Imfinzi 500 Mg/10 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

IMFINZI™ 500 mg/10 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her mL'si 50 mg durvalumab içerir.

10 mL'lik bir flakon 500 mg durvalumab içerir.

Durvalumab, rekombinant DNA teknolojisi ile memeli (Çin hamster over) hücrelerinde üretilen bir insan immünoglobulin (IgG1K) monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi (steril konsantre).

Berrak ila opalesan, renksiz ila hafif sarı, gözle görülür partikül içermeyen çözelti. Çözeltinin pH düzeyi yaklaşık 6,0'dır, ozmolalitesi ise yaklaşık 400 mOsm/kg'dir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

IMFINZI PD-L1 düzeyi %1 ve üzeri olan, rezeke edilemeyen lokal ileri küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK), platin bazlı kemoradyoterapi sonrası progresyon görülmeyenyetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Tedavi süresi fayda gören hastalarda1 yıla kadar olup progresyon geliştiğinde kesilmelidir. Durvalumab kullanan hastalarda dahasonraki basamaklarda PD-1 ve PD-L1 antikoru kullanılamaz. EGFR, ALK ve ROS-1 mutasyonubulunan hastalarda IMFINZI kullanılamaz.

Performans durumu 0-1 olan yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (YE-KHAK) erişkin hastalarının birinci basamak tedavisinde 4 kür etoposid ve karboplatin ya da sisplatin ilekombinasyon ve ardından idame monoterapi olarak progresyona kadar IMFINZI endikedir.

IMFINZI, gemsitabin ve sisplatin ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen veya metastatik, PD-L1 > %1 (tümörde ve/veya infiltre eden immün hücrelerde) pozitif safra yolu kanserli (SYK)yetişkinlerin birinci basamak tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Lokal olarak ilerlemiş KHDAK hastaları için PD-L1 testi

Lokal olarak ilerlemiş KHDAK hastaları, valide edilmiş bir testle doğrulanmış PD-L1 tümör ekspresyonuna dayanarak tedavi açısından değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

IMFINZI^{TMTablo 1. Önerilen IMFINZI Dozu}

Endikasyon	Önerilen IMFINZI Dozu	Tedavi Süresi
Lokal Olarak İlerlemiş KHDAK	2 haftada bir 10 mg/kg veya 4 haftada bir 1500 mga	Hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye kadarveya maksimum 12 ayboyuncab
YE-KHAK	4 kür boyunca her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapie,f ilekombinasyon halinde 1500mgc ardından her 4 haftada bir monoterapi olarak 1500 mg	Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteyekadar
SYK	8 küre kadar her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapie,f ilekombinasyon halinde 1500mgd ardından her 4 haftada bir monoterapi olarak 1500 mg	Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteyekadar

^a Vücut ağırlığı 30 kg veya daha az olan hastalar, ağırlık 30 kg'ın üzerine çıkana kadar monoterapi olarak 2 haftada bir 10 mg/kg veya 4 haftada bir 20 mg/kg kilogram IMFINZI'yeeşdeğer ağırlık bazlı doz almalıdır.

^b Hastalık progresyonu doğrulanana kadar, hastalık progresyonuna ilişkin başlangıç kanıtı olan klinik açıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

^c Vücut ağırlığı 30 kg veya daha az olan YE-KHAK'li hastalar, ağırlığa dayalı olarak 20 mg/kg IMFINZI dozu almalıdır. Her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapi dozu ile kombinasyon halinde,
ardından ağırlık 30 kg'ın üzerine çıkana kadar 4 haftada bir monoterapi olarak 20 mg/kg almalıdır.
^d Vücut ağırlığı 36 kg veya daha az olan SYK hastaları, ağırlığa dayalı olarak 20 mg/kg IMFINZI dozu almalıdır. Her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapi dozu ile kombinasyon halinde, ardındanağırlık 36 kg'ın üzerine çıkana kadar 4 haftada bir monoterapi olarak 20 mg/kg almalıdır.^e IMFINZI aynı gün kemoterapiden önce uygulanır.

^f IMFINZI kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, dozlama bilgileri için etoposid, gemsitabin, karboplatin ve sisplatine ait Kullanma Talimatlarına bakın.

Dozun yükseltilmesi veya azaltılması önerilmemektedir. Hasta bazında güvenlilik ve tolerabilite esas alınarak dozlara ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

İmmün aracılı advers reaksiyonların tedavisine ilişkin açıklamalar Tablo 2'de yer almaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 2. IMFINZI™ için önerilen tedavi modifikasyonları ve tedavi önerileri

Advers reaksiyonlar	Şiddetia	IMFINZITM Tedavi Modifikasyonu	Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi
İmmün aracılı pnömonit/interstisyelakciğer hastalığı	Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Derece 3 veya 4	Tamamen kesilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
İmmün aracılı hepatit	Derece 2 ile ALT veya AST >3-5 x NÜS ve/veyatoplam bilirubin>1.5-3 x NÜS	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Derece 3 ile AST veya ALT <8 x NÜS veyatoplam bilirubin <5 x NÜS
	Derece 3 ile AST veya ALT >8 x NÜS veyatoplam bilirubin >5 x NÜS	Tamamen kesilir
	Başka bir neden olmadan eşzamanlı ALT veya AST>3 x NÜS ve toplam bilirubin >2 x NÜS
İmmün aracılı kolit veya diyare	Derece 2 veya 3	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,

Advers reaksiyonlar	Şiddeti a	IMFINZI™ Tedavi Modifikasyonu	Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi
	Derece 4	Tamamen kesilir	ardından doz azaltılır.
İmmün aracılı hipertiroidizm, tiroidit	Derece 2-4	Klinik olarak stabil olanakadar dozlara araverilir	Semptomatik tedavi (bkz. Bölüm 4.8)
İmmün aracılı hipotiroidizm	Derece 2-4	Değişiklik yok	Klinik gerekliliğe göre tiroid hormonureplasman tedavisibaşlatılır.
İmmün aracılı adrenal yetmezlikveya hipofizit/hipopitüitarizm	Derece 2-4	Klinik olarak stabil olanakadar dozlara araverilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılırve klinik gerekliliğegöre hormonreplasman tedavisibaşlatılır.
İmmün aracılı tip 1 diabetes mellitus	Derece 2-4	Değişiklik yok	Klinik gerekliliğe göre insülin ile tedavibaşlatılır.
İmmün aracılı nefrit	Derece 2 ile serum kreatinin >1,5-3 x (NÜSveya başlangıç değeri)	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Derece 3 ile serum kreatinin >3x başlangıçdeğeri veya>3-6 x NÜS; Derece 4 ile serum kreatinin >6 x NÜS	Tamamen kesilir
İmmün aracılı döküntü veya dermatit(pemfigoid dahil)	>1 hafta süren Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Derece 3
	Derece 4	Tamamen kesilir
İmmün aracılı miyokardit	Derece 2-4	Tamamen kesilir	2 ila 4 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılırb.

Advers reaksiyonlar	Şiddeti a	IMFINZI™ Tedavi Modifikasyonu	Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi
İmmün aracılı Miyozit/polimiyozit	Derece 2 veya 3	Dozlara ara verilirc	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Derece 4	Tamamen kesilir
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar	Derece 1 veya 2	İnfüzyona ara verilir veya hızıyavaşlatılır	Sonraki infüzyon reaksiyonlarınınprofilaksisi içinpremedikasyondüşünülebilir.
	Derece 3 veya 4	Tamamen kesilir
Enfeksiyon	Derece 3 veya 4	Klinik olarak stabil olanakadar dozlara araverilir
Miyastenia gravis	Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Solunum veya otonomik yetmezlik belirtileri olanherhangi bir derece	Tamamen kesilir
	Derece 3 veya 4
Diğer immün aracılı yan etkiler	Derece 3	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veyaeşdeğeri başlatılır,ardından doz azaltılır.
	Derece 4	Tamamen kesilir

^a Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, versiyon 4.03.

ALT: alanin aminotransferaz; AST: aspartat aminotransferaz; NÜS: normalin üst sınırı. ^b Kortikosteroidlere rağmen 2 ila 3 günde iyileşme görülmezse, derhal ilaveimmünosüpresif tedaviye başlanır. İyileşme (Derece 0) durumunda, kortikosteroid dozazaltımına başlanmalı ve en az 1 ay devam edilmelidir.^c Eğer yan etki 30 gün içinde < Derece 1'e ulaşacak şekilde düzelmezse veya solunumyetmezliği belirtileri varsa, IMFINZI'yi kalıcı olarak kullanmayı durdurunuz.

İmmün aracılı advers reaksiyon şüphesinde etiyolojiyi doğrulamak ya da alternatif etiyolojileri dışlamak için yeterli değerlendirme gerçekleştirilmelidir. Advers reaksiyonun ciddiyetine bağlıolarak, IMFINZI'ye ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Kötüleşme olması veyaherhangi bir iyileşme görülmediği takdirde kortikosteroidlerin dozunu arttırmayı ve/veya ilavesistemik immünosupresanlar kullanmayı düşünün. Derece <1'e düzelme olduktan sonra,kortikosteroid dozunun azaltılmasına başlanmalıdır ve azaltım en az 1 ay sürmelidir. Adversreaksiyonlar düzelerek Derece <1'e gerilediği ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizonveya eşdeğerine düşürüldüğü takdirde, ara verilmesini takip eden 12 hafta içinde IMFINZI tekrarbaşlatılabilir. Rekürren Derece 3 (şiddetli) immün aracılı advers reaksiyonlar ve replasmanhormonları ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç olmak üzere herhangi bir Derece 4 (yaşamıtehdit edici nitelikte) immün aracılı advers reaksiyonlar için IMFINZI kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün aracılı olmayan advers reaksiyonlar söz konusu olduğunda, Derece 2 ve 3 advers reaksiyonlar için Derece <1 veya başlangıç durumuna geri dönülene kadar IMFINZI'ye ara verin.Derece 4 advers reaksiyonlar söz konusu olduğunda (durdurma kararının eşlik eden klinikbelirtilere/semptomlara ve klinik yargıya dayandırılması gerektiği Derece 4 laboratuvaranormallikleri hariç) IMFINZI kesilmelidir.

Uygulama şekli:

IMFINZI^TM

intravenöz uygulama içindir. İntravenöz infüzyon çözeltisi halinde, 1 saat boyunca uygulanır.

Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda IMFINZI için önerilen herhangi bir doz ayarlanması mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalardan elde edilen verilerbu popülasyonla ilgili sonuçlar çıkarmak açısından çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta seviyeli karaciğer yetmezliği olan hastalarda durvalumab doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilmiş veriler, bu popülasyonhakkında sonuç çıkarmak için çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IMFINZI^TM'nin güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (>65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1). 75 yaş veya üzeri hastalar hakkındaki veriler sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

IMFINZI^tm, durvalumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası açık şekilde kaydedilmelidir.

İmmün aracılı pnömonit

IMFINZI™ alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı pnömonit veya intersitisyel akciğerhastalığı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

Pnömonit ve radyasyon pnömoniti

Akciğerine radyasyon tedavisi uygulanan hastalarda radyasyon pnömoniti sık görülür ve pnömonit ile radyasyon pnömonitinin klinik prezentasyonu çok benzerdir. PACIFICçalışmasında, çalışmanın başlamasından önceki 1 ila 42 gün içinde en az 2 kür eşzamanlıkemoradyoterapi ile uygulanan tedaviyi tamamlamış olan hastalarda pnömonit veya radyasyonpnömoniti IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta 161 (%33,9) hastada, plasebo grubunda ise 58(%24,8) hastada ortaya çıkmıştır ve bunların arasında Derece 3 (%3,4'e karşılık %3) ve Derece 5(%1,1'e karşılık %1,7) olaylar da mevcuttur.

Hastalar pnömonit veya radyasyon pnömonitinin belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Pnömonit şüphesi, radyografik görüntüleme ile doğrulanmalı, diğer enfeksiyöz ve hastalıklailişkili etiyolojiler dışlanmalı ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı hepatit

IMFINZI^TM

alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı hepatit görülmüştür (bkz. Bölüm4.8). Tedaviye başlamadan önce ve sonraki her infüzyondan önce alanin aminotransferaz,aspartat aminotransferaz, total bilirubin ve alkalin fosfataz seviyelerini izleyiniz. Klinikdeğerlendirmeye dayalı olarak ek izlem düşünülmelidir. İmmün aracılı hepatit Bölüm 4.2'deönerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı kolit

IMFINZI^TM

alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı kolit veya diyare görülmüştür (bkz.Bölüm 4.8). Hastalar, kolit/diyare ve intestinal perforasyonun bulgu ve belirtilerine karşı takipedilmeli ve Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı endokrinopatiler

İmmün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit

IMFINZI alan hastalarda immün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit ortaya çıkmıştır ve hipotiroidizm hipertiroidizmi izleyebilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar tedavi öncesinde ve tedavisırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak belirtildiği şekilde anormal tiroidfonksiyon testleri açısından izlenmelidir. İmmün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroiditbölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı adrenal yetmezlik

IMFINZI^TM

alan hastalarda immün aracılı adrenal yetmezlik görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, adrenal yetmezliğin klinik bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. Semptomatikadrenal yetmezlikte hastalar Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı tip 1 diabetes mellitus

IMFINZI™ alan hastalarda ilk olarak diyabetik ketoasidoz olarak ortaya çıkabilen ve erken teşhis edilmediği takdirde ölümcül olabilen immün aracılı tip 1 diabetes mellitus görülmüştür (bkz.Bölüm 4.8). Hastalar, tip 1 diabetes mellitusun klinik bulgu ve belirtileri açısından takipedilmelidir. Semptomatik tip 1 diabetes mellitus hastaları Bölüm 4.2'de önerildiği şekildeyönetilmelidir.

İmmün aracılı hipofizit/hipopitüitarizm

IMFINZI alan hastalarda immün aracılı hipofizit veya hipopitüitarizm ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hipofizit veya hipopitüitarizmin klinik belirti ve semptomları açısındanizlenmelidir. Semptomatik hipofizit veya hipopitüitarizm ortaya çıkması durumunda hastalarbölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı nefrit

IMFINZI^TMTM

ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak anormalböbrek fonksiyon testleri açısından edilmeli ve Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı döküntü

IMFINZI alan hastalarda sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren ve net bir alternatif etiyolojisi olmayan immün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil) ortaya çıkmıştır (bkz.Bölüm 4.8). PD-1 inhibitörleri ile tedavi uygulanan hastalarda Stevens-Johnson Sendromu veyatoksik epidermal nekroliz olayları bildirilmiştir. Hastalar döküntü veya dermatit belirtileri vesemptomları açısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı miyokardit

IMFINZI alan hastalarda ölümcül olabilen immün aracılı miyokardit meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, immün aracılı miyokarditin belirti ve semptomları açısından izlenmelidirve Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde tedavi edilmelidir.

İmmün aracılı pankreatit

İmmün aracılı pankreatit, IMFINZI'nin kemoterapi ile birlikte alındığı hastalarda meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, immün aracılı pankreatitin belirtileri ve semptomlarıaçısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

Diğer immün aracılı advers reaksiyonlar

IMFINZI'nin etki mekanizması göz önüne alındığında, başka potansiyel immün aracılı advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. IMFINZI monoterapisi ile tedavi uygulanan hastalarda aşağıdakiimmün aracılı advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir: Miyastenia gravis, transvers miyelit, miyozit,polimiyozit, menenjit, ensefalit, Guillain-Barre sendromu, immün trombositopeni ve enfektifolmayan sistit (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar belirtiler ve semptomlar açısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Hastalar infüzyonla ilişkili reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. IMFINZI alan hastalarda infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İnfüzyonlailişkili reaksiyonlar bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

Hastalığa özel önlem (SYK)

Kolanjit ve safra yolu enfeksiyonları

İlerlemiş SYK'lı hastalarda kolanjit ve safra yolu enfeksiyonları nadir değildir. TOPAZ-1'de her iki tedavi grubunda kolanjit olayları bildirilmiştir (%14,5 [IMFINZI + kemoterapi] ve %8,2[plasebo + kemoterapi]); bunlar çoğunlukla safra yolu stentleriyle ilişkilidir ve etiyolojik olarakimmün aracılı değillerdir. SYK'lı hastalar (özellikle safra yolu stenti olanlar), tedaviyebaşlamadan önce ve sonrasında düzenli olarak kolanjit veya safra yolu enfeksiyonları gelişimiaçısından yakından izlenmelidir.

Klinik çalışmalara dahil edilmeyen hastalar

Şunların görüldüğü hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: başlangıçta ECOG performans skorunun >2 olması; çalışmanın başlamasından önceki 2 yıl içerisinde aktif veya öncedenbelgelenmiş otoimmün hastalık; immün yetmezlik öyküsü; şiddetli immün aracılı adversreaksiyon öyküsü; sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu hariç (< 10 mg/gün prednizonveya eşdeğeri) sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumlar; kontrol edilemeyeneşzamanlı hastalıklar; aktif tüberküloz veya hepatit B veya C veya HIV enfeksiyonu veyaIMFINZI'nin başlamasından önceki veya sonraki 30 gün içinde canlı zayıflatılmış aşı uygulananhastalar. Veri mevcut olmadığında, durvalumab bu popülasyonlarda potansiyel yarar/riskinbireysel bazda dikkatle değerlendirilmesinin ardından, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

YE-KHAK'li hastalarda IMFINZI ile eşzamanlı profilaktik kraniyal radyasyonun (PCI) güvenliliği bilinmemektedir.

Her bir spesifik çalışma için dahil edilmeme kriterleri hakkında daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Durvalumaba başlamadan önce, sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu (<10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) hariç, sistemik kortikosteroidlerin veya immünosupresanlarınkullanılması, durvalumabın farmakodinamik aktivitesi ve etkililiği ile potansiyel etkileşiminedeniyle önerilmemektedir. Bununla birlikte, immün aracılı advers reaksiyonların tedaviedilmesi için durvalumaba başlandıktan sonra sistemik kortikosteroidler veya diğerimmünosupresanlar kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Durvalumab ile hiçbir formal farmakokinetik (FK) ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Durvalumabın primer eliminasyon mekanizmaları hedef aracılı dağılım veya retiküloendotelyalsistem yoluyla protein katabolizması olduğundan, metabolik ilaç-ilaç etkileşimibeklenmemektedir. Durvalumab ve kemoterapi arasındaki FK ilaç-ilaç etkileşimi CASPIANçalışmasında değerlendirilmiş olup, durvalumab ile eşzamanlı tedavinin, etoposid, karboplatin yada sisplatinin FK'sini etkilemediğini göstermiştir. Bunun yanı sıra, popülasyon FK analizinedayanarak, eşzamanlı kemoterapi tedavisi durvalumabın FK'sini anlamlı şekilde etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda IMFINZI için önerilen herhangi bir doz ayarlanması mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalardan elde edilen verilerbu popülasyonla ilgili sonuçlar çıkarmak açısından için çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta seviyeli karaciğer yetmezliği olan hastalarda durvalumab doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilmiş veriler, bu popülasyonhakkında sonuç çıkarmak için çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IMFINZI^TM'nin güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (>65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1). 75 yaş veya üzeri hastalar hakkındaki veriler sınırlıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip olan kadınlar durvalumab ile tedavi sırasında ve son durvalumab dozunun ardından en az 3 ay etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. IMFINZI

^TM

gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda durvalumab kullanımıyla ilgili veri yoktur. Etki mekanizmasına dayanarak durvalumab, gebeliğin sürdürülmesi üzerinde etki potansiyeline sahiptir ve bir fare allojenikgebelik modelinde PD-L1 sinyalinin bozulmasının fetal kayıpta bir artışla sonuçlandığıgösterilmiştir. Durvalumab ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi için bir göstergedeğildir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan IgGl'in plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir vedurvalumabın plasentadan geçtiği hayvan çalışmalarında doğrulanmıştır. Durvalumab, bir gebekadına verildiğinde fetusa zarar verebilir ve gebelik sırasında ve tedavi uygulaması sırasında veson dozun ardından en az 3 ay süresince etkili bir kontrasepsiyon kullanmayan kadınlardaönerilmez.

Laktasyon dönemi

Durvalumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sinomolgus maymunlarından elde edilen mevcut toksikolojik veriler, doğumdan sonra 28. Günde anne sütünde düşük durvalumabdüzeyleri olduğunu ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda, antikorlar anne sütünegeçebilir, ancak emilim ve yenidoğana zarar verme potansiyeli bilinmemektedir. Bununlabirlikte, emzirilen çocuk açısından potansiyel risk dışlanamaz. Çocuk için emzirmenin yararı vekadın için tedavinin yararı göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi ya da durvalumabtedavisinden kaçınılması hakkında bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Durvalumabın insanlarda veya hayvanlarda fertilite üzerindeki muhtemel etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Durvalumabın araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi olarak IMFINZI

Monoterapi olarak IMFINZI'nin güvenliliği, çok sayıda tümör tipinde 3006 hastadan toplanan verilere dayanmaktadır. IMFINZI her 2 haftada bir 10 mg/kg ya da her 4 haftada bir 20 mg/kgdozunda uygulanmıştır.

En yaygın görülen advers reaksiyonlar (>%10) öksürük/balgamlı öksürük (%21,5), diyare (%16,3), döküntü (%16), pireksi (%13,8), üst solunum yolu enfeksiyonları (%13,5), karın ağrısı(%12,7), kaşıntı (%10,8) ve hipotiroidizm (%10,1) olmuştur. En yaygın (>%2) Ulusal KanserEnstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) Derece > 3 adversreaksiyonlar, pnömoni (%3,5) ve aspartat aminotransferaz artışı/alanin aminotransferaz artışıdır(%2,3).

Hastaların %3,6'sında advers reaksiyonlar nedeniyle IMFINZI kesilmiştir. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon pnömonit (%1,1) ve pnömonidir (%0,8).

Hastaların %13,7'sinde advers reaksiyonlar nedeniyle IMFINZI ertelenmiş veya ara verilmiştir. Doz gecikmesine veya ara verilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar pnömoni (%2,7)ve aspartat aminotransferaz artışı/alanin aminotransferaz artışı (%1,7) olmuştur.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI

IMFINZI'nin kemoterapi ile kombinasyon halindeki güvenliliği, 2 çalışmadan (TOPAZ-1 ve CASPIAN) 603 hastanın havuzlanmış verilerine dayanmaktadır. En yaygın (>%10) adversreaksiyonlar nötropeni (%53,1), anemi (%43,9), bulantı (%37,5), yorgunluk (%36,8),trombositopeni (%28), kabızlık (%25,4), iştah azalması (%22,6), karın ağrısı (%18,4), alopesi(%18,4), lökopeni (%17,2), kusma (%16,9), pireksi (%15,1), döküntü (%14,8), diyare (%13,8),aspartat aminotransferaz artışı veya alanin aminotransferaz artışı (%10,9), öksürük/balgamlıöksürük (%10,8) ve kaşıntıdır (%10,4). En yaygın (>%2) Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylariçin Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) Derece > 3 advers reaksiyonlar, nötropeni(%35,2), anemi (17,4), trombositopeni (%11,1), lökopeni (%7,1), yorgunluk (%5), febrilnötropeni (%3), aspartat aminotransferaz artışı veya alanin aminotransferaz artışı (%2,8) vepnömonidir (%2,5).

Hastaların %2'sinde advers reaksiyonlar nedeniyle IMFINZI kesilmiştir. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon yorgunluktur (%0,3).

IMFINZI, hastaların %29,2'sinde advers reaksiyonlar nedeniyle ertelenmiş veya ara verilmiştir. Doz gecikmesine veya ara verilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar nötropeni(%17,1), anemi (%3,8), trombositopeni (%4,3), lökopeni (%3,5), yorgunluk (%1,7) ve pireksidir(1,3).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

Tablo 3'te, IMFINZI monoterapi havuzlanmış güvenlilik veri setinde (N=3006) ve kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI ile tedavi edilen hastalarda (N=603) advers reaksiyonlarıninsidansı listelenmiştir. Advers ilaç reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına görelistelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları azalan sıklıksırasıyla verilmektedir. Her bir AİR için karşılık gelen frekans kategorisi şöyle tanımlanmaktadır:çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden hesaplanamıyor).Her bir sıklık grubu içinde, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddilik sıralamasıyla verilmektedir.

Tablo 3. IMFINZI ile tedavi edilen hastalarda advers ilaç reaksiyonları

Monoterapi olarak IMFINZI Kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonları^ Yaygın Pnömonib,c, Grip, Oral kandidiyazis, Dental ve oral yumuşak doku enfeksiyonlarıd Pnömonib,c, Üst solunum yolu enfeksiyonları^ Yaygın olmayan Grip, Oral kandidiyazis, Dental ve oral yumuşak doku enfeksiyonlarıd Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi, Lökopeniy, Nötropeniz, Trombositopeniaa Yaygın Febril nötropeni, Pansitopenic Seyrek İmmün trombositopenic Endokrin hastalıkları Çok yaygın Hipotiroidizme Yaygın Hipertiroidizmf Adrenal yetmezlik, Hipertiroidizmf, Hipotiroidizme Yaygın olmayan Tiroiditg, Adrenal yetmezlik Tiroiditg, Tip 1 diyabetes mellitus

	Monoterapi olarak IMFINZI	Kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI
Seyrek	Tip 1 diyabetes mellitus, Hipofizit/Hipopitüitarizm, Diyabetinsipidus
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın		İştah azalması
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın		Periferik nöropatix
Seyrek	Myasthenia gravish, Menenjiti
Bilinmiyor	Enfektif olmayan ensefalitJ, Guillain-Barre sendromu, Transvers miyelitbb
Kardiyak hastalıkları
Seyrek	Miyokardit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın	Öksürük/Balgamlı Öksürük	Öksürük/Balgamlı Öksürük
Yaygın	Pnömonitc, Disfoni	Pnömonit
Yaygın olmayan	İnterstisyel akciğer hastalığı	İnterstisyel akciğer hastalığı, Disfoni
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Diyare, Karın ağrısık	Diyare, Karın ağrısık, Kabızlık, Mide bulantısı, Kusma
Yaygın		Stomatitv
Yaygın olmayan	Kolitl, Pankreatitm	Kolitl, Pankreatitm
Hepato-bilier hastalıkları
Çok yaygın		Aspartat aminotransferaz artışı veya Alanin aminotransferazartışı”
Yaygın	Aspartat aminotransferaz artışı veya Alanin aminotransferaz artışıc,n	Hepatitco
Yaygın olmayan	Hepatitco
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Döküntüp, Kaşıntı	Döküntüp, Alopesi, Kaşıntı
Yaygın	Gece terlemeleri	Dermatit
Yaygın olmayan	Dermatit, Psöriyazis	Pemfigoidq, Gece terlemeleri, Psöriyazis
Seyrek	Pemfigoidq
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Artralji
Yaygın	Miyalji	Miyalji, Artralji
Yaygın olmayan	Miyozit
Seyrek	Polimiyozit r
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın	Kan kreatinin artışı, Dizüri	Kan kreatinin artışı, Dizüri

	Monoterapi olarak IMFINZI	Kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI
Yaygın olmayan	Nefrits
Seyrek	Enfektif olmayan sistit
Genel bozuk	uklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın	Pireksi	Pireksi, Yorgunlukw
Yaygın	Periferik ödem^	Periferik ödem^
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın İnfüzyonla ilgili reaksiyonu		İnfüzyonla ilgili reaksiyonu

Advers reaksiyon sıklıkları tek başına durvalumab ile tam olarak ilişkilendirilemeyebilir ancak altta yatan hastalıktan veya kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerden katkılariçerebilir.

^a larenjit, nazofarenjit, peritonsiller apse, farenjit, rinit, sinüzit, tonsilit, trakeobronşit ve üst solunum yolu enfeksiyonunu içerir.
^b pneumocystis jirovecii pnömonisi, pnömoni, adenoviral pnömoni, bakteriyel pnömoni, sitomegaloviral pnömoni, hemofilus pnömonisi, pnömokok pnömonisi, streptokok pnömonisi,kandida pnömonisi ve lejyonella pnömonisi içerir.^c ölümcül sonuçlanma dahil.
^d gingivit, oral enfeksiyon, periodontitis, dental pulpit, diş apsesi ve diş enfeksiyonunu içerir. ^e otoimmün hipotiroidizm, hipotiroidizm, immün aracılı hipotiroidizm, kan tiroid uyarıcı hormonartışı içerir.

^f hipertiroidizm, Basedow hastalığı, immün aracılı hipertiroidizm ve kan tiroid uyarıcı hormon düşüşü içerir.

^g otoimmün tiroiditi, tiroiditi ve subakut tiroiditi içerir.
^h AstraZeneca'nın sponsorluğunda havuzlanmış veri kümesi dışındaki klinik çalışmalardan rapor edilen sıklık seyrektir ve Derece > 2'de hiçbir olay yoktur.ⁱ menenjiti ve enfektif olmayan menenjiti içerir.
^j AstraZeneca sponsorluğunda havuzlanmış veri kümesi dışında devam eden klinik çalışmalardan rapor edilen sıklık seyrektir ve iki ensefalit olayını içerir; biri Ölümcül Derece 5 (immün aracılıensefalit) ve diğeri Derece 2 (otoimmün ensefalit)'dir.^k karın ağrısı, alt karın ağrısı, üst karın ağrısı ve yan ağrısı içerir.^l kolit, enterit, enterokolit ve proktit içerir.^m pankreatit ve akut pankreatiti içerir.

ⁿ alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, hepatik enzim artışı ve transaminazlarda artış içerir.

^o hepatit, otoimmün hepatit, toksik hepatit, hepatik sitoliz, hepatoselüler hasar, akut hepatit, hepatotoksisite ve immün aracılı hepatit içerir.
^p eritematöz döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, eritem, egzama ve döküntü içerir.^q pemfigoid, büllöz dermatit ve pemfigusu içerir. Tamamlanmış ve devam eden çalışmalardanbildirilen sıklık yaygın değildir.

^r IMFINZI ile tedavi edilen bir hastada havuzlanmış veri kümesinin dışında devam eden sponsorlu bir klinik çalışmada polimiyozit (ölümcül) gözlemlenmiştir: herhangi bir derecedeseyrek, Derece 3 veya 4 veya 5'te seyrektir.

^s otoimmün nefrit, tubulointerstisyel nefrit, nefrit, glomerülonefrit ve membranöz glomerülonefrit içerir.

^ periferik ödem ve periferik şişliği içerir.

^u dozlama gününde veya dozlamadan 1 gün sonra başlayan infüzyonla ilişkili reaksiyon ve ürtiker içerir.
^v stomatit ve mukozal inflamasyon içerir. ^w yorgunluk ve asteni içerir.

^x periferik nöropati, parestezi ve periferik duyusal nöropati içerir. ^y lökopeni ve lökosit sayısında azalma içerir.^z nötropeni ve nötrofil sayısında azalma içerir.^aa trombositopeni ve trombosit sayısında azalma içerir.^bb olaylar, pazarlama sonrası verilerden rapor edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

IMFINZI immün aracılı advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmektedir. Ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere bunların çoğu, uygun tıbbi tedavinin başlamasından ve/veya tedavimodifikasyonlarından sonra çözülmüştür. Aşağıdaki immün aracılı advers reaksiyonlara ilişkinveriler, PACIFIC çalışmasını ve durvalumabın onaylanmadığı endikasyonlarda farklı solidtümörleri bulunan hastalar üzerindeki çalışmaları da içeren 3006 hastayı kapsayan IMFINZImonoterapi birleşik güvenlilik veri tabanını yansıtmaktadır. Bütün çalışmalarda IMFINZI, her 2haftada bir 10 mg/kg, her 4 haftada bir 20 mg/kg veya her 3 ya da 4 haftada bir 1500 mg dozundauygulanmıştır. Kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde IMFINZI için anlamlı adversreaksiyonların ayrıntıları, IMFINZI monoterapisine kıyasla klinik olarak önemli farklılıklarkaydedilmişse sunulmaktadır. Bu advers reaksiyonlara yönelik tedavi kılavuzları bölüm 4.2 ve4.4'te açıklanmıştır.

İmmün aracılı ynömonit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında (n = 3006 çoklu tümör tipi), immün aracılı pnömonit 92 (%3,1) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 25 (%0,8) hastadakiDerece 3, 2 (< %0,1) hastadaki Derece 4 ve 6 hastadaki (%0,2) Derece 5 olay dahildir.Başlangıca kadar geçen medyan süre 55 gündü (aralık: 2-785 gün). 92 hastanın altmış dokuzuyüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve 2hasta aynı zamanda infliksimab, 1 hasta da ayrıca siklosporin almıştır. IMFINZI 38 hastadadurdurulmuştur. 53 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İmmün aracılı pnömonit, PACIFIC çalışmasında çalışmanın başlangıcından önceki 1 ila 42 gün içinde eşzamanlı kemoradyoterapi ile uygulanan tedaviyi tamamlayan hastalarda (%9,9), birleşikgüvenlilik veri tabanındaki diğer hastalara (%1,8) kıyasla daha sık şekilde ortaya çıkmıştır.

PACIFIC Çalışmasında, (IMFINZI kolunda n = 475, plasebo kolunda n = 234) immün aracılı pnömonit, IMFINZI uygulanan gruptaki 47 (%9,9) hastada ve plasebo grubunda yer alan 14 (%6)hastada ortaya çıkmıştır ve IMFINZI alan 9 (%1,9) hastada ve plasebo alan 6 (%2,6) hastadaortaya çıkan Derece 3 olaylar ile IMFINZI alan 4 (%0,8) hastada ve plasebo alan 3 (%1,3)hastada ortaya çıkan Derece 5 (ölümcül) olaylar buna dahildir. Başlangıca kadar geçen medyansüre IMFINZI uygulanan grupta 46 gün (aralık: 2-342 gün), plasebo grubunda ise 57 gün (aralık:26-253 gün) olarak belirlenmiştir. IMFINZI uygulanan grupta tüm hastalarda sistemikkortikosteroid tedavisi görmüştür ve bunların 30'una yüksek doz (günde en az 40 mg prednizonveya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmış, 2 hasta ise aynı zamanda infliksimab almıştır.Plasebo grubunda tüm hastalar sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür ve bunların 12'sineyüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmıştır veayrıca 1 hastaya siklofosfamid ve takrolimus uygulanmıştır. IMFINZI uygulanan gruptaki 29hastada, plasebo uygulanan grupta ise 6 hastada olay çözümlenmiştir.

İmmün aracılı hepatit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hepatit 68 (%2,3) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 35 (%1,2) hastadaki Derece 3, 6 (%0,2) hastadakiDerece 4 ve 4 (%0,1) hastadaki Derece 5 (ölümcül) olay dahildir. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 33 gün (aralık: 3-333 gün) olarak belirlenmiştir. 68 hastanın kırk beşi yüksek dozkortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri). Üç hasta da aynızamanda mikofenolat tedavisi görmüştür. IMFINZI 9 hastada durdurulmuştur. 31 hastada olaylarçözümlenmiştir.

İmmün aracılı kolit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı kolit veya diyare 58 (%1,9) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 9 (%0,3) hastadaki Derece 3 ve 2 (< %0,1)hastadaki Derece 4 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 70 gün (aralık: 1-394 gün)olarak belirlenmiştir. 58 hastanın otuz sekizi yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (gündeen az 40 mg prednizon veya eşdeğeri). Bir hasta aynı zamanda infliksimab, 1 hasta da aynızamanda mikofenolat almıştır. IMFINZI 9 hastada durdurulmuştur. 43 hastada olaylarçözümlenmiştir.

İmmün aracılı endokrinopatiler

İmmün aracılı hipotiroidizm

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipotiroidizm 245 (%8,2) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 4 (%0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir.Başlangıca kadar geçen medyan süre 85 gün (aralık: 1-562 gün) olarak belirlenmiştir. 245hastanın 240'ına hormon replasman tedavisi uygulanmıştır ve 6 hasta hipotiroidizm için yüksekdoz kortikosteroid tedavisi (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) almıştır. Hastalarınhiçbirinde IMFINZI immün aracılı hipotiroidizm nedeniyle durdurulmamıştır.

İmmün aracılı hipertiroidizm

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipertiroidizm 50 (%1,7) hastada ortaya çıkmıştır, Derece 3 veya 4 vaka gözlenmemiştir. Başlangıca kadargeçen medyan süre 43 gün (aralık: 1-196 gün) olarak belirlenmiştir. 50 hastanın kırk altısı ilaçtedavisi görmüştür (tiyamazol, karbimazol, propiltiyourasil, perklorat, kalsiyum kanal blokeriveya beta bloker), 11 hasta sistemik kortikosteroidler almıştır ve bu 11 hastanın 4'ü yüksek doz(günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi görmüştür. Bir hastadaIMFINZI immün aracılı hipertiroidizm nedeniyle durdurulmuştur. 39 hastada olayçözümlenmiştir. Yirmi hasta hipertiroidizmi takiben hipotiroidizm yaşamıştır.

İmmün aracılı tiroidit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı tiroidit 12 (%0,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 2 (<%0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir.Başlangıca kadar geçen medyan süre 49 gün (aralık: 14-106 gün) olarak belirlenmiştir. 12hastanın 10'u hormon replasman tedavisi görmüş, 1 hastaya yüksek doz kortikosteroid (en azgünde 40 mg prednizon veya eşdeğeri) uygulanmıştır. Bir hastada IMFINZI immün aracılı tiroiditnedeniyle durdurulmuştur. Üç hastada tiroidit ardından hipotiroidizm görülmüştür.

İmmün aracılı adrenal yetmezlik

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı adrenal yetersizlik 14 (%0,5) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 3 (< %0,1) hastadaki Derece 3 olaydahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 146 gün (aralık: 20-547 gün) olarak belirlenmiştir.14 hastanın tümü sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür; 14 hastanın 4'üne yüksek doz(günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmıştır. Hastalarınhiçbirinde IMFINZI immün aracılı adrenal yetersizlik nedeniyle durdurulmamıştır. 3 hastada olayçözümlenmiştir.

İmmün aracılı Tip 1 diabetes mellitus

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, Derece 3 immün aracılı tip 1 diabetes mellitus 1 (<%0,1) hastada ortaya çıkmıştır. Olay ortaya çıkana kadar geçen süre 43 günolmuştur. Sekel ile iyileşen hasta, uzun süreli insülin tedavisi gerektirmiştir ve immün aracılı tip1 diabetes mellitus nedeniyle IMFINZI kalıcı olarak kesilmiştir.

İmmün aracılı hipofizit/hipopitütiarizm

IMFINZI monoterapisi ile birleştirilmiş güvenlilik veri tabanında, immün aracılı

hipofizit/hipopitüitarizm 2 (<%0,1) hastada (Derece 3) görülmüştür. Olaylar ortaya çıkana kadar geçen süre 44 gün ve 50 gün olmuştur. Her iki hasta yüksek doz kortikosteroid tedavisi (günde enaz 40 mg prednizon veya eşdeğeri) almış ve bir hastada IMFINZI immün aracılıhipofizit/hipopituitarizm nedeniyle durdurulmuştur.

İmmün aracılı nefrit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı nefrit 14 (%0,5) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 2 (< %0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadargeçen medyan süre 71 gün (aralık: 4-393 gün) olarak belirlenmiştir. Dokuz hasta yüksek dozkortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve 1 hasta ayrıcamikofenolat almıştır. 5 hastada IMFINZI durdurulmuştur. 8 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İmmün aracılı döküntü

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil) 50 (%1,7) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 12 (%0,4) hastadakiDerece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 43 gün (aralık: 4-333 gün) olarakbelirlenmiştir. 50 hastanın yirmi üçü yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az40 mg prednizon veya eşdeğeri). IMFINZI 3 hastada durdurulmuştur. 32 hastada olaylarçözümlenmiştir.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar 49 (%1,6) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 5 (%0,2) hastadaki Derece 3 olaydahildir. Derece 4 ya da 5 olay yoktur.

Laboratuvar Anomalileri

Durvalumab monoterapisi ile tedavi uygulanan hastalarda, başlangıçtan itibaren Derece 3 veya 4 laboratuvar anormalliği yaşayan hastaların oranı aşağıdaki gibidir: artan alanin aminotransferaziçin %2,4; artan aspartat aminotransferaz için %3,6; artan kan kreatinini için %0,5; artan amilaziçin %5,7 ve artan lipaz için %5,6. TSH'de başlangıçta < NÜS'den herhangi bir derece> NÜS'yekayma yaşayan hastaların oranı %18,8 ve TSH'de başlangıçta > NAS olan herhangi bir derece<NAS'ye kayma %18,1'dir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde durvalumab tedavisi gören hastalarda, başlangıçtan itibaren Derece 3 veya 4 laboratuvar anomalisi gelişen hastaların oranı aşağıdaki gibiydir: artan alaninaminotransferaz için %6,4; artan aspartat aminotransferaz için %6,5; artan kan kreatinini için%4,2; artan amilaz için %6,4 ve artan lipaz için %11,7. TSH'de başlangıçta < NÜS'den herhangibir derece> NÜS'e kayma yaşayan hastaların oranı %20,3 ve TSH'de başlangıçta > NAS olanherhangi bir derece <NAS'ye kayma %24,1'tür.

İmmünojenisite

Monoterapi olarak IMFINZI'nin immünojenitesi, 2 haftada bir 10 mg/kg veya tek ajan olarak her 4 haftada bir 20 mg/kg IMFINZI ile tedavi uygulanan ve anti-ilaç antikor (ADA) varlığıaçısından değerlendirilebilir olan 2280 hastadaki birleştirilmiş verilere dayanmaktadır. 69hastanın (%3) tedaviyle ortaya çıkan ADA testi pozitiftir. Durvalumaba yönelik nötralize ediciantikorlar (nAb) hastaların %0,5'inde (12/2280) tespit edilmiştir. ADA'ların varlığı güvenliliküzerinde klinik açıdan anlamlı etki ortaya çıkarmamıştır. ADA'nın etkililik üzerindeki etkisininbelirlenmesi için hasta sayısı yeterli değildir. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre ADAaçısından pozitif hastalarda hafifçe daha düşük maruziyet beklenmektedir, fakat FKmaruziyetteki azalma tipik bir hastayla karşılaştırıldığında %30'un altındadır ve klinik açıdananlamlı kabul edilmemektedir.

Çoklu faz III çalışmalarında, diğer terapötik ajanlarla kombinasyon halindeki IMFINZI ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %0 ila %10,1'i tedaviye bağlı ADA geliştirmiştir. IMFINZI ile tedaviedilen hastaların %0 ila %1,7'sinde diğer terapötik ajanlarla kombinasyon halinde durvalumab'akarşı nötralize edici antikorlar tespit edilmiştir. ADA varlığının farmakokinetik veya güvenliliküzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

Yaşlılar

Yaşlılar (> 65 yaş) ile daha genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel olarak farklılık bildirilmemiştir.

75 yaş ve üzeri hastalar için PACIFIC, CASPIAN ve TOPAZ-1 çalışmalarındaki güvenlilik verileri, bu popülasyon hakkında bir sonuç çıkarmak için çok sınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Durvalumab ile doz aşımı konusunda herhangi bir bilgi yoktur. Doz aşımı durumunda, hastaların advers reaksiyon belirtileri veya semptomları açısından yakından izlenmesi ve derhal uygunsemptomatik tedaviye başlanması önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, PD-1/PD-L1 (Programlanmış hücre ölümü proteini 1/ölüm ligandı 1) inhibitörleriATC kodu: L01FF03

Etki mekanizması

Programlanmış hücre ölümü ligand-1 (PD-L1) proteininin ekspresyonu, tümörlerin, immün sistem tarafından tespit edilmesinden ve eliminasyonundan kaçınmasına yardımcı olan adaptif birimmün yanıttır. PD-L1, inflamatuvar sinyallerce (örn., IFN-gamma) indüklenebilir ve hem tümörhücrelerinde hem de tümör mikro çevresinde tümör ile ilişkili immün hücrelerde ekspreseolabilir. PD-L1, T hücre fonksiyonunu ve aktivasyonunu PD-1 ve CD80 (B7.1) ile etkileşimyoluyla bloke eder. PD-L1, reseptörlerine bağlanarak, sitotoksik T-hücre aktivitesini,proliferasyonunu ve sitokin üretimini azaltır.

Durvalumab, PD-L1'in PD-1 ve CD80 (B7.1) ile etkileşimini seçici bir şekilde bloke eden, tamamen insana ait, immünoglobulin G1 kappa (IgGİK) monoklonal antikorudur. Durvalumab,antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) neden olmaz. PD-L1/PD-1 ve PD-L1/CD80 etkileşimlerinin seçici blokajı anti-tümör immün yanıtlarını güçlendirir ve T-hücresiaktivasyonunu arttırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

KHDAK ve YE-KHAK klinik çalışmalarında 2 haftada bir 10 mg/kg veya 4 haftada bir 1500 mg Durvalumab dozları incelenmiştir. Maruziyet modellemesi ve simülasyonuna, maruziyet-güvenlilik ilişkisi ve maruziyet-etkililik verilerin karşılaştırmasına göre 2 haftada bir 10 mg/kgveya 4 haftada bir 1500 mg durvalumab dozları arasında etkililik ve güvenlilik açısından klinikaçıdan önemli bir fark beklenmemektedir.

KHDAK - PACIFIC Çalışması

IMFINZI™'nin etkililiği, lokal olarak ilerlemiş, rezeke edilemeyen 713 KHDAK hastası ile gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışma olan PACIFICçalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar, çalışmaya başlamadan önceki 1 ila 42 gün içinderadyasyon tedavisi ile birlikte en az 2 kür definitif platin bazlı kemoterapiyi tamamlamıştır veECOG performans durumları 0 veya 1'dir. Hastaların %92'si toplam 54 ila 66 Gy radyasyondozu almıştır. Kemoradyasyon sonrasında progrese olan hastalar, daha önce herhangi bir anti PD-1 veya anti-PD-L1 antikoru maruziyeti olan hastalar, aktif veya çalışma başladıktan önceki 2 yıliçinde önceden belgelenmiş otoimmün bir hastalığı; immün yetmezlik öyküsü; şiddetli immünaracılı advers reaksiyonlar öyküsü; sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozları hariç sistemikimmunosupresyon gerektiren tıbbi durumları; aktif tüberküloz veya hepatit B veya C veya HIVenfeksiyonu olan veya IMFINZI™ tedavisi başlamadan önceki 30 gün içinde ve başladıktansonraki 30 gün içinde canlı atenüe aşı olmuş olan hastalar çalışma dışı tutulmuştur. Hastalar, 12aya kadar veya kabul edilemez toksisite ya da doğrulanan hastalık progresyonuna kadar 2 haftadabir intravenöz infüzyon yoluyla 10 mg/kg IMFINZI

^TM

(n=476) veya 10 mg/kg plasebo (n=237)almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon cinsiyet, yaş (<65 yaşa karşın >65 yaş) ve sigara kullanma durumuna (sigara kullanana karşın sigara kullanmayan) göretabakalandırılmıştır. 12. ayda hastalık kontrolü olan hastalara, hastalık progresyonu olduğundayeniden tedavi edilme seçeneği verilmiştir. Tümör değerlendirmeleri ilk 12 ay 8 haftada bir vesonrasında 12 haftada bir yapılmıştır.

Hastalar tümör PD-L1 ekspresyonu düzeyinden bağımsız şekilde çalışmaya dahil edilmiştir. Mümkün olması durumunda kemoradyoterapiden önce alınan arşiv amaçlı tümör dokusunumuneleri, VENTANA PD-L1 (SP263) IHC tayini kullanılarak tümör hücrelerinde (TC) PD-L1ekspresyonu açısından retrospektif olarak test edilmiştir. Randomize edilen 713 hastanın %63'üPD-L1 ekspresyonunu belirlemek için yeterli nitelik ve nicelikte doku numunesi sağlamıştır,%37'si ise bilinmemektedir.

Demografik özelliklerin ve başlangıçtaki hastalık özelliklerinin çalışma kolları arasında iyi şekilde dengelenmiş olduğu görülmüştür. Genel çalışma popülasyonunun başlangıçtakidemografik özellikleri şu şekildedir: erkek (%70), > 65 yaş (%45), > 75 yaş (%8), Beyaz (%69),Asyalı (%27), diğer (%4), sigara kullanmakta olan (%16), geçmişte sigara kullanmış olan (%75),hiç sigara kullanmamış olan (%9), ECOG Performans Durumu 0 (%49), ECOG PerformansDurumu 1 (%51). Hastalık özelliklerinin şu şekilde olduğu belirlenmiştir: Evre IIIA (%53), EvreIIIB (%45), skuamöz (%46), skuamöz olmayan (%54) hidtolojik alt grupları. PD L1 ekspresyonubilinen 451 hastanın %67'sinin TC > %1 [PD-L1 TC %1-24 (%32), PD L1 TC > %25 (%35)],%33'ünün ise TC<%1 olduğu belirlenmiştir.

Çalışmanın iki primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla IMFINZI ile elde edilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdır (OS). Sekonder etkililik sonlanma noktası,randomizasyondan itibaren 12 aylık (PFS 12) ve 18 aylık (PFS 18) PFS'yi ve Randomizasyondanİkinci Progresyona Kadar Geçen Süreyi (PFS2) içermiştir. PFS, Körleştirilmiş Bağımsız Merkeziİnceleme (BICR) ile RECIST v1.1'e göre değerlendirilmiştir.

Çalışma IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta PFS'de plasebo grubuyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir [tehlike oranı (HR) = 0,52 (%95GA: 0,42, 0,65), p <0,0001]. Çalışma IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta OS'de plasebogrubuyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir [HR =0,68 (%95 GA: 0,53, 0,87), p <0,00251].

Medyan 34,2 aylık takip ile 5 yıllık takip analizinde IMFINZI plaseboya kıyasla daha iyi OS ve PFS göstermeye devam etmiştir. Tablo 4 primer analiz ve takip analizinin OS ve PFS sonuçlarınıözetlemektedir.

Tablo 4. PACIFIC çalışması için etkililik sonuçları

Primer Analiza 5 Yıllık Takip Analizb IMFINZI (n = 476) Plasebo (n = 237) IMFINZI (n = 476) Plasebo (n = 237) OS Ölüm sayısı (%) 183 (%38,4) 116 (%48,9) 264 (%55,5) 155 (%65,4) Ortalama (ay) (%95 GA) NR (34,7, NR) 28,7 (22,9, NR) 47,5 (38,1, 52,9) 29,1 (22,1, 35,1) HR (%95 GA) 0,68 (0,53, 0,87) 0,72 (0,59, 0,89) 2- yönlü p değeri 0,00251 24. aydaki OS (%) (%95 GA) %66,3 (%61,7, %70,4) %55,6 (%48,9, %61,3) %66,3 (%61,8, %70,4) %55,3 (%48,6, %61,4) p-değeri 0,005 48. aydaki OS (%) (%95 GA) %49,7 (%45, %54,2) %36,3 (%30,1, %42,6) 60. aydaki OS (%) %42,9 (%38,2, %47,4) %33,4 (%27,3, %39,6) PFS Olay sayısı (%) 214 (%45) 157 (%66,2) 268 (%56,3) 175 (%73,8) Medyan PFS (ay) (%95 GA) 16,8 (13, 18,1) 5,6 (4,6, 7,8) 16,9 (13, 23,9) 5,6 (4,8, 7,7) HR (%95 GA) 0,52 (0,42, 0,65) 0,55 (0,45, 0,68) p-değeri p < 0,0001 12. aydaki PFS (%) (%95 GA) %55,9 (%51, %60,4) %35,3 (%29, %41,7) %55,7 (%51, %60,2) %34,5 (%28,3, %40,8) 18. aydaki PFS (%) (%95 GA) %44,2 (%37,7, %50,5) %27 (%19,9, %34,5) %49,1 (%44,2, %53,8) %27,5 (%21,6, %33,6) 48. aydaki PFS (%) (%95 GA) %35 (%29,9, %40,1) %19,9 (%14,4, %26,1) 60. aydaki PFS (%) (%95 GA) %33,1 (%28, %38,2) %19 (%13,6, %25,2) PFS2c Medyan PFS2 (ay) (%95 GA) 28,3 (25,1, 34,7) 17,1 (14,5, 20,7) HR (%95 GA) 0,58 (0,46, 0,73) p-değeri p < 0,0001

a 13 Şubat 2017 tarihli veri kesme noktasında primer PFS analizi. 22 Mart 2018 tarihli veri kesme noktasında primer OS ve PFS2 analizi.b 11 Ocak 2021 tarihli veri kesme noktasına takip OS ve PFS analizi. c PFS2 randomizasyondan ikinci progresyon tarihine (yerel standart klinik uygulama ile tanımlanan) veya ölüme dek geçen süre olarak tanımlanır.

NR: Ulaşılmadı

Şekil 1 ve 2 5 yıllık takip analizinden OS ve PFS için Kaplan-Meier eğrilerini gösterir.

Şekil 1. Kaplan-Meier OS eğrisi

r T 1 I I 9 121518212427303336394245 51 5457606366697275

'o

O)
o

Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)

Risk altındaki hasta sayısı

Ay 036912151821242730333639424548515457606366697275

IMFINZI 47646443141438536434331929828927326425224123622721820719618313491401820

Plasebo 237220199179171156143133123116107999793918378777472563316720

Risk altındaki hasta sayısı Ay0369

IMFINZI 4763773012672151901651471371281191101039792858178675734221150

Plasebo 2371641058768564841373630272625242422211919146410

Plasebo alanlara kıyasla IMFINZI alan hastaların lehine PFS ve OS'de görülen iyileşmeler, etnik köken, yaş, cinsiyet, sigara kullanımı öyküsü, EGFR mutasyon durumu ve histolojiyi içeren tümanaliz edilen önceden tanımlanmış alt gruplarda tutarlı bir şekilde gözlenmiştir.

PD-L1 ekspresyonuna göre post-hoc alt grup analizi

Tümör PD-L1 ekspresyonu (> %25, %1-24, > %1, < %1) ve PD-L1 durumu belirlenemeyen (PD-L1 bilinmiyor) hastalar üzerinde etkililiği değerlendirmek üzere ek alt grup analizleri yapılmıştır.

5 yıllık takip analizinden elde edilen PFS ve OS sonuçları Şekil 3, 4, 5 ve 6'da özetlenmektedir.

Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)

Risk altındaki hasta sayısı

Ay 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0 Plasebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0

Şekil 4. PD-L1 TC > %1 için Kaplan-Meier PFS eğrisi

'o

O)

CLH

Randomizasyondan sonra geçen süre (ay)

Risk altındaki hasta sayısı

Ay 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 IMFINZI 212 175 142 127 107 95 82 70 67 63 57 55 50 47 45 42 39 38 34 31 22 15 8 4 0 Plasebo 91 59 38 34 26 22 19 16 15 15 12 11 10 10 9 9 9 9 8 8 7 2 1 1 0

Genel olarak, PD-L1 TC >%1 alt grubunda durvalumabın güvenlilik profili, PD-L1 TC <%1 alt grubunda olduğu gibi, tedavi amaçlı popülasyonla tutarlılık sergilemiştir.

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar (PRO)

Hasta tarafından bildirilen semptomlar, fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQoL), EORTC QLQ-C30 ve akciğer kanseri modülü (EORTC QLQ-LC13) kullanılarak toplanmıştır.LC13 ve C30 başlangıçta, ilk 8 hafta boyunca her 4 haftada bir, ardından tedavi periyodununtamamlanmasına veya toksisite veya hastalık progresyonundan dolayı IMFINZI'nin kesilmesinekadar her 8 haftada bir değerlendirilmiştir. Uyumun IMFINZI ve plasebo tedavisi gruplarıarasında benzer olduğu görülmüştür (değerlendirilebilir tamamlanmış formlar toplamda %83'ekarşılık %85,1).

Başlangıçta, IMFINZI ve plasebo grupları arasında hasta tarafından bildirilen semptomlarda, fonksiyonda ve HRQoL'de hiçbir fark gözlenmemiştir. 48. Haftaya kadar çalışma boyunca,IMFINZI ile plasebo grupları arasında semptomlar, işlevsellik ve HRQoL (10 puana eşit veyadaha büyük bir fark ile değerlendirildiği üzere) açısından klinik olarak anlamlı bir fark ortayaçıkmamıştır.

KHAK - CASPIAN Çalışması

CASPIAN, etoposid ve karboplatin veya sisplatin ile kombinasyon halindeki tremelimumab ile veya tremelimumab olmadan IMFINZI'nin etkililiğini değerlendirmek üzere tasarlanmış birçalışmadır. CASPIAN, WHO/ECOG performans durumu 0 veya 1, vücut ağırlığı> 30 kg olan veKHAK için birinci basamak tedavi olarak platin bazlı bir kemoterapi rejimi almaya uygun, yaşambeklentisi >12 hafta olan, RECIST 1.1'e göre en az bir hedef lezyon ve yeterli organ ve kemikiliği fonksiyonuna sahip, tedavi görmemiş 805 YE-KHAK hastasında yapılan randomize, açıketiketli, çok merkezli bir çalışmadır. Asemptomatik ya da tedavi edilmiş beyin metastazları olanhastalar çalışmaya uygundur. Göğüs radyasyonu tedavisi öyküsü; aktif primer bağışıklıkyetmezliği öyküsü; paraneoplastik sendrom (PNS) dahil olmak üzere otoimmün bozuklukları;aktif ya da önceden belgelenmiş otoimmün veya enflamatuar bozuklukları; tedavinin ilkdozundan önceki 14 gün içerisinde sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu dışında sistemikimmünosupresanlar kullanan; aktif tüberküloz ya da hepatit B veya C ya da HIV enfeksiyonubulunan ya da IMFINZI tedavisi başlamadan önceki 30 gün içinde ve başladıktan sonraki 30 güniçinde canlı atenüe aşı olmuş olan hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır.

Randomizasyon, 1. Kürdeki planlı platin bazlı (karboplatin ya da sisplatin) tedaviye göre tabakalandırılmıştır.

Hastalar 1:1:1 oranında aşağıdaki gibi randomize edilmiştir:

• 1. Kol: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etoposid ile karboplatin ya dasisplatin

• 2. Kol: IMFINZI 1500 mg + etoposid ile karboplatin ya da sisplatin

• 3. Kol: 4 ila 6 kür boyunca, 1. Günde karboplatin (EAA 5 veya 6 mg/mL/dak) veya sisplatin (75-80 mg/m²) ve her 21 günlük siklusun 1., 2. ve 3. günlerinde intravenözetoposid (80-100 mg/m²).

Kol 1 ve 2'ye randomize edilen hastalar için, etoposid ile karboplatin ya da sisplatin, randomizasyondan sonra her 3 haftada bir şeklindeki programda 4 kür ile sınırlandırılmıştır.IMFINZI monoterapisi, hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar her 4haftada bir devam etmiştir. Hastanın klinik olarak stabil olması ve araştırmacı tarafındanbelirlendiği gibi klinik fayda sağlaması durumunda IMFINZI monoterapisinin uygulanmasınahastalık progresyonundan sonra da izin verilmiştir.

3. kola randomize edilen hastaların toplam 6 kür etoposid ile karboplatin ya da sisplatin almalarına izin verilmiştir. Etoposid + platinin tamamlanmasından sonra, Profilaktik KranyalIşınlama'ya (PCI) yalnızca 3. kolda araştırmacının takdirine göre izin verilmiştir.

Tümör değerlendirmeleri, randomizasyon tarihinden itibaren 6. ve 12. haftada ve ardından doğrulanan objektif hastalık progresyonuna kadar her 8 haftada bir gerçekleştirilmiştir. Sağkalımdeğerlendirmeleri, tedavinin sonlandırılmasından sonra her 2 ayda bir yapılmıştır.

Çalışmanın primer sonlanım noktaları, IMFINZI + etoposid + platin (Kol 2) karşısında tek başına etoposid + platin (Kol 3) ve IMFINZI + tremelimumab + etoposid + platin (Kol 1) karşısında tekbaşına etoposid + platinin (Kol 3) Genel Sağkalımıdır (OS). Kilit sekonder sonlanım noktasıprogresyonsuz sağkalımdır (PFS). Diğer sekonder sonlanım noktaları Objektif Yanıt Oranı(ORR), OS ve PFS değerlendirme noktaları ile Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlardır (PRO).PFS ve ORR, araştırmacı değerlendirmeleri kullanılarak RECIST v1.1'e göre değerlendirilmiştir.

Demografik bilgiler ve başlangıç hastalık özellikleri çalışmanın iki kolunda da (2. kolda 268 hasta ve 3. kolda 269 hasta) oldukça iyi dengelenmiştir. Genel çalışma popülasyonunun başlangıçdemografik bilgileri şu şekildedir: erkek (%69,6); yaş > 65 yaş (%39,6); medyan yaş 63 (aralık:28 ila 82 yaş), beyaz (%83,8), Asyalı (%14,5), siyahi/Afro-Amerikan (%0,9), diğer (%0,6),Hispanik olmayanlar ya da Latin (%96,1), şimdi ya da eskiden sigara kullanan (%93,1), hiçsigara kullanmamış (%6,9), WHO/ECOG PS 0 (%35,2), WHO/ECOG PS 1 (%64,8), Evre IV%90,3, sisplatin alan hastalar %24,6 ve karboplatin alan hastalar % 74,1 idi ve 3. kolda hastaların%56,8'i 6 kür etoposid + platin ve hastaların %7,8'i PCI almıştır.

Planlanmış bir ara (primer) analizde çalışma, tek başına etoposid + platine (Kol 3) kıyasla IMFINZI + etoposid + platin (Kol 2) ile OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunugöstermiştir [HR=0,73 (%95 GA: 0,591, 0,909), p=0,0047]. Anlamlılık açısından resmi olaraktest edilmemiş olmasına rağmen, tek başına etoposid + platine kıyasla IMFINZI + etoposid +platin PFS'de de iyileşme göstermiştir [HR=0,78 (%95 GA: 0,645, 0,936)].

Planlı son analizden (veri kesim tarihi: 27 Ocak 2020) elde edilen PFS, ORR ve DoR sonuçları Tablo 5'te özetlenmiştir. PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 7'de gösterilmektedir.

Planlı uzun süreli OS takip analizinden (veri kesim tarihi: 22 Mart 2021) (medyan takip: 39,3 ay) OS sonuçları Tablo 5'te sunulmaktadır. IMFINZI + etoposid + platin (Kol 2) ile etoposid + platin(Kol 3) karşılaştırması OS'de sürekli iyileşme göstermeye devam etmiştir. OS için Kaplan-Meiereğrisi Şekil 6'da sunulmaktadır.

Tablo 5. CASPIAN Çalışması için Etkililik Sonuçları

	Son analiza		Uzun süreli takip analizib
	Kol 2: IMFINZI +etoposid vekarboplatinveya sisplatin(n=268)	Kol 3: etoposid + ve karboplatinveya sisplatin(n=269)	Kol 2: IMFINZI +etoposid vekarboplatinveya sisplatin(n=268)	Kol 3: etoposid + ve karboplatinveya sisplatin(n=269)
OS
Ölüm sayısı (%)	210 (78,4)	231 (85,9)	221 (82,5)	248 (92,2)
Medyan OS (ay) (%95 GA)	12,9 (11,3, 14,7)	10,5 (9,3, 11,2)	12,9 (11,3, 14,7)	10,5 (9,3, 11,2)
HR (%95 GA)b,c	0,75 (0,625, 0,910)		0,71 (0,595, 0,858)
p-değerid	0,0032		0,0003
18 ayda OS (%) (%95 GA)	32 (26,5, 37,7)	24,8 (19,7, 30,1)	32 (26,5, 37,7)	24,8 (19,7, 30,1)
36 ayda OS (%) (%95 GA)			17,6 (13,3, 22,4)	5,8 (3,4, 9,1)

	Son analiza		Uzun süreli takip analizib
	Kol 2: IMFINZI +etoposid vekarboplatinveya sisplatin(n=268)	Kol 3: etoposid + ve karboplatinveya sisplatin(n=269)	Kol 2: IMFINZI +etoposid vekarboplatinveya sisplatin(n=268)	Kol 3: etoposid + ve karboplatinveya sisplatin(n=269)
PFS
Olay sayısı (%)	234 (87,3)	236 (87,7)
Medyan PFS (ay) (%95 GA)	5,1 (4,7, 6,2)	5,4 (4,8, 6,2)
HR (95% CI)c	0,80 (0,665, 0,959)
6 ayda PFS (%) (%95 GA)	45,4 (39,3, 51,3)	45,8 (39,5, 51,9)
12 ayda PFS (%) (%95 GA)	17,9 (13,5, 22,8)	5,3 (2,9, 8,8)
ORR n(%) (%95 GA)e	182 (67,9) (62, 73,5)	156 (58) (51,8, 64)
Tam Yanıt n (%)	7 (2,6)	2 (0,7)
Kısmi Yanıt n (%)	175 (65,3)	154 (57,2)
Medyan DoR (ay) (%95 GA)ef	5,1 (4,9, 5,3)	5,1 (4,8, 5,3)

^a 27 Ocak 2020 veri kesim tarihindeki son PFS, ORR ve DoR analizi. ^b 22 Mart 2021 veri kesim tarihindeki uzun süreki takip OS analizi.

^c Analiz, 1. kürdeki planlı platin tedavisine (karboplatin veya sisplatin) göre ayarlanan katmanlandırılmış log-sıra testi kullanılarak ve ilişki sıra testleri yaklaşımı kullanılarakgerçekleştirilmiştir.

^d Ara analizde (11 Mart 2019 veri kesim tarihi) OS p-değeri 0,0047 olup, gözlemlenen gerçek olay sayısında O'Brien Fleming türü sınırına sahip Lan-DeMets alfa harcama işlevine dayalıolarak % 4 genel 2 taraflı alfa için 0,0178 istatistiksel anlamlılık beyan sınırını karşılamıştır.^e Doğrulanan Objektif Yanıt.^f Post-hoc analiz.

Şekil 7. K^plan-Mcier OS eğrisi

IMFINZI + etoposid + platin 268220119554540352418850

etoposid + platin 26919511033129776100

Alt grup analizi

Tek başına etoposid + platin alanlara kıyasla IMFINZI + etoposid + platin alan hastalar için OS'deki olumlu gelişmeler, demografik özellikler, coğrafi bölge, karboplatin veya sisplatinkullanımı ve hastalık özelliklerine göre önceden belirlenmiş alt gruplar arasında tutarlı bir şekildegözlenmiştir.

SYK-TOPAZ-1 Çalışması

TOPAZ-1, gemsitabin ve sisplatin ile kombinasyon halinde IMFINZI'nin etkililiğini değerlendirmek için tasarlanmış bir çalışmadır. TOPAZ-1, rezeke edilemeyen veya metastatikSYK (intrahepatik ve ekstrahepatik kolanjiyokarsinom ve safra kesesi karsinomu dahil) ve ECOGPerformans durumu 0 veya 1 olan 685 hastada yapılmış randomize, çift kör, plasebo kontrollü,çok merkezli bir çalışmadır. Hastalar, ilerlemiş/rezeke edilemez durumda daha önce tedavialmamıştır. Ameliyattan ve/veya adjuvan tedavinin tamamlanmasından > 6 ay sonra rekürrenhastalık gelişen hastalar dahil edilmiştir. Hastaların yeterli organ ve kemik iliği işlevine sahipolması ve kabul edilebilir serum bilirubin seviyelerine (< 2 x normalin üst sınırı (NÜS)) sahipolması ve klinik olarak anlamlı safra obstrüksiyonun randomizasyondan önce iyileşmesigerekmiştir.

Ampullar karsinoması, beyin metastazları, aktif veya önceden belgelenmiş otoimmün veya enflamatuar bozuklukları, HIV enfeksiyonu veya tüberküloz veya hepatit C dahil aktifenfeksiyonları olan hastalar veya ilk IMFINZI dozundan önceki 14 gün içinde halihazırda veyaönceden immünosupresif ilaç kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Antiviral tedavikullanan aktif HBV'li hastaların çalışmaya katılmalarına izin verilmiştir.

Randomizasyon, hastalık durumu (başlangıçta rezeke edilemeyen veya rekürren) ve primer tümör yerleşimine (intrahepatik kolanjiokarsinom, ekstrahepatik kolanjiokarsinom ve safra kesesikarsinomu) göre sınıflandırılmıştır.

Hastalar aşağıdakilerden birini almak için 1:1 randomize edilmiştir:

• Kol 1: Her 3 haftada bir (21 gün) 8 kür kadar 1. günde uygulanan IMFINZI 1500 mg +

gemsitabin 1000 mg/m² ve sisplatin 25 mg/m² (her biri 1. ve 8. günlerde uygulanan), ardından hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar her 4 haftada birIMFINZI 1500 mg veya

• Kol 2: Her 3 haftada bir (21 gün) 8 kür kadar 1. günde uygulanan plasebo + gemsitabin

1000 mg/m² ve sisplatin 25 mg/m² (her biri 1. ve 8. günlerde uygulanan), ardından hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar her 4 haftada bir plasebo.

Tümör değerlendirmeleri, randomizasyon tarihinden sonraki ilk 24 hafta boyunca her 6 haftada bir ve ardından objektif hastalık progresyonu doğrulanana kadar her 8 haftada bir yapılmıştır.

Çalışmanın primer sonlanım noktası OS, başlıca sekonder sonlanım noktası PFS'dir. Diğer sekonder sonlanım noktaları ORR, DoR ve PRO'dur. PFS, ORR ve DoR, RECIST v1.1'e görearaştırmacı tarafından değerlendirilmiştir.

Demografik bilgiler ve başlangıç hastalık özellikleri, çalışmanın iki kolunda da iyi dengelenmiştir (Kol 1'de 341 hasta ve Kol 2'de 344 hasta). Genel çalışma popülasyonunun başlangıç demografikbilgileri şu şekildedir: erkek (%50,4), yaş < 65 (%53,3), beyaz (%37,2), Asyalı (%56,4),siyahi/Afro-Amerikan (%2), diğer (%4,2), Hispanik olmayan veya Latin (%93,1), ECOG PS 0(%49,1) ve PS 1 (%50,9), primer tümör yerleşimi (intrahepatik safra kanalı %55,9, ekstrahepatiksafra kanalı %19,1 ve safra kesesi %25), hastalık durumu [rekürren (%19,1) vs, rezekeedilemeyen (%80,7), metastatik (%86) ve lokal ileri (%13,9)]. PD-L1 ekspresyonu, Ventana PD-L1 (SP263) testi ve TAP (tümör alanı pozitifliği) algoritması kullanılarak tümör ve immünhücrelerde değerlendirilmiştir, hastaların %58,7'sinde TAP > %1 ve %30,1'inde TAP <%1bulunmuştur.

OS ve PFS, medyan 9,8 aylık takip süresinin ardından önceden planlı bir ara analizde (veri kesim tarihi 11 Ağustos 2021) resmi olarak test edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 6 ve Şekil 9'dagösterilmiştir. OS için olgunluk %62 ve PFS için olgunluk %84'tür. IMFINZI + kemoterapi (Kol1), plasebo + kemoterapi (Kol 2) ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmegöstermiştir.

Tablo 6. TOPAZ-1 Çalışması için Etkililik Sonuçları^

IMFINZI + gemsitabin ve sisplatin(n=341) Plasebo + gemsitabin ve sisplatin(n=344) OS Ölüm sayısı (%) 198 (58,1) 226 (65,7) Medyan OS (ay) (%95 GA)b 12,8 (11,1, 14) 11,5 (10,1, 12,5) HR (%95 GA)c 0,80 (0,66, 0,97) p-değeric,d 0,021 Tüm hastalarda medyan takip süresi (ay) 10,2 9,5 PFS Olay sayısı (%) 276 (80,9) 297 (86,3) Medyan PFS (ay) (%95 GA)b 7,2 (6,7, 7,4) 5,7 (5,6, 6,7) HR (%95 GA)c 0,75 (0,63, 0,89) p-değeric,e 0,001 Tüm hastalarda medyan takip süresi (ay) 7,2 5,6 ORRf 91 (26,7) 64 (18,7) Tam Yanıt n (%) 7 (2,1) 2 (0,6) Kısmi Yanıt n (%) 84 (24,6) 62 (18,1) DoR Medyan DoR (ay) (%95 GA)b 6,4 (5,9, 8,1) 6,2 (4,4, 7,3)

a 11 Ağustos 2021 veri kesim tarihindeki analiz. b Kaplan-Meier tekniği kullanılarak hesaplanmıştır. Medyan için GA, Brookmeyer-Crowley yöntemine göre türetilmiştir.

^c HR analizi, katmanlı bir Cox orantılı tehlike modeli kullanılarak yapılmıştır ve 2 taraflı p-değeri, katmanl andırılmış bir log-sıra testine dayalıdır, her ikisi de hastalık durumu ve primer tümör lokasyonu için ayarlanmıştır.

^d Gözlemlenen gerçek olay sayısı ile O'Brien Fleming tipi sınıra sahip bir Lan-DeMets alfa harcama fonksiyonuna dayanarak, ara analizde (veri kesim tarihi 11 Ağustos 2021), OS p-değeri0,021'dir ve bu, %4,9 genel 2 taraflı alfa için 0,03'lük istatistiksel anlamlılığı açıklamak için sınırıkarşılamıştır.

^e Gözlemlenen gerçek olay sayısı ile Pocock tipi sınıra sahip bir Lan-DeMets alfa harcama fonksiyonuna dayanarak, ara analizde (veri kesim tarihi 11 Ağustos 2021), PFS p-değeri0,001'dir ve bu, %4,9 genel 2 taraflı alfa için 0,0481 istatistiksel anlamlılığı açıklamak için sınırıkarşılamıştır.

^f Doğrulanan Objektif Yanıt.

OS için olgunluk %77 olan ara analizden 6,5 ay sonra ek bir planlı OS takip analizi (veri kesim tarihi 25 Şubat 2022) gerçekleştirilmiştir. IMFINZI + kemoterapi, tek başına kemoterapiyekıyasla OS'de iyileşme göstermeye devam etmiştir [HR=0,76, (%95 GA: 0,64, 0,91)] ve medyantakip süresi 12 aya çıkmıştır.

Şekil 9: Kaplan-Meier OS eğrisi, 25 Şubat 2022 veri kesim tarihinde takip OS analizi

Randomizasyondan sonra geçen süre (ay) Risk altındaki hasta sayısı *'v ^ IMFINZI + Kemoterapi:341 331 324 309 294 278 268 252 240 227 208 194 184 16915213-4 117 96 88 74 61 52 47 44 36 33 27 21171085310 Kemoterapi:344 337 329 316 298 282 260 241 222198 187 175 158 138 125104 92 76 65 53 47 3729 21 14 11953332I00

Şekil 10: Kaplan-Meier PFS eğrisi, 11 Ağustos 2021 veri kesim tarihinde çıkarımsal (primer) analiz

Pediatrik popülasyon

Malign neoplazmaların (merkezi sinir sistemi tümörleri, hematopoietik ve lenfoid doku neoplazmaları hariç) tedavisinde pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında durvalumab ileyapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğü ertelenmiştir (pediyatrik hastalıklarhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Durvalumab farmakokinetiği (FK) hem tek ajan hem de kemoterapi ile kombinasyon halindeki IMFINZI için değerlendirilmiştir.

Emilim:

IMFINZr nin intravenöz yolla uygulandığı düşünülürse, IMFINZI' nin absorpsiyonuyla ilgili veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

IMFINZI, IgG1 alt sınıfına dahil bir immünoglobülindir ve bu nedenle metabolize edilmez. Bunun yerine IMFINZI, endojen IgG moleküllerine benzer şekilde, retiküloendotelyal sistemtarafından peptit ve amino asit bileşenlerine katabolize edilmektedir ve nihai ürünler endojenaminoasit havuzuna alınmaktadır.

Dağılım:

Durvalumab monoterapisi alan 1878 hastayı içeren bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak iki haftada bir >10 mg/kg doz aralığında geometrik ortalama kararlı durum dağılımhacmi (Vss) 5,64 L'dir.

Eliminasyon:

Durvalumab klerensi (KL) zaman içinde azalarak 365. günde 8,6 mL/saat geometrik ortalama kararlı durum klerensi (KLss) ile sonuçlanmış olup, KLss'deki düşüşün klinik olarak anlamlıolduğu değerlendirilmemiştir. Başlangıç KL değerine dayalı terminal yarılanma ömrü (t1/2)yaklaşık 18 gündür. Durvalumabın tek bir ajan olarak ve kemoterapi ile kombinasyon halindekifarmakokinetiği arasında klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Durvalumabın primereliminasyon mekanizmaları hedef aracılı dağılım veya retiküloendotelyal sistem yoluyla proteinkatabolizmasıdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Durvalumabın farmakokinetiği solid tümörleri olan 2903 hastada iki, üç veya dört haftada bir monoterapi olarak intravenöz yoldan uygulanan 0,1 ila 20 mg/kg aralığındaki dozlarlaçalışılmıştır. Farmakokinetik maruziyeti <3 mg/kg dozlarda doz orantısal değerin üzerinde(doğrusal olmayan farmakokinetik) ve >3 mg/kg dozlarda doz orantısal bir şekilde (doğrusalfarmakokinetik) artmıştır. Kararlı duruma yaklaşık 16 haftada ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Diğer özel popülasyonlar:

Yaş (19 - 96 yaş), vücut ağırlığı (31 - 149 kg), cinsiyet, pozitif anti-ilaç antikor (ADA) durumu, albümin düzeyleri, LDH düzeyleri, kreatinin düzeyleri, çözünebilir PD-L1, tümör tipi, ırk veyaECOG durumu durvalumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki ortayaçıkarmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klirensi (CrCL) 60 ila 89 mL/dak) ve orta dereceli (kreatinin klirensi (CrCL) 30 ila 59 mL/dak) böbrek yetersizliği, durvalumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlıbir etki sergilememiştir. Şiddetli böbrek yetersizliğinin (CrCL 15 ila 29 mL/dak) durvalumabınfarmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir bununla birlikte, IgG monoklonal antikorlarıesas olarak böbrek yoluyla temizlenmediğinden, böbrek fonksiyonundaki bir değişikliğindurvalumab maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetersizliği (bilirubin < NÜS ve AST > NÜS veya bilirubin > 1 ila 1,5 x NÜS ve herhangi bir AST) veya orta dereceli karaciğer yetersizliğinin (bilirubin > 1,5 ila 3 x NÜS veherhangi bir AST) durvalumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisergilememiştir. Şiddetli karaciğer yetersizliğinin (bilirubin > 3 x NÜS ve herhangi bir AST)durvalumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir; bununla birlikte, IgGmonoklonal antikorları primer olarak hepatik mekanizmalar yoluyla uzaklaştırılmadığından,karaciğer fonksiyonundaki bir değişikliğin durvalumab maruziyetini etkilemesibeklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite ve mutajenisite

Durvalumabın karsinojenik ve genotoksik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Literatürde bildirildiği gibi, PD-1 / PD-L1 mekanizması, annenin fetüse karşı bağışıklık toleransını devam ettirerek gebeliğin korunmasında merkezi bir rol oynar ve fare allojenikgebelik modellerinde PD-L1 sinyalinin bozulmasının fetüs kaybında bir artışa yol açtığıgösterilmiştir. Hayvan üreme çalışmalarında, hamile cynomolgus maymunlarına gebeliğindoğrulanmasından başlanarak doğumdan kadar 10 mg/kg durvalumab klinik dozundagözlemlenenden yaklaşık 18 kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde (EAA'ya göre) durvalumabuygulamasının plasenta transferi ile ilişkili olduğu ancak maternal toksisite veya embriyofetalgelişim, gebelik sonucu veya postnatal gelişim üzerine etki göstermediği gözlenmiştir.Doğumdan sonraki 28. günde cynomolgous maymunun sütünde göz ardı edilebilir düzeydedurvalumab tespit edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Histidin

Histidin hidroklorür monohidrat Trehaloz dihidratPolisorbat 80Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. Ürünün seyreltilmesinde %0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyon veya %5 Dekstroz Enjeksiyonkullanılmalıdır.

Geçimlilik çalışmaları polyolefin (PO) veya polivinil-klorür (PVC) infüzyon torbaları ile yapıldığından, infüzyonluk çözelti hazırlanırken sadece PO veya PVC infüzyon torbalarıkullanılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklandığında 36 ay

Seyreltilmiş çözelti

Hazırlama anından itibaren 2°C ila 8°C'de 30 güne kadar ve oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) 24 saate kadar kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, infüzyon için hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak olduğu takdirde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanımdanönceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme, kontrollü ve valide edilmiş aseptikkoşullarda yapılmadıkça, normalde 2°C ila 8°C'de 24 saatten veya oda sıcaklığında (25°C'yekadar) 12 saatten uzun olmayacaktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Çalkalamayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Seyreltilen çözelti

İnfüzyonun hazırlanmasından sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Elastomerik tıpa ve gri alüminyum flip-off contalı Tip 1 cam flakon içindeki 10 mL (toplam 500

mg durvalumab) konsantre. 1 flakonluk ambalaj büyüklüğü.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Çözeltinin hazırlanması

IMFINZI™, tek dozluk bir flakonda sunulmaktadır ve herhangi bir koruyucu içermemektedir. Bu

nedenle çözelti hazırlanıyorken aseptik teknik kullanılmalıdır.

• Müstahzarı partikül madde ve renk bozukluğuna karşı görsel olarak inceleyiniz. IMFINZI™berrak ile opak arası, renksiz ila hafif sarı renkli çözeltidir. Eğer çözelti bulanıksa, renkbozukluğu varsa veya gözle görülür partiküller gözleniyorsa flakonu imha ediniz. Flakonuçalkalamayınız.

• IMFINZI flakonundan (flakonlarından) gereken hacmi çekiniz ve 9 mg/mL (%0.9)enjeksiyonuk sodyum klorür solüsyonu veya 50 mg/mL (%5) enjeksiyonluk glukoz solüsyonuiçeren bir intravenöz (IV) torbaya aktarınız. Hafifçe ters-düz ederek seyreltilmiş çözeltiyikarıştırınız. Seyreltilmiş çözeltinin nihai konsantrasyonu 1 mg/mL ila 15 mg/mL arasındaolmalıdır. Çözeltiyi dondurmayınız veya çalkalamayınız.

• Flakonda kalan kısım varsa bunu imha ediniz.

Uygulama

• İnfüzyon çözeltisini steril, proteine düşük bağlanma özellikli 0,2 veya 0,22 mikron düz eksenlifiltre içeren bir intravenöz hattan 1 saat boyunca intravenöz yoldan uygulayınız.

• Aynı infüzyon hattından başka ilaçları birlikte uygulamayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza B Blok

Kat 3-4 34330 Levent-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI2020/238

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 26.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI