötropenili hastaların %1,1'inde asciminib bir daha başlanmamak üzeresonlandırılmış, hastaların % 9,6'sında ise geçici olarak durdurulmuştur.

Asciminib alan hastaların %12,9'unda anemi meydana gelmiştir ve % 5,3'ünde derece 3 reaksiyonlar meydana gelmiştir. Anemisi > derece 3 olan hastalarda, reaksiyonların ilkmeydana gelmesine kadar geçen medyan süre 30 hafta (aralık: 0,4 ila 207 hafta), meydana gelen

lttr^es^İ^Se!⁰'^,9“^haS^adırl%l'L^GA^, :/ara^li^k:i0^,4i34^lai2Hİ-4t^hfl^fta⁾.

Anemisi olan hastaların %0.6'sında advers reaksiyon nedeniyle asciminib geçici olarak durdurulmuştur.

Pankreas toksisitesi

Asciminib alan hastaların %2,5'inde pankreatit meydana gelmiştir ve %1,1'inde derece 3 reaksiyon bildirilmiştir. Tüm bu reaksiyonlar Faz I çalışmada meydana gelmiştir (X2101).Pankreatit sebebiyle hastaların %0,6'sında asciminib bir daha başlanmamak üzeresonlandırılmış, %1,1'inde ise geçici olarak durdurulmuştur. Hastaların %10,1 ve %2,2'sindesırasıyla Derece 3 ve 4 olmak üzere, hastaların %21,3'ünde asemptomatik serum lipaz veamilazın yükselmeleri meydana gelmiştir. Pankreas enzimlerinde yükselme olan hastaların%2,2'sinde advers reaksiyon nedeniyle asciminib kalıcı olarak sonlandırılmıştır.

QT uzaması

Asciminib alan hastaların %0,8'inde elektrokardiyogram QT uzaması meydana gelmiştir. ASCEMBL klinik çalışmasında, bir hastada başlangıca göre 60 ms'den fazla QTcF artışı ilebirlikte 500 milisaniyeden (ms) daha uzamış QTcF gözlenmiş ve bir hastada başlangıca göre60 ms'den fazla QTcF artışı ile birlikte uzamış QTcF gözlenmiştir.

Hipertansiyon

Asciminib alan hastaların sırasıyla %8,4 ve %0,3'ünde derece 3 ve 4 olmak üzere, %18,5'inde hipertansiyon meydana gelmiştir. Hipertansiyon > derece 3 olan hastalar arasında,reaksiyonların ilk ortaya çıkmasına kadar geçen medyan süre 14 haftadır (aralık: 0,1 ila 156hafta). Advers reaksiyon sebebiyle asciminib tedavisi hastaların %0,8'inde geçici olarakdurdurulmuştur.

Laboratuvar anormallikleri

Günde iki kez 40 mg asciminib alan 156 hastada laboratuvar anormalliği olarak fosfat seviyesinde düşme meydana gelmiştir. Fosfat seviyesindeki düşme tüm dereceler için %17,9ve derece 3 ve 4 için %6,4'tür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, asciminib, artan toksisite kanıtı olmaksızın günde iki kez 280 mg'a kadar dozlarda uygulanmıştır.

Doz aşımı şüphesi durumunda genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EA06

Etki mekanizması

Asciminib, ABL/BCR-ABL1 tirozin kinazın oral ve güçlü bir inhibitörüdür. Asciminib, spesifik olarak ABL miristoil cebini hedefleyerek BCR-ABL1 füzyon proteininin ABL1 kinazaktivitesini inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

In vitro

olarak, asciminib, 3 nanomoların altındaki ortalama IC50 değerlerinde ABL1'in tirozin kinaz aktivitesini inhibe eder. Hastadan türetilen kanser hücrelerinde asciminib, 1 ila 25nanomolar arasındaki IC50 değerleriyle BCR::ABL1'i barındıran hücrelerin proliferasyonunuspesifik olarak inhibe eder. BCR-ABL1'in yabanil(wild) tip ya da T315I mutant formunueksprese eden hücrelerde asciminib, sırasıyla 0,61±0,21 ve 7,64±3,22 nanomolar ortalama IC50değerleri ile hücre büyümesini inhibe eder.

KML'nin fare ksenograft modellerinde, asciminib, BCR::ABL1'in yabanil(wild) tip formunu barındıran tümörlerin büyümesini doza bağlı olarak inhibe etmiştir ve günde iki kez 7,5 mg/kgveya 30 mg/kg'ın üzerindeki dozlarda tümörde gerileme gözlemlenmiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Asciminib tedavisi, QT aralığının maruziyete bağlı uzaması ile ilişkilidir.

Asciminib konsantrasyonu ile Fridericia düzeltmeli (AQTcF) QT aralığının başlangıca göre tahmini ortalama değişikliği arasındaki korelasyon, günde iki kez 10 ila 280 mg ve günde birkez 80 ila 200 mg arasında değişen dozlarda asciminib alan Ph+ KML veya Ph+ akutlenfoblastik lösemili (ALL) 239 hastada değerlendirilmiştir. Tahmini ortalama AQTcF, gündeiki kez 40 mg asciminib dozu için 3.35 ms (% 90 GA üst sınırı: 4,43 ms) olmuştur (bkz. Bölüm4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilikPh+ KML-KF

AZEVAY'ın, daha önce iki veya daha fazla tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilmiş, kronik fazda (Ph+ KML-KF) Ph+ KML'li hastaların tedavisindeki etkililiği, çok merkezli, randomize,aktif kontrollü ve açık etiketli ASCEMBL çalışmasında değerlendirilmiştir. Son TKI'ye dirençşu şekillerde tanımlanmıştır: 3 ayda hematolojik veya sitogenetik yanıtın elde edilememesi;BCR::ABL1 (Uluslararası Ölçekte, IS) 6 ay veya sonrasında >%10; 6 ay veya sonrasında >%65ya da 12 ay veya sonrasında >%35 Ph+ metafazları; herhangi bir zamanda tam hematolojikyanıt (THY), kısmi sitogenetik yanıt (KSY), tam sitogenetik yanıt (TSY) veya majör moleküleryanıt (MMY) kaybı; herhangi bir zamanda Ph+ metafazlarında potansiyel olarak çalışma ilacınakarşı dirence veya klonal evrime neden olan yeni BCR::ABL1 mutasyonları. Son TKI'yaintolerans; optimal tedaviye rağmen düzelmeyen hematolojik olmayan toksisiteler veyaönerilen en düşük doz miktarına dozun azaltılmasına rağmen tekrarlayan hematolojiktoksisiteler olarak tanımlanır.

Hastalar, kabul edilemez toksisite veya tedavi başarısızlığı oluşana kadar tedaviye devam etmiştir.

Ph+ KML-KF hastalarının %51,5'i kadın ve %48,5'i erkektir ve medyan yaş 52'dir (aralık, 19 ila 83 yıl). 233 hastanın %18,9'u 65 yaş ve üzerindeyken, % 2,6'sı 75 yaş ve üzerindedir.Hastalar Beyaz (%74,7), Asyalı (%14,2) ve Siyahtır (%4,3). 233 hastanın %80,7'si ve %18'iDoğu Kooperatif Onkoloji Grubu (DKOG) performans durumu sırasıyla 0 veya 1'dir. Dahaönce 2, 3, 4 veya 5 veya daha fazla basamak TKİ almış olan hastaların oranı sırasıyla %48,1,%31,3, %14,6 ve %6'dır.

Medyan tedavi süresi AZEVAY alan hastalar için 103 hafta (aralık, 0,1 ila 201 hafta) ve bosutinib alan hastalar için 31 haftadır (aralık, 1 ila 188 hafta).

Bulgular

Çalışmanın birincil sonlanım noktası 24 haftada; ikincil sonlanım noktası 96 haftada majör moleküler yanıt oranıdır (MMY). Majör moleküler yanıt oranı, Uluslararası Ölçek'te < %0.1BCR::ABL1 oranı olarak tanımlanmaktadır. Diğer ikincil sonlanım noktaları, 24 ve 96.haftalarda en az 20 metafazın incelendiği kemik iliğinde Ph+ pozitif metafaz olmayan TSYoranıdır.

ASCEMBL'den elde edilen ana etkililik sonuçları Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3 Daha önce iki veya daha fazla tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi edilen

hastalarda etkililik sonuçları (ASC EMBL) AZEVAY 40 mg günde iki kez Bosutinib 500 mggünde bir kez Fark (%95 GA)1 p değeri MMY oranı, 24. haftada %(%95 G) N = 157 25,48 (18,87, 33,04) N = 76 13,16 (6,49, 22,87) 12,24 (2,19, 22,30) 0,0292 MMY oranı, 96. haftada %(%95 G) 37,58 (29,99, 45,65) 15,79 (8,43, 25,96) 21,74 (10,53, 32,95) 0,0012 TSY oranı, 24. haftada %(%95 G) N = 1033 40,78 (31,20, 50,90) N = 623 24,19 (14,22, 36,74) 17,30 (3,62, 30,99) Resmi olarak test edilmemiştir. TSY oranı, 96. haftada %(%95 G) 39,81 (30,29, 49,92) 16,13 (8,02, 27,67) 23,87 (10,3, 37,43) Resmi olarak test edilmemiştir. 1. Temel majör sitogenetik yanıt durumu için düzeltme yapıldığında 2. Cochran-Mantel-Haenszel iki taraflı test, temel majör sitogenetik yanıt durumuna göresınıflandırılmıştır. 3. Başlangıçta TSY'de olmayan hastalara dayanan TSY analizi.

Birincil ve ikincil sonlanım noktaları, protokole göre istatistiksel olarak resmi olarak test edilen tek değerlerdir.

ASCEMBL'de, asciminib ile tedavi edilen hastaların %12,7'sinde ve bosutinib alan hastaların %13,2'sinde, başlangıçta tespit edilen bir veya daha fazla BCR::ABL1 mutasyonu söz konusuolmuştur. 24 haftada MMY, başlangıçta herhangi bir BCR::ABL1 mutasyonu olan veya

. . Bu^elge, güveım dektronık imza ııe ımzmanmıstm. .ı r* ı

Belge Dcilmaygnasgimigftb-salaftıhastaiaiift sıraşı^Ja%35,3Bvıee%24,8rindegözlemlenmi'§tiragiı4tfcftfsada

MMY, başlangıçta herhangi bir mutasyon olan veya olmayan bosutinib alan hastaların sırasıyla % 25'inde ve % n,1'inde gözlenmiştir. Randomize tedavinin TKI'nin üçüncü, dördüncü veyabeşinci veya daha fazla basamağını temsil ettiği hastalarda 24 haftada MMY oranı, asciminibile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %29,3, %25 ve %16,1 ve bosutinib alan hastalarda sırasıyla%20, %13,8 ve %0 olmuştur.

Asciminib alan ve MMY'yi en az 72 hafta sürdüren hastaların Kaplan-Meier tahmini oranı %96,7'dir (%95 GA: 87,4, 99,2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Asciminib hızla emilir, medyan maksimum plazma düzeyine (Tmaks) dozdan bağımsız olarak oral uygulamadan 2 ila 3 saat sonra ulaşılır. Asciminibin günde bir kez 80 mg ve günde iki kez40 mg dozlarda uygulanmasını takiben kararlı durumda Cmaks'ın ve EAAtau'nun geometrikortalaması (%geoCV) sırasıyla 793 ng/ml (% 49) ve 5262 ng*h/ml'dir (% 48). PBPK modelleri,asciminib absorpsiyonunun yaklaşık %100 olduğunu, biyoyararlanımın ise yaklaşık %73olduğunu öngörmektedir.

Asciminibin biyoyararlanımı, yardımcı madde olarak hidroksipropil-P-siklodekstrin içeren oral tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasıyla azalabilir. Doz başına toplam 8 g olan hidroksipropil-P-siklodekstrin içeren çoklu itrakonazol dozlarının 40 mg'lık bir asciminib ile birlikteuygulanması, sağlıklı gönüllülerde asciminibin EAAinf'ini % 40,2 oranında azaltmıştır.

Gıda etkisi

Gıda tüketimi, asciminibin biyoyararlanımını azaltır ve yüksek yağlı bir öğün, asciminib farmakokinetiği üzerinde düşük yağlı bir öğüne göre daha fazla etkiye sahiptir. Asciminib EAA,dozdan bağımsız olarak açlık durumuna kıyasla yüksek yağlı bir öğünle % 62,3 ve düşük yağlıbir öğünle %30 azalır (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

Asciminibin kararlı durum konsantrasyonunda görünen dağılım hacmi, popülasyon farmakokinetik analizine göre 111 litredir. Asciminib,

in vitro

veriye göre, dozdan bağımsızolarak, 0,58'lik bir ortalama kan-plazma oranı ile esas olarak plazmaya dağılır. Asciminib,dozdan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine %97,3 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon

Asciminib esas olarak CYP3A4 aracılı oksidasyon, UGT2B7 ve UGT2B17 aracılı glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Asciminib, plazmada dolaşan ana bileşendir(uygulanan dozun %92,7'si).

Eliminasyon

Asciminib, böbrek yolunun küçük bir katkısıyla, esas olarak fekal atılım yoluyla elimine edilir. [14C] işaretli asciminibin 80 mg'lık tek bir dozunun oral yoldan verilmesini takiben, asciminibdozunun %80'i ve %11'i sağlıklı gönüllülerin dışkısında ve idrarında tespit edilmiştir.

Değişmemiş asciminibin fekal eliminasyonu, uygulanan dozun %56,7'sini oluşturur.

Asciminib, BCRP (meme kanserine dirençli protein) yoluyla biliyer sekresyonu ile elimine edilir.

Asciminibin oral toplam klirensi (CL/F), popülasyon farmakokinetik analizine göre 6,31 l/saat'tir. Günde iki kez 40 mg dozunda asciminibin terminal eliminasyon yarı ömrü 5,2 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmama durumu

Asciminib, günde bir veya iki kez uygulanan 10 ila 200 mg doz aralığında kararlı durum maruziyetinde (EAA ve Cmaks) dozla orantılı olarak hafif bir artış sergiler.

Geometrik ortalama birikim oranı, dozdan bağımsız olarak yaklaşık 2 kattır. Günde iki kez 40 mg dozunda kararlı durum koşullarına 3 gün içinde ulaşılır.

İlaç etkileşim potansiyelininin vitrodeğerlendirilmesi

CYP450 ve UGT enzimleri

İn vitro

olarak, asciminib, günde iki kez 40 mg dozda ulaşılan plazma konsantrasyonlarında CYP3A4/5, CYP2C9 ve UGTlAl'i geri dönüşlü olarak inhibe eder.

Taşıyıcılar

Asciminib, BCRP ve P-gp'nin bir substratıdır.

Asciminib, BCRP ve P-gp'yi sırasıyla 24,3 ve 21,7 mikromolar Ki değerleri ile inhibe eder.

Çoklu yolak inhibisyonu

Asciminib, CYP3A4, UGT2B7 ve UGT2B17 enzimleri ve taşıyıcı BCRP tarafından salgılanan safra yolları dahil olmak üzere çeşitli yollarla metabolize edilir. Çoklu yolak inhibe eden veyaindükleyen tıbbi ürünler, asciminib maruziyetini artırabilir.

Özel popülasyonlar

Cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı

Sistemik asciminib maruziyeti cinsiyet, ırk veya vücut ağırlığından klinik olarak ilgili herhangi bir ölçüde etkilenmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu normal (mutlak glomerüler filtrasyon hızı [aGFR] > 90 ml/dak) olan 6 gönüllü ve diyaliz gerektirmeyen ciddi böbrek yetmezliği (aGFR 15 ila <30 ml/dak) olan 8gönüllüyü içeren özel bir böbrek yetmezliği çalışması gerçekleştirilmiştir. Asciminib EAAinf veCmaks değerleri, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda, tek bir 40 mg asciminib dozunun oral yoldan uygulanmasını takiben sırasıyla%56 ve %8 artar (bkz. Bölüm 4.2). Popülasyon farmakokinetiği modelleri, normal böbrekfonksiyonu olan gönüllülere kıyasla, hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardaasciminib medyan kararlı durum EAA0-24 sa değerinde % n,5'lik bir artışa işaret etmektedir.

(Child-Pugh C skoru 10-15) olan 8'er hastayı içeren özel bir karaciğer yetmezliği çalışması gerçekleştirilmiştir. Asciminib EAAinf, değeri normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerekıyasla hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde, tek bir 40 mg asciminibdozunun oral uygulamasını takiben sırasıyla %22, %3 ve %66 oranında artmaktadır (bkz.Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi

Köpeklerde yapılan

in vivo

kardiyak güvenlilik çalışmalarında; önerilen günde iki kez 40 mg dozunda hastalarda elde edilenden 12 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde olası olan, ortadüzeyde kardiyovasküler etkiler (artmış kalp hızı, düşük sistolik basınç, azalmış ortalama arterbasıncı ve azalmış arter nabız basıncı) gözlenmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Köpeklerde; hastalardaki önerilen günde iki kez 40 mg ile elde edilen EAA'dan daha az maruziyetlerde pankreatik etkiler (serum amilaz ve lipaz artışları, asiner hücre lezyonları)meydana gelmiştir. İyileşme yönünde bir eğilim gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda karaciğer enzimlerinde ve/veya bilirubinde yükselmeler gözlenmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda histopatolojik hepatik değişiklikler(santrilobüler hepatosit hipertrofisi, hafif safra kanalı hiperplazisi, artan bireysel hepatositnekrozu ve yaygın hepatoselüler hipertrofi) görülmüştür. Bu değişiklikler, hastalarda önerilengünde iki kez 40 mg ile elde edilenlere eşdeğer (sıçanlar) veya 8 ila 18 kat daha yüksek (sırasıylaköpekler ve maymunlar) EAA maruziyetlerinde meydana gelmiştir. Bu değişiklikler tamamengeri dönüşlü olmuştur.

Hematopoetik sistem üzerindeki etkiler (kırmızı kan hücresi kütlesinde azalma, dalak veya kemik iliği pigmentinde artış ve retikülositlerde artış), tüm türlerde hafif ve rejeneratif,ekstravasküler, hemolitik anemi ile tutarlı olmuştur. Bu değişiklikler, hastalarda önerilen gündeiki kez 40 mg ile elde edilenlere eşdeğer (sıçanlar) veya 12 ila 14 kat daha yüksek (sırasıylaköpekler ve maymunlar) EAA maruziyetlerinde meydana gelmiştir. Bu değişikliklerintamamen geri dönüşlü olduğu belirlenmiştir.

Sıçanların duodenumunda, önerilen günde iki kez 40 mg alan hastalarda elde edilenden sırasıyla 30 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde minimal mukozal hipertrofi/hiperplazi (villusun sıkuzamasıyla birlikte mukoza kalınlığında artış) mevcut olmuştur. Bu değişikliğin tamamen geridönüşlü olduğu görülmüştür.

Adrenal bezin minimal veya hafif hipertrofisi ve böbreklerde hafif ila orta derecede azalmış vakuolasyon zona fasikülata, önerilen doz olan günde iki kez 40 mg alan hastalarda eldeedilenlere eşdeğer (maymunlarda) veya 19 kat daha yüksek (sıçanlarda) EAA maruziyetlerindemeydana gelmiştir. Bu değişikliğin tamamen geri dönüşlü olduğu görülmüştür.

Kanserojenite ve mutajenite

Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan hayvan üreme çalışmaları, organogenez sırasında asciminibin oral uygulamasının embriyotoksisite, fetotoksisite ve teratojenisiteyi indüklediğinigöstermiştir.

Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, sıçanlarda fetal malformasyonlarda hafif bir artış (anasarca ve kardiyak malformasyonlar) ve visseral ve iskelet varyantlarında artış gözlenmiştir.Tavşanlarda embriyo-fetal mortalitenin göstergesi olan rezorpsiyonlardaki insidans artışı vedüşük bir kardiyak malformasyon insidansı olarak teratojenisite gözlenmiştir. Sıçanlarda 25mg/kg/gün'lük fetal NOAEL'de, EAA maruziyetleri, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mgdozunda elde edilenlere eşdeğer olmuştur. Tavşanlarda, 15 mg/kg/gün'lük fetal NOAEL'de,EAA maruziyetleri, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg dozunda elde edilenlere eşdeğerolmuştur.

Sıçan fertilite çalışmasında, asciminib, erkek ve dişi sıçanlarda üreme işlevini etkilememiştir. 200 mg/kg/gün dozlarında, muhtemelen günde iki kez 40 mg dozunda hastalarda eldeedilenlerden sırasıyla 19 kat daha yüksek EAA maruziyetlerinde, erkek sperm motilitesi vesperm sayısı üzerinde hafif bir etki gözlenmiştir.

Fototoksisite

Farelerde asciminib, 200 mg/kg/gün'den başlayarak doza bağlı fototoksik etkiler göstermiştir. 60 mg/kg/gün NOAEL'de (herhangi bir yan etki izlenmeyen düzey), plazmadaki Cmaks'a dayalımaruziyet, hastalarda önerilen günde iki kez 40 mg dozundaki maruziyetten 15 kat dahayüksektir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (granüle) (E 460)

Mikrokristalin selüloz (ince) (E 460)

Hidroksipropil selüloz Kroskarmeloz sodyum (E 468)

Magnezyum stearat Kolloidal silikon dioksitSaf su

Film kaplama

Polivinil alkol (E 1203)

Titanyum dioksit (E 171)

Talk (e 533b)

Lesitin (E 322)

Ksantan sakızı (E 145)

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren ambalajlarda PCTFE/PVC/Alu blisterler.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi

Suryapı & Akel İş Merkezi, Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6, 34805 Kavacık, Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/509

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

20.12.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ