Micardis Plus 80 Mg/12.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MICARDISPLUS® 80/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet 80 mg telmisartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir tablet, 107 mg laktoz anhidrite eşdeğer 112 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) ve 338 mg Sorbitol (E420) içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMTablet.

Kırmızı ve beyaz renkli, oblong, iki tabakalı, 6,2 mm kalınlıkta, firma logosu ve “H8” kodu basılı tabletlerdir.

KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Sabit bir doz kombinasyonu olan MicardisPlus 80/12,5 mg tablet, kan basınçları tek başına telmisartan ile uygun bir şekilde kontrol edilemeyen hastalarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MICARDISPLUS, tek başına telmisartan kullanımı ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda kullanılmalıdır. Sabit doz kombinasyonu ile tedaviye başlamadan önceher iki komponent ile ayrı ayrı doz titrasyonu yapılması önerilir. Klinik olarak uygun olduğundaise, monoterapiden sabit doz kombinasyonuna doğrudan geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4,4.5 ve 5.1).

• Günde 40 mg telmisartan ve 12,5 mg hidroklorotiazidin kombine dozu, tek başına 40 mgtelmisartan kullanımı ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalardakullanılabilir.

• MICARDISPLUS 80mg/12,5 mg, tek başına Micardis 80 mg kullanımı ile kan basıncındayeterli kontrol sağlanamayan hastalarda kullanılabilir.

Uygulama şekli:

MICARDISPLUS tablet günde bir kez, oral yoldan bir miktar su ile alınır. Yiyeceklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

İlacı kullanmadan önce alınması gereken önlemler:

Tabletler nem çekici özelliktedir. Bu nedenle MICARDISPLUS bozulmamış blister ambalajında muhafaza edilmeli ve her bir tablet blisterinden, kullanımından hemen önce çıkarılmalıdır (Bkz.Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Renal fonksiyonların periyodik olarak izlenmesi önerilir (Bkz. 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde 40 mg telmisartan ile 12,5 mg hidroklorotiazidin kombine dozu aşılmamalıdır. MICARDISPLUS şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda kontraendikedir. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

MICARDISPLUS'ın çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddelerden veya formüldeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık(Bkz. Bölüm 6.1).

• Diğer sulfonamid türevi maddelere karşı aşırı duyarlılık (hidroklorotiyazid bir sulfonamidtürevi olduğundan).

• Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Kolestaz ve biliyer obstrüktif hastalıklar

• Şiddetli karaciğer yetmezliği.

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dk).

• Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi.

MICARDISPLUS ile aliskiren içeren ilaçların beraber kullanımı, diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<60 mL/dak/1,73 m²⁾ kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistleri başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavinin sürdürülmesi zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar,gebelikte kullanımı güvenli kabul edilen alternatif bir antihipertansif tedaviye geçirilmelidir.Gebelik fark edilir edilmez anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal sonlandırılmalıve eğer uygunsa alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.6).

Karaciğer yetmezliği:

Telmisartan büyük oranda safra ile atılır. Bu nedenle, kolestazı, biliyer obstrüktif bozuklukları veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Bkz. Bölüm 4.3) MICARDISPLUSverilmemelidir. Bu hastalarda telmisartanın hepatik klerensinin azalmış olabileceğidüşünülmelidir.

Ayrıca, MICARDISPLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler hepatik komaya yolaçabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda MICARDISPLUSile klinik deneyim yoktur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya tek işlevsel böbreğindeki arterde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlarla tedavi edildiğinde, şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

MICARDISPLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk) kullanılmamalıdır (Bkz. 4.3). Yeni böbrek transplantasyonu yapılmış hastalardaMICARDISPLUS uygulaması ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Hafif ila orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarda MICARDISPLUS ile deneyim azdır ve bu nedenle serumda potasyum,kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Böbrek fonksiyonlarıbozulmuş hastalarda tiyazid diüretiklerine bağlı azotemi ortaya çıkabilir.

İntravasküler hipovolemi:

Yoğun diüretik tedavi, diyette tuzun kısıtlanması, diyare veya kusma sonucunda sıvı ve/veya sodyum kaybına uğramış hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra, semptomatik hipotansiyongörülebilir. Bu gibi tablolar MICARDISPLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda, hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığına ve böbrek fonskiyonlarınınazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yolaçtığından, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri veya aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülüyorsa, bu tedavi sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve renal fonksiyonlar, elektrolitler ve kan basıncı, sık aralıklarla ve yakındanizlenmelidir.Diabetik nefropatisi olan hastalarda, ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimüle olduğu diğer durumlar:

Vasküler tonusü ve böbrek fonksiyonları asıl olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanan hastalarda (örneğin, şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenozudahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olanlar), bu sistemi etkileyen ilaçlarla tedavi akuthipotansiyon, hiperazotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliği ileilişkilendirilmiştir (Bkz. 4.8).

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalar, genellikle, renin-anjiyötensin sisteminin inhibisyonu üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara cevap vermeyecektir. Bu nedenle bu hastalardaMICARDISPLUS kullanımı önerilmez.

Aort ve mitral kapağı stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aort ya da mitral stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel dikkat gereklidir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glikoz toleransını bozabilir. İnsülin veya antidiyabetik tedavi ile birlikte telmisartan tedavisi gören diyabetik hastalarda hipoglisemi ortaya çıkabilir. Bu nedenle, buhastalarda kan glikoz düzeylerinin izlenmesi dikkate alınmalıdır. Diyabetik hastalarda insülin yada antidiyabetiklerin dozlarında ayarlama yapılması gerekli olabilir. Latent diabetes mellitus,tiyazid tedavisi sırasında belirgin hale gelebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi ile kolesterol ve trigliserit düzeylerinde artış ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, MICARDISPLUS'ın içerdiği 12,5 mg doz düzeyinde böyle bir etki bildirilmemişveya bildirilen etkiler minimal düzeyde olmuştur.

Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir veya frank gut hastalığı tetiklenebilir.

Elektrolit dengesinde bozulma:

Diüretik kullanan tüm hastalarda uygun aralıklarla periyodik olarak serumda elektrolit tayini yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid grubu diüretikler, sıvı veya elektrolit dengesinde bozulmalara (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz dahil) neden olabilir. Sıvı ya daelektrolit dengesizliğinin uyarıcı belirtileri, ağız kuruluğu, susama, asteni, letarji, uyuşukluk,huzursuzluk, kaslarda ağrı ya da kramplar, kaslarda bitkinlik hissi, hipotansiyon, oligüri, taşikardive bulantı ya da kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (Bkz. Bölüm 4.8).

- Hipokalemi:

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında hipokalemi gelişebilmekle birlikte, telmisartan ile eş zamanlı tedavi, diüretiklerin indüklediği hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olanhastalarda, yoğun diürez uygulanan hastalarda, oral yoldan yeterince elektrolit almayan hastalardave kortikosteroidler ya da adrenokortikotropik hormon (ACTH) ile eşzamanlı tedavi görenhastalarda, hipokalemi riski daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.5).

- Hiperkalemi:

Bileşimindeki telmisartanın anjiyotensin II reseptörlerini (AT1) antagonize etmesi nedeni ile MICARDISPLUS hiperkalemiye neden olabilir. Her ne kadar MICARDISPLUS ile klinik olarakbelirgin hiperkalemi bildirilmemişse de, hastadaki renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği vediabetes mellitus, hiperkalemi gelişimi için risk faktörleri arasındadır. Potasyum tutucu diüretikler,potasyum destek preparatları veya potasyum içeren tuzlar MICARDISPLUS ile birliktekullanılırken dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

- Hiponatremi ve hipokloremik alkaloz:

MICARDISPLUS'ın diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığını veya önlediğini gösteren bir kanıt yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafiftir ve çoğunlukla tedavi gerektirmez.

- Hiperkalsemi:

Tiyazid grubu diüretikler, kalsiyum metabolizmasında bilinen bir bozukluk olmadığı durumlarda, kalsiyumun idrarla atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinin hafif ve aralıklı artışına yolaçabilir. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Bu nedenle, paratiroidfonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi durdurulmalıdır.

- Hipomagnezemi:

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını arttırdığı gösterilmiştir. Bu durum hipomagnezemi ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Etnik farklılıklar:

Diğer tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, telmisartanın da kan basıncını düşürücü etkisi siyah ırkta diğer ırklara göre daha düşüktür. Bu durum, siyah ırktanhipertansiyonlu hastalarda, düşük renin düzeyi prevalansının daha yüksek olmasındankaynaklanabilir.

Diğer:

Herhangi bir antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kardiyopatisi veya iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşürülmesi, miyokard enfarktüsüveya inme ile sonuçlanabilir.

Genel:

Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan ya da olmayan hastalarda hidroklorotiyazide karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Ancak bu risk, böyle bir öyküsü olan hastalarda dahayüksektir.

Hidroklorotiyazid dahil, tiyazid diüretiklerinin kullanımında, sistemik lupus eritematozusta alevlenme ya da aktivasyon görüldüğü bildirilmiştir.

Tiyazid grubu diüretiklerle fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. 4.8). Eğer tedavi sırasında fotosensitivite oluşursa tedavinin durdurulması önerilir. Eğer diüretik tedavisininyeniden uygulanması mutlaka gerekli ise, maruz kalan alanların güneş ışığından veya yapay UVAışınlarından korunması önerilir.

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu

Bir sülfonamid türevi olan hidroklorotiyazid, idiyosinkratik bir reaksiyon sonucunda görme alanı hasarıyla birlikte koroidal efüzyon, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomuna yolaçabilir. Semptomlar arasında, aniden başlayan görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrıbulunur. Bu semptomlar, tipik olarak, ilaca başladıktan sonra birkaç saat veya birkaç hafta içindeortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına yol açabilir.Primer tedavi, mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde hidroklorotiyazid tedavisinin kesilmesidir.Göz içi basıncı kontrol altına alınamazsa derhal tıbbi veya cerrahi tedaviler düşünülmelidir. Akutaçı kapanması glokomu gelişmesi için risk faktörleri arasında sülfonamid veya penisilin alerjisiöyküsü olabilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcıetkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamalarıgibi olası koruyucu önlemler tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsiincelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olanhastalarda hidroklorotiyazid kullanımının tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz.Bölüm 4.8).

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem gelişimitipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir. Başlangıçtasemptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipotansiyonu içerir. ARDSteşhisinden şüpheleniliyorsa, MICARDISPLUS uygulaması durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalarahidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Sorbitol ve laktoz monohidrat:

MICARDISPLUS, laktoz monohidrat ve sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı,Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların da bu ilacıkullanmaması gerekir.

Bu müstahzar her tablette 1mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında ''sodyum içermez''.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lityum:

Lityum ile anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin birlikte uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu etki, seyrekolarak, MICARDISPLUS dahil anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de bildirilmiştir.MICARDISPLUS ve lityumun eşzamanlı kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer bukombinasyon mutlaka gerekli ise, birlikte kullanımları sırasında serum lityum düzeylerinindikkatle izlenmesi önerilir.

Potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili bulunan ilaçlar:

Diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit ve türevleri gibi ilaçlar ile birlikte hidroklorotiyazid-telmisartankombinasyonlarının birlikte verilmesi durumunda, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesiönerilir. Bu ilaçlar hidroklorotiyazidin serum potasyumu üzerindeki etkilerini arttırabilir (Bkz.Bölüm 4.4).

Potasyum düzeyini yükselten veya hiperkalemi oluşturan ilaçlar:

A^E inhibitörleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri, potasyum içeren tuzlar, siklosporin veya heparin sodyum gibi diğer ilaçlarla birlikte hidroklorotiyazid-telmisartankombinasyonu reçetelenirse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Renin-anjiyotensin sistemini baskılayan diğer ilaçlarla mevcut deneyimlere dayanarak, yukarıda sayılanilaçlarla hidroklorotiyazid-telmisartan kombinasyonunun eş zamanlı kullanımı serum potasyumdüzeylerinin yükselmesine yol açabilir, bu nedenle birlikte kullamlmaları önerilmez (Bkz. Bölüm4.4).

Serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlar:

Dijital glikozitleri, antiaritmikler gibi serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlarla ve torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlarla (bazı antiaritmikler gibi) eşzamanlı olarak MICARDISPLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG'ninperiyodik olarak izlenmesi önerilir. Hipokalemi, torsades de pointes aritmileri için kolaylaştırıcıbir faktördür. Torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlar:

- sınıf Ia antiaritmikler (örneğin: kinidin, hidrokinidin, disopramid)

- sınıf III antiaritmikler (örneğin: amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- bazı antipsikotikler (örneğin: tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyapirid, pimozid, haloperidol, droperidol)

- diğerleri (örneğin: Bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksazin, terfenadin, vinkamin IV).

Dijital glikozidleri:

Tiyazidlerle ortaya çıkan hipokalemi veya hipomagnezemi dijital glikozitleri tarafından indüklenen aritmilerin ortaya çıkışını kolaylaştırır (Bkz. 4.4).

Digoksin:

Telmisartan digoksin ile eş zamanlı kullanıldığında, digoksin pik plazma konsantrasyonunda (%49) ve çukur konsantrasyonunda (%20) medyan artışlar gözlenmiştir. Digoksin düzeylerininterapötik sınırlar içinde kalmasını sağlamak üzere, telmisartan tedavisine başlarken, dozayarlaması yaparken ve tedaviyi keserken digoksin düzeyleri izlenmelidir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Telmisartan diğer antihipertansif ajanların hipotansif etkisini arttırabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımı ile dual blokajının, tekliRAAS ajanının kullanımına kıyasla, daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonlarında azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Antidiyabetik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. 4.4).

Metformin:

Metformin dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü, muhtemel bir fonksiyonel renal yetmezliğe bağlı laktik asidoz riski ile hidroklorotiyazid ilişkili bulunmuştur.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığında, hidroklorotiyazidin emilimi bozulmaktadır.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Nonsteroidal antiinflamatuvar ajanlar (antiinflamatuvar dozlardaki asetilsalisilik asid, COX-2 inhibitörleri ve nonselektif NSAİİ) tiyazid diüretiklerin diüretik, natriüretik ve antihipertansifetkileri ile anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Renal fonksiyonları risk altında olan bazı hastalarda (örneğin, dehidrate hastalar veya renal fonksiyonları bozulmuş yaşlı hastalarda) anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile siklooksijenazıinhibe eden ajanların eş zamanlı kullanımı, genellikle geri dönüşümlü bir akut renal yetmezlikdahil, renal fonksiyonların daha fazla bozulmasına yol açabilir. Bu nedenle, bu kombinasyonlarkullanılırken özellikle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli veböbrek fonksiyonları, eş zamanlı tedavinin başlanmasını takiben ve daha sonra periyodik olarakizlenmelidir.

Yapılan bir çalışmada, telmisartan ile ramiprilin eş zamanlı kullanılması, ramipril ve ramiprilatın EAA

0-24maks

değerlerinde 2,5 kata kadar artışa yol açmıştır. Bu gözlemin klinik önemibilinmemektedir.

Pressör aminler (örneğin, noradrenalin):

Pressör aminlerin etkisi azalabilir.

Nondepolarizan iskelet kası gevşeticileri (örneğin, tubokürarin):

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid tarafından potansiyalize edilebilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (örneğin, probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini yükseltebilir, bu nedenle ürikozürik ilaçların dozununayarlanması gerekebilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozlarının arttırılması gerekebilir.Tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı, allopurinole bağlı hipersensitivite reaksiyonlarının insidansınıarttırabilir.

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilir. Eğer tedaviye kalsiyum desteklerinin veya kalsiyum tutucu ilaçların (örneğin, vitamin D tedavisi)eklenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu buna göreayarlanmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksid:

Beta-blokörler ve diazoksidin hiperglisemik etkisi, tiyazid grubu diüretik ilaçlar tarafından arttırılabilir.

Antikolinerjik ilaçlar:

Atropin, biperiden gibi antikolinerjik ilaçlar, gastrointestinal motiliteyi ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını arttırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler, amantadinin advers etki riskini arttırabilir.

Sitotoksik ilaçlar (örneğin, siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların renal atılımını azaltarak miyelosupresif etkilerini potansiyalize edebilir.

Farmakolojik özelliklerine dayanarak, şu ilaçların, telmisartan dahil tüm antihipertansiflerin hipotansif etkisini potansiyalize etmesi beklenebilir: baklofen ve amifostin.

Ayrıca alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar ortostatik hipotansiyonu arttırabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı, gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve

4.4).Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlaka gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımmın güvenli olduğu bilinen alternatif birantihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelik dönemi

MICARDISPLUS'ın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

ADE inhibitörlerinin birinci trimesterde kullanılması ile ortaya çıkan teratojenite riskine ait epidemiyolojik kanıtlar kesin sonuca ulaşmamıştır. Bununla birlikte riskteki küçük bir artış bileihmal edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile kontrollü epidemiyolojik verilerolmamakla birlikte, benzer riskler bu sınıf ilaçların tümü için söz konusu olabilir. Anjiyotensin IIreseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlaka gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayanhastalar, gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif bir antihipertansif tedaviyegeçirilmelidir. Gebelik tanısı konmuş ise, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhaldurdurulmalı ve uygun ise, alternatif bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılmasının, insanlarda fötotoksisiteye (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramniyoz,kafatası kemikleşmesinde gerilik) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinden itibarenanjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalınması halinde, böbrek fonksiyonlarının vekafatasının ultrasonografik kontrolü önerilir.

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonisti kullanan infantlar, hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4).

Hamilelik sırasında, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer. Hidroklorotiyazidinfarmakolojik etki mekanizması dikkate alındığında, ikinci ve üçüncü trimesterlerde kullanımı,föto-plasental geçişi bozabilir ve fötal ve neonatal etkilere (örneğin, ikter, elektrolit dengesindebozulmalar ve trombositopeni) neden olabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi bulunmaksızın, plazma hacminde azalma ve plasental hipoperfüzyon oluşturma riski nedeni ile, gestasyonel ödem, gestasyonelhipertansiyon veya preeklampside kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka hiçbir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar dışında, gebe kadınlarda esansiyel hipertansiyonda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme sırasında MICARDISPLUS kullanımı ile ilgili bir veri olmadığı için bu dönemde MICARDISPLUS kullanımı önerilmez. Emzirme döneminde, özellikle de yenidoğan ve preterminfantlar için, laktasyon dönemindeki güvenlilik profilinin daha iyi olduğu bilinen alternatif birtedaviye geçilmelidir.

Hidroklorotiyazid düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yüksek dozlarda tiyazidler yoğun diüreze neden olarak süt oluşumunu inhibe edebilir. Emzirme döneminde MICARDISPLUS kullanımıönerilmez. Eğer kullanılacaksa doz, mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Preklinik çalışmalarda telmisartan ve hidroklorotiyazidin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MICARDISPLUS, araba ve makine kullanma yeteneği üzerine etki edebilir. MICARDISPLUS kullanımı sırasında bazen baş dönmesi veya sersemlik ortaya çıkabilir. Hastalar, bu durumda arabave makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

En sık bildirilen yan etki baş dönmesidir. Seyrek olarak ciddi anjiyoödem oluşabilir (>1/10.000 ila <1/1000).

Telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu (835) ya da tek başına telmisartan (636) alan 1471 hastayı kapsayan randomize, kontrollü araştırmalarda, MICARDISPLUS ile bildirilen istenmeyenolayların bütünsel insidansı, tek başına telmisartan ile bildirilen olaylarla karşılaştırılabilirbulunmuştur. Advers reaksiyonlar ile doz arasında bağıntı belirlenmemiştir ve advers reaksiyonlarile hastaların cinsiyeti, yaşı ya da ırkı arasında bir korelasyon bulunmamıştır.

Advers reaksiyonların listesi

Tüm klinik çalışmalarda bildirilen ve telmisartan+hidroklorotiyazid kullanan grupta plaseboya göre daha sık (p<0,05) görülen advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıflamasına göreverilmiştir. Klinik çalışmalarda ortaya çıkmayan ancak etkin maddelerin her birinin tek başınauygulandığı durumlarda görüldüğü bilinen advers reaksiyonlar, MICARDISPLUS tedavisisırasında da görülebilir.

Advers etkilerin sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda advers etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Seyrek: Bronşit, farenjit, sinüzit

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Vertigo

Taşikardi, aritmiler Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne

Seyrek: Respiratuvar distres (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Diyare, ağız kuruluğu, flatulens

Seyrek: Abdominal ağrı, konstipasyon, dispepsi, kusma,gastrit

Hepatik fonksiyonlarda anormallik/karaciğer bozukluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Anjiyoödem (fatal olabilir), eritem, prurit, döküntü, hiperhidroz,

ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas spazmları, miyalji

S eyrek: Artralj i, kas krampl arı, kolda ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Seyrek: İnfluenza benzeri hastalık, ağrı

Kan ürik asit düzeyinde yükselme

Kan kreatinin düzeyinde yükselme, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme, karaciğer enzimlerinde yükselme

¹

: Pazarlama sonrası deneyimlere dayanır.

²

: Daha ayrıntılı bilgi için bkz.“Seçilen yan etkilerin tanımı”

Bileşenlerle ilgili ek bilgiler

Bileşenlerden herhangi biri ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonların, bu ürünle yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş bile olsa, MICARDISPLUS kullanımı ile görülme potansiyelivardır.

Telmisartan:

Plasebo ve telmisartan ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonlar benzer sıklıkta ortaya çıkmıştır.

Plasebo kontrollu klinik çalışmalarda telmisartan ile bildirilen advers reaksiyonların genel insidansı (%41,4) genellikle plasebo ile benzer (%43,9) bulunmuştur. Aşağıda, hipertansiyonnedeni ile veya >50 yaşlarda yüksek kardiyovasküler olay riski nedeni ile telmisartan tedavisi alanhastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar listelenmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Üst solunum yolu enfeksiyonu, sistit dahil üriner sistem enfeksiyonu

Seyrek: Fatal sonuçlanabilen sespis³

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Eozinofili, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Hipersensitivite, anafilaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Öksürük

Çok seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı³

Gastrointestinal hastalıklar:

Mide rahatsızlıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Egzema, ilaç erupsiyonu, toksik deri erupsiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Artroz, tendon ağrıları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal bozukluk (akut renal yetmezlik dahil)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar:

Seyrek: Hemoglobin düzeyinde azalma

³: Daha ayrıntılı bilgi için bkz. “Seçilen yan etkilerin tanımı”

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesinde bozulmayla sonuçlanabilecek hipovolemiye yol açabilir veya şiddetlenmesine neden olabilir (Bkz. 4.4).

Tek başına hidroklorotiyazid kullanılması ile bildirilen ve sıklığı bilinmeyen advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir:

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor: Siyaladenit

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş neoplazmlar (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz

hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bilinmiyor: Aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği yetmezliği, lökopeni,

nötropeni, agranülositoz,

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor:

Endokrin hastalıklar:

Bilinmiyor:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Hipomagnezemi HiperkalsemiHipokloremik alkaloz

Anoreksi, iştah azalması, elektrolit dengesinde bozulma, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipovolemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor:

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Sersemlik

Ksantopsi, akut miyopi, akut açı kapanması glokomu, koroidal efüzyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor:

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı

Bilinmiyor: Pankreatit,mide rahatsızlıkları

Hepato-bilier hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatoselüler sarılık, kolestatik sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Lupus benzeri sendrom, fotosensitivitereaksiyonları, deride

vaskülit, toksik epidermal nekroliz, eritema multiform

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmiyor: Güçsüzlük

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: İnterstisyelnefrit,renaldisfonksiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Ateş

Trigliseritlerin düzeyinde yükselme

Seçilen yan etkilerin tanımı

Hepatik fonksiyonlarda anormallik / karaciğer bozukluğu:

Telmisartanla elde edilen pazarlama sonrası deneyimlerde, hepatik fonksiyonlarda anormallik/karaciğer bozukluğu, çoğunlukla Japon hastalarda görülmüştür. Japon hastalarda buadvers reaksiyonların görülme olasılığı daha yüksektir.

Sepsis

PRoFESS çalışmasında, telmisartan kullanımı ile sepsis insidansında, plaseboya göre, artış gözlenmiştir. Bu durum tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı oluşabilir(Bkz. Bölüm 5.1).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Pazarlama sonrası deneyimlerde, telmisartan kullanan hastalarda interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiş ve bu vakalar zamansal olarak telmisartan alımı ile ilişkili bulunmuştur.Bununla birlikte bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Telmisartan ile insanlarda doz aşımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle uzaklaştırma oranı henüz bilinmemektedir.

Semptomlar:

Telmisartan aşırı dozu ile en belirgin belirtiler hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi, baş dönmesi, kusma, serum kreatinin düzeyinde yükselme ve akut renal yetmezlik de bildirilmiştir.Hidroklorotiyazid doz aşımlarında, aşırı diüreze bağlı olarak, elektrolit deplesyonu (hipokalemi,hipokloremi) ve hipovolemi görülür. Aşırı dozun en sık görülen belirti ve bulguları, mide bulantısıve somnolanstır. Hipokalemi nedeni ile kas krampları ve/veya eş zamanlı olarak dijital glikozidleriveya belirli antiaritmik ilaçların kullanılması ile ilişkili belirgin aritmiler görülebilir.

Tedavi:

Telmisartan hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hasta yakından izlenmelidir, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Müdahale, ilacın alınmasından itibaren geçen süreye ve semptomlarınşiddetine bağlıdır. Tavsiye edilen önlemler arasında kusturma ve/veya mide yıkanması bulunur.Aktif kömür kullanılması faydalı olabilir. Serum elektolitleri ve kreatinin düzeyleri sık aralıklarlaizlenmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa hasta supin pozisyonda tutulmalı, hızla tuz ve sıvıreplasmanı yapılmalıdır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler C09DA07

MICARDISPLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu maddelerin kombinasyonu additif birantihipertansif etkiye sahiptir, kan basıncında oluşturduğu düşme, bileşenlerin tek başınakullanılması durumunda oluşana göre daha fazladır. Günde bir kez alınan MICARDISPLUS,terapötik doz aralığında, kan basıncında etkili ve yumuşak bir düşme sağlar.

Etki mekanizması

Telmisartan oral yolla etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alttip 1(AT

ıı2

ve özellikleri daha az bilinen başka AT reseptörleridahil, diğer reseptörlere karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleribilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin II'nin bu reseptörlerüzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Telmisartan ile plazmaaldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insan plazma reninini inhibe etmez veya iyon kanallarınıbloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücüenzimi (kininase II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan adversreaksiyonları arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg'lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder ve48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübülermekanizmalarını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını, hemen hemen eşdeğer miktarlarda,direkt olarak arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi, plazma hacmini azaltır, plazma reninaktivitesini arttırır, aldosteron sekresyonunu arttırır, sonuç olarak, idrarla potasyum ve bikarbonatkaybı artar ve serum potasyumu azalır. Birlikte telmisartan kullanımı, muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı yoluyla, bu diüretiklerle ilişkili potasyum kaybınıtersine döndürme eğilimindedir. Hidroklorotiyazid ile diürez başlangıcı 2 saat içinde ortaya çıkar,doruk etki yaklaşık 4 saat içinde görülür ve etki 6-12 saat civarında kalıcı olur.

Farmakodinamik etkiler

Esansiyel hipertansiyon tedavisi

Telmisartanın ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basıncındaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4-8 hafta sonra elde edilir veuzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur. Antihipertansif etki, ilaç alındıktan sonraki 24 saat boyuncasürekli olarak devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonrakidozdan önceki 4 saati de kapsar. Bu durum maksimum etki noktasında ve bir sonraki dozdanhemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra çukur-pik oranları sürekli olarak %80'nin üzerindedir) yapılan ölçümlerle doğrulanmıştır.

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını düşürür. Telmisartanın antihipertansif etkiliği diğer antihipertansif ilaçsınıflarını temsil eden ajanların etkililiği ile karşılaştırılabilirdir (bu özelliği, telmisartanınamlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lisinopril ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda gösterilmiştir).

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesi değerlere geri döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidansının, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlıderecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli Tedavide Global SonlanımNoktası Araştırması) çalışması, telmisartan, ramipril ve telmisartan ve ramipril kombinasyonununkardiyovasküler sonlanımlar üzerindeki etkilerini, kardiyovasküler olaylar açısından risk altındakibir popülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, koroner arter hastalığı, inme, TIA, periferalarter hastalığı veya uç organ hasarı (örn: retinopati, sol ventriküler hipertrofi, makroalbüminüriveya mikroalbuminüri) bulunduğu kanıtlanmış Tip 2 diyabeti olan, 25620 hastada karşılaştırmıştır.

Hastalar şu üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; Telmisartan 80 mg (n= 8542), ramipril 10 mg (n= 8576), ya da telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n= 8502).Bu gruplar ortalama olarak 4,5 yıl boyunca gözlenmiştir.

Telmisartan, birincil birleşik sonlanım noktası olan, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokart enfarktüsü, fatal olmayan inme, veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatmadaazalma yönünden ramiprilile benzer etki göstermiştir. Birincil sonlanım noktası insidansıtelmisartan (%16,7) ve ramipril (%16,5) gruplarında benzer bulunmuştur. Telmisartan ile ramiprilikıyaslayan tehlike oranı 1,01 (%97,5 GA 0,93 - 1,1, p (üstünlük yok) = 0,0019, 1,13 sınırında)bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, telmisartan ve ramipril tedavisindeki hastalardasırasıyla %11,6 ve %11,8'dir.

Önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından telmisartan, ramipril ile benzeretkilikte bulunmuştur [0,99 (%97,5 GA 0,9-1,08), p(üstünlük yok)=0,0004]. Bunlar, ramipriliplasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study /Kardiyak Sonuçlanımların Önlenmesini Değerlendirme Çalışması) çalışmasındaki primersonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ADE inhibitörlerine toleransı olmayan hastaları randomize etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo (n=2972)gruplarının yer aldığı ONTARGET çalışmasındaki dahil edilme kriterlerine benzerdir. Her iki ilaçda standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme süresi 4 yıl ve 8 aydır. Birincil birleşiksonlanım noktasının (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü, ölümlesonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastanaye yatma) insidansındaistatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır [telmisartan grubunda %15,7 ve plasebogrubunda %17, tehlike oranı 0,92 (%95 GA 0,81-1,05, p= 0,22)]. Önceden belirlenmiş ikincilkompozit sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokartenfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartan plaseboya göre daha yararlı bulunmuştur[0,87 (%95 GA 0,76-1, p=0,048)]. Kardiyovasküler mortalite üzerinde bir yararla ilgili kanıtyoktur (tehlike oranı 1,03, %95 GA 0,85-1,24).

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi görenlere kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon ise telmisartan ile daha sık bildirilmiştir.

Telmisartan ve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasına kıyasla ek bir yarar sağlamamıştır. Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalitekombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon grubunda,hiperkalemi, renal yetmezlik, hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede daha yüksekbulunmuştur. Bu nedenle, telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kullanımı bu hasta grubundaönerilmez.

“Preventation Regimen For Effectively avoiding Second Strokes- İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri” (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakın zamanönce inme geçirmiş hastalarda, telmisartan ile sepsis insidansı, plasebo ile karşılaştırıldığında,daha yüksek bulunmuştur; %0,7'ye karşılık %0,49 [RR 1,43 (%95 güven aralığı 1 - 2,06)]. Fatalsepsis vakalarının insidansı telmisartan alan hastalar için (%0,33) plaseboya göre (%0,16) artmıştır[RR 2,07 (%95 güven aralığı 1,14 - 3,76)]. Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsisinsidansındaki artış tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortayaçıkabilir.

İki büyük, randomize kontrollu çalışma, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes), bir A^E inhibitörü ile bir anjiyotensin II reseptör blokörünün kombinekullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, bir kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalığı olan veya kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür.

VANEPHRON-D çalışması, Tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür. Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortaliteile ilgili anlamlı bir yarar göstermemiş, buna karşılık monoterapi ile kıyaslandığında, hiperkalemi,akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinde artma gözlenmiştir. Benzer farmakodinamiközellikleri göz önüne alındığında, bu sonuçlar diğer A^E-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri için de anlamlıdır. Bu nedenle, ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri,diyabetik nefropatili hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Aliskiren Çalışması, Kardiyovasküler ve Renal Hastalık Sonlanım Noktalarının Kullanıldığı Tip2 Diyabet) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya her iki hastalığıbirden olan tip 2 diabetes mellitus hastalarında, standart bir A^E-inhibitörü veya bir anjiyotensinII reseptör blokör tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek üzere tasarlanmıştır.Advers sonuç riskindeki artış nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda,plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarakdaha sık görülmüş ve ilgilenilen advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyonve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Epidemiyolojik çalışmalarda, hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin, kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonunun mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

Melanom dışı cilt kanseri

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ile melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doz-bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Bir çalışmanınpopülasyonu 71.533 bazal hücreli karsinoma (BHK) ve 8.629 skuamoz hücreli karsinoma (SHK)hastasını ve sırası ile karşılık gelen 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolü içermektedir.Yüksek hidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif), uyarlanmış OR BHK için 1,29 (%95GA:1,23-1,35) ve SHK için 3,98 (%95 GA: 3,68-4,31) ile ilişkilendirilmiştir. Gerek BHK gerekse

SHK için net bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Diğer bir çalışma, dudak kanseri ile (SHK) hidroklorotiyazid maruziyeti arasında olası bir ilişkiyi göstermiştir: 633 dudak kanserivakası 63.067 kontrol ile, bir risk seti örnekleme stratejisi kullanılarak eşleştirilmiştir. UyarlanmışOR 2,1 (%95 GA1,7-2,6) ile bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gösterilmiştir. Bu oran, yüksek doziçin (~25.000 mg) OR değeri 3,9'a (3-4,9) yükselmiş, en yüksek kümülatif doz için ise OR değeri(~100.000 mg) 7,7 (5,7-10,5) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı hipertansiyonda tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında MICARDIS PLUS ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu kaldırmıştır (Pediyatrik kullanımla ilgiliBölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, hidroklorotiyazid ile telmisartanın birlikte uygulanması, her iki etkin maddenin de farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etki göstermemektedir.

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartan: Oral uygulama sonrasında doruk telmisartan konsantrasyonlarına 0,5-1,5 saat içinde ulaşılır. 40 mg ve 160 mg dozlarında telmisartanın mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla %42 ve%58'dir. Yiyecekler telmisartanın biyoyararlanımını hafifçe azaltır; plazma konsantrasyon-zamaneğrisi altında kalan alan (EAA) 40 mg tablet ile yaklaşık %6, 160 mg dozdan sonra ise yaklaşık%19 oranında azalır. İster aç karnına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonrakiplazma telmisartan konsantrasyonları benzer düzeylerdedir. Eğri altı alandaki (EAA) bu küçükazalmanın terapötik etkide bir azalmaya neden olması beklenmez.

Telmisartan tekrarlı uygulamalarda plazmada belirgin bir birikim göstermez.

Hidroklorotiyazid: Oral MICARDISPLUS uygulamasından sonra doruk hidroklorotiyazid konsantrasyonlarına, yaklaşık 1-3 saat içinde ulaşılır. Hidroklorotiyazidin kümülatif renalatılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı %60 kadardır.

Dağılım:

Telmisartan esas olarak albumin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (>%99,5). Telmisartanın görünür dağılım hacmi yaklaşık 500 L'dirve dokularda ilave bir bağlanmaya işaret etmektedir.

Hidroklorotiyazid, plazmada proteinlere %68 oranında bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,831,14 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Telmisartan konjugasyon yoluyla metabolize olur ve farmakolojik olarak inaktif açilglukuronid oluşturur. Ana bileşiğin glukuronidi, insanlarda tanımlanan tek metabolittir. Tek doz ¹⁴C işaretlitelmisartan uygulamasından sonra glukuronid formu, plazmada ölçülen radyoaktivitenin yaklaşık%11'ini temsil eder. Sitokrom P450 izoenzimleri, telmisartan metabolizmasında rol oynamaz.

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid insanlarda metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Telmisartan:

Gerek intravenöz gerekse oral ¹⁴C işaretli telmisartan uygulamasından sonra, uygulanan dozun çoğunluğu (>%97), biliyer atılım yoluyla, feçes ile elimine edilmiştir. İdrarda yalnızca çok küçükmiktarlarda bulunur. Oral uygulamadan sonra telmisartanın total plazma klerensi, 1500 mL/dk'dandaha büyüktür. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü, 20 saatin üzerindedir.

Hi drokl orotiyazi d:

Hidroklorotiyazid neredeyse tamamen, değişmemiş olarak idrarla atılır. Oral dozun % 60 civarı, 48 saat içinde elimine edilir. Renal klerensi yaklaşık 250 - 300 mL/dk'dır. Hidroklorotiyazidinterminal eliminasyon yarı ömrü, 10-15 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Oral yoldan uygulanan telmisartanın farmakokinetiği, 20-160 mg arasında non-lineerdir ve artan dozlarda plazma konsantrasyonlarındaki (C

maksHastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlılar ve 65 yaşından genç olanlar arasında farklılık göstermez.

Cinsiyet:

Plazma telmisartan konsantrasyonları, genellikle kadınlarda erkeklerden 2-3 kat daha fazladır. Bununla birlikte klinik çalışmalarda, kadınlarda, kan basıncı cevabında ya da ortostatikhipotansiyon insidansında anlamlı bir artış tespit edilmemiştir. Herhangi bir doz ayarlaması gereklideğildir. Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarınaulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Renal atılım telmisartanın klerensine katkıda bulunmaz. Hafif-orta dereceli (kreatinin klerensi 3060 mL/dk, ortalama yaklaşık 50 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış hastalarda bir dozayarlaması gerekmez Telmisartan kandan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Böbrek fonksiyonlarıbozulmuş olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon hızı azalır. Ortalama kreatinin klerensi90 mL/dk olan hastalarda yapılan tipik bir çalışmada, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarılanmaömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 34saattir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, mutlak biyoyararlanımda yaklaşık %100'e varan bir artış gösterilmiştir. Karaciğer bozukluğu olanhastalarda eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ile yürütülen ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozların uygulandığı öncekipreklinik güvenlilik çalışmalarında, her bir maddenin tek başına uygulanması ile gözlenmiş olanetkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenen toksikolojik bulguların insanlardaki terapötikkullanım ile bir ilişkisi yoktur.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan klinik öncesi çalışmalardan da iyi bilinen toksikolojik bulgular şunlardır; kırmızı hücrelere ilişkinparametrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmalar, böbrek hemodinamiğindedeğişmeler (kan üre azotu ve kreatininde yükselme), plazma renin aktivitesinde yükselme,jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi ve mide mukozasında hasar. Gastrik lezyonlar,ağızdan serum fizyolojik suplemantasyonu ve hayvanların gruplar halinde barındırılması ileönlenebilir/azaltılabilir. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların,telmisartanın farmakolojik aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartanın toksik doz düzeylerinde yenidoğan yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı vegözlerinin açılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

Telmisartan

in vitro

çalışmalarda hiçbir mutajenisite ve ilgili klastojenik aktivite göstermemiştir ve sıçan ve farelerde herhangi bir karsinojenite belirtisi göstermemiştir. Hidroklorotiyazid ileyapılan çalışmalarda, bazı deneysel modellerde genotoksik ve karsinojenik etki yönünde bazıkuşkulu belirtiler gösterilmiştir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin insanlarda kullanımı ile eldeedilen kapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazid kullanımı ile neoplazmlarda artış arasında bir ilişkigöstermemiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili olarak bölüm 4.6'ya bakınız.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklıdır)

Magnezyum stearat Mısır nişastasıMeglumin

Mikrokristalize selüloz Povidon (K25)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sodyum hidroksit

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Sorbitol (E420)

6.2 Geçimsizlikler

MICARDISPLUS'ın bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ° C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korunması için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

MICARDISPLUS 80/12,5 mg tablet, PVA/Alu/PVC blister ambalajlarda 28 tablet içermektedir.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve digğer özel önlemler

MICARDISPLUS bütünlüğü bozulmamış blisteri içinde saklanmalıdır, çünkü tabletleri higroskopiktir. Tablet, blisterinden kullanmadan hemen önce çıkarılmalıdır. Bazen blisterambalajın dış yüzeyinin iç yüzeyden ayrıldığı görülebilir. Bu durumda herhangi bir şey yapmayagerek yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak edilmelidir.

RUHSAT SAHIBI

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbulTel.: (0 212) 329 1100Faks.: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

116/37

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 22.09.2004 Ruhsat yenileme tarihi: 21.12.2010

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ