Bauda 14 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BAUDA 14 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 14 mg teriflunomid içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablette;

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 93,34 mg

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı, Opadry II 32K505026 Blue içeriği olarak) 2,49 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Soluk mavi renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki tarafı düz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BAUDA, relaps ve remisyonla seyreden multipl sklerozu (MS) olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir (Etkinliğin belirlendiği popülasyona ilişkin önemli bilgiler için lütfenbölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl sklerozun yönetiminde deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir.

Pozoloji:

BAUDA'nın önerilen dozu günde bir kez 14 mg'dır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral kullanım içindir. Tabletler su ile bütün halinde yutulmalıdır. BAUDA yemekten önce veya sonra alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize girmeyen hastalar için doz

1|20

ayarlaması gerekli değildir.

Şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize giren hastalar değerlendirilmemiştir. Teriflunomid, bu popülasyonda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Pediyatrik popülasyon

10 ila 18 yaş aralığındaki çocuklarda BAUDA'nın güvenlilik ve etkililiği henüz saptanmamıştır. Multipl sklerozun tedavisine yönelik olarak doğumdan itibaren 10 yaşına kadarolan çocuklarda teriflunomid kullanımı mevcut değildir.

Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin yetersiz veri nedeniyle BAUDA, 65 yaş ve üzeri hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık

- Şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda (Child-Pugh sınıf C)

- Gebe kadınlar veya teriflunomid tedavisi sırasında ve tedavi sonrasında plazmadüzeyleri 0,02 mg/l üzerinde olduğu sürece güvenilir doğum kontrol yöntemikullanmayan doğum potansiyeline sahip kadınlar (bkz. Bölüm 4.6). Tedaviyebaşlamadan önce gebelik dışlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

- Emziren kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6)

- Şiddetli bağışıklık yetmezliği durumlarına sahip hastalarda, örn. AIDS.

- Belirgin kemik iliği fonksiyonu azalması veya belirgin anemi, lökopeni, nötropeni veyatrombositopenisi olan hastalarda

- Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4), iyileşene kadar

- Bu hasta grubundaki klinik deneyim yetersiz olduğundan şiddetli böbrek yetmezliğiolup diyalize giren hastalarda

- Şiddetli hipoproteinemisi olan hastalar, örn. nefrotik sendrom.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Tedavi öncesinde

Teriflunomid tedavisine başlamadan önce aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

• Kan basıncı

• Alanin aminotransferaz / serum glutamik pirüvik transaminaz (ALT/SGPT)

• Diferansiyel beyaz kan hücresi (akyuvar) ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam kanhücre sayımı.

Tedavi sırasında

Teriflunomid tedavisi sırasında aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

•

Kan basıncı

o Periyodik olarak kontrol edilir.

• Alanin aminotransferaz / serum glutamik pirüvik transaminaz (ALT/SGPT)

oO

BAUDA, öncesinde karaciğer bozukluğu olan hastalara diğer potansiyelhepatotoksik ilaçlarla birlikte verildiğinde veya açıklanamayan bulantı, kusma,karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve/veya koyu renkli idrar gibiklinik belirti ve semptomlar orataya çıktığında ek izlem düşünülmelidir.

Oo

Normal üst limitin (NÜL) 2 ve 3 katı olan ALT (SGPT) artışları için, haftalıkizleme gerçekleştirilmelidir.

• Tedavi sırasındaki belirti ve semptomlara (örn. enfeksiyon) dayanarak tam kan hücresayımı yapılmalıdır.

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid, plazmadan yavaş atılır. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü olmadan, 0,02 mg/l'nin altında plazma konsantrasyonlarına ulaşmak ortalama 8 ay sürer, ancak maddeklerensindeki kişisel varyasyon nedeniyle bu süre 2 yıla kadar çıkabilir. Teriflunomidinbırakılmasından sonra herhangi bir zamanda hızlandırılmış eliminasyon prosedürükullanılabilir (prosedür ayrıntıları için Bölüm 4.6 ile 5.2'ye bakınız).

Hepatik etkiler

Teriflunomid alan hastalarda karaciğer enzimlerinde artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar, çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir.

Teriflunomid ile tedavi sırasında, bazen hayatı tehdit edici olmak üzere ilaçla indüklenen karaciğer hasarı (DILI) vakaları gözlenmiştir. Çoğu DILI vakası, teriflunomid tedavisinebaşlandıktan haftalar veya aylar sonra ortaya çıkmıştır ancak DILI uzun kullanım sonucundada ortaya çıkabilmektedir.

Teriflunomid ile karaciğer enzim artışı ve DILI riski, önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda, diğer hepatotoksik ilaçlarla eş zamanlı tedavide ve/veya önemli miktarlarda alkoltüketiminde daha yüksek olabilir. Dolayısıyla hastalar karaciğer hasarının belirtileri vesemptomları açısından yakından izlenmelidir.

Teriflunomid tedavisi, karaciğer hasarından şüphe edildiği takdirde kesilmeli ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir. Artan karaciğer enzimleri (NÜL'nin 3 katından fazla)doğrulandığı takdirde teriflunomid tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Tedavi kesilmesi durumunda transaminaz seviyeleri normalleşene kadar karaciğer testlerine devam edilmelidir.

Hipoproteinemi

Teriflunomid proteine yüksek oranda bağlandığından ve bağlanması albümin konsantrasyonlarına bağlı olduğundan, bağlanmayan teriflunomid plazmakonsantrasyonlarının, nefrotik sendromda olduğu gibi hipoproteinemili hastalarda artmasıbeklenebilir. Teriflunomid şiddetli hipoproteinemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Kan basıncı

Teriflunomid tedavisi sırasında kan basıncı artışı görülebilir (bkz. Bölüm 4.8). Teriflunomid tedavisinin başlangıcından önce ve sonrasında periyodik olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.Kan basıncı artışı teriflunomid tedavisi öncesince ve sırasında uygun bir şekilde yönetilmelidir.

Enfeksiyonlar

Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda enfeksiyon giderilene kadar teriflunomid tedavisinin başlangıcı ertelenmelidir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, teriflunomid ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ancak BAUDA'nın immunomodülatör etkisine bağlı olarak, hastada ciddibir enfeksiyonun gelişmesi durumunda, BAUDA tedavisinin askıya alınması düşünülmeli veterapiye yeniden başlamadan önce fayda ve riskler değerlendirilmelidir. Uzun yarılanma ömrünedeniyle, kolestiramin veya kömür ile hızlandırılmış eliminasyon düşünülmelidir. BAUDAalan hastalara, enfeksiyon semptomlarını bir hekime bildirmeleri söylenmelidir. Aktif akutveya kronik enfeksiyonu olan hastalar, enfeksiyon(lar) giderilene kadar BAUDA tedavisinebaşlamamalıdır.

Klinik çalışmalarda sistematik olarak tüberküloz taraması gerçekleştirilmediğinden latent tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda teriflunomidin güvenliliği bilinmemektedir.Tüberküloz taraması test sonucu pozitif olan hastalar BAUDA tedavisinden önce standarttıbbi uygulama ile tedavi edilir.

Solunuma bağlı reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde teriflunomid ile interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve ayrıca pulmoner hipertansiyon vakaları da bildirilmiştir. İAH öyküsü olan hastalarda risk artabilir.

İAH, tedavi sırasında herhangi bir zamanda akut olarak değişken klinik görünümler ile ortaya çıkabilir. İAH ölümcül olabilir. Sürekli öksürük ve dispne gibi yeni başlayan veya kötüleşenpulmoner semptomlar, tedavinin kesilmesi ve uygun şekilde daha ayrıntılı inceleme yapılmasıiçin etken olabilir. Eğer ilacın kesilmesi gerekli ise, hızlandırılmış bir eliminasyonprosedürünün başlatılması dikkate alınmalıdır.

Hematolojik etkiler

Beyaz kan hücre sayısında başlangıca göre ortalama %15'den az bir düşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Önlem olarak, BAUDA tedavisine başlamadan önce diferansiyel beyaz kan hücresayımı ve trombositleri de kapsayan güncel bir tam kan sayımı mevcut olmalı ve klinik belirtive semptomlar (örn., enfeksiyonlar) gerektirdiğinde BAUDA terapisi sırasında tam kansayımı değerlendirilmelidir.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalar ile kemik iliği fonksiyonu bozulmuş hastalar veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda, hematolojik bozukluk riskiartar. Böyle etkilerin ortaya çıkması durumunda, teriflunomidin plazma düzeylerini düşürmekiçin hızlandırılmış eliminasyon prosedürü (yukarı bakınız) düşünülmelidir.

Pansitopeni dahil olmak üzere şiddetli hematolojik reaksiyonların söz konusu olması durumunda, BAUDA ve herhangi bir eş zamanlı miyelosüpresif tedavi kesilmeli veteriflunomid hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir.

Cilt reaksiyonları

Teriflunomid ile tedavide, bazen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere ölümcül olan ciddi cilt reaksiyonları ve eozinofili vesistemik semptomlu ilaç reaksiyonu (DRESS) vakaları bildirilmiştir.

Şiddetli jeneralize majör cilt reaksiyonlarına (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz-Lyell sendromu veya eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonu) ilişkin şüphe

uyandıran cilt ve/veya mukoza reaksiyonları (ülseratif stomatit) gözlenmesi durumunda, teriflunomid ve bağlantılı olabilecek tüm diğer tedaviler kesilmeli ve hızlandırılmışeliminasyon prosedürü derhal başlatılmalıdır. Böyle durumlarda hastalar teriflunomide tekrarmaruz bırakılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Teriflunomid kullanımı sırasında, sedef hastalığının yeni başlangıcı (püstüler sedef hastalığı dahil) ve önceden var olan sedef hastalığının kötüleşmesi rapor edilmiştir. Tedavinin kesilmesive hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürünün başlatılması hastanın hastalığı ve tıbbi geçmişidikkate alınarak düşünülebilir.

Periferik nöropati

Teriflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğu teriflunomidin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Ancak, nihai sonuç açısındangeniş bir değişkenlik söz konusudur, bazı hastalarda nöropati iyileşirken bazı hastalardasemptomlar devam etmiştir. BAUDA alan bir hastada doğrulanmış periferik nöropatiningelişmesi durumunda, BAU^A terapisinin kesilmesi ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürüyapılması düşünülmelidir.

Aşılama

İki klinik çalışma inaktif neoantijen (ilk aşılama) ya da rapel (tekrar maruziyet) aşılamanın teriflunomid tedavisi sırasında güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir. Canlılığı azaltılmışaşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle bu kullanımdan kaçınılmalıdır.

İmmünosüpresif veya immünomodülatör terapiler

Leflunomid, teriflunomidin ana bileşiği olduğundan, teriflunomidin leflunomid ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

MS tedavisi için kullanılan antineoplastik veya immunosüpresif terapilerin birlikte uygulanması değerlendirilmemiştir. Teriflunomidin eş zamanlı olarak bir yıla kadar interferonbeta veya glatiramer asetat ile uygulandığı güvenlilik çalışmaları herhangi bir özel güvenlilikendişesi ortaya çıkarmamıştır; ancak teriflunomid monoterapisi ile karşılaştırıldığında dahayüksek advers reaksiyon oranı gözlenmiştir. Multipl skleroz tedavisinde bu kombinasyonlarınuzun süreli güvenliliği saptanmamıştır.

BAU^A'ya veya BAU^A'dan geçiş

Teriflunomidin interferon beta veya glatiramer asetat ile eş zamanlı olarak uygulanmasına ilişkin klinik veriler temelinde, interferon beta veya glatiramer asetat sonrasında teriflunomidebaşlarken veya teriflunomid sonrasında interferon beta veya glatiramer asetata başlarkenherhangi bir bekleme süresi gerekli değildir.

BAU^A'ya derhal başlanması durumunda natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın kesilmesinden 2-3 ay sonraya kadar eş zamanlı maruziyet ve dolayısıyla eşzamanlı immün etkiler meydana gelebilir. Bu nedenle, hastalarda natalizumabdan BAU^A'yageçerken dikkat edilmelidir.

Fingolimodun yarılanma ömrüne dayanarak, fingolimodun kesilmesinden sonra dolaşımdan temizlenme için tedavisiz 6 haftalık bir süre ve lenfositlerin normal aralığa dönmesi için de 1 -2 aylık bir süre gereklidir. Bu sürede BAU^A'ya başlanması fingolimoda eş zamanlımaruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave bir etkiye neden olabilir ve bunedenle dikkat edilmelidir.

MS hastalarında, medyan t1/2z 14 mg'lık tekrarlayan dozlar sonrasında yaklaşık 19 gündür.

5|20

BAUDA tedavisinin durdurulmasına karar verilirse, 5 yarılanma ömrü aralığı sırasında (bazı hastalarda daha yüksek olmasına rağmen yaklaşık 3,5 ay) diğer terapilere başlanmasıBAU^A'ya eş zamanlı maruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave biretkiye neden olabilir ve bu nedenle dikkat edilmelidir.

İyonize kalsiyum seviyelerinin tayininde etkileşim

Leflunomid ve/veya teriflunomid (leflunomidin aktif metaboliti) ile tedavi sırasında iyonize kalsiyum seviyesi ölçümleri, kullanılan iyonize kalsiyum analiz cihazının türüne bağlı olarak(örn. kan gazı analiz cihazı) hatalı bir şekilde düşük değerler gösterebilir. Bu sebeple,leflunomid veya teriflunomid tedavisi gören hastalarda gözlenen düşük iyonize kalsiyumseviyelerinin doğruluğu sorgulanmalıdır. Şüpheli ölçümlerin olması durumunda, total albuminegöre ayarlanan serum kalsiyum konsantrasyonunun tespit edilmesi önerilmektedir.

Laktoz

BAU^A tabletler laktoz monohidrat içerdiğinden, galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetersizliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olanhastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin teriflunomid üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidrolizdir ve oksidasyon minör bir yoldur. Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri: Bir CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3Aindükleyicisi ve P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflükstaşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin tekrarlayan dozlarının (22 gün boyunca gündebir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikte uygulanması, teriflunomidmaruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur. Rifampisin ile karbamazepin,fenobarbital, fenitoin ve St. John Wort gibi diğer bilinen güçlü CYP ve taşıyıcı indükleyicileri,teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Kolestiramin veya aktif kömür

Teriflunomid alan hastaların, kolestiramin veya aktif kömür ile tedavi edilmesi önerilmemektedir, çünkü hızlandırılmış eliminasyon istenmemesi durumunda bu tedavi,plazma konsantrasyonlarında hızlı ve anlamlı bir azalmaya neden olur. Mekanizmanınteriflunomidin enterohepatik geri kazanımının kesilmesi ve/veya gastrointestinal diyaliziolduğu düşünülmektedir.

Teriflunomidin diğer maddeler üzerine farmakokinetik etkileşimleriTeriflunomidin CYP2C8 substratı repaglinid üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama repaglinid Cmaks ve EAA değerlerinde bir artış (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin

in vivo

olarak CYP2C8'ininhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon veyarosiglitazon gibi CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler, teriflunomid tedavisisırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif üzerine etkisi: 0,03 mg etinilestradiol ve 0,15 mg levonorgestrel

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama etinilestradiol C

maks0-24maks0-24

değerlerinde(sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oralkontraseptiflerin etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ile kullanılanoral kontraseptif ilaçların türü ve dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Teriflunomidin CYP1A2 substratı üzerindeki etkisi: kafein

Teriflunomidin tekrarlayan dozları kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama C

maksin vivo

olarakCYP1A2'nin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle CYP1A2 tarafındanmetabolize edilen tıbbi ürünler (duloksetin, alosetron, teofilin ve tizanidin), etkililiklerindeazalma olabileceğinden teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin varfarin üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozlarının S-varfarinin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur; bu da teriflunomidin CYP2C9'un bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığınıgöstermektedir. Varfarinin tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında teriflunomid varfarinile birlikte uygulandığında pik uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) %25'lik bir düşüşgözlenmiştir. Bu nedenle varfarin teriflunomid ile birlikte uygulandığında, yakın INR takibi veizlemesi önerilmektedir.

Teriflunomidin organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisimaksin vivo

olarak OAT3'üninhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle teriflunomidin sefaklor, benzilpenisilin,siprofloksasin, indometazin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibiOAT3 substratları ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.

Teriflunomidin BCRP ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptit B1 ve B3 (OATP1B1/B3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama rosuvastatin C

maksÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, tedavi sırasında ve teriflunomid plazma düzeyleri 0,02 mg/l üzerinde olduğu sürece tedavi sonrasında etkili doğum kontrolü kullanmakzorundadır. Bu sürede, kadınlar tedaviyi uygulayan hekim ile doğum kontrolünü bırakma veyadeğiştirmeye ilişkin tüm planları tartışmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif üzerine etkisi: 0,03 mg etinilestradiol ve 0,15 mg levonorgestrel

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama etinilestradiol C

maks0-24maks0-24

değerlerinde(sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oralkontraseptiflerin etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ile kullanılanoral kontraseptif ilaçların türü ve dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Adet başlangıcında bir gecikme veya gebelikten şüphelenilmesine neden olan başka bir nedenin söz konusu olması durumunda hasta, gebelik testi için derhal hekimi bilgilendirmeli ve testinpozitif çıkması durumunda hekim ve hasta gebeliğe ilişkin riski tartışmalıdır. Aşağıdatanımlanan hızlandırılmış eliminasyon prosedürü ile ilk adet gecikmesinde teriflunomidin kandüzeyinin hızlıca düşürülmesi mümkünse fetüsteki risk azalabilir.

Teriflunomid tedavisi alan ve gebe kalmak isteyen kadınlarda ilaç kesilmelidir ve 0,02 mg/l'nin altında bir konsantrasyonu daha hızlı bir şekilde elde etmek üzere hızlandırılmış eliminasyonprosedürü önerilmektedir (aşağıya bakınız):

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürünün kullanılmaması durumunda, teriflunomid plazma düzeylerinin ortalama 8 ay boyunca 0,02 mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir; ancak, bazıhastalarda 0,02 mg/l'nin altında plazma düzeylerine ulaşmak 2 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle,kadın gebe kalmaya çalışmadan önce teriflunomid plazma konsantrasyonları ölçülmelidir.Teriflunomid plazma konsantrasyonunun 0,02 mg/l'nin altında olduğu belirlendiğinde, plazmakonsantrasyonu en az 14 günlük bir süre sonrasında tekrar belirlenmelidir. Her iki plazmakonsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altındaysa, fetüse yönelik herhangi bir risk beklenmez.Numune testine ilişkin daha ayrıntılı bilgi için lütfen Ruhsat Sahibi veya yerel temsilcisi ileirtibata geçiniz (bkz. Bölüm 7).

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid tedavisinin bırakılmasından sonra:

• 11 gün boyunca günde 3 kez kolestiramin 8 g uygulanır, kolestiramin 8 g'ın iyi tolereedilmemesi durumunda günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir,

• Alternatif olarak, 11 gün boyunca her 12 saatte bir 50 g aktif kömür tozu uygulanır.

Ancak, hızlandırılmış eliminasyon prosedüründen sonra en az 14 gün aralıkla yapılan 2 ayrı test ile doğrulaması ve 0,02 mg/l'lik plazma düzeyinin ilk ortaya çıkışı ile fertilizasyon arasındabir buçuk aylık bir bekleme süresi gereklidir.

Hem kolestiramin hem de aktif kömür tozu, östrojenlerin ve progestojenin emilimini etkileyebilir; öyle ki kolestiramin veya aktif kömür tozu ile hızlandırılmış eliminasyonprosedürü sırasında oral kontraseptifler ile güvenilir doğum kontrol garanti olmayabilir.Alternatif kontraseptif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Teriflunomidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Teriflunomid, gebelik sırasında uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olabilir. Teriflunomid, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Erkeklerde kullanım

Teriflunomid tedavisi ile erkek aracılı embriyo-fetüs toksisite riskinin düşük olduğu düşünülmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalar teriflunomidin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Bu nedenle emziren kadınlar teriflunomid kullanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmaların sonuçları, fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara ilişkin yeterince veri olmamasına rağmen, erkek ve kadın fertilitesiüzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BAUDA araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ya da önemsiz bir etkiye sahiptir.

Leflunomid ile bildirilen baş dönmesi gibi advers reaksiyonların söz konusu olması durumunda, hastanın konsantre olma ve uygun tepki verme yetisi bozulabilir. Bu durumda hastalar araç vemakine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Teriflunomid ile tedavi edilen (7 mg ve 14 mg) hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır:

baş ağrısı (%17,8, %15,7), ishal (%13,1, %13,6) artan ALT (%13, %15), bulantı (%8, %10,7) ve saç dökülmesi (%9,8, %13,5) dir. Genel olarak, baş ağrısı, ishal, mide bulantısı ve saçdökülmesi, hafif ila orta şiddetli olup , geçici ve nadiren tedavinin kesilmesine nedenolmuştur.

Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken, leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini gözönünde bulundurmak uygun olabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Teriflunomid, dört farklı plasebo-kontrollü çalışmada (7 mg ve 14 mg teriflunomid için sırasıyla 1.045 ve 1.002 hasta) ve bir aktif ilaç karşılaştırmalı çalışmada (teriflunomid tedavigruplarının her birinde 110 hasta) yaklaşık 672 gün medyan süre boyunca günde bir kezteriflunomide maruz kalan toplam 2.267 (1,155 hasta teriflunomid 7 mg and 1,112 hastateriflunomid 14 mg) tekrarlayan MS (Nükseden Multipl Skleroz, RMS) formu olan yetişkinhastada değerlendirilmiştir.

Teriflunomid ile bildirilen ve plaseboya göre teriflunomid 7 mg ya da 14 mg ile en az %1 daha yüksek oranda saptanan advers reaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Sıklıklar aşağıdakigibi tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000'e); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar

azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Sistem organ sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Grip, Üst solunum yoluenfeksiyonu,İdrar yoluenfeksiyonu,Bronşit,Sinüzit,Farenjit, Sistit, Viral gastroenterit,Oral herpes,Diş enfeksiyonu, Larenjit, Ayakmantarı Sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni b Anemi Hafif trombositopeni (trombosit <100G/l) Bağışıklık sistemi hastalıkları Hafif alerjik reaksiyonlar Anafilaksi ve anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları(erken ya dageç) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Dislipidemi Psikiyatrik hastalıkları Anksiyete Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Parestezi, Siyatik,Karpal tünelsendromu Hiperestezi, Nevralji, Periferik nöropati Kardiyak hastalıklar Palpitasyonlar Vasküler hastalıklar Hipertansiyon b Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları İnterstisyel akciğer hastalığı Pulmoner hipertansiyon Gastrointestinal hastalıkları Diyare, Bulantı Pankreatit Üst karındaağrı, Kusma,Diş ağrısı Stomatit Kolit

Hepatobiliyer hastalıklar Alanin aminotransferaz (ALT)artışı b Gamma glutamil transferaz (GGT) artışı b , Aspartat aminotransfer az artışı b Akut hepatit İlaçla indüklenenkaraciğer hasarı(DILI) Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi Döküntü, Akne Tırnak bozuklukları, Sedef hastalığı (püstüler dahil), Şiddetli deri reaksiyonları a Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Kas-iskelet ağrısı, Miyalji, Artralji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Pollaküri Üreme sistemi ve memehastalıkları Menoraji Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Ağrı, Asteni a Laboratuvar bulguları Kilo kaybı, Nötrofil sayısında azalma b , Akyuvar sayısında azalma b , Kanda kreatinin fosfokinaz artışı Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar Post- travmatik ağrı

a : Lütfen advers reaksiyonların detaylı tanımı bölümüne bakınız. b : Bakınız bölüm 4.4.

Seçilen advers reaksiyonların tanımıAlopesi

Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1 ile karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %13,9'unda saç dokusu değişikliği ile birlikte ya da yalnızca saçincelmesi, saç yoğunluğunda azalma ve saç kaybı olarak bildirilmiştir. Çoğu vaka, saç derisiüzerinde dağınık veya yaygın olarak tanımlanmıştır (tam saç kaybı bildirilmemiştir) veçoğunlukla ilk 6 ayda meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 139 hastanın121'inde (%87,1) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebogrubunda %0,1 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1,3 olmuştur.

Hepatik etkiler

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır:

Başlangıç durumuna göre ALT artışı (laboratuvar verilerine dayanarak) - Plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik popülasyonu
	Plasebo	Teriflunomid 14 mg
	(N=997)	(N=1002)
> 3 NÜL	66/994 (%6,6)	80/999 (%8,0)
> 5 NÜL	37/994 (%3,7)	31/999 (%3,1)
> 10 NÜL	16/994 (%1,6)	9/999 (%0,9)
> 20 NÜL	4/994 (%0,4)	3/999 (%0,3)
ALT >3 NÜL ve TBILI >2 NÜL	5/994 (%0,5)	3/999 (%0,3)

Hafif derecede transaminaz artışı (ALT < 3 x NÜL) plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomidle tedavi edilen gruplarda daha sık görülmüştür. 3 kat ya da daha fazla NÜL artışısıklığı, tedavi grupları arasında dengeli bulunmuştur. Transaminazdaki bu artışlar çoğunluklatedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur.İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir.

Kan basıncı etkileri

Plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir:

- Plasebo alan hastaların %15,5'ine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların%19,9'unda sistolik kan basıncı > 140 mm Hg bulunmuştur;

- Plasebo alan hastaların %2'sine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %3,8'indesistolik kan basıncı > 160 mm Hg bulunmuştur;

- Plasebo alan hastaların %13,6'sına karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların%21,4'ünde diyastolik kan basıncı > 90 mm Hg bulunmuştur.

Enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (%2,2) ile karşılaştırıldığında teriflunomid 14 mg (%2,7) ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir. Her bir grubun %0,2'sinde ciddi fırsatçıenfeksiyonlar ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde bazen ölümcül olmak üzere sepsisdahil şiddetli enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Hematolojik etkiler

Teriflunomid ile yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda beyaz kan hücresi (BKH) sayısını (başlangıç düzeyinden <%15, esas olarak nötrofil ve lenfosit azalması) etkileyen ve bazıhastalarda daha fazla olmak üzere ortalama bir düşüş gözlenmiştir. Başlangıca göre ortalamadüşüş ilk 6 haftada meydana gelmiş, ardından tedavi sırasında düşük düzeylerde (başlangıcagöre <%15) stabilize olmuştur. Kırmızı kan hücresi (KKH) (<%2) ve trombosit sayısı (<%10)

üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

Periferik nöropati

Plasebo kontrollü çalışmalarda polinöropati ve mononöropati (örn., karpal tünel sendromu) dahil olmak üzere periferik nöropati, teriflunomid alan hastalarda plasebo alan hastalardan dahasık bildirilmiştir. Pivotal, plasebo kontrollü çalışmalarda, sinir iletimi çalışmaları ile doğrulananperiferik nöropati insidansı, 14 mg teriflunomid alan hastalarda %1,9 iken (898 hastadan17'sinde), plasebo alan hastalarda %0,4 (898 hastadan 4'ünde) olmuştur. Teriflunomid 14 mgalan ve periferik nöropati gelişen 5 hastada tedavi kesilmiştir. Bu hastalardan 4'ünde tedavininkesilmesinden sonra iyileşme bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmeyen tümörler (kistler ve polipler dahil)

Klinik çalışma deneyiminde teriflunomid ile malignite riskinde artış görülmemektedir. Özellikle lenfoproliferatif bozukluklar olmak üzere malignite riski, bağışıklık sisteminietkileyen bazı diğer ajanların kullanımıyla artmaktadır (sınıf etkisi).

Şiddetli cilt reaksiyonları

Pazarlama sonrası denetimde teriflunomid ile şiddetli cilt reaksiyonları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Asteni

Plasebo kontrollü çalışmalarda, asteni sıklığı, plasebo, teriflunomid 7 mg ve teriflunomid 14 mg grubunda sırasıyla % 2,0, % 1,6 ve % 2,2 idi.

Sedef hastalığı

Plasebo kontrollü çalışmalarda, sedef hastalığı için sıklıklar plasebo, 7 mg teriflunomid ve 14 mg teriflunomid grubunda sırasıyla % 0,3, % 0,3 ve % 0,4.

Gastrointestinal bozukluklar

Pazarlama sonrası Teriflunomid ile yetişkinlerde, nekrotizan pankreatit ve pankreatik psödokist vakaları dahil olmak üzere nadiren pankreatit vakaları bildirilmiştir. Pankreasolayları, teriflunomid tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir ve bu dahastaneye yatışa neden olabilir ve/veya düzeltici tedavi gerektirebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda teriflunomid doz aşımı veya intoksikasyonu ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Günde 70 mg teriflunomid, sağlıklı deneklere 14 güne kadar uygulanmıştır. Adversreaksiyonlar, MS hastalarında teriflunomidin güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.

Tedavi

Önemli doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür önerilmektedir. Önerilen eliminasyon prosedürü, 11 gün boyunca günde üç kez

kolestiramin 8 g'dır. Bunun iyi tolere edilmemesi durumunda, 11 gün boyunca günde üç kez kolestiramin 4 g kullamlabilir. Alternatif olarak kolestiraminin bulunmaması durumunda, 11gün boyunca günde iki kez aktif kömür 50 g da kullanılabilir. Ayrıca, tolerabilite nedenlerindendolayı gerekli olması durumunda, kolestiramin veya aktif kömürün ardışık günlerde verilmesigerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosüpresanlar ATC Kodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, antienflamatuar özelliklere sahip olan ve solunum zinciri ile fonksiyonel olarak bağlanan mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazını (DHO-DH) selektif ve geridönüşlü olarak inhibe eden immünomodülatör bir ajandır. İnhibisyon sonucu olarakteriflunomid

de novo

primidin sentezine bağlı olarak hızla bölünen hücrelerin çoğalmasınıgenelde azaltmaktadır. Teriflunomidin MS tedavisindeki terapötik etkisinin mekanizmasıhenüz tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, T-lenfositsayısının azalması aracılığıyla

sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayısı üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez teriflunomid 14 mg tedavisi 0,3 x 10⁹/l'den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşe nedenolmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavi sonunakadar korunmuştur.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarındaki teriflunomid, plasebo ile karşılaştırıldığında QTcFaralığını uzatma potansiyeli göstermemiştir: Teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyükzaman eşleşmeli ortalama fark, 3,45 ms olup, %90 güvenlik aralığının üst sınırı 6,45 ms.bulunmuştur.

Renal tübüler fonksiyon üzerindeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asitte %20 - 30 oranında ortalama düşüş gözlenmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosfor düzeyinde ortalama düşüş yaklaşık%10 olmuştur. Bu etkilerin renal tübüler atılım artışı ile ilgili olduğu ve glomerüler fonksiyondeğişikliğine bağlı olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Teriflunomidin etkisi, tekrarlayan MS'li hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWER çalışmasındagösterilmiştir.

Tekrarlayan MS'li toplam 1088 hasta, TEMSO çalışmasında 108 haftalık bir süre ile 7 mg

14|20

(n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş,tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve çalışmaöncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya çalışma öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır.Başlangıçta hastaların Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı <5,5bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%91,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif(%4,7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3,9) vardır. Çalışmaya dahil edilmedenönceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1,4 olup, hastaların %36,2'sinde başlangıçta gadolinyumtutan lezyonlar vardı. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,50'ydi. 249 hasta (%22,9) başlangıçta> 3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7 yıldır.Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapialmamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

TEMSO uzun süreli uzatmalı güvenlilik çalışmasından elde edilen uzun dönem takip sonuçları (genel ortalama tedavi süresi yaklaşık 5 yıl, maksimum tedavi süresi yaklaşık 8,5 yıl), yeni veyabeklenmedik güvenlilik bulguları sunmamıştır.

Tekrarlayan MS'li toplam 1169 hasta, TOWER çalışmasında son hastanın randomize edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg(n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalarakesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ileveya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az birrelaps veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Başlangıçta hastaların GenişletilmişÖzürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı <5,5 bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%97,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif(%0,8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1,7) vardır. Çalışmaya dahil edilmedenönceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1,4'tür. Başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlara ilişkinveri yoktur. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,50'ydi. 298 hasta (%25,5) başlangıçta > 3,5EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,0 yıldır. Hastalarınçoğu (%67,2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapialmamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1 - Temel Sonuçlar (onaylı doz için, tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)

TEMSO çalışması TOWER çalışması Terifluno mid14 mg Plasebo Teriflunomid 14 mg Plasebo N 358 363 370 388 Klinik Sonlanımlar Yıllık relaps oranı 0,37 0,54 0,32 0,50 Risk farkı (%95 Güvenlik aralığı) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)**** Relaps olmayan hafta 108 %56,5 %45,6 %57,1 %46,8 Tehlike oranı (%95 GA) 0,72, (0,58; 0,89)** 0,63, (0,50; 0,79)**** 3 aylık Sürekli Özürlülük İlerlemesi hafta 108 %20,2 %27,3 %15,8 %19,7 Tehlike oranı (%95 GA) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,4 7; 1,00)*

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 plasebo ile karşılaştırıldığında (1) BOD: hastalık yükü: ml'de toplam lezyon hacmi (T2 ve T1 hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO'da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n= 127), relapslarda ve 3 aylık sürekli özürlülük ilerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın tasarımınedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl içerisinde 2 veya daha fazla relaps ve beyin MR'ındabir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi elde edilmediğindenTOWER'da benzer alt grup analizi yapılmamıştır.

Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen, terapideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kranial MR'da en az 9 T2 hiperintenslezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl ilekarşılaştırıldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalarda verimevcut değildir.

TOPIC çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olup, ilk klinik demiyelizan olay gelişen hastalarda (yaş ortalaması 32,1) günde tek doz 7 mg ve 14 mg teriflunomid tedavisini 108haftaya dek değerlendirmiştir. Primer sonlanım noktası ikinci klinik atağa (relaps) kadar geçensüredir. Toplam 618 hasta 7 mg (n=205) ya da 14 mg (n=216) teriflunomid ya da plasebo(n=197) tedavisine randomize edilmiştir. 2 yılda ikinci klinik atak riski plasebo grubunda%35,9 ve teriflunomid 14 mg tedavi grubunda %24,0 bulunmuştur (risk oranı: 0,57, %95güvenlik aralığı 0,38 - 0,87, p=0,0087). TOPIC çalışması sonuçları relaps ve remisyonlaseyreden MS hastalarında (ilk klinik demiyelizan olay ve zaman içinde yerleşimi genişleyenMR lezyonları olan erken relaps ve remisyonla seyreden MS dahil) teriflunomid etkililiğinidoğrulamıştır.

Teriflunomidin etkililiği, en az 48 haftalık tedavi süresinde (en fazla 114 hafta) 324 randomize hasta ile yapılan bir çalışmada (TENERE), subkutan interferon beta-1a'nın (önerilen haftada üçkez 44 pg dozunda) etkililiğiyle karşılaştırılmıştır. Başarısızlık riski (doğrulanmış relaps veyatedaviyi kalıcı olarak bırakma, hangisi daha önce olursa), primer sonlanım noktasıdır.Teriflunomid 14 mg grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı 111 kişi arasından 22kişi (%19,8) olup, nedenleri advers olaylar (%10,8), etkisizlik (%3,6), diğer nedenler (%4,5) vetakip kaybıdır (%0,9). İnterferon beta-1a grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı104 kişi arasından 30 kişi (%28,8) olup, nedenleri advers olaylar (%21,2), etkisizlik (%1,9),diğer nedenler (%4,8) ve protokole uyumsuzluktur (%1). Teriflunomid 14 mg/gün, primersonlanım noktasında interferon beta-1a'dan daha üstün bulunmamıştır: 96 haftada Kaplanış |20

Meier metodu ile hesaplanan tedavi başarısızlığı oranı %41,1'e karşı %44,4'tür (teriflunomid 14 mg'a karşı interferon beta-1a grubu, p=0,595).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozun tedavisinde doğumdan 10 yaşına kadar olan çocuklarda teriflunomid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünden feragat etmiştir(pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozda pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubunda teriflunomid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünüertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma medyan süresi, yüksek biyoyararlanım (yaklaşık %100) ile teriflunomidin tekrarlayan oral uygulamasını takiben doz sonrası 1 ila 4saattir.

Gıdaların teriflunomid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Sağlıklı gönüllü ve MS hastalarından elde edilen veriler kullanılarak yapılan popülasyon farmakokinetik (PopPK) analizinden elde edilen öngörülen ortalama farmakokinetikparametrelerde kararlı durum konsantrasyonuna yavaş ulaşılmıştır (diğer bir deyişle %95kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 100 günde (3,5 ay) ulaşılır) ve hesaplanan EAAbirikim oranı yaklaşık 34 kattır.

Dağılım:

Teriflunomid muhtemelen albumin olmak üzere plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (>%99) ve temel olarak plazmada dağılır. Dağılım hacmi tek intravenöz (IV) uygulamasonrasında 11 L'dir. Ancak, sıçanlarda kapsamlı organ dağılımı gözlendiğinden bu, büyük birolasılıkla eksik yapılmış bir tahmindir.

Biyotransformasyon:

Teriflunomid orta derecede metabolize edilir ve plazmada saptanan tek bileşendir. Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon minör yoldur.Sekonder yollar oksidasyonu, N-asetilasyonu ve sülfat konjugasyonunu içerir.

Eliminasyon:

Teriflunomid, ağırlıklı olarak safra yoluyla değişmemiş tıbbi ürün olarak ve çoğu doğrudan sekresyon ile mide bağırsak kanalından atılmaktadır. Teriflunomid, doğrudan sekresyonakatılan BCRP efflüks taşıyıcısının bir substratıdır. 21 gün boyunca uygulanan dozun %60,1'ifeçes (%37,5) ve üre (%22,6) yoluyla atılmaktadır. Kolestiramin ile yapılan hızlı eliminasyonprosedürü sonrasında ayrıca %23,1'i geri kazanılmıştır (çoğunlukla feçeste). Sağlıklı gönüllülerve MS hastalarında PopPK modeli kullanılarak yapılan teriflunomid farmakokinetikparametreleri öngörüsüne göre 14 mg'lık tekrarlayan doz sonrasında medyan t1/2z yaklaşık19 gündür. Tek IV uygulaması sonrasında, teriflunomidin toplam vücut klerensi 30,5 ml/sa'dir.

Hızlandırılmış Eliminasyon Prosedürü: Kolestiramin ve aktif kömür

Teriflunomidin dolaşımdan atılması, muhtemelen bağırsak düzeyinde yeniden emilim proseslerini kesintiye uğratarak kolestiramin veya aktif kömür uygulanması yoluylahızlandırılabilir. Teriflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra günde üç kez 8 g kolestiramin,

günde üç kez 4 g kolestiramin veya günde iki kez 50 g aktif kömür ile teriflunomid eliminasyonunun hızlandırılmasına yönelik 11 günlük prosedür sırasında ölçülen teriflunomidkonsantrasyonları, bu rejimlerin teriflunomid eliminasyonunu hızlandırma konusunda etkiliolduğunu, teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98'den fazla düşüşe neden olduğunu vekolestiraminin kömürden hızlı olduğunu göstermiştir. Teriflunomidin kesilmesinden ve gündeüç kez 8 g kolestiramin uygulanmasından sonra, teriflunomid plazma konsantrasyonu 1. gününsonunda %52, 3. günün sonunda %91, 7. günün sonunda %99,2 ve 11. günün tamamlanmasındaise %99,9 azalmıştır. 3 eliminasyon prosedürü arasında yapılacak seçim, hastanıntolerabilitesine bağlıdır. Günde üç kez kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesi durumunda,günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak aktif kömür de kullanılabilir(teriflunomid plazma konsantrasyonunu hızlı bir şekilde düşürmek gerekmedikçe, 11 gününardışık olmasına gerek yoktur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sistemik maruziyet, teriflunomidin 7 - 14 mg doz aralığında oral uygulama ardından dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Cinsiyet, Yaşlılar, Pediyatrik hastalar

PopPK analizine dayanarak sağlıklı denekler ve MS hastalarında çeşitli intrinsik değişkenlik kaynakları belirlenmiştir: yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve albumin ile bilirubin düzeyleri.Ancak etkileri sınırlı kalmıştır (<%31).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Ancak teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahiphastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi

Teriflunomidin fare, sıçan ve köpeklere sırasıyla 3, 6 ve 12 aya kadar tekrarlayan doz uygulaması, majör toksisite hedeflerinin kemik iliği, lenfoid organlar, ağız boşluğu/midebağırsak yolu, üreme organları ve pankreas olduğunu göstermiştir. Ayrıca kırmızı kan hücreleriüzerinde oksidatif etkiye ilişkin kanıt gözlenmiştir. Anemi, trombosit sayısında azalma ilelökopeni, lenfopeni ve sekonder enfeksiyonlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemi üzerindekietkiler, kemik iliği ve/veya lenfoid organlar üzerindeki etkilerle ilişkilidir. Etkilerin çoğu,bileşiğin temel etki mekanizmasını yansıtmaktadır (bölünen hücrelerin inhibisyonu).Hayvanlar, teriflunomidin farmakolojisine ve dolayısıyla toksisitesine insanlardan dahaduyarlıdır. Sonuç olarak hayvanlardaki toksisite, insan terapötik düzeylerine eşdeğer veya budüzeylerden düşük olarak bulunmuştur.

Genotoksik ve kanserojen potansiyel

Teriflunomid

in vitroin vivoIn vitro

olarak

18|20

gözlemlenen klastojenisitenin DHO-DH inhibisyonunun farmakolojisinden kaynaklanan nükleotid havuz dengesizliğiyle ilgili dolaylı bir etki olduğu düşünülmektedir. Minör metabolitTFMA (4-triflorometilanilin)

in vivoin vitro

olarak mutajenisite ve klastojenisiteyeneden olmuştur.

Sıçan ve farelerde karsinojenisite kanıtı gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Teriflunomidin düşük sperm sayısı dahil olmak üzere erkek üreme organları üzerindeki advers etkilerine rağmen sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Tedavi edilmemiş dişi sıçanlarlaçiftleşmeden önce teriflunomid uygulanan erkek sıçanların yavrularında eksternal sakatlıklargörülmemiştir. Teriflunomid, insan terapötik aralığındaki dozlarda sıçan ve tavşanlardaembriyotoksik ve teratojeniktir. Teriflunomid gebelik ve laktasyon sırasında gebe sıçanlarauygulandığında yavru üzerinde de advers etkiler görülmüştür. Teriflunomid tedavisi ile erkekaracılı embriyo-fetüs toksisitesinin düşük olduğu düşünülmektedir. Tedavi edilen hastanınsemeni aracılığıyla tahmin edilen dişi plazma maruziyetinin, 14 mg oral teriflunomidsonrasında plazma maruziyetinden 100 kat düşük olması beklenmektedir.