1KISA URUN BILGISI BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CROXİLEX®-BID 400/57 mg fort oral süspansiyon hazırlamak için kuru toz

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMIEtkin madde:

Her 5 ml'de:

Amoksisilin (Amoksisilin trihidrat olarak)_

Klavulanik asit (Potasyum klavulanat olarak)_

Yardımcı maddeler:

Her 5 ml'de:

Şeker (sukroz)_

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Süspansiyon hazırlamak için kuru toz.

Sulandırılmadan önceki kuru toz; hemen hemen beyaz veya kremimsi beyaz renkli, topaksız, akıcı muz ve ahududu aromalı ince granüle toz.

Sulandırıldığında hemen hemen beyaz krem renkte bir süspansiyon oluşur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CROXİLEX, lokal resmi antibiyotik reçeteleme kılavuzları ve duyarlılık verilerine uygun olarak kullanılmalıdır.

CROXİLEX, aşağıdaki sistemlerde amoksisiline dirençli beta laktamaz üreten suşların neden olduğundan şüphelenilen bakteriyel enfeksiyonların kısa süreli tedavisindeendikedir. Diğer durumlarda sadece amoksisilin düşünülmelidir.

• Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları (KBB dahil): örneğin tekrarlayan tonsillit, akutbakteriyel sinüzit, akut otitis media.

• Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları: kronik bronşitin akut alevlenmeleri, lobarpnömoni ve bronkopnömoni, toplum kökenli pnömoni.

• Üriner Sistem Enfeksiyonları: sistit, üretrit, piyelonefrit ve kadın genital sistemenfeksiyonları, gonore

• Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları: özellikle selülit, hayvan ısırmaları.

• Dental enfeksiyonlar: yaygın selülit ile birlikte şiddetli dental abseler.

• Kemik ve Eklem Enfeksiyonları: Özellikle osteomiyelit.

CROXİLEX'e duyarlılık, coğrafya ve zamana göre değişecektir. Mevcut ise lokal

duyarlılık verilerine danışılmalı ve gerektiğinde mikrobiyolojik örnekleme ve duyarlılık

testleri yapılmalıdır.

Duyarlı organizmaların listesi Farmakolojik Özellikleri/Mikrobiyoloji bölümünde

verilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Amoksisiline duyarlı organizmaların CROXİLEX'e duyarlı beta-laktamaz üreten organizmalar ile birlikte, neden olduğu karma enfeksiyonlar Croxilex-BID 400/57 FortOral Süspansiyon ile tedavi edilebilir. Bu enfeksiyonlar beta laktamazlara dirençli başkabir antibiyotiğin ilave edilmesini gerektirmez.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı süresi:

Tavsiye edilen genel günlük doz:

• Hafif ve orta şiddetteki enfeksiyonlarda (tekrarlayan tonsilit gibi üst solunum yoluenfeksiyonları, alt solunum yolu enfeksiyonları, deri ve yumuşak dokuenfeksiyonları) 25/3,6 mg/kg/gün kullanılır.

• Daha ciddi enfeksiyonların tedavisi için (otitis media ve sinüzit gibi üst solunum yoluenfeksiyonları, bronkopnömoni gibi alt solunum yolu enfeksiyonları ve idrar yollarıenfeksiyonları) 45/6,4 mg/kg/gün kullanılır.

2 yaş üzeri çocuklar:

2 aydan 2 yaşına kadar olan çocuklar:

2 yaşından küçük çocuklarda doz vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır.

İki aylıktan küçük çocuklarda CROXİLEX-BID 400/57 mg fort oral süspansiyon kullanımı ile ilgili doz önerisinde bulunmak için yeterli deneyim yoktur.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günde 2 kez alınır. Tedavi süresi, endikasyona uygun olmalı ve tedavi gözden geçirilmeden 14 günü aşmamalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. Gastrointestinal intolerans potansiyelini en aza indirmek için yemek başlangıcında alınmalıdır. CROXİLEX'in absorpsiyonu yemek başlangıcındaalındığında optimum seviyededir. Tedaviye parenteral olarak başlanıp oral olarak devamedilebilir.

Süspansiyonun Hazırlanması:

Croxilex-BID 400/57 Fort Oral Süspansiyonu hazırlamak için önce gerekli su miktarının yaklaşık 2/3'ü koyularak, şişe iyice çalkalanmalıdır. İlk sulandırılışta tam bir dağılmasağlamak için 5 dakika dinlendirilmelidir. Daha sonra kalan su miktarı şişe üzerindekiişaretli çizgiye kadar doldurulup yeniden çalkalanmalıdır.

Hekimin her uygulama için önerdiği miktarda ilaç, şişe ile birlikte bulunan 5 ml'lik ölçü kaşığı kullanılarak hastaya verilir.

Sulandırılmamış toz 25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Sulandırılan süspansiyon buzdolabı içinde (2-8 °C) saklanmalı ve 7-10 gün içindekullanılmalıdır.

Buzluğa koyulmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/dak üzerinde olan çocuklarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/dak altında olan çocuklarda Croxilex-BID400/57 Fort Oral Süspansiyon kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Böbrek fonksiyonu gelişmemiş olan bebeklerde Croxilex-BID 400/57 Fort Oral Süspansiyon kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması dikkatli yapılmalı ve düzenli aralıklarla karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Henüz doz ayarlamasına temel teşkiledecek yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşın altındaki çocuklarda günde 45 mg/6,4 mg/kg'den daha yüksek dozlarla ilgili klinik veri bulunmamaktadır.

2 aylıktan daha küçük hastalar için klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu popülasyonda doz önerilerinde bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir doz ayarlamasının gerekli olduğu düşünülmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, penisilinlerden herhangi birine ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

CROXİLEX diğer beta-laktam ajanlara karşı (örn. sefalosporin, karbapenem veya monobaktam) aşırı duyarlılık hikayesi (örn. anafilaksi) olanlarda kontrendikedir.Geçmişinde CROXİLEX'e bağlı sarılık/karaciğer fonksiyon bozukluğu hikayesi olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.8)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CROXİLEX ile tedaviye başlanmadan önce geçmişinde penisilin sefalosporin ve diğer alerjenlere karşı aşırı duyarlılık hikayesi varlığı dikkatlice sorgulanmalıdır (bkz. Bölüm4.3 ve 4.8).

Penisilin tedavisi alan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktoid ve şiddetli kütanöz advers reaksiyonları içeren) bildirilmiştir. . Aşırıduyarlılık reaksiyonları, miyokard enfarktüsü ile sonuçlanabilecek ciddi bir alerjikreaksiyon olan Kounis sendromuna da ilerleyebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlarıngeçmişinde penisiline karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan bireylerde görülmesi dahaolasıdır (bkz. Bölüm 4.3). İlaca bağlı enterokolit sendromu (DIES) çoğunluklaamoksisilin/klavulanik asit alan çocuklarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). DIES, alerjikderi veya solunum semptomlarının yokluğunda, başlıca semptomu uzun süreli kusma(ilaç uygulamasından 1 -4 saat sonra) olan alerjik bir reaksiyondur. Diğer semptomlarkarın ağrısı, diyare, hipotansiyon veya nötrofili ile birlikte lökositozdan oluşabilir. Şokakadar ilerleyen ciddi vakalar görülmüştür. Bir alerjik reaksiyon meydana gelirseCROXİLEX tedavisi sonlandırılmalı ve uygun alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Bir enfeksiyonunun amoksisiline duyarlı organizma/organizmalara bağlı olduğu kanıtlanırsa, resmi kılavuzlara göre amoksisilin/klavulanik asitten amoksisiline geçiş gözönünde bulundurulmalıdır.

CROXİLEX'in bu prezantasyonu, klavulanik asit inhibisyonuna duyarlı beta laktamazların aracılık etmediği beta laktam ajanlara dirençli, olası patojenlerin yüksekriski söz konusu ise kullanıma uygun değildir. Bu prezantasyon penisiline dirençli

S.pneumoniae

Böbrek fonksiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Amoksisilin kullanımını takiben görülen kızamık benzeri döküntü enfeksiyöz mononükleoz ile ilişkili olabileceğinden eğer enfeksiyöz mononükleoza ilişkin bir şüphevar ise CROXİLEX tedavisinden kaçınılmalıdır.

Uzun süreli kullanım zamanla duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir.

Tedavinin başında püstüllerle birlikte ateşli bir genel eritemin oluşması akut jeneralize eksantematöz püstülozun (AGEP) bir semptomu olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonCROXİLEX tedavisinin sonlandırılmasını gerektirir ve daha sonraki amoksisilinkullanımını kontrendike hale getirir.

Amoksisilin/klavulanik asit karaciğer fonksiyon bozukluğu bulgusu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer olayları daha çok erkeklerde ve yaşlı hastalarda bildirilmiştir ve uzun süreli tedaviyle ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadiren bildirilmiştir. Tümpopülasyonlarda belirti ve semptomlar, genellikle tedavi sırasında ya da tedaviden kısasüre sonra ortaya çıkar ancak bazı vakalarda tedavinin kesilmesinin ardından birkaçhaftaya kadar belirgin hale gelmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşlüdür. Hepatikolaylar ciddi olabilir ve son derece nadir koşullarda ölümler bildirilmiştir. Bunlar hemenher zaman altta yatan ciddi hastalığı olanlarda ya da eş zamanlı olarak karaciğer üzerindeetkili olma potansiyeli bilinen ilaçları kullananlarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Çıkan idrar miktarı azalmış hastalarda, özellikle parenteral tedavide çok seyrek olarak kristalüri (akut böbrek hasarı dahil) görülmüştür. Yüksek doz amoksisilin tedavisisırasında, amoksisilin kristalürisi olasılığını azaltmak için uygun miktarda sıvı alınmasıve idrar miktarının düzenlenmesi tavsiye edilir.

Mesane kateteri bulunan hastalarda, kateterin açıklığı düzenli olarak kontrol edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9)

Amoksisilin dahil neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla, antibiyotiğe bağlı kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici boyuta kadar uzanabilir (bkz. bölüm4.8). Bu sebeple, herhangi bir antibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında ishal olanhastalarda bu teşhisin değerlendirilmesi önemlidir. Antibiyotiğe bağlı kolitgözlendiğinde, CROXİLEX tedavisi derhal kesilmeli, bir doktor tarafındandeğerlendirilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Bu durumda anti-peristaltik ilaçlarkontrendikedir.

Uzun süreli tedavi sırasında renal, hepatik ve hematopoetik fonksiyon dahil, organ sistem fonksiyonlarında periyodik değerlendirme tavsiye edilir.

CROXİLEX ve oral antikoagülan kullanan bazı hastalarda protrombin zamanında uzama (INR değerinde yükselme) bildirilmiştir. Antikoagülanlar ile birlikte reçete edildiğindeuygun şekilde izlenmesi gereklidir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini sürdürebilmekiçin oral antikoagülan dozunda ayarlama yapılması gerekebilir. (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8)

Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj bozukluk derecesine uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

CROXİLEX sukroz içerdiğinden nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorbsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Amoksisilinle tedavi sırasında idrarda glukozun arandığı testler yapıldığında, enzimatik glukoz oksidaz yöntemleri kullanılmalıdır çünkü enzimatik olmayan yöntemlerde yalancıpozitif sonuçlar görülebilir.

CROXİLEX içindeki klavulanik asit varlığı, kırmızı hücre membranlarınca IgG ve albüminin spesifik olmayan bağlanmasına neden olarak yalancı pozitif Coombs testineyol açabilir.

Amoksisilin/klavulanik asit alan ve daha sonra

AspergillusAspergillusAspergillusAspergillus-4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Probenesid

Probenesid ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Probenesid amoksisilinin renal tübüler sekresyonunu azaltır. Probenesidin CROXİLEX ile birlikte kullanımıamoksisilinin kan seviyelerinin artışına ve kanda bulunma süresinin uzamasına nedenolabilirken, klavulanatı etkilemez.

Allopurinol

Amoksisilin tedavisi sırasında allopurinol kullanımı alerjik cilt reaksiyonları olasılığını artırabilir. Allopurinol ve CROXİLEX'in birlikte kullanımına ait veri yoktur.

Oral kontraseptifler

Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi CROXİLEX, barsak florasını etkileyebilir, östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkinliğiniazaltır.

Oral antikoagülanlar:

Oral antikoagülanlar ve penisilin antibiyotikleri aralarında herhangi bir etkileşim raporlanmadan pratikte yaygın olarak kullanılmıştır. Buna karşın, literatürde,asenokumarol veya varfarin kullanan ve bir kür amoksisilin tedavisi verilen hastalardauluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerinde yükselme görülen vakalarbildirilmiştir. Eğer birlikte kullanılması gerekli ise, amoksisilin kullanımmın başlatılmasıveya bırakılması sürecinde protrombin zamanı veya INR değeri dikkatle takipedilmelidir. Ayrıca, oral antikoagülanların dozunda ayarlamalar gerekebilir (bkz. Bölüm4.4 ve 4.8).

Metotreksat:

Penisilinler metotreksatın atılımını azaltabilir ve bu durum toksisitede potansiyel bir artışa neden olur.

Mikofenolat mofetil:

Mikofenolat mofetil alan hastalarda, oral amoksisilin ve klavulanik asit başlatılmasını takiben aktif metabolit mikofenolik asidin doz öncesi konsantrasyonunda yaklaşık%50'lik bir azalma bildirilmiştir. Doz öncesi düzeydeki değişim, genel metabolitmikofenolik asit maruziyetindeki değişimleri doğru şekilde temsil etmeyebilir. Bunedenle, mikofenolat mofetil dozunda bir değişiklik, graft fonksiyon bozukluğuna ilişkinklinik kanıt yokluğunda normalde gerekli olmamalıdır. Bununla birlikte, kombinasyonsırasında ve antibiyotik tedavisinden kısa süre sonra yakın klinik takip yürütülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda verilen bilgiler pediyatrik popülasyon için geçerlidir.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi CROXİLEX, barsak florasını etkileyebilir, östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğiniazaltır. Bu nedenle tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrolyöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlarda gebelik sırasında amoksisilin/klavulanik asit kullanımına ilişkin kısıtlı veriler, artmış konjenital malformasyonlar riskine işaret etmemektedir.

Preterm, fetal membran yırtılması (pPROM) olan kadınlarda yapılan bir çalışmada, CROXİLEX'in profilaktik kullanımının yeni doğanlarda nekroze enterokolit riskininartması ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Doktor tarafından gerekli görülmedikçegebelik esnasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

CROXİLEX'in iki etkin maddesi de anne sütüne geçer (klavulanik asitin anne sütü alan süt çocukları süt çocukları üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir bilgi yoktur).Dolayısıyla anne sütüyle beslenen süt çocuklarında ishal ve mukoz membranlarda mantarenfeksiyonu olasılığı vardır, bu nedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Sensitizasyonolasılığı göz önüne alınmalıdır. Emzirme döneminde amoksisilin/klavulanik asit sadecetedaviyi uygulayan hekimin fayda/risk değerlendirmesinden sonra kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Oral ve parenteral yolla verildiği hayvanlar (fare ve sıçanlar) üzerinde yapılan reprodüktif çalışmalarda, CROXİLEX teratojenik etki göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CROXİLEX'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, hastalar araç ve makine kullanımını etkileyebilecekistenmeyen etkiler (örn. alerjik reaksiyonlar, sersemlik hali, konvülsiyonlar)oluşabileceği ile ilgili bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

En çok bildirilen advers ilaç reaksiyonları ishal, bulantı ve kusmadır.

CROXİLEX ile yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen ve MedDRA system organ sınıfına göre ayrılan advers ilaç reaksiyonları aşağıdalistelenmektedir.

Diğer istenmeyen etkilere (1/10.000'den az görülenler) ait sıklıklar pazarlama sonrası verilere göre saptanmıştır ve gerçek bir sıklıktan çok raporlama oranına dayanmaktadır.Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ila <1/10Yaygın olmayan >1000 ila <1/100Seyrek >1/10.000 ila <1/1000Çok seyrek <1/10.000

Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Mukokutanöz kandidiyazis.

Bilinmiyor: Duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Geri dönüşümlü lökopeni (nötropeni dahil) ve trombositopeni.

Bilinmiyor: Geri dönüşümlü agranülositoz ve hemolitik anemi. Kanama ve

protrombin zamanında uzama (bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, anafilaksi, serum hastalığı benzeri sendrom, aşırı

duyarlılık vasküliti.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı.

Bilinmiyor: Geri dönüşümlü hiperaktivite ve konvülziyonlar. Konvülziyonlar renal

fonksiyon bozukluğu olanlarda veya yüksek doz alanlarda görülebilir. Aseptik menenjit

Kalp hastalıkları

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma.

Bulantı sıklıkla yüksek oral dozlar ile ilişkilidir. Eğer gastrointestinal reaksiyonlar görülür ise, CROXİLEX yemekle birlikte alınarak bunlarazaltılabilir.

Yaygın olmayan: Sindirim güçlüğü.

Bilinmiyor: Antibiyotiğe bağlı kolit (psödomembranöz kolit ve hemorajik kolit

dahil).

İlaca bağlı enterokolit sendromu (DIES)

Akut pankreatit

Siyah tüylü dil (Dildeki papillaların belirginleşip siyah renk alması). Diş rengi değişikliği

Çocuklarda çok seyrek olarak yüzeyel diş rengi değişikliği bildirilmiştir. Genellikle fırçalama ile giderildiğinden, iyi bir ağızhijyeni ile diş rengi değişimi engellenebilir.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Beta-laktam sınıfı antibiyotiklerle tedavi edilen hastalarda AST ve/veya ALT değerlerinde orta derecede artış görülmüştür; ancak bu bulgularınönemi bilinmemektedir.

Bilinmiyor: Hepatit ve kolestatik sarılık. Bu olaylar diğer penisilin ve

sefalosporinlerle bildirilmiştir.

Hepatik olaylar çoğunlukla erkeklerde ve yaşlılarda bildirilmiştir ve uzun süreli tedavi ile ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda çok seyrek olarak bildirilmiştir.

Bulgu ve belirtiler genellikle tedavi sırasında veya tedavi kesildikten kısa bir süre sonra görülür; ancak bazı durumlarda tedavi kesildikten birkaç hafta sonrasına kadarfarkedilmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşümlüdür. Hepatik olaylar şiddetli olabilirve son derece seyrek olmakla birlikte bu duruma bağlı ölüm bildirilmiştir. Bunlar hemenhemen her zaman altta yatan ciddi bir hastalığı olan ya da hepatik etki potansiyeline sahipilaçları aynı anda alan hastalarda görülmüştür.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deride döküntü, kaşıntı, ürtiker. Seyrek:Eritema multiforme.

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, bülloz

döküntülü dermatit ve akut generalize ekzantemöz püstüller (AGEP). Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu(DRESS), Linear IgA rahatsızlığı.

Eğer herhangi bir aşırı duyarlılık dermatiti görülürse tedavi kesilmelidir.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Hematüri

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, kristalüri (akut böbrek hasarı dahil) (bkz. Bölüm

4.9).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları ve belirtileri

Gastrointestinal semptomlar ve sıvı ile elektrolit dengesinin bozulması açıkça görülebilir. Gastrointestinal semptomlar semptomatik olarak ve su ile elektrolit dengesine dikkatedilerek tedavi edilebilir.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir.

Bazı olgularda, böbrek yetmezliğine yol açan amoksisilin kristalürisi görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4.).

Amoksisilinin ağırlıklı olarak büyük dozlarının intravenöz uygulanmasından sonra mesanekateterlerinde çöktüğü bildirilmiştir. Düzenli açıklık kontrolü sürdürülmelidir(bkz. Bölüm4.4)

İntoksikasyon tedavisi

Gastrointestinal semptomlar su/elektrolit dengesine dikkat edilerek semptomatik olarak tedavi edilebilir.

CROXİLEX dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERI5.1 Farmakodinamik özellikler:

Farmakoterapötik grup: Beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01C R02

Etki mekanizması:

Amoksisilin bakteriyel hücre çeperinin integral yapısal bir bileşeni olan bakteriyel peptidoglikan biyosentetik yolağında bir ya da daha fazla enzimi (sıklıkla penisilinbağlayan proteinler, PBP'ler olarak adlandırılan) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir(beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre çeperininzayıflamasına yol açar ki bunu genellikle hücre lizisi ve ölümü takip eder.

Amoksisilin, dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına amoksisilin aktivitesinin spektrumu buenzimleri üreten organizmaları içermez.

Klavulanik asit yapısal olarak penisilinlerle ilişkili bir beta-laktamdır. Bazı beta-laktamaz enzimlerini inaktive ederek amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanikasit klinik açıdan faydalı antibakteriyel etki göstermez.

Farmakokinetik / Farmakodinamik etkiler:

Minimum inhibisyon konsantrasyonu üzerindeki zamanın (T>MİK) amoksisilinin etkililiğinin majör belirleyici faktörü olduğu düşünülmektedir.

Direnç mekanizmaları:

Amoksisilin/klavulanik aside karşı direncin iki ana mekanizması şunlardır:

• Kendileri klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta-laktamazlar ileinaktivasyon (B, C, D sınıfları dahil)

• Penisilin bağlayıcı proteinlerin değişmesi (antibakteriyel ajanın hedefine yönelikafinitesini azaltır.)

Bakterilerin impermeabilitesi veya atım pompası mekanizmaları, özellikle gram-negatif bakterilerde, bakteriyel dirence yol açabilir veya neden olabilir.

Kesim noktaları Amoksisilin/klavulanik asit için MİK kesim noktaları, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık

Testi (EUCAST) kesim nokta arıdır. Organizma Duyarlılık Kesim Noktaları (pg/ml) Haemophilus influenzae < 0.0011 > 21 M^^axella catarrhalis < 11 > 11 Staphylococcus spp. Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4 Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4 Enterococcus spp.7 < 41,5 > 81,5 Streptokok grup A, B, C, G2b,8 (menejit dışındaki endikasyonlar) Dipnotlara bakınız 2b Dipnotlara bakınız 2b Streptococcus pneumoniae8 < 0.51,6 > 11,6 Komplike olmayan Üriner Siste EnfeksiyonlarındaEnterobacterler < 321 > 321 Gram-negatif Anaeroblar < 41 > 81 Gram-pozitif Anaeroblar < 41 > 81

{Clostridioides difficiledışında)

_

Türlerle ilişkili olmayan kesim noktaları

< 2¹

> 8¹

Viridans grubu

streptokoklar8

Pasteurella multocida

Dipnotlara bakınız

2a,9

Dipnotlara bakınız

2a,9

1¹

1¹

Burkholderia pseudomallei0.001¹

¹ Duyarlılık testi amacına yönelik olarak, klavulanik asit konsantrasyonu 2 mg/l'ye sabitlenmiştir.

^2a Tablodaki kesim noktaları değerleri benzilpenisilin kesim noktalarını temel almaktadır. Duyarlılık çıkarımı benzilpenisiline duyarlılık temelinde yapılır.

^2b Streptokok grup A, B, C ve G'nin penisiline duyarlılığı çıkarımında, benzilpenisiline duyarlılık temel alınmaktadır (menenjit dışındaki endikasyonlarda) ama streptokokgrup B için fenoksimetilpenisilin ve izoksazolpenisilin buna istisnadır.

^3a Stafilokokların çoğu penisilinaz üretir ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin,piperasilin ve tikarsilin'e dirençli kılar. Testte benzilpenisilin ve sefoksitine duyarlıbulunan stafilokoklar, tüm penisilinlere duyarlı olarak bildirilebilir. Benzilpenisilinedirençli ancak sefoksitine duyarlı olan stafilokoklar, beta-laktamaz inhibitörükombinasyonlarına, izoksazolilpenisilinlere (oksasillin, kloksasilin, dikloksasilin veflukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Oral ajanlar için, enfeksiyon bölgesinde yeterlimaruziyetin sağlanmasına özen gösterilmelidir. Sefoksitine dirençli olan stafilokoklartüm penisilinlere dirençlidir.

^3b Koagülaz negatif stafilokokların çoğu penisilinaz üretirler ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin,ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsilin'e dirençli kılar. Güncel olarak hiçbiryöntem, koagülaz negatif stafilokoklarda penisilinaz üretimini güvenilir bir şekildesaptayamamaktadır, ancak yukarıda söz edildiği üzere gibi sefoksitin ile metisilinedirenç saptanabilir.

⁴ Ampisiline duyarlı

S. saprophyticus

mecA-negatiftir ve ampisilin, amoksisilin vepiperasiline duyarlıdırlar (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörüolmadan).

⁵ Ampisilin, amoksisilin ve piperasilin duyarlılığı (beta-laktamaz inhibitörlü veya birbeta-laktamaz inhibitörü olmadan) çıkarımı ampisilin temel alınarak yapılabilir.Ampisiline direnç

E. faecalis'teE.faecium'da

yaygındır.

⁶ Beta-laktam direnç mekanizmalarını dışlamak için oksasilin 1 gg disk tarama testiveya benzilpenisilin MİK testi kullanılmalıdır. Tarama negatif olduğunda (oksasilininhibisyon zonu >20 mm veya benzilpenisilin MİK <0.06 mg/L), klinik kesim noktalarımevcut olan tüm beta-laktam ajanları, daha fazla test yapılmadan duyarlı olarakbildirilebilir.

⁷ Enterokoklardaki aminopenisilin kesim noktaları, intravenöz uygulamayadayanmaktadır. Oral uygulama sadece üriner sistem enfeksiyonlarında geçerlidir

⁸ Beta-laktamaz inhibitörü eklenmesi ek klinik yarar sağlamaz.

⁹ Benzilpenisilin (MİK veya disk difüzyon), viridans grubu streptokoklarda beta-laktam direncini taramak için kullanılabilir. Tarama negatif olarak kategorize edilenizolatların, klinik kesim noktalarının listelendiği beta-laktam ajanlara duyarlı olduğubildirilebilir. Tarama pozitif olarak

Genellikle duyarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalarEnterococcus faecalis Gardnerella vaginalisStaphylococcus aureus (metisiline duyarlı)^£

Koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı) Streptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniae¹

Streptococcuspyogenes ve diğer beta hemolitik streptokoklar Streptococcus viridans

grubu

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalarCapnocytophaga spp.

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae²Moraxella catarrhalisPasteurella multocida

Anaerobik mikroorganizmalarBacteroides fragilisFusobacterium nucleatumPrevotella

spp

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Enterococcus faecium

$
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Escherichia coliKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilis

Proteus vulgaris

_

Doğası gereği dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalarAcinetobacterCitrobacter freundii

EnterobacterLegionella pneumophilaMorganella morganiiProvidenciaPseudomonasSerratia

türleri

Stenotrophomonas maltophilia

Diğer mikroorganizmalarChlamydophila pneumoniaeChlamydophila psittaci

Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$ Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık.

^£ Metisiline dirençli tüm stafilokoklar amoksisilin/klavulanik aside dirençlidir.

¹ Penisiline dirençli olan

Streptococcus pneumoniae,

amoksisilin/klavulanik asidin busunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

² Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10'dan daha yüksek bir sıklıkta

bildirilmiştir.5.2 Farmakokinetik özellikleri:Genel özellikler:

Emilim:

Amoksisilin/Klavulanik asit 'in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH'da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulamasonrası hızla ve iyi absorbe olur.

Amoksisilin/Klavulanik asit 'in iki bileşeninin farmakokinetikleri birbirine benzer. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.

Amoksisilin/Klavulanik asit 'in dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katına çıkar. Klavunat ve amoksisilinin serum proteinlerine bağlanma oranları düşüktür.Her ikisi de %70 oranında serumda serbest halde bulunur.

Yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, sağlıklı erişkinlerde aç karnına amoksisilin/klavulanik asit 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulanması sonucundaaşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.

Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler
Uygulanan etkin	Doz	Cmaks	Tmaks*	EAA(0-24sa)	T 1/2
madde(ler)	(mg)_	(gg/mL)_	_	(gg.sa/mL)	isa)_
Amoksisilin
AMK/KA	875	11,64	1,50	53,52	1,19

875mg/125mg ±2,78 (1,0-2,5) ±12,31 ±0,21 Klavulanik asit AMK/KA 125 2,18 1,25 10,16 0,96 875mg/125mg ±0,99 (1,0-2,0) ±3,04 ±0,12

AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit * Ortanca

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile eldeedilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0,3-0,4 L/kg ve klavulanikasitte 0,2/ L/kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem deklavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterlideğildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de annesütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir(bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyotransformasyon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25'i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-1H-pirol-3-karboksilik asit ve 1-amino-4-hidroksi-bütan-2-onametabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon:

Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 L/saattir. 250 mg/125 mg ya da500 mg/125 mg'lık tek bir Amoksisilin/Klavulanik asit tabletinin uygulanmasındansonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70'i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65'i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemdeamoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasındaolduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük birbölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten dahabelirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesiniönlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yaş:

Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı dahafazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesiyararlı olabilir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemlibir etkisi görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Amoksisilin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesiçalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

Amoksisilin/Klavulanik asit ya da bileşenleriyle karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Şeker (sukroz)

Ksantan zamkı

Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200)

Silikon dioksit (Syloid)

Sodyum sakkarin Süksinit asitMuz aroması

Ahududu aroması

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Sulandırılmamış toz 25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Sulandırılan süspansiyon buzdolabı içinde (2-8°C) saklanmalı ve 7-10 gün içindekullanılmalıdır.

Buzluğa koyulmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Sulandırıldığında 70 mL, 100 mL ve 140 mL süspansiyon elde edilen kuru toz halinde kahverengi cam şişelerde bulunmaktadır. Beraberinde 5 mL'lik bir adet ölçü kaşığıbulunur.

Sulandırıldığında hemen hemen beyaz renkte bir süspansiyon oluşur

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

CROXİLEX süspansiyonun hazırlanması:

CROXİLEX toz halindedir, bu yüzden ilk önce sulandırmak gerekir. CROXİLEX'i

sulandırmak için aşağıdaki talimatları takip ediniz:

Şişe ağzında yer alan emniyet bandının bozulmamış olduğuna emin olunuz.

Tüm toz serbestçe akana kadar şişeye hafifçe vurunuz.

1. Şişe üzerinde işaretli çizginin yaklaşık 2/3 'üne denk gelecekkadar su ekleyiniz ve şişeyi iyice çalkalayınız (Süspansiyonhazırlamak için önceden kaynatılmış ve soğutulmuş su tercihedilmelidir).

2. İlk sulandırılışta tam bir dağılma sağlamak için 5 dakika dinlendiriniz.

3. Daha sonra şişe üzerinde işaretli çizgiye gelecek kadar (kalan 1/3) su ekleyerek şişeyiyeniden çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmış vesoğutulmuş su tercih edilmelidir).

4. Doktorunuzun her uygulama için önerdiği miktarda ilacı, şişe ile birlikte bulunan 5ml'lik ölçü kabını kullanarak hastaya veriniz.

• 1,25 mL, 2,5 mL ve 5 mL'lik miktarları ölçü kaşığı

üzerinde yer alan çizgiler yardımı ile belirleyiniz.

RUHSAT SAHIBI

Menarini Sağlık ve İlaç Sanayi Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building Kat: 7-834485 Maslak, Sarıyer/İstanbulTel.: (212) 467 11 11Fax: (212) 467 12 12

8

9

RUHSAT NUMARASI

04.01.2002 - 198/83

İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

04.01.2002

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ