Karvea Duo 300 Mg / 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KARVEA DUO 300mg/5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

İrbesartan 300 mg

Amlodipin 5 mg

(7 mg amlodipin besilat)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler içinBölüm 6.1'e bakınız..

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet

Oval, bikonveks, kenarları düz, bir yüzünde 300/5 basılı, sarı renkli film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi

Kan basıncı irbesartan veya amlodipin monoterapisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji /Uygulama sıklığı ve süresi:

Genel başlangıç ve idame tedavisinde önerilen KARVEA DUO dozu günde bir tablettir.

KARVEA DUO irbesartan veya amlodipin monoterapisi ile kan basıncı yeterince kontrol edilmeyen veya devam tedavisi için irbesartan ve amlodipin tedavisi uygulanacak olanhastalarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Doz ilaçların monoterapilerine verilen ve istenilen antihipertansif yanıta göre ayarlanmalıdır. KARVEA DUO için önerilen maksimum doz günde 300 mg/10 mg'dır.

Tedavi kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

KARVEA DUO yiyeceklerle ya da aç karnına alınabilir.

Böbrek yetmezliği:

Genel olarak renal fonksiyonu bozuk hastalarda doz azaltılması gerekmez. KARVEA DUO'nun içerdiği amlodipinin plazma konsantrasyon değişiklikleri, böbrekyetmezliğinin derecesi ile ilişkili değildir, dolayısıyla böbrek yetmezliği olan hastalar için dozayarlaması gerekmez. Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Amlodipin nedeniyle KARVEA DUO karaciğer yetmezliği olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Doz seçimi dikkatle yapılmalı ve dozlama aralığının endüşük dozu ile başlanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliğinde amlodipin farmakokinetiğiçalışılmamıştır. Amlodipin kullanımına en düşük doz ile başlanmalıdır ve şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda yavaş yavaş doz arttırılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenliliği ve etkinliği ile ilgili yeterince veri bulunmadığı için KARVEA DUO'nun çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

İrbesartan ve amlodipin içermesi nedeniyle, KARVEA DUO aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddelerden birine veya her ikisine veya ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık

• Dihidropiridin türevlerine karşı aşırı duyarlılık

• Şiddetli hipotansiyon

• Şok (kardiyojenik şok dahil)

• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn. yüksek dereceli aort stenozu)

• Miyokard infarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

• Gebelik ve laktasyon (bkz. Bölüm 4.6)

• KARVEA DUO ile aliskiren içeren ilaçların beraber kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR <60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5ve 5.1).

• Diyabetik nefropatisi olan hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleriile birlikte KARVEA DUO uygulanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARILAR:Hipotansiyon: Hacim eksikliği olan hastalar:

KARVEA DUO'nun içerdiği irbesartan herhangi bir başka eş zamanlı hastalığı olmayan hipertansif hastalarda nadiren hipotansiyon ile ilişkili olmuştur. Sodyum/hacim eksikliği olanhastalarda ve diüretikler ve/veya tuz kısıtlaması ile birlikte yoğun tedavi altında olan hastalardaveya hemodiyaliz hastalarında, örneğin Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleriile birlikte semptomatik hipotansiyon gelişebilir. KARVEA DUO ile tedaviye başlanmadan

önce hacim ve/veya sodyum eksikliği düzeltilmeli veya olası en düşük dozda tedavi başlanılması düşünülmelidir.

Hipoglisemi

İrbesartan, özellikle diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemiye neden olabilir. Bu nedenle diyabet ilacı olan repaglinid veya insülin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Kalp yetmezliği olan hastalar:

Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun dönemli birçalışmada, rapor edilen pulmoner ödem insidansı amlodipin ile tedavi edilen grupta plaseboyagöre daha yüksek bulunmuştur. (bkz. Bölüm 5.1)

KARVEA DUO'nun içerdiği amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride ortaya çıkabilecek kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabileceğindenkonjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

KARVEA DUO kullanırken aort veya mitral kapak daralması ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.

Hipertansif kriz:

KARVEA DUO'nun hipertansif krizin tedavisinde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır.

Hepatik yetmezlik;

Diğer kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda amlodipinin yarı ömrü uzar ve bu hastalarda doz ayarlaması önerisi yapılmamıştır. Bunun içinamlodipin doz aralığının alt sınırından başlanmalı, tedavi başlangıcında ve doz artırılırkendikkatli olunmalıdır. Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda yavaş doz titrasyonu vedikkatli izlem gerekebilir. Bu nedenle KARVEA DUO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan ya da çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçların kullanılması, ciddihipotansiyon ve böbrek yetersizliği riskini artırır. KARVEA DUO kullanan hastalarda böylebir etkinin görüldüğü bildirilmemekle birlikte, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile debenzer etki beklenmektedir.

Böbrek yetersizliği ve böbrek transplantasyonu:

KARVEA DUO'nun böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılması durumunda, serum potasyum ve kreatinin düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.KARVEA DUO'nun yakın dönemde böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanımınailişkin deneyim bulunmamaktadır.

Tip 2 diyabeti ve böbrek hastalığı olan hipertansif hastalar:

KARVEA DUO'nun içerdiği irbesartanın böbrek ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda yapılmış bir analize göre tüm alt gruplarda aynı

Belge Do

değildir. Özellikle bu etkiler kadınlarda ve beyaz ırktan olmayanlarda daha zayıftır (bkz. Bölüm 5.1).

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi KARVEA DUO ile tedavi sırasında özellikle böbrek yetersizliği, diyabetik böbrek hastalığına bağlı aşikarproteinüri ve/veya kalp yetmezliği durumunda hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serumpotasyumunun yakın takibi önerilmektedir. (bkz. Bölüm 4. 5)

Lityum:

KARVEA DUO ile lityumun kombine kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Anjiyotensin II reseptör blokerleri ve kalsiyum kanal blokerlerinin birlikte kullanılması renal lityum klirensini azaltabilir ve serum seviyelerindeki artış toksik seviyelere ulaşabilir.KARVEA DUO alan hastalarda lityum seviyeleri izlenmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin-anjiyotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, bu tip hastalarda KARVEADUO kullanımı önerilmemektedir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Monoterapi ile kıyaslandığıda ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonda değişlikler olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yolaçtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin ile birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Psöriyazis hastalarında veya psöriyazis öyküsü olan hastalarda KARVEA DUO kullanımı, psöriyazisi alevlendirebileceğinden dikkatli değerlendirilmelidir.

Artmış anjina veya miyokardiyal risk:

Amlodipin başlanması veya dozunun arttırılması sonrasında özellikle ciddi obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda anjina kötüleşebilir ve akut miyokardiyal enfarktüs gelişebilir.

GENEL ÖNLEMLER:

Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetersizliği ya da renal arter stenozu dahil böbrekhastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitörleri veya

^Anjiy°^{tensin II Rese}p^{tör an}tag9ni,st^lerininfeu^llafflimasi^durHm^{unda akut hi}P^otansiy^{on, azotemi,}

oligüri veya nadiren akut böbrek yetersizliği ile karşılaşılabilir. İrbesartan dahil bir anjiyotensin II reseptör antagonistinin kullanımı ile benzer bir etkinin oluşma olasılığı göz ardı edilemez.

Hipertansif siyah ırk popülasyonunda düşük renin düzeylerinin daha sık görülmesinden dolayı Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim inhibitörlerinde de gözlendiği gibi İrbesartan ve diğeranjiyotensin antagonistleri, kan basıncını düşürmede siyah ırkta siyah olmayanlara göre dahaaz etkilidir. (bkz Bölüm 5.1)

Geriyatrik kullanım:

Hacim eksikliği olan (diüretik tedavisi alanlar dahil), veya riskli böbrek fonksiyonuna sahip olan yaşlı hastalarda, selektif COX-2 inhibitörleri dahil NSAİ ilaçların (Non-steroidalAntiinflamatuvar İlaçlar), anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile berebar kullanılması, olasıbir akut renal yetmezlik dahil, renal fonksiyonlarda kötüleşmeye neden olabilir. Bu etkilergenellikle geri dönüşlüdür. İrbesartan ve NSAİİ'lerle periyodik tedavi alan hastalarda, renalfonksiyon düzenli olarak izlenmelidir. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansifetkisi, selektif COX-2 inhibitörleri dahil NSAİİ'lerle birlikte zayıflayabilir. Klinikçalışmalarda irbesartan alan hastalarda, yaşlı hastalarda (65 yaş veya üstü) veya daha gençhastalardaki etkililik ve güvenlilik açısından genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik kullanım:

Pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrbesartan ve amlodipin kombinasyonu için.

İrbesartan ve amlodipinin tek başına ya da kombinasyon olarak uygulandığı bir farmakokinetik çalışması temelinde, irbesartan ve amlodipin arasında farmakokinetik etkileşimbulunmamaktadır.

Aliskiren ile kullanım. ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

KARVEA DUO ve diğer tıbbi ürünlerin etkileşimini araştıran ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İrbesartan:

Diüretikler ve diğer antihipertansif ajanlar.

Diğer antihipertansif ajanlar, irbesartanın hipotansif etkisini artırabilir. Bununla birlikte KARVEA DUO, tiyazid diüretikleri, uzun etkili kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler gibidiğer antihipertansif ajanlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksek dozdadiüretiklerle yapılan tedavi volüm azalmasına yol açabilir. Bu durumda KARVEA DUO iletedaviye başlandığında hipotansiyon riski gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum takviyesi ve potasyum tutucu diüretikler.

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçların kullanımına dayanan deneyimler, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuzpreparatları ya da serum potasyum seviyesini artıran diğer ilaçlarla (örneğin heparin) birliktekullanımının serum potasyumunda artışa yol açabileceğini göstermiştir. Bu durum bazen

şiddetli olabilir ve serum potasyum için yakın izlem gerektirmektedir. Bu sebeple birlikte kullanım tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum:

Lityumla birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisite geliştiğibildirilmiştir. Benzer etkiler irbesartan ile bu zamana kadar nadiren bildirilmiştir. Bu yüzdenbu kombinasyon tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon yararsağlayacaksa serum lityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar:

Anjiyotensin II antagonistleri, nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı andakullanıldıklarında, antihipertansif etkileri azalabilir.

Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleriyle de olduğu gibi, özellikle daha önce renal fonksiyonu bozukolan hastalarda, olası bir akut böbrek yetmezliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyonlarındakötüleşme riskinin artmasına ve serum potasyumunun yükselmesine neden olabilir.Kombinasyon, özellikle yaşlı hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda suiçmeli ve kombine kullanıma başlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrekfonksiyonlarının izlenmesine dikkat edilmelidir.

Repaglinid:

İrbesartan, OATP1B1'i inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bir klinik çalışmada, irbesartanın repaglinidden 1 saat önce uygulandığında repaglinidin (OATP1B1 substratı) Cmaks ve EAAdeğerlerini sırasıyla 1,8 kat ve 1,3 kat arttırdığı bildirilmiştir. Başka bir çalışmada, iki ilaçbirlikte uygulandığında anlamlı bir farmakokinetik etkileşim bildirilmemiştir. Bu nedenlerepaglinid gibi antidiyabetik tedavilerde dozun ayarlanması gerekebilir.

İrbesartan etkileşimleri için ilave bilgi:

Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidten etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından, daha az olarak da glukuronidasyonla metabolizeolur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilen bir ilaç olan varfarin ile birliktekullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşme gözlenmemiştir.Rifampisin gibi CYP2C9 indüktörlerinin irbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkilerideğerlendirilmemiştir. İrbesartanın simvastatin (CYP3A4 ile metabolize olur) veya digoksin(eflüks taşıyıcı P-glikoprotein substratı) ile birlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğinideğiştirmemiştir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitorleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Amlodipin:

Amlodipin, tiyazid diüretikleri, beta blokerler, alfa blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, uzun etkili nitrıaHlar,

gikj

itrat, non-steroidal anti-inflamatuvar

BelgeDcg^^

ışefeflaeöygulattmYiiiE- f/^aguk-titek-ebys

İnsan plazması ile yapılan

in vitro

çalışmalarda elde edilen veriler amlodipinin çalışılan ilaçlar ile (digoksin, fenitoin, varfarin, indometasin) protein bağlanması üzerinde bir etkisi olmadığınıgöstermektedir.

Simetidin: Simetidinin amlodipin ile birlikte kullanımı, amlodipin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Greyfurt suyu: Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanımı, bazı hastalarda biyorararlanımının artabileceği ve bunun da kan basıncını düşürücüetkilerinde artışa neden olabileceğinden önerilmemektedir.

Aluminyum/magnezyum (antasid): Tek doz amlodipin ile alüminyum/magnezyum antasidin birlikte uygulanmasının, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde belirgin biretkisi olmamıştır.

Sildenafil: Amlodin ve sildenafilin kombine olarak kulllanımında, her bir ajan bağımsız olarak, kendine ait kan basıncını düşürme etkisini göstermiştir.

Atorvastatin: 80 mg atorvastatin ile 10 mg amlodipinin çoklu dozlarının birlikte uygulanması, atorvastatinin farmakokinetik parametrelerinin kararlı durumundabelirgin bir değişiklik göstermemiştir.

Digoksin: Digoksin ve amlodipinin birlikte uygulanması digoksinin serum

konsantrasyonlarında veya sağlıklı gönüllülerde digoksin renal klirensinde belirgin bir değişim yaratmamıştır.

Varfarin: Amlodin ile birlikte uygulanması, varfarinin protrombin zamanı üzerindeki etkisinde belirgin bir değişiklik yaratmamıştır.

Siklosporin: Siklosporin ile yürütlen farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin

siklosporin farmakokinetiğinde belirgin bir değişiklik yaratmadığını göstermiştir. Lityum: Eş zamanlı irbesartan kullanımı ile, lityum serum konsantrasyonlarında artış velityum toksisitesi raporlanmıştır. İrbesartan ve lityum alan hastalardaki seviyeler takipedilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin amlodipin üzerindeki etkileri

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı (proteaz inhibitörleri, azol antifungalleri, eritromisin veya klaritromisin, verapamil veya diltiazem gibimakrolidler) amlodipin maruziyetinde önemli bir artışa neden olur. Bu PK varyasyonlarınınklinik bulguları yaşlı bireylerde daha belirgin olabilir. Klinik izleme ve doz ayarlaması gerekliolabilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Dantrolene (infusion):

Verapamil ve dantrolenin intravenöz uygulamasından sonra hiperkalemi ile ilişkili hayvanlarda ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir.

Amlodipinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Amlodipinin antihipertansif özelliklere sahip tıbbi ürünlerin kan basıncım düşürücü etkisi, amlodipinin kan basımcım düşürücü etkisine eklenir.

Takrolimus:

Amlodipin ile takrolimus birlikte uygulandığında, kandaki takrolimus düzeylerinde artma riski vardır ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tamamen bilinmemektedir.Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi edilen bir hastaya amlodipinuygulanması, kandaki takrolimus düzeylerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusdozunun ayarlanmasını gerektirir.

Rapamisin (mTOR) inhibitörlerinin hedef molekülü:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında,amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini arttırabilir.

Siklosporin:

Farklılık gösteren böbrek nakli hastaları dışında, sağlıklı gönüllülerde veya diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin arasındaki farmakolojik etkileşim üzerine hiçbirçalışma yapılmamıştır. Siklosporinin minimum konsantrasyonunda (ortalama % 0 - % 40) artışolduğu gözlenmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen böbrek nakli hastalarında siklosporindüzeylerini kontrol etmek için izleme düşünülmeli ve gerektiğinde siklosporin dozlarıazaltılmalıdır.

Simvastatin:

10 mg amlodipinin çoklu dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatin uygulamasına kıyasla simvastatine maruziyette % 77 artışla sonuçlanmıştır. Günde20 mg amlodipin alan hastalarda simvastatin dozunun sınırlandırılması gerekmektedir .

Alüminyum/magnezyum (antasit):

Bir alüminyum/magnezyum antasit ile tek doz amlodipinin eş zamanlı uygulamasında, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir anlamlı etkisi olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer/ böbrek yetmezliği:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KARVEA DUO etkili bir kontrasepsiyon kullamlmaksızm çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar KARVEADUO'yu kullanırken etkin bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

KARVEA DUO'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. KARVEA DUO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebekadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. KARVEA DUO gebelik sırasındakontrendikedir. KARVEA DUO tedavisi sırasında gebelik ortaya çıktığında tedavi hemenkesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Fetal/neonatal morbidite ve mortalite: Gebe kadınlarda irbesartan ile deneyim olmamakla birlikte gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestirinde ADE inhibitörlerine maruz kalan gebelerdefetusta hasar ve ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteronsistemini doğrudan etkileyen tüm ilaçlarda olduğu gibi, KARVEA DUO gebelik sırasındakullanılmamalıdır. Tedavi sırasında gebelik saptandığında KARVEA DUO tedavisi hemenkesilmelidir.

Laktasyon dönemi

KARVEA DUO emzirme dönemi boyunca kontrendikedir (bkz. Bölüm 3).

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3 - 7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlarüzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararlı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önündebulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. KARVEA DUO'nun fertiliteye potansiyeletkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışmasında, erkek fertilitesi üzerine yanetkiler saptanmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

İrbesartan sıçanlarda ve yavrularında parental toksisitenin ilk belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açan doz düzeylerine dek fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İrbesartanın farmakodinamik özelliklerine dayanarak, araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde bir etkisinin olma olasılığı düşük olmasına rağmen, irbesartanın araç ve makinekullanma yeteneği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Hipertansiyon tedavisi gören hastalarınara sıra baş dönmesi veya yorgunluk yaşayabileceği akılda tutulmalıdır.

Amlodipin araç ve makine kullanma yeteneğini hafif-orta derecede etkileyebilir. Amlodipin kullanan hastalarda baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk ya da bulantı olursa tepki verme yetisibozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar değişik koşullarda yürütüldüğünden, bir ilaç ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranı diğer ilaçların klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudankarşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

İrbesartan için:

İrbesartan güvenliliği klinik çalışmalarda yaklaşık 5.000 kişide araştırılmıştır; bu çalışmalar 6 ay tedavi edilen 1.300 ve en az 1 yıl tedavi edilen 400 hipertansif hastayı içermiştir. İrbesartankullanan hastalarda advers olaylar genellikle hafif şiddette ve geçici olup doz ile ilişkilibulunmamıştır. Advers olay insidansı yaş, cinsiyet ya da ırk ile ilişkili bulunmamıştır.

İrbesartan ile tedavi edilen 1.965 hastayı (genel tedavi süresi 1-3 ay) içeren plasebo kontrollü çalışmalarda, klinik ya da laboratuvar advers olayı nedeniyle tedavinin bırakılma oranıirbesartan grubunda % 3,3 ve plasebo grubunda % 4,5 bulunmuştur (p=0,029).

İrbesartan çalışmaları ya da pazarlama sonrası verilerde bildirilen advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığı açısından aşağıdaki gibi kategorize edilmiştir (bkz. Tablo 1).

Advers olay sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın: (> 1/10); yaygın: (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan: (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek: (> 1/10.000 - ila < 1/1.000); çok seyrek: (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde advers reaksiyon sıklığı, bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan isteğe bağlı olarak bildirildiğinden bilinmemektedir.

Tablo 1 - İrbesartan Klinik Çalışmalar veya Pazarlama Sonrası Deneyimde

Yaygın (a) Yaygın olmayan (b) Bilinmiyor Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi, trombositopeni (trombositopenik purpuradahil) Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktikşok dahil anafilaktikreaksiyonlar) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi, hipoglisemi Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi, baş ağrısı Ortostatik baş dönmesi Kulak ve iç kulak hastalıkları Tinnitus Kardiyak hastalıklar Taşikardi Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Öksürük

	Yaygın (a)	Yaygın olmayan (b)	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı/kusma	Diyare, dispepsi / mide yanması
Hepato-bilier hastalıklar			Sarılık, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme,hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları			Anjiyoödem, ürtiker, fotosensitivite, psöriyazis(ve psöriyazisinalevlenmesi)
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları			Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Riskli hastalarda renal yetmezlik dahil olmak üzererenal fonksiyon bozukluğu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Cinsel disfonksiyon
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Tinnitus (Kulak çınlaması)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Yorgunluk, ödem	Göğüs ağrısı	Asteni

a Tedavi ile ilişkisine ve plasebo ile tedavi edilen hastalardaki insidansına bakılmaksızın tüm advers olaylar

b Tedavi ile ilişkisine bakılmaksızın plasebo ile tedavi edilen hastalardaki insidansa benzer ya da hafif yüksek olarak irbesartan ile tedavi edilen hastalarda % 0,5 ila <% 1sıklığında görülen tüm advers olaylar (hiçbiri 2 tedavi grubu arasında istatistikselolarak anlamlı fark göstermemiştir)

Amlodipin için:

Amlodipin çalışmalarında bildirilen advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığı açısından aşağıdaki gibi kategorize edilmiştir (bkz. Tablo 2).

Advers olay sıklığı aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın: (> 1/10); yaygın: (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan: (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek: (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek: (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları					Lökositop eni, trombosito peni
Bağışıklık sistemi hastalıkları					Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları					Hiperglise mi
Psikiyatrik hastalıklar			Depresyon, uykusuzluk, duyguduru m dalgalanmal arı	Konfüz yon
Sinir sistemi hastalıkları		Sersemli k, baş dönmesi, baş ağrısı, uyuşuklu k	Hipoestezi, parestezi,tremor, tatdeğişikliği,senkop		Periferik nöropati, hipertoni	Ekstrapira midal bozukluk
Göz hastalıklar		Görme bozukluk ları (diplopi dahil)
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Tinnitus
Kardiyak hastalıklar		Palpitasy on	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)		Akut Miyokard infarktüsü
Vasküler hastalıklar		Yüz kızarmas ı	Hipotansiyo n		Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları		Dispne	Rinit, öksürük

	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			İdrar sıklığı artışı, miktürasyon (işeme)bozuklukları, noktüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Empotans, jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Ödem	Yorgunl uk, asteni	Göğüs ağrısı, halsizlik, spesifik olmayan ağrı
Araştırmalar			Ağırlık artışı, ağırlık azalması

Sabit doz irbesartan/amlodipin kombinasyonu ile irbesartan ya da amlodipin monoterapisini karşılaştıran klinik çalışmalarda, tedavi ilacı ile ilgili olabilecek ve tedavi ile ortaya çıkan adversolay tipi ve insidansı önceki monoterapi klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimbildirimleri ile benzer bulunmuştur. En sık bildirilen advers olaylar esas olarak amlodipin ileilişkili olan periferik ödem olmuştur.

Aşağıdaki CIOMS sıklık oranı kullanılmaktadır:

Çok yaygın: (> 1/10); yaygın: (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan: (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek: (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek: (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 3- İrbesartan/Amlodipin Klinik Çalışmalarında Çalışma İlacı ile ilişkili Olduğu Düşünülen Tedavi ile Ortaya çıkan Advers Olaylar ( I-ADD, I-COMBINE ve I-

COMBO)_

Yaygın Yaygın olmayan irbesartan monoterapisi

Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi Baş ağrısı Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Gastrointestinal hastalıkları Üst abdominal ağrı, bulantı, dilde bozuk Diyare Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk Yaralanma ve zehirlenme Düşme

Amlodipin Monoterapisi	'enli elektronik imza ile imzalanmıştır.
Belge Do Belge Takip Adresi:		lıttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 3- İrbesartan/Amlodipin Klinik Çalışmalarında Çalışma İlacı ile ilişkili Olduğu Düşünülen Tedavi ile Ortaya çıkan Advers Olaylar ( I-ADD, I-COMBINE ve I-

Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Baş ağrısı
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo
Vasküler hastalıklar	Sıcak basması	Kızarma
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Dilde yanma hissi (glossodini)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kontakt dermatit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Periferik ödem	Ödem, fasiyel ödem

Irbesartan/Amlodipin Sabit Kombinasyonu

Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi, baş ağrısı, Somnolans Parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo Kardiyak hastalıklar Palpitasyonlar Sinüs bradikardisi Vasküler hastalıklar Ortostatik hipotansiyon Hipotansiyon Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erektil disfonksiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Jinjival şişlik Bulantı, üst abdominal ağrı, konstipasyon Kas iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıkları Eklem sertliği, artralji, miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Proteinüri Azotemi, hiperkreatininemi Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Periferik ödem, ödem Asteni

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yetişkinlerde, irbesartan ile 8 hafta 900 mg/gün doza dek maruziyette toksisite gözlenmemiştir. Doz aşımında ortaya çıkacak en yaygın semptomların hipotansiyon ve taşikardi olmasıbeklenir; doz aşımında bradikardi de gelişebilir. İrbesartan doz aşımı tedavisi hakkında özel birbilgi mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.Önerilen önlemler kusturma ve/veya gastrik lavajı içerir. Doz aşımı tedavisinde aktif kömüryararlı olabilir. İrbesartan hertöÜyaMziSeözaklaştırflatrtaz'.şt”'-

KARVEA DUO ile doz aşımında, aşırı periferik vazodilatasyon ve olası refleks taşikardi ortaya çıkabileceğini göstermektedir. Bradikardi de görülebilir. Ölümle sonuçlanan şok dahil olmaküzere, belirgin ve muhtemelen uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir. Hasta yakındanizlenmeli, semptomatik ve destek tedavi uygulanmalıdır.

Önerilen önlem hastanın kusturulmasını ve/veya gastrik lavajı içerir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipin 10 mg uygulanmasının sonra hemen veya 2 saate kadar aktif kömür uygulamasınınamlodipin emilimini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipinin protein bağlanma oranı yüksek olduğundan ve irbesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamadığından, KARVEA DUO doz aşımında hemodiyalizin yarar sağlamasıbeklenmez.

Yüksek düzeyde doz aşımında aktif kardiyak ve respiratuvar izlem başlatılır. Kan basıncının sık kontrol edilmesi önemlidir. Amlodipin doz aşımı nedeniyle gelişen klinik olarak anlamlıhipotansiyon ekstremitelerin yukarı kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışı kontrolügibi önlemleri içeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir. Vasküler tonus ve kan basıncınındüzeltilmesi için kontrendikasyon olmadıkça bir vazokonstriktör kullanımı gerekebilir.İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkisinin geri dönüşümünde yararlıolabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokerleri ATC kodu: C09DB05

İrbesartan / Amlodipin Kombinasyonu:

İrbesartan ve amlodipinin farmakodinamik özellikleri kombinasyon halinde uygulandıklarında tek ilaç etkisi ile karşılaştırıldığında ek bir antihipertansif etki sağlar. ATı reseptörantagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri kan basıncını periferik direnci azaltarak düşürür.Fakat kalsiyumun hücre içine girişinin blokajı ve anjiyotensin II kaynaklı vazokonstriksiyonunazalması tamamlayıcı mekanizmalardır.

İrbesartan:

Etki mekanizması:

İrbesartan özgün bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir (ATı alt tipi). Anjiyotensin II hipertansiyon fizyopatolojisi ve sodyum homeostazına katılan renin-anjiyotensin sisteminönemli bir bileşenidir. İrbesartan etkisini göstermek için metabolik aktivasyon gerektirmez.

İrbesartan, vasküler düz kas hücreleri ve adrenal kortekste bulunan anjiyotensin II reseptörlerine (ATı alt tip) karşı seçici antagonizması ile anjiyotensin II'nin güçlüvazokonstriktör ve aldosteron salgılatıcı etkilerini bloke eder. İrbesartan ATı reseptörlerindeagonist aktivite göstermez ve ATı reseptörlerine AT2 reseptörlerine (kardiyovaskülerhomeostaz ile ilişkisi gösterilmemiş olan reseptör) göre affinitesi çok fazladır (>8.500 kat).

İrbesartan renin-anjiyotensin sistemdeki enzimleri (anjiyotensin dönüştürücü enzim [ADE]) baskılamaz ya da kan basıncı ve sodyum homeostazının kardiyovasküler düzenlenmesine

katılan diğer hormon reseptörlerini ya da iyon kanallarım etkilemez. İrbesartan ATı reseptör blokajı renin-anjiyotensinin geri bildirim döngüsünü bozar; renin ve anjiyotensin II plazmadüzeyleri artar. İrbesartan uygulaması ardından aldosteron plazma konsantrasyonu düşer fakatönerilen dozlarda serum potasyum düzeyi anlamlı derecede etkilenmez (ortalama artış <0,1mEq/l). İrbesartan serum trigliserid, kolesterol ya da glukoz konsantrasyonunu önemli düzeydeetkilemez; serum ürik asit ya da idrardan ürik asit atılımı üzerine etkisi yoktur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçIar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Farmakodinamik özellikleri:

İrbesartanın kan basıncı düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görülür ve 1-2 haftada belirgin hale gelerek 4-6 haftada en yüksek düzeye ulaşır. Uzun süreli izlem çalışmalarında irbesartanınetkisi bir yıldan uzun süre korunmuştur.

900 mg /gün doza dek tek doz uygulama kan basıncında doza bağlı düşüşe yol açmıştır. Günde tek doz 150-300 mg irbesartan yatarken ya da otururken ölçülen vadi kan basıncında (dozdan24 saat sonra) plaseboya göre yaklaşık 8-13/5-8 mm Hg (sistolik/diyastolik) daha fazla düşüşeyol açmıştır. Vadi durumunda saptanan etkiler tepe diyastolik ve sistolik etkilerin % 60 - 70'inekarşılık gelmektedir. 24 saat kan basıncı üzerinde optimal etkiler günde tek doz ile sağlanmıştır.

Kan basıncı ayakta ve yatarken ölçüldüğünde aynı oranda düşmektedir. Ortostatik etkiler nadirdir fakat ADE inhibitörleri ile sodyum ve/veya hacim eksikliği olan hastalarda ortayaçıkması beklenebilir.

İrbesartan ve tiyazid tipi diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkileri birbirine eklenebilir. Tek başına irbesartan ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda irbesartan tedavisine günde tekdüşük doz hidroklortiyazid (12,5 mg) eklenmesi, plaseboya göre ayarlanmış vadi kan basıncıdeğerinde ek olarak 7-10/3-6 mm Hg (sistolik/diyastolik) düşüşe yol açmıştır.

İrbesartanın etkinliği yaş ya da cinsiyetten etkilenmez. Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda da olduğu gibi siyah hastalar irbesartan monoterapisine daha düşük yanıtvermektedir. İrbesartan düşük doz (12,5 mg /gün) hidroklortiyazid ile eş zamanlı olarakuygulandığında siyah hastalarda antihipertansif yanıt beyaz hastalardaki ile benzerdir.

İrbesartan tedavisi kesildikten sonra kan basıncı giderek başlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon gözlenmemiştir.

Amlodipin:

Etki mekanizması:

Amlodipin bir dihidropiridin kalsiyum antagonistidir (kalsiyum iyon antagonisti veya yavaş kanal blokörü) ve kardiyak/vasküler düz kaslarında transmembran kalsiyum iyon girişiniengeller. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kasların doğrudangevşetmesine dayanır. Amlodipinin anjina semptomlarını giderme mekanizması tam olaraksaptanmamıştır fakat amlodipin aşağıdaki iki mekanizma ile total iskemik yükü azaltır:

1) Amlodipin periferik arteriyolleri gevşetir ve bu nedenle kalbin önündeki yüke karşı totalperiferik direnci (afterload) düşürür. Kalp atımı stabil kalır ve kalbin yükünün azalmasımiyokard enerji tüketimini ve oksijen gerekliliklerini azaltır;

2) Amlodipin etki mekanizması muhtemelen hem normal hem de iskemik bölgelerde anakoroner arterler ve koroner arteriyollerin dilatasyonunu içerir. Bu dilatasyon koroner arterspazmı (Prinzmetal ya da varyant anjina) olan hastalarda miyokardial oksijen dağılımını artırır.

Hipertansiyon hastalarında günde tek doz uygulama 24 saatlik sürede yatarken ve ayakta ölçülen kan basıncında klinik olarak anlamlı düşüş sağlar. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyleakut hipotansiyon amlodipin uygulamasının bir özelliği değildir.

Anjina hastalarında günde tek doz amlodipin total egzersiz süresini, anjina başlama süresini, 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkış süresini artırır; anjina atak sıklığını ve gliseril trinitrattablet tüketimini azaltır.

Amlodipin advers metabolik etki ya da plazma lipidlerinde değişiklik ile ilişkili değildir ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanımı uygundur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim :

Irbesartan

İrbesartan oral uygulamada aktif bir ilaç olup etkisini göstermesi için biyotransformasyona uğraması gerekmez. Oral uygulama ardından irbesartan hızla ve tam olarak emilir. Maksimumplazma konsantrasyonlarına (Cmaks) oral uygulamadan 1,5-2 saat sonra ulaşılır. İrbesartanınmutlak oral biyoyararlanımı % 60 - 80'dir. Yiyecekler irbesartan biyoyararlanımını etkilemez.

Amlodipin

Oral terapötik doz uygulaması ardından amlodipin iyi emilir ve dozdan 6-12 saat sonra maksimum kan düzeylerine ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 90 olarak hesaplanmıştır.Amlodipin emilimi yiyeceklerden etkilenmez.

İrbesartan /Amlodipin Kombinasyonu

Sabit doz kombinasyon tablet ya da serbest kombinasyon olarak irbesartan ve amlodipinin eş zamanlı uygulanması bileşenlerin biyoyararlanımını etkilemez.

İrbesartan ve amlodipinin üç sabit doz kombinasyonu (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg ve 300 mg/10 mg) emilim hızı ve miktarı açısından serbest doz kombinasyonlarına (150 mg/10 mg,300 mg/5 mg ve 300 mg/10 mg) eşdeğerdir.

300 mg ve 10 mg doz düzeyinde ayrı ya da kombinasyon halinde uygulandıklarında irbesartan ve amlodipinin maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma medyan süresi değişmemiştir(0,75-1 saat ve 5 saat). Benzer biçimde, eşzamanlı kullanıldıklarında Cmaks ve EAA aynı aralıktakalmış ve rölatif biyoyararlanım irbesartan için % 95 ve amlodipin için % 98 olmuştur.

Dağılım :

İrbesartan

İrbesartan yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanır ve kanın hücresel elemanlarına bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Dağılım hacmi 53-93 L/kg'dır.

Amlodipin

Amlodipinin dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg.'dır.

In vitro

çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97,5'inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

İrbesartan

Plazmada değişmemiş irbesartan oral ya da intravenöz ¹⁴C İrbesartan uygulaması ardından dolaşımdaki radyoaktivitenin % 80 - 85'inden sorumludur. İrbesartan glukuronid konjugasyonuve oksidasyon ile karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki majör metabolit irbesartanglukuronittir (yaklaşık % 6). İrbesartan esas olarak sitokrom P450 izoenzim CYP2C9 uğrar ileoksidasyona uğrar; CYP3A4 izoenziminin etkisi ihmal edilebilir düzeydedir. İrbesartan ilaçmetabolizması ile yaygın biçimde ilişkili izoenzimlerin çoğu (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2D6 ya da CYP2E1) ile metabolize olmaz ve bu enzimleri indüklemez/inhibeetmez. İrbesartan CYP3A4 izoenzimini indüklemez/inhibe etmez.

İrbesartan ve metabolitleri biliyer ve renal yollarla uzaklaştırılır. Oral ya da intravenöz ¹⁴C irbesartan uygulaması ardından uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık % 20'si idrardan ve gerikalanı feçesten toplanır. Dozun en fazla % 2'si idrarla değişmemiş irbesartan olarak atılır.

A 1 ^ '

Amlodipin

Amlodipin karaciğerde yaygın biçimde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür; ana ilacın % 10'nu ve metabolitlerin % 60'ı idrar ile atılır.

Eliminasyon:

Irbesartan

İrbesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü (tı/2) 11-15 saattir. İntravenöz uygulanan irbesartanın total vücut klirensi 157 -176 mL/dk olup 3-3,5 mL/dk renal klirenstir. İrbesartanterapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetiğe sahiptir. Kararlı durum plazmakonsantrasyonları günde tek doz rejimine başlandıktan sonra üç gün içinde sağlanır.Tekrarlayan günde tek doz rejiminde plazmada sınırlı birikim (<% 20) gözlenir.

Amlodipin

Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35-50 saat olup günde tek doz kullanım ile uyumludur.

İrbesartan /Amlodipin Kombinasyonu

Ayrı ya da kombinasyon halinde uygulandıklarında irbesartan ve amlodipinin ortalama yarı ömür değerleri benzerdir: irbesartan için 17,6 saat versus 17,7 saat; amlodipin için 58,5 saatversus 52,1 saat. İrbesartan ve amlodipin eliminasyonu ilaçlar ayrı ya da eşzamanlıuygulandıklarında değişmemiştir.

İki ilacın farmakokinetiği eşzamanlı doz aralığında doğrusaldır (İrbesartan için 150-300 mg ve amlodipin için 5-10 mg arasında).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

İrbesartan

Siyah normotansif kişilerde irbesartan plazma EAA (eğri altında kalan alan) ve t1/2 beyaz kişilere göre yaklaşık olarak % 20 - 25 daha yüksektir; irbesartan maksimum plazmakonsantrasyonları (Cmaks) esas olarak eşdeğerdir.

Cinsiyet:

İrbesartan

Hipertansif kişilerde kadınlarda erkeklere göre irbesartanın plazma konsantrasyonları daha yüksek (% 11 - 44) bulunmuştur fakat tekrarlayan doz sonrasında kadın ve erkekler arasındabirikim ya da eliminasyon yarı ömrü açısından fark saptanmamıştır. Klinik etkililikte cinsiyetebağlı anlamlı fark gözlenmemiştir.

Yaş:

İrbesartan

Klinik olarak normal renal ve hepatik fonksiyonlara sahip yaşlı normotansif kişilerde (erkek ve kadın) (65-80 yaş) irbesartan plazma EAA ve tepe plazma konsantrasyonları (Cmaks) daha gençkişilere (18-40 yaş) göre yaklaşık % 20 - 50 daha yüksek bulunmuştur. Yaştan bağımsız olarakeliminasyon yarı ömrü karşılaştırılabilir bulunmuştur. Klinik etkililikte yaşa bağlı anlamlı farkgözlenmemiştir.

Amlodipin

Amlodipinin tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılar ve gençlerde benzerdir. Amlodipin klirensi, yaşlı hastalarda azalma eğilimi gösterir; EAA artışı ve eliminasyon yarıömrü uzamasına yol açar.

Pediyatrik hastalar:

Irbesartan ve amlodipin kombinasyonu

Sabit doz kombinasyonu için bilgi bulunmamaktadır.

Irbesartan

Pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Amlodipin

12 ay- 17 yaş (34 hasta 6 - 12 yaş ve 28 hasta 13 - 17 yaş) arasında, günde bir ya da iki kez 1,25 - 20 mg arasında amlodipin kullanan 74 hipertansif çocuk ile bir popülasyon FK(farmakokinetik) çalışması yürütülmüştür.

6 - 12 yaş arasındaki çocuklar ve 13-17 yaş arasındaki adölesanlarda tipik oral klirens (CL/F) erkeklerde 22,5 ve 27,4 L/saat ve kızlarda 16,4 ve 21,3 L/saat bulunmuştur. Hastalar arasındamaruziyet açısından çok fazla değişkenlik gözlenmiştir. 6 yaştan küçük çocuklarda verisınırlıdır.

Hepatik Yetmezlik:

Irbesartan

Hafif ve orta derecede siroz nedeniyle hepatik yetmezliği olan hastalarda irbesartan farmakokinetiği anlamlı değişim göstermez.

Amlodipin

bkz. Bölüm 4.4.

Renal Yetmezlik:

İrbesartan

Renal yetmezliği (derecesinden bağımsız olarak) olan ve hemodiyaliz uygulanan hastalarda irbesartan farmakokinetiği anlamlı değişim göstermez. İrbesartan hemodiyaliz ileuzaklaştırılmaz.

Diğer:

Amlodipin

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrü artışı bu yaş grubunda beklendiği gibidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan:

Sıçanlarda 500/1000 mg/kg/gün (sırasıyla erkek/dişi) ve farelerde 1000 mg/kg/gün dozda 2 yıla dek uygulanan irbesartan ile karsinojenik kanıt gözlenmemiştir. Bu dozlar 300 mg/günirbesartan kullanan insanlardaki sistemik maruziyetin 4-25 (sıçan) ve 4-6 (fare) katına karşılıkgelmektedir.

aberasyon

(in vitro-ınsanin vivo-fare

mikronükleus çalışması) testlerinde negatif bulunmuştur.

Erkek ve dişi sıçanlarda bazı parental toksisitelere (650 mg/kg/gün doza dek) neden olan dozlarda bile fertilite ve üreme performansı etkilenmemiştir. Corpora lutea, implant ya da canlı fetüssayısında anlamlı etki gözlenmemiştir. İrbesartan yavruların sağkalım, gelişme ya da üremesinietkilememiştir.

Sıçan fetüslerinde > 50 mg/kg/gün dozda doğumdan sonra düzelen geçici toksik etkiler (renal pelvik kavitasyon artışı, hidroüreter ya da subkutan ödem) gözlenmiştir. Tavşanlarda 30mg/kg/gün dozda maternal mortalite, düşük ve erken rezorbsiyon gözlenmiştir. Sıçan vetavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir.

Amlodipin:

2 yıl boyunca diyet ile 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz düzeylerinde amlodipin uygulanan sıçanlarda karsinojenite kanıtı gözlenmemiştir. En yüksek doz (insanda önerilen en yüksekdozun (10 mg) mg/m² temelinde fare için aynı ve sıçan için iki katı*) sıçanlar için değil fakatfareler için en yüksek tolere edilebilir doza yakın olmuştur.

Mutagenez çalışmaları gen ya da kromozom düzeyinde amlodipin ile ilişkili etki göstermemiştir.

Sıçanlarda 10 mg/kg/gün doza (insanda önerilen en yüksek dozun (10 mg) mg/m² temelinde 8 katı) dek amlodipin (çiftleşmeden erkeklerde 64 gün ve dişilerde 14 gün önce) ile fertiliteüzerinde etki gözlenmemiştir.

* 50 kg hasta temelinde.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek

Mikrokristalize selüloz Kroskarmelloz sodyumHipromellozSilikon dioksitMagnezyum stearat

Kaplama

HipromellozMakrogol 400Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°^Caaio^tın^da^ki58^sicâ^klığ^ıl^da!^al®^nıl.l

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Beyaz, opak PVC/PE/PVDC/Al blister 28 film kaplı tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/293

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.04.2015 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ