Dafanib 140 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

DAFANİB 140 mg film kaplı tablet Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Her bir film kaplı tablet;

Etkin madde:

_140 mg

Dasatinib (susuz)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)........178,5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz - beyazımsı, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DAFANİB aşağıdaki koşullara sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozumu pozitif (Ph+) kronik evre kronik miyeloidlösemi (KML).

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere kronik, hızlanmış veya blastik evreKML.

- Önceki tedavilere dirençli veya intolere Ph+ akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve lenfoidblastik evre KML.

DAFANİB aşağıdaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konulmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil öncekitedavilere dirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML.

- Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konulmuş Ph+ ALL.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, löseminin tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkin hastalar

Kronik faz KML'de önerilen başl,ang^ dotz-uıgündeeb^;kâzıı10O mg dasatinib'dir.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evre (ileri evre) KML veya Ph+ ALL'de önerilen başlangıç dozu, günde bir kez 140 mg'dır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon (Ph+ KE-KML ve Ph+ ALL)

Çocuklar ve adölesanlarda dozaj vücut ağırlığına dayalıdır (Bkz. Tablo 1). Dasatinib, DAFANİB film kaplı tablet günde bir kez oral yoldan uygulanır.

Doz, vücut ağırlığındaki değişikliğe dayanarak 3 ayda bir veya gerekirse daha sık tekrar hesaplanmalıdır. Tablet formunun 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalardakullanılması önerilmez. Dozun bireysel hasta yanıtına ve tolerabiliteye göre artırılması veyaazaltılması önerilmektedir. Bir yaşından küçük çocuklarda DAFANİB kullanımı ile ilgili birdeneyim bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda DAFANİB tabletlerin önerilen günlük başlangıç dozu Tablo 1'de sunulmuştur.

Tablo 1: dozu

Ph+ KML-KE veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için DAFANİB tablet

Vücut ağırlığı (kg)^a	Günlük doz (mg)
10 ila < 20 kg	40 mg
20 ila < 30 kg	60 mg
30 ila < 45 kg	70 mg
en az 45 kg	100 mg

^aTabletin 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez.

Tedavinin süresi

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinikçalışmalarda, dasatinib tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadardevam etmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majörmoleküler yanıt (MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadedehastalığın sonucu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Dahasonra kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilavebir yıl süreyle uygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, DAFANİB 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ve 140 mg film kaplı tabletler bulunmaktadır. Dozun, hastanın yanıtına ve tolerabilitesine göreazaltılması veya arttırılması önerilir.

Doz artırımı

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde birkez 140 mg'a (kronik faz KML) veya günde bir kez 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL)

artırımına izin verilmiştir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalarda aşağıda Tablo 2'debelirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 2: Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalarda doz artışı

Doz (günlük maksimum doz)
	Başlangıç dozu	Yükseltme
Tablet	40 mg	50 mg
	60 mg	70 mg
	70 mg	90 mg
	100 mg	120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda DAFANİB kemoterapi ile birlikte uygulandığından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

Advers reaksiyonlar için dozun ayarlanması Miyelosupresyon

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyümefaktörü kullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 3'te ve Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalarda Tablo 4'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'lipediyatrik hastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragraftaaçıklanmaktadır.

Tablo 3: Yetişkinlerde nötropeni ve trombositopenide doz ayarlamaları

1 MNS > 1,0 x 10⁹/l ve trombositler >50 x 10⁹/l olana kadar tedavi kesilir.

2 Orijinal başlangıç dozu ile tedaviyekaldığı yerden devam edilir.

Eğer 7 günden daha uzun bir süre trombositler < 25 x 10⁹/l olur ve/veya < 0,5 x10⁹/l MNS nüks ederse,

1. aşama tekrarlanır ve ikinci epizod için tedavi günde bir kez 80 mg olarak düşük birdozla yeniden başlatılır. Üçüncü epizod içindoz günde bir kez 50 mg'a düşürülür (yenitanı almış hastalar için) ya da tedavi kesilir(imatinib dahil önceki tedaviye karşı dirençliya da intoleranslı hastalar için).

MNS < 0,5 x 10⁹/l ve/veyarombositler < 50 x10⁹/l

Kronik faz KML'li yetişkinler

(başlangıç dozu günde bir|t: kez 100 mg)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hızlanmış ve blastik	MNS < 0,5 x 10⁹/l ve/veya trombositler < 10 x	1 Sitopeninin lösemiye bağlı olupolmadığı kontrol edilir (kemik iliğiaspirasyonu veya biyopsi). 2 Sitopeni lösemiye bağlı değilse,tedavi MNS > 1,0 x 10⁹/l ve trombositler > 20x 10⁹/l olana kadar kesilip orijinal başlangıç
evrede KML ve Ph+		dozu ile tekrar başlatılır.
ALL'li yetişkinler		3 Sitopeni nüksederse, 1. aşama
(başlangıç dozu günde bir	10⁹/l	tekrarlanır ve tedavi
kez 140 mg)	10⁹/l	günde bir kez 100 mg (ikinci epizod) ya da günde bir kez 80 mg (üçüncü epizod) olanazaltılmış doz ile tekrar başlatılır. 4 Eğer sitopeni lösemi ile ilişkili ise, dozun günde bir kez 180 mg'a artırılmasıdeğerlendirilir.

MNS: mutlak nötrofil sayımı

Tablo 4: Ph+ KML-KE'H pediyatrik hastalarda nötropeni ve trombositopenide doz ayarlamaları

1. Eğer sitopeni 3 haftadan daha	Doz (günlük maksimum doz)
uzun sürerse, sitopeninin lösemiye	Orijinal
bağlı olup olmadığı kontrol edilir	başlangıç	Bir düzeyli	İki	düzeyli doz
(kemik iliği aspirasyonu veya	dozu	doz azaltma	azaltma
biyopsi).	Tablet 40 mg	20 mg		*
	60 mg	40 mg		20 mg
	70 mg	60 mg		50 mg
2. Sitopeni lösemiye bağlı değilse, tedavi MNS > 1,0 x 10⁹/l ve	100 mg	80 mg		70 mg
trombositler >75 x 10⁹/l olana
kadar kesilip orijinal başlangıç dozu veya azaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır. 3. Sitopeni nüksederse, kemik iliği aspiratı/biyopsisi tekrarlanır vetedavi azaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır.

MNS: mutlak nötrofil sayımı

*daha düşük tablet dozu mevcut değildir

Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalar için, tam hematolojik yanıt sırasında Derece >3 nötropeni veya trombositopeni tekrarlarsa, DAFANİB tedavisine ara verilmelidir ve tedavi daha sonra^azaltılmış ^{bir dozda tekrar}Bj^şl^atı^a^bÂ^fikt^Orta

ıı

s^itoP^{eni me}y^dana g^eldiğinde v^e

Belge Dcş^'n"' ¦turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için, hematolojik Derece 1 ila 4 toksisiteler için herhangi bir doz değişikliği önerilmez. Nötropeni ve/veya trombositopeni, bir sonraki tedavi bloğununun 14günden daha fazla gecikmesine yol açarsa, DAFANİB tedavisine ara verilmeli ve bir sonrakitedavi bloğu başlatıldığında aynı doz seviyesinde tedaviye yeniden başlanmalıdır. Nötropenive/veya trombositopeni devam ederse ve sonraki tedavi bloğu ilave 7 gün daha ertelenirse, blasthücreselliği ve yüzdesini değerlendirmek için bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmalıdır.Kemik iliği hücreselliği <%10 ise, DAFANİB tedavisine MNS >500/mcl (0,5 x 10⁹/l) olanadek ara verilmelidir; belirtilen düzeye erişildiğinde tedaviye tam dozda yeniden başlanabilir.Kemik iliği hücreselliği >%10 ise, DAFANİB ile tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

Hematolojik olmayan advers etkiler

Eğer DAFANİB ile orta şiddetli, derece 2 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, advers reaksiyon düzelinceye veya başlangıç noktasına dönünceye kadar tedaviye araverilmelidir. Eğer bu vaka ilk defa meydana geliyorsa tedaviye aynı dozda, tekrarlayan biradvers reaksiyonsa doz azaltılarak devam edilmelidir. Eğer dasatinib ile şiddetli, derece 3 veya4 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, advers reaksiyon düzelinceye kadar tedavidurdurulmalıdır. Bundan sonra, advers reaksiyonun başlangıçtaki şiddetine bağlı olaraktedaviye uygun şekilde azaltılmış bir dozla devam edilebilir. Günde 100 mg almış olan kronikfaz KML hastalarında, dozun günde bir kez 80 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonragünde 80 mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir. Günde 140 mg almış olan ilerifaz KML veya Ph+ ALL hastalarında, dozun günde bir kez 100 mg'a azaltılması vegerektiğinde daha sonra günde 100 mg'dan günde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir.Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan KML-KE'li pediyatrik hastalarda, yukarıdaaçıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri izlenmelidir.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, gerekirse, yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri uyarıncadoz bir düzey azaltılmalıdır.

Plevral efüzyon

Eğer plevral efüzyon teşhis edilirse, hasta muayene edilip, semptomları kaybolana veya başlangıca dönünceye kadar dasatinib tedavisine ara verilmelidir. Eğer epizod yaklaşık bir haftaiçerisinde düzelmezse, diüretikler veya kortikosteroidler veya her ikisinin de eşzamanlı olarakuygulandığı bir kür düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). İlk epizodun iyileşmesini takiben,dasatinibin aynı doz düzeyinde tekrar tedaviye alınması düşünülmelidir Daha sonra meydanagelen bir epizodun iyileşmesinin ardından dasatinib, bir doz düzeyi kadar azaltılmak suretiyletekrar tedaviye dahil edilir. Şiddetli (derece 3 veya 4) bir epizodun düzelmesini takiben, olayınbaşlangıçtaki şiddetine bağlı olarak tedaviye, uygun şekilde, azaltılmış bir dozla devamedilebilir.

BelgenGüçlü inhib^itöKler'ininMşzamaab^hullamminayöneikkdoz^ye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ve greyfurt suyunun DAFANİB ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Mümkünse, enzim inhibisyon potansiyeli çok düşük olan veyaolmayan alternatif bir eşzamanlı ilaç seçilmelidir. DAFANİB'in güçlü bir CYP3A4 inhibitörüile kullanılması gerekirse, dozun aşağıdaki şekilde azaltılması düşünülmelidir:

• günlük 140 mg DAFANİB tablet alan hastalar için günde 40 mg.

• günlük 100 mg DAFANİB tablet alan hastalar için günde 20 mg.

• günlük 70 mg DAFANİB tablet alan hastalar için günde 20 mg.

Günlük 60 mg veya 40 mg DAFANİB alan hastalar için, DAFANİB dozuna CYP3A4 inhibitörü ile tedavi sonlandırılana kadar ara verilmesi düşünülmelidir. DAFANİB tedavisine tekrarbaşlamadan önce inhibitör dozu durdurulduktan sonra yaklaşık 1 haftalık arınma dönemibırakılmalıdır.

DAFANİB için azaltılmış bu dozların, eğri altı alanı (EAA) CYP3A4 inhibitörleri olmadan gözlenen aralığa ayarlaması öngörülmektedir ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alanhastalarda bu doz azaltmaları ile klinik veriler mevcut değildir. DAFANİB tedavisi doz azaltmasonrasında tolere edilmezse, güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi durdurulmalı veya inhibitörsonlandırılana kadar DAFANİB tedavisine ara verilmelidir. İnhibitör sonlandırıldıktan sonraDAFANİB dozu yükseltilmeden önce yaklaşık 1 hafta arınma dönemi bırakılmalıdır.

Uygulama şekli:

DAFANİB oral yoldan uygulanmalıdır.

Film kaplı tabletler, dozlama bütünlüğünü korumak ve dermal maruziyet riskini en aza indirmek için ezilmemeli, kesilmemeli veya çiğnenmemeli; bütün olarak yutulmalıdır.Dağılmış bir tablet alan hastaların maruziyeti bütün bir tableti yutanlara göre daha düşükolduğundan film kaplı tabletler dağılmamalıdır. DAFANİB yemeklerle birlikte veya aç karnaalınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). DAFANİB greyfurtveya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Yaşlılar:

Bu hasta popülasyonunda klinik olarak anlamlı yaşla ilgili farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda özel bir doz önerisine gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Dasatinib ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (yeni tanı almış kronik faz KML hastaları ile yapılan çalışmaya serum kreatininkonsantrasyonu normal aralığın üst sınırının > 3 katı olan hastalar alınmamış, önceki imatinibtedavisine dirençli ya da intoleransı olan kronik faz KML hastalarında yapılan çalışmalara daserum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1,5 katı olan hastalar çalışmalaraalınmamıştır) Dasatinibin ve metabolitlerinin renal klirensi < %4 olduğu için, böbrekyetmezliği olan hastalarda total, vücut klirensinde bir azalma beklenmez.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysKaraciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, DAFANİB karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinibe veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. (bkz. Bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler

;

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerineşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eşzamanlıkullanımı dasatinib etkinliğini artırabilir. Bu yüzden, DAFANİB alan hastalarda güçlü birCYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum

içerenbitkisel preparatlar) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıpterapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak artırabilir. Bundan dolayı, DAFANİB alanhastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulaması seçilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn. famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn. omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımıdasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleriönerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (bkz. Bölüm 5.2). Bu klinikçalışmanın sınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırkendikkatli olunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonlar

Miyelosupresyon

„ . ............

-- Bu belge

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

DAFANİB tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemde vedaha sık meydana gelmektedir. Dasatinib monoterapisiyle tedavi edilen ileri faz KML veya Ph+ALL'li yetişkin hastalarda ilk iki ay her hafta tam kan sayımı (TKS) yapılmalı, daha sonra aylıkolarak veya klinik olarak endike olması halinde devam edilmelidir. Yetişkin ve pediyatrikkronik faz KML hastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 aydabir veya klinik olarak endike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır. Kemoterapi ilekombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, her bir kemoterapibloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olan şekilde tam kan sayımıgerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında, iyileşme gözlenenekadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Miyelosupresyongenellikle tersine çevrilebilirdir ve genellikle dasatinib'in geçici olarak kesilmesi veya dozuazaltılarak tedavi edilmektedir.

Kanama

Kronik faz KML hastalarındaki (n=548) dasatinib alan 5 hastada (%1) derece 3 veya 4 kanama meydana gelmiştir. Dasatinibin önerilen dozunu almakta olan ileri faz KML hastaları (n=304)ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %1'inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS) kanamasıgörülmüştür. Bir vaka ölümle sonuçlanmış ve CTC (Ortak Toksisite Kriterleri) derece 4trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. İleri faz KML hastalarının %6'sında derece 3 veya 4gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir.İleri faz KML hastalarının %2'sinde başka derece 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Buhastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak derece 3 veya 4 trombositopeni ileilişkilidir (bkz. bölüm 4.8). Buna ek olarak,

in vitroin vivo

trombosit çalışmaları, dasatinibtedavisinin trombosit aktivasyonunu tersine çevrilebilir şekilde etkilediğini göstermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu

DAFANİB sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavi grubundaki 13hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) derece 3 veya 4 sıvı retansiyonubildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Dasatinib ile tedavi edilen ve önerilen dozda Dasatinib almaktaolan kronik faz KML hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonugörülmüştür. Önerilen dozda Dasatinib almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304)yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %7'sinde ve %1'inde bildirilen derece 3 veya 4plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların %8'inde derece 3 veya 4 sıvı retansiyonubildirilmiştir. Bu hastalarda derece 3 veya 4 pulmoner ödem ve pulmoner hipertansiyon her biri%1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Derece 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen

tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil

destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük, perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliğigörülme olasılığı genç hastalardan daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraks vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak PAH (sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri deiçermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen herhastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalıkrisk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonradispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğerinfiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji dışı adversreaksiyonların tedavisi önerilerine göre (bkz. Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinibdozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşmesağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanıkoymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse,dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinibtedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinikparametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması

In vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındayapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'erhastada advers reaksiyon olarak (<%1) QTc uzaması bildirilmiştir.

Başlangıca göre QTcF'teki medyan değişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3,0 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilen hastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavigrubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olanortalama değişiklik, Fridericia yöntemi (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniye; başlangıçtan itibaren bütünortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (bkz. bölüm 4.8).Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalardadasatinib alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Yirmibir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda DAFANİB dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi bvıey|üJhipQffiagftezg^li,zaken^nital uzun QT sendromlu, anti-

doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. DAFANİB uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar

Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize bir çalışmada incelenmiştir.dasatinib tedavisi alan hastalarda, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu,perikardiyal efüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibikardiyak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıkhikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü (ör.hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. geçmişte perkütan koroner girişim,belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırı terlemegibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygunşekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eğer bu klinik belirtiler ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri ve alternatif KML'ye özgü tedavi ihtiyacını göz önünde bulundurmalarıönerilmektedir. Düzelme sonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel birdeğerlendirme yapılmalıdır. Hafif/orta şiddetli olaylarda (Derece < 2) dasatinibe başlangıçdozunda devam edilebilir ve şiddetli olaylarda (Derece > 3) ise doz düzeyi azaltılarak (bkz.Bölüm 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devam eden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroaniiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, dasatinib için bireysel olgu raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). DAFANİB alan birhastada TMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, DAFANİB tedavisisonlandırılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmaküzere TMA için kapsamlı bir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesiile bağlantılı olarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, DAFANİB tedavisi tekrarbaşlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.

DAFANİB tedavisine başlanmadan önce, , hastalar HBV .enfeksiyonu açısından test edilmelidir.

İmatinib'e dirençli/tolere edemeyen Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalarda Dasatinib ile yapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Derece 3 Büyüme Geriliği). Bu 6 vakaepifiz füzyonunda gecikme, osteopeni, büyüme geriliği ve jinekomasti vakalarını içermiştir(bkz. bölüm 5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık bağlamında yorumlanması zordur veuzun dönem takibi gerekmektedir.

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib'in incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ileilişkili kemik büyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Derece 1osteopeniydi.

Klinik çalışmalarda, dasatinib ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme geriliği gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Maksimum 2 yıllık tedaviden sonra, beklenen boy uzunluğunda,beklenen kilo ve VKİ'yi etkilemeden ve hormon anormallikleri veya diğer laboratuvarparametreleriyle bir ilişki olmaksızın, tek başına kemoterapi kullanımıyla gözlemlenenle aynıderecede bir düşüş eğilimi gözlemlenmiştir. Pediyatrik hastalarda kemik büyümesi vegelişiminin izlenmesi önerilir.

Yardımcı maddelerLaktoz:

Bu tıbbi ürünün her bir tablette 178,5 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemiolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarım artırabilen aktif maddeler

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn. ketokonazol,itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eşzamanlıkullanımı dasatinib'e maruziyeti artırabilir. Dolayısıyla, DAFANİB alan hastalarda kuvvetli birCYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96uoran,ıgdaiibagla0ıtrmD8satiifflibinırproteinlere bağlanan diğer tıbbi

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

ürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin 8 akşam üst üste 600 mg olarak uygulanmasından sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'sı %82 azalmıştır. KezaCYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn. deksametazon, fenitoin,karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayı hızlandırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarınıdüşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile DAFANİB'in eşzamanlıkullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğuhastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünler kullanılmalıdır. Zayıf bir CYP3A4indükleyicisi olan deksametazonun dasatinib ile eşzamanlı kullanımına izin verilmektedir;dasatinib EAA'sının deksametazonla birlikte kullanıldığında yaklaşık %25 azalmasıbeklenmektedir ve bu düşüşün klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Histamin-2 antagonistleri ve ^proton ^pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn. famotidin ve omeprazol) tarafından gastrik asit sekresyonunun uzun süreli baskılanması muhtemelendasatinib maruziyetini azaltacaktır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tekdoz dasatinib'ten 10 saat önce famotidin uygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mgomeprazol dozunun ardından tek bir 100 mg'lik dasatinib dozunun uygulanması dasatinibinEAA'sını %43, Cmaks değerini ise %42 azaltmıştır. Dasatinib tedavisi alan hastalarda H2antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.4).

Antasitler:

Klinik olmayan veriler dasatinibin çözünürlüğünün pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksit'in dasatinib ile eşzamanlı kullanımısonucu tek doz dasatinib'in EAA'sı %55 ve Cmaks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek dozdasatinib'ten 2 saat önce uygulandığı zaman dasatinib'in konsantrasyonunda ya da alımındaönemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler dasatinib'ten en erken 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

DAFANİB'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini artırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu birCYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmaks alımını sırasıyla %20 ve %37artırmıştır. Bu etkinin çoklu dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen ,CYP3A4 substratları (örn., astemizol,

^

Bu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.^

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) DAFANİB alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

In vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar DAFANİB ile tedavi görürken etkili kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileride dahil olmak üzere konjenitalmalformasyonlara sebep olabileceği beklenmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üremetoksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe DAFANİB, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer DAFANİB gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşı karşıya bulunduğupotansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Dasatinib'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dasatinib hakkındaki fizikokimyasal ve mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, ilacınanne sütüne geçtiğine işaret ettiğinden, emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardıedilemez.

DAFANİB ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkekhastalara spermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, DAFANİB'in fertilite üzerindekiolası etkileri hakkında bilgi vermelidir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAFANİB'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi çok düşüktür. Dasatinib sersemlik ya da bulanık görmeye sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırkendikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda açıklanan veriler klinik çalışmalarda 324 yeni tanı almış kronik faz KML, 2388 imatinib'e dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasınıve 188 pediyatrik hastayı içeren hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak DAFANİB'emaruziyetini yansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını da içeren 2712 hastada medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralığında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KMLhastalarında yapılan randomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618yetişkin kronik faz KML hastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0 ila 92,9 ay aralığında)olmuştur. 1094 yetişkin ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavisüresi 6,2 ay (0-93,2 ay aralığında) idi. Pediyatrik çalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3ay olmuştur (0 ila 99,6 ay aralığında). Dasatinib ile tedavi edilen 130 kronik faz pediyatrikKML hastasını içeren alt grupta medyan tedavi süresi 42,3 ay (0,1 ila 99,6 ay aralığında)olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyonyaşamış ve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda Dasatinibin genel güvenlilik profili, formülasyondan bağımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadecepediyatrik popülasyonda perikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmonerhipertansiyon bildirilmemiştir. Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrikhastanın 2'sinde (%1,5) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.

Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde tek ajanlı tedavi olarak dasatinib alan hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bureaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ilâ < 1/100); seyrek(>1/10.000 ilâ < 1/1.000); bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketle tahminedilemiyor).

nmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen , etkiler azalan .şiddete göre gösterilmiştir.

^ Bu belge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.»

Belge DoEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın :Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın :Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu

enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu (sitomegalovirüs -CMV dahil), enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporları dahil),

Bilinmiyor :Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın :Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın :Febril nötropeni

Yaygın olmayan :Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek :Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Seyrek :Anafilaktik şok

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan :Hipotiroidizm

Seyrek :Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın :İştah rahatsızlıkları^a, hiperürisemi

hipoalbüminemi,

Yaygın olmayan :Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hiperkolesterolemiSeyrek:Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın :İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan :Anksiyete, konfüzyonal durum, kararsızlık, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan Seyrek

:Baş ağrısı
:Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans

:MSS kanaması *^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğu :Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit,VII. sinir felci, demans, ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın : Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil),

kuru göz

Belge Do^HY3s H^ıp^; ¦gov.tr/saglik-titck-ebysKulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın :Tinnitus

Yaygın olmayan :İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıkları

:Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu*^c, perikardiyal efüzyon*, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar:Miyokard infarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil)*,elektrokardiyogramda QT uzaması*, perikardit, ventriküler aritmi(ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris, kardiyomegali,elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı:Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest,elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalığı,plöroperikardit
:Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan SeyrekBilinmiyor

:Hemoraji*^d

:Hipertansiyon, ateş basması :Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz:Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris:Trombotik mikroanjiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan
Seyrek
Bilinmiyor

:Plevral efüzyon*, dispne
:Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük

:Pulmoner arter hipertansiyonu, bronkospazm, astım, şilotoraks* :Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu:İntersitisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın Yaygın

:Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

: Gastrointestinal kanama*, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karındagerginlik, oral yumuşak doku bozukluğu

:Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit)*, anal fissür, disfaji, gastroözofageal reflühastalığı

:Protein kaybettiren gastroenteropati, ileus, anal fistül :Fatal gastrointestinal hemoraji*

Yaygın olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Yaygın olmayan :Hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

:Deri döküntüsü^e
:Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis
:Nötrofüik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deri ülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantareritrodizestezi sendromu, saç hastalığı:Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozu:Stevens-Johnson Sendromu^f

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek

Kas-iskelet ağrısı^g
Artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artritEpifiz füzynunda gecikme^h, büyüme geriliği^h

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan :Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil),

proteinüri

Bilinmiyor :Nefrotik sendrom

sık idrara çıkma,

Gebelik, pueperiyum ve perinatal rahatsızlıklar

Seyrek :Düşük (bebek)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan :Jinekomasti, menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan Seyrek

:Periferik ödemⁱ, yorgunluk, pireksi, yüzde ödem^j:Asteni, ağrı, göğüs ağrısı, genel ödem*^k, titremeler:Halsizlik diğer yüzeysel ödemler^l: Yürüme bozukluğu

Araştırmalar

Yaygın
Yaygın olmayan

:Kilo azalması, kilo artışı

:Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın :Kontüzyon (Ezik/çürük)

^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknöidhgfflorajif'subdurafhftmaiomvesubdural hemoraji dahil

^c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sağ ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kronik kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyakyetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalmave ventriküler yetmezlik, sol ventriküler yetmezlik, sağ ventriküler yetmezlik, ventriküler hipokinezi dahil.^d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinalbozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.

^e İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungal döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis, döküntü, eritematöz döküntü, folikülerdöküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstülerdöküntü, veziküler döküntü, deride eksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon,vezikülöz ürtiker vevaskülitik döküntü dahil.

^f Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz advers reaksiyonların dasatinib veya eşzamanlı ilaçlar ile doğrudan ilgili olup olmadığı belirlenememiştir.^g Tedavi sırasında veya kesildikten sonra bildirilen kas-iskelet ağrısı^h Sıklık, pediyatri çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiştir.ⁱ Gravitasyonel ödem, lokalize ödem, periferik ödem

^j Konjonktival ödem, ağız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, yüzde şişkinlik dahil.

^k Aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik, ödem, kardiyak hastalığa bağlı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.

' Genital şişlik, yara yeri ödemi, genital ödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, deride şişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik.

* Ayrıntılı bilgi için, "Seçili advers reaksiyonların tanımlanması" bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması:

Miyelosüpresyon

Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemde ve dahasık meydana gelmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Dasatinib alan hastalarda peteşi ve epistaksisten derece 3 veya 4 gastrointestinal kanama ve MSS kanamasına kadar değişen ilaçla ilişkili advers kanama reaksiyonları bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4).

Sıvı retansiyonu (tutulumu)

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödem ile birlikte veya birlikte olmayan perikardiyal efüzyon gibi çeşitli advers reaksiyonlar toplu şekilde sıvı retansiyonu (tutulumu)olarak tanımlanabilir. Yeni tanı konulmuş kronik faz KML çalışmasında en az 60 aylık takiptensonra, dasatinib ile ilişkili sıvı tutulumu advers reaksiyonları plevral efüzyon (%28), yüzeyelödem (%14), pulmoner hipertansiyon (%5), genel ödem (%4) ve perikardiyal efüzyonu (%4)içermiştir. Hastaların <%2'sinde konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyon ve pulmonerödem bildirilmiştir.

Zaman içinde dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun kümülatif oranı (tüm dereceler) 12 ayda %10, 24 ayda %14, 36 ayda %19, 48 ayda %24 ve 60 ayda %28 idi. Dasatinib tedavisi görmüş

^oi^{an to}pi^{am 46} h^{astada te}k^rar^a^yanR^le¥ça^lie^füzyfiftımeya^dafflag^elmiş^tir. ^{17 hastada 2 a}yn ^adv^ers

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

reaksiyon, 6 hastada 3 advers reaksiyon, 18 hastada 4 ila 8 advers reaksiyon ve 5 hastada > 8 plevral efüzyon episodu meydana gelmiştir.

İlk dasatinib ile ilişkili derece 1 veya 2 plevral efüzyona kadar geçen medyan süre 114 hafta idi (aralık: 4 ila 299 hafta). Plevral efüzyon yaşayan hastaların %10'undan azında, dasatinib ileilişkili şiddetli (derece 3 veya 4) plevral efüzyonlar mevcuttur. Dasatinib ile ilişkili derece > 3plevral efüzyonun ilk kez oluşmasına kadar geçen medyan süre 175 haftadır (aralık: 114 ila 274hafta). Dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun medyan süresi (tüm dereceler) 283 gündür (~40hafta).

Plevral efüzyon dasatinib tedavisine ara verilerek sıklıkla tersine çevrilebilir ve diüretikler veya diğer uygun destekleyici bakım önlemleri kullanılarak kontrol altına alınabilirdi (bkz. Bölüm4.2 ve 4.4). İlaçla ilişkili plevral efüzyon yaşayan dasatinib tedavisi görmüş hastaların (n=73)45'inde (%62) hastada doza ara verilmiş ve 30'unda (%41) doz azaltılmıştır. Ek olarak, 34 hasta(%47) diüretik, 23 hasta (%32) kortikosteroid ve 20'si (%27) hem kortikosteroid hem dediüretik tedavisi almıştır. Dokuz hastaya (%12) terapötik torasentez uygulanmıştır.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %6'sında ilaçla ilişkili plevral efüzyon nedeniyle tedavi kesilmiştir. Plevral efüzyon, hastaların bir yanıt elde etme kabiliyetini bozmamıştır. Plevralefüzyon yaşayan dasatinib ile tedavi edilen hastalar arasında, doza ara verilmesi veya dozayarlamalarına rağmen %96'lık bir bölüm bir cCCyR, %82 bir MMR ve %50'si bir MR4.5 eldeetmiştir.

Kronik evre KML ve ileri evre KML veya Ph+ ALL hastaları ile ilgili ayrıntılı bilgi için bölüm 4.4'e bakınız.

Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraks vakaları bildirilmiştir. Bazı şilotoraks vakaları; dasatinib'in kesilmesi, ara verilmesi veya doz azaltması ile düzelmiştir, ancak çoğuvaka da ek tedavi gerektirmiştir.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

Dasatinibe maruz kalımla ilişkili olarak PAH (sağ kalp kateterizasyonuyla doanmış prekapiller pulmoner arteriyel hipertansiyon) bildirilmiştir. Vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlanmasından sonra, bir yılı aşan tedavi süreleri de dahil olacak şekildebildirilmiştir. Dasatinib tedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla eşzamanlı ilaçlaralmaktaydı veya altta yatan malign hastalığın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısıalan bazı hastalarda, dasatinib tedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinikparametrelerde iyileşmeler olduğu görülmüştür.

QT Uzaması

Yeni tanı konulmuş kronik evre KML'li hastalarda yapılan Faz III çalışmada, dasatinib ile tedavi edilen bir hasta (<%1) en az 12 aylık takipten sonra bir QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır(bkz. bölüm 4.4). Başka hiçbir hastada en az 60 aylık takipten sonra QTcF > 500 milisaniyebildirilmemiştir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen hastalarda yapılan 5 adet Faz II çalışmasında, günde iki defa dasatinib 70 mg alan 865 hastada belirtilen zaman noktalarındabaşlangıçta ve tedavi sırasında tekrarlı EKG'ler çekilmiş ve merkezi olarak değerlendirilmiştir.QT aralığı, Fridericia yöntemi ile kalp hızı için düzeltilmiştir. Sekizinci günde tüm doz sonrasızaman noktalarında, QTcF aralığında başlangıca kıyasla ortalama değişiklikler 4 - 6 milisaniyeve ilişkili %95 üst güven aralığı < 7 milisaniye idi. Klinik çalışmalarda dasatinib alan öncekiimatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen 2182 hastadan 15'i (%1) advers reaksiyonolarak bildirilen QTc uzaması yaşamıştır. 21 hasta (%1) QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (bkz.Bölüm 4.4).

Kardiyak advers reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar için risk faktörleri bulunan veya kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar, kardiyak disfonksiyon işaret ve belirtileri için dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun şekildedeğerlendirilerek tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'larla ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans gösteren kronik evre KML'li hastalarda yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi 30 ay), plevral efüzyonve konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyon insidansı günde bir kez dasatinib 100 mgalan hastalarda, günde iki kez dasatinib 70 mg alan hastalara kıyasla daha düşüktü.Miyelosupresyon da günde bir kez 100 mg tedavi grubunda daha düşük sıklıkla bildirilmiştir(aşağıdaki laboratuvar testi anormallikleri bölümüne bakınız). Günde bir kez 100 mg grubundamedyan tedavi süresi 37 ay (1-91 ay aralığında) idi. Günde bir kez 100 mg önerilen başlangıçdozunda bildirilen seçili advers reaksiyonların kümülatif oranı Tablo 5a'da gösterilmektedir.

Tablo 5a: Faz 3 doz optimizasyon çalışmasında bildirilen seçili advers reaksiyonlar (imatinib'e direnç veya intolerans gösteren kronik evre KML)^aEn az 7 yıl takipEn az 2 yıl takipEn az 5 yıl takipDerece3/4Derece3/4Tüm

derecelerTüm

derecelerDerece3/4

Belge Do

İleri evre KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında, medyan tedavi süresi hızlanmış evre KML'de 14 ay, miyeloid blastik KML'de 3 ay, lenfoidblastik KML'de 4 ay ve Ph+ ALL'de 3 ay olmuştur. Tavsiye edilen başlangıç dozu olan gündebir kez 140 mg ile bildirilen seçili advers reaksiyonlar Tablo 5b'de gösterilmektedir. Günde ikikez 70 mg'lık rejim de incelenmiştir. Günde bir kez 140 mg'lık rejim, günde iki kez 70 mg'lıkrejim ile benzer bir etkililik profili, ancak daha olumlu bir güvenlilik profili sergilemiştir.

Tablo 5b: Faz III doz optimizasyon çalışmasında bildirilen advers olaylar: İleri evre KML ve Ph+ ALL^a

^a İki yıllık çalışma takibinde günde bir defa 140 mg önerilen başlangıç dozu (n=304) popülasyonunda bildirilen Faz 3 doz optimizasyonu çalışması bulguları.

^bVentriküler disfonksiyon, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diastolik disfonksiyon, azalan ejeksiyon fraksiyonu ve ventriküler yetmezliği içerir.

Ek olarak, dasatinib'in kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığı 161 pediyatrik Ph+ ALL hastasında iki çalışma yapılmıştır. Pivot çalışmada, 106 pediyatrik hasta sürekli doz rejimiile kemoterapi ile birlikte dasatinib almıştır. Destekleyici bir çalışmada, 55 pediyatrik hastanın35'i aralıklı doz rejimi ile kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alırken (iki haftalıktedaviyi takiben bir ila iki haftalık ara) 20 hasta sürekli doz rejimi ile kemoterapi ilekombinasyon halinde dasatinib almıştır. Sürekli doz rejimi ile dasatinib alan 126 pediyatrik Ph+ALL hastasında, medyan tedavi süresi 23,6 aydır (1,4 ila 33 ay aralığında).

Sürekli doz rejimi alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasından 2'si (%1,6) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar yaşamıştır. Bu iki pediyatrik çalışmada sürekli doz rejimindekihastaların >%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 6'da gösterilmektedir. Plevralefüzyon bu hastaların 7'sinde (%5,6) bildirildiğinden tabloya dahil edilmemiştir.

Tablo 6: Kemoterapi ile kombinasyon halinde sürekli doz rejiminde dasatinib alan pediyatrik Ph+ ALL hastalarının >%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar (N=126)^a

Laboratuvar test anormallikleriHematoloji

Faz III yeni tanı konulmuş kronik evre KML çalışmasında, dasatinib alan hastalarda en az 12 aylık takipten sonra aşağıdaki derece 3 veya 4 laboratuvar anormallikleri bildirilmiştir:nötropeni (%21), trombositopeni (%19) ve anemi (%10). En az 60 aylık takipten sonra,nötropeni, trombositopeni ve aneminin kümülatif oranı sırasıyla %29, %22 ve %13 idi.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda derece 3 veya 4 miyelosupresyon yaşayan yeni tanı konulmuş kronik evre KML hastalarında doza kısa süre ara verilmesi veya dozunazaltılmasından sonra iyileşme görülmüş ve 12 aylık takipte hastaların sadece %1,6'sındadozun kalıcı olarak kesilmesi gerekmiştir. En az 60 aylıktan takipten sonra, derece 3 veya 4miyelosupresyon nedeni ile tedaviyi kalıcı olarak kesenlerin kümülatif oranı %2,3 idi.

Önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans gösteren KML'li hastalarda sitopeniler (trombositopeni, nötropeni ve anemi) tutarlı bir bulgu olmuştur. Ancak, sitopeniler açık şekildehastalık evresine bağlı olarak meydana gelmiştir. Derece 3 ve 4 hematolojik anormalliklerinsıklığı Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans göstermeyen KML'li hastalarda yapılan klinik çalışmalarda CTC derece 3/4 hematolojik laboratuvaranormallikleri^

Günde bir kez 100 mg ile tedavi edilen hastalar arasında derece 3 veya 4 sitopenilerin kümülatif oranı aşağıdakileri içerecek şekilde 2. ve 5. yıllarda benzer olmuştur: nötropeni (%35 karşısında%36), trombositopeni (%23 karşısında %24) ve anemi (%13 karşısında %13).

Derece 3 veya 4 miyelosupresyon yaşayan hastalarda, doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonra iyileşme görülmüş ve hastaların sadece %5'inde dozun kalıcı olarakkesilmesi gerekmiştir. Hastaların çoğu tedaviye ilave miyelosupresyon kanıtı olmadan devametmiştir.

Biyokimya

Yeni tanı almış kronik evre KML çalışmasında, 12 aylık takip sonrasında dasatinib ile tedavi

kreatinin ve bilirubinde derece 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. En az 60 aylık izlem sonrasında, derece 3 veya 4 hipofosfatemi için kümülatif oran %7, derece 3 veya 4 kreatinin ve bilirubinartışları %1 olmuş ve derece 3 veya 4 transaminaz artışları %1 olarak kalmıştır.

Hiçbir durumda bu biyokimyasal laboratuvar parametrelerinden dolayı dasatinib tedavisinin kesilmesine gerek olmamıştır.

2 yıllık izlem

Kronik evre KML hastalarında (imatinib'e dirençli veya intoleranslı) transaminazlarda veya bilirubinde derece 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir; ancak artışlar, ileri evre KML ve Ph+ ALLhastalarının %1 ila %7'sinde artan sıklıkta bildirilmiştir. Bu durum genellikle doz azaltma veyailaca ara verilmesiyle kontrol altına alınmıştır. Kronik evre KML'de Faz III doz optimizasyonçalışmasında, dört tedavi grubunda benzer düşük insidansa sahip hastaların < %1'indetransaminazlar veya bilirubinde derece 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir.

İleri evre KML ve Ph+ALL'de Faz III doz optimizasyonu çalışmasında, tedavi gruplarındaki hastaların %1 ila %5'inde transaminazlar veya bilirubinde derece 3 veya 4 yükselmelerbildirilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve normal başlangıç düzeylerine sahip hastaların yaklaşık %5'i çalışma süresince bir noktada derece 3 veya 4 geçici hipokalsemi yaşamıştır. Geneldekalsiyumdaki azalmanın klinik semptomlarla ilişkisi olmamıştır. Derece 3 veya 4 hipokalsemigeliştiren hastalar genellikle oral kalsiyum takviyesiyle iyileşmişlerdir. Tüm evrelerdeki KMLhastalarında derece 3 veya 4 hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiş, ancakmiyeloid veya lenfoid blastik evre KML ve Ph+ ALL hastalarında artan sıklıkta bildirilmiştir.Derece 3 veya 4 kreatinin artışları kronik evre KML hastalarının < %1'inde bildirilmiş, ilerievre KML hastalarının %1 ila %4'ünde ise artan sıklıkta bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Ph+ kronik evre KML hastalarına tek ajan olarak uygulanan daastinibin güvenlilik profili, yetişkin hastalarda gözlenen güvenlilik profili ile benzer olmuştur. Pediyatrik Ph+ ALLhastalarına kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan dasatinibin güvenlilik profili,yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ve kemoterapinin beklenen etkileri ile uyumlu olupsadece plevral efüzyon oranı yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha düşük olmuştur.

Pediyatrik KML çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı yetişkinlerdeki laboratuvar parametrelerinin bilinen profili ile uyumlu olmuştur.

Pediyatrik ALL çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı, arka planda kemoterapi rejimi aldığı bilinen akut lösemi hastalarında yetişkinlerdeki laboratuvar anormalliklerininbilinen profili ile uyumlu olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib'in yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların yorgunluk, plevral efüzyon, dispne, öksürük, altgastrointestinal hemoraji ve iştah bozukluğu gibi yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlarıve abdominal distansiyon, sersemlik, perikardiyal efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve kilokaybı gibi daha az sıklıkta bildirilen advers reaksiyonları yaşama olasılıkları daha fazlaolduğundan yakından izlenmeleri gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr [email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın datrombosit sayılarında belirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib derece 3 veya 4 miyelosupresyonile bağlantılı bulunduğundan (bkz. Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalarmiyelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EA02

Farmakodinami

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH) reseptör kinazlar ve PDGFp reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesiniinhibe eder. Dasatinib potensini 0,6-0,8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABLkinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna bağlanır.

Etki mekanizması

İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

In vivo,

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz I çalışmada, tedavi edilen ve 27 ay takip edilen ilk 84 hastada KML'nin tüm evrelerinde ve Ph+ ALL hastalarında hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. Yanıtlar KML ve Ph+ALL'nin tüm fazlarında sürekli olmuştur.

İmatinib'e dirençli veya intoleranslı olan kronik, hızlanmış veya miyeloid blastik evre KML'li hastalarda dasatinib'in güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmek üzere dört tek kollu, kontrolsüz,açık etiketli Faz II klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta 400 veya 600 mg imatinibtedavisi başarısız olan kronik evredeki hastalarda karşılaştırmalı olmayan bir randomizeçalışma yürütülmüştür. Başlangıç dozu günde iki kez 70 mg dasatinib idi. Etkinliğiniyileştirilmesi veya toksisitelerin yönetimi için doz değişikliklerine izin verilmiştir (bkz. bölüm4.2). Günde iki kez uygulanan dasatinibe kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinibinetkililiğini değerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli Faz III çalışma yürütülmüştür.Buna ek olarak, yeni kronik evre KML tanısı almış yetişkin hastalarda açık etiketli, randomize,karşılaştırmalı bir Faz III çalışma yapılmıştır.

Dasatinibin etkililiği, hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayalıdır.

Yanıt sürekliliği ve tahmini sağkalım oranları, dasatinibin klinik yararı açısından ilave kanıt sağlamaktadır.

Klinik çalışmalarda toplam 2712 hasta değerlendirilmiş olup, bunların %23'ü > 65 yaş ve %5'i >75 yaşındaydı.

Kronik evre KML - Yeni tanı almış

Yeni kronik evre KML tanısı almış yetişkin hastalarda uluslararası, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı bir Faz III çalışma yapılmıştır. Hastalar günde bir kez dasatinib 100mg veya günde bir kez imatinib 400 mg almak üzere randomize edilmişlerdir. Primer sonlanımnoktası 12 ay içinde doanmış tam sitogenetik yanıt oranı (cCCyR) idi. Sekonder sonlanımnoktaları cCCyR'de geçen süre (yanıt sürekliliğinin ölçümü), cCCyR'ye kadar geçen süre,majör moleküler yanıt (MMR) oranı, MMR'ye kadar geçen süre, progresyonsuz sağkalım(PFS) ve genel sağkalım (OS) idi. Diğer ilişkili etkililik sonuçları arasında ise CCyR ve tammoleküler yanıt (CMR) oranları yer almıştır. Çalışma devam etmektedir.

Toplam 519 hasta bir tedavi grubuna randomize edilmiştir: 259'u dasatinib ve 260'ı imatinib. Başlangıç özellikleri yaş (medyan yaş dasatinib grubunda 46 ve imatinib grubunda 49 oluphastaların sırasıyla %10 ve %11'i 65 yaş veya üzerindeydi), cinsiyet (sırasıyla %44 ve %37'sikadın) ve ırk (sırasıyla %51 ve %55'i Beyaz; %42 ve %37'si Asyalı) açısından iki tedavi grubuarasında iyi şekilde dengelenmiştir. Başlangıçta, Hasford Skorlarının dağılımı dasatinib ve

Belge Do

imatinib tedavi gruplarında benzerdi (sırasıyla düşük risk: %33 ve %34; orta risk %48 ve %47; yüksek risk: %19 ve %19).

En az 12 aylık takiple, dasatinib grubuna randomize olan hastaların %85'i ve imatinib grubuna randomizeolan hastaların %81'i halabirinci basamaktedavialmaktaydı.Hastalık

progresyonundan dolayı 12 ay içinde tedaviyi kesme oranı dasatinib ile tedavi edilen hastalarda %3 ve imatinib ile tedavi edilen hastalarda %5 idi.

En az 60 aylık takiple, dasatinib grubuna randomize olan hastaların %60'ı ve imatinib grubuna randomizeolan hastaların %63'ü halabirinci basamaktedavialmaktaydı.Hastalık

progresyonundan dolayı 60 ay içinde tedaviyi kesme oranı dasatinib ile tedavi edilen hastalarda %11 ve imatinib ile tedavi edilen hastalarda %14 idi.

Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur. Tedavinin ilk 12 ayında imatinib grubundaki hastalara kıyasla dasatinib grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı şekilde dahayüksek bir bölümünde cCCyR elde edilmiştir. dasatinib'in etkililiği yaş, cinsiyet ve başlangıçHasford skoru dahil farklı alt gruplarda tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tablo 8: Yeni tanı konulmuş kronik evre KML hastalarında yapılan bir faz 3 çalışmadan alınan etkililik sonuçları

imzalaı

Belge Doama Kodu:lZ\^^S,j^3SHY3Q3NRaklUaklTj%6^5l(^'8 3_-70 3) l®® TakiroA50i(43,8^-56)2)ı*^^^^'^ov.tr/sagHitck-ebvs

60 aylık takipten sonra, doanmış CCyR elde edilen hastalarda cCCyR'ye ulaşmak için gereken medyan süre dasatinib grubunda 3,1 ay ve imatinib grubunda 5,8 ay olmuştur. 60 aylıktakipten sonra, MMR elde edilen hastalarda MMR'ye ulaşmak için gereken medyan süredasatinib grubunda 9,3 ay ve imatinib grubunda 15,0 ay olmuştur. Bu sonuçlar 12, 24 ve 36.aylarda gözlenenlerle uyumludur.

MMR'ye kadar geçen süre Şekil 1'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR'ye kadar geçen süre dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlışekilde daha kısa olmuştur.

Şekil 1: Majör moleküler yanıta (MMR) kadar geçen sürenin Kaplan-Meier tahmini

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib ve imatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%54 ve %30), 6 ay (%70 ve %56), 9 ay (%75 ve %63), 24 ay (%80 ve %74), 36 ay (%83 ve %77), 48 ay (%83 ve %79) ve 60 ay (%83ve %79) içindeki cCCyR oranları primer sonlanım noktası ile uyumluydu. Dasatinib ve imatinibtedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%8 ve %0,4), 6 ay (%27 ve %8), 9 ay (%39 ve %18), 12 ay(%46 ve %28), 24 ay (%64 ve %46), 36 ay (%67 ve %55), 48 ay (%73 ve %60) ve 60 ay (%76ve %64) içindeki MMR oranları da primer sonlanım noktası ile uyumluydu.

Spesifik zaman noktasına kadar MMR oranları Şekil 2'de grafikle gösterilmektedir. MMR oranları, dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlışekilde daha yüksek olmuştur.

Şekil 2: Zaman içindeki MMR oranları - yeni kronik evre KMLtanısı almış hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Herhangi bir zamanda BCR-ABL oranı <%0,01 (4-log azalma) olan hastaların oranı dasatinib grubunda, imatinib grubuna kıyasla daha yüksekti (%54,1 karşısında %45). Herhangi birzamanda BCR-ABL oranı <%0,0032 (4,5-log azalma) olan hastaların oranı dasatinib grubunda,imatinib grubuna kıyasla daha yüksekti (%44 karşısında %34).

Zaman içindeki MR4.5 oranları Şekil 3'te grafikle gösterilmektedir. Zaman içindeki MR4.5 oranları, dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlışekilde daha yüksek olmuştur.

Şekil 3: Zaman içindeki MR4.5 oranları - yeni kronik evre KML tanısı almış hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hasford skoru ile belirlenen her bir risk grubunda herhangi bir zamandaki MMR oranı imatinib grubuna kıyasla dasatinib grubunda daha yüksek (sırasıyla düşük risk: %90 ve %69; orta risk:%71 ve %65; yüksek risk: %67 ve %54) idi.

Yapılan ilave bir analizde, imatinib ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında (%64) dasatinib ile tedavi edilen daha fazla sayıda hastada (%84) erken moleküler yanıt (3. ayda BCR-ABL seviyelerinin < %10 olması şeklinde tanımlanmıştır) elde edildiği görülmüştür. Tablo 9'dagörüldüğü gibi, erken moleküler yanıt elde edilen hastalarda transformasyon riski daha düşük,progresyonsuz sağ kalım (PFS) oranı ile genel sağ kalım (OS) oranı daha yüksekti.

Tablo 9: 3. ayda BCR-ABL seviyeleri < %10 ve > %10 olan dasatinib hastaları

Şekil 4: Yeni kronik evre KML tanısı almış olan hastalarda yapılan bir faz 3 çalışmada 3. ayda BCR-ABL düzeyine (< %10 veya > %10) göre dasatinib'in genel sağkalım için sınırnoktası grafiği

AYLARRisk altındaki hastalar

<=1CP/o 1981981971961S61931931911911901881871871841821811801791791771719654230

>1CP/o 37 3737253434343333313322222227272721510600

>%10

<%10

<> O ^ iSansürl ü

GRUP # ÖLÜM/# Land Hasta

Sansürlü

ooo

MEDYAN RİSK ORANI (%95

(%95 GA) GA)

.(. - .)

14/198

8/37

< %10 > %10

.(. - .)

0,29 (0,12 - 0,69)

Hastalık ilerlemesi uygun terapötik idareye karşın akyuvar hücrelerinde artış, CHR, kısmi CyR veya CCyR kaybı, hızlanmış evre veya blastik evreye ilerleme ya da ölüm şeklindetanımlanmıştır. Tahmin edilen 60 aylık PFS oranı dasatinib ve imatinib tedavi grubunun herikisi içinde % 88,9'dur (GA: %84 - %92,4). 60 ayda, hızlanmış evre veya blastik evreye geçişdasatinib (n = 8; %3) ile tedavi edilen hastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n = 15;%5,8) daha seyrek olarak gerçekleşmiştir. Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen hastalardakitahmini 60 aylık sağkalım oranları, sırasıyla %90,9 (GA: %86,6 - %93,8) ve %89,6 (GA: %85,2- %92,8) olmuştur. Dasatinib ile imatinib arasında OS (HR 1,01, %95 GA: 0,58-1,73, p=0,9800) ve PFS (HR 1,00, %95 GA: 0,58-1,72, p = 0,9998) açısından herhangi bir fark tespitedilmemiştir.

Hastalık progresyonu bildiren veya dasatinib veya imatinib tedavisini bırakan hastalardan alınan kan numuneleri üzerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır. Her iki tedavi kolunda dabenzer mutasyon oranları gözlemlenmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda T315I,F317I/L ve V299L mutasyonları saptanmıştır. İmatinib tedavi kolunda farklı bir mutasyon

,Bu-belge, güvenli elaktronik İktiza İle rnızalanmıştır.- _-rıı • r*

Belge Dcsfisfetru^ ıgaBiâsmam^şıç.R^a g^öreB e^dasaİ^ⁱSpe s^T3^¹^^^Iv^^^uta§^yonui^nag^kari^şJk-^{akti f}

görünmemektedir.

Kronik evre KML-Önceki imatinib tedavisine direnç ya da intolerans

İmatinib'e direnci ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu çalışmalardaki primer etkililik sonlanım noktası Majör Sitogenetik Yanıt (MCyR) idi.

1. Çalışma

Başlangıçta 400 veya 600 mg imatinib tedavisi başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalararandomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400mg) verilmiştir. Hastada doz değişikliği ile kontrol altına alınmayan hastalık progresyonu veyaintoleransa dair bir bulgu olması durumunda, alternatif tedavi koluna geçiş yapılmasına izinverilmiştir. Primer sonlanım noktası 12. haftada MCyR idi. Sonuçlar 150 hasta için mevcuttur:101 hasta dasatinib ve 49 hasta imatinib koluna randomize edilmiştir (tümü imatinib'e dirençli).Tanıdan randomizasyona kadar geçen medyan süre dasatinib grubunda 64 ay ve imatinibgrubunda 52 ay olmuştur.

Tüm hastalar önceden yoğun tedavi görmüştür. Genel hasta popülasyonunun %93'ü daha önce imatinib'e tam hematolojik yanıt (CHR) vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındakihastaların %28'inde ve %29'unda daha önce imatinib'e MCyR elde edilmiştir.

Medyan tedavi süresi dasatinib için 23 ay (hastaların %44'ü günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinib için 3 ay (hastaların %10'u günümüze dek > 24 ay tedavi edilmiştir)olmuştur. Çapraz geçişten önce dasatinib kolundaki hastaların yüzde doksan üçü ve imatinibkolundaki hastaların %82'sinde CHR elde edilmiştir.

3. ayda dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) bildirilmiş, ancakimatinib kolunda yalnızca %8'inde CCyR elde edilmiştir. Daha uzun süreli tedavi ve takiple(medyan 24 ay), çapraz geçiş öncesi dasatinib ile tedavi edilen hastaların %53'ü (%44'ündeCCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) MCyR elde edilmiştir.Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasında dasatinib kolundahastaların %61'inde, imatinib kolunda hastaların %50'sinde MCyR elde edilmiştir.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanılarak, 1 yıl boyunca MCyR elde edilen hastaların oranı, dasatinib için %92 (%95 GA: [%85-%100]) (CCyR %97, %95 GA: [%92-%100]) ve imatinibiçin %74 (%95 GA: [%49-%100]) (CCyR %100) olmuştur. Kaplan-Meier'in tahminlerinedayanılarak, 18 ay boyunca MCyR elde edilen hastaların oranı, dasatinib için %90 (%95 GA:[%82-%98]) (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) ve imatinib için %74 (%95 GA: [%49-%100]) (CCyR %100) olmuştur.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanılarak, 1 yıl boyunca progresyonsuz sağkalım (PFS) görülen hastaların oranı, dasatinib için %91 (%95 GA: [%85-%97]) ve imatinib için %73 (%95GA: [%54-%91]) olmuştur. 2 yıl progresyonsuz sağkalım (PFS) görülen hastaların oranı,dasatinib için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87])olmuştur.

Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sinin tedavileri başarısız olmuştu®; yani ^aıhasta^^klasfe ilerlemişt^ıya da diğer tedaviye çapraz geçiş

Belge Do^Y,n^'^f^® ://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çapraz geçiş öncesi majör moleküler yanıt oranı (periferik kan örneklerinde BCR-ABL/kontrol transkriptlerinin RQ-PCR ile < %0,1 olması şeklinde tanımlanır) dasatinib için %29 ve imatinibiçin %12 olmuştur.

2. Çalışma

İmatinib'e intolerans veya direnç geliştiren hastalarda (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) açık etiketli, tek kollu,çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Tanıdan tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Hastaların çoğu (%53) dahaönceden 3 yıldan uzun süre imatinib tedavisi almıştı. Direnç geliştiren hastaların çoğu (%72) >600 mg imatinib almıştı. İmatinib'e ilaveten, hastaların %35'i daha önce sitotoksik kemoterapigörmüştü, %65'i daha önce interferon almıştı ve % 10'una daha önce kök hücretransplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların yüzde otuz sekizinde imatinib direncikazandırdığı bilinen mutasyonlar görülmüştür. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 24 ayolmuş, hastaların %51'i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 11'debildirilmiştir. MCyR imatinib'e dirençli hastaların %55'inde, imatinib'e intoleranslı hastaların%82'sinde gelişmiştir. Minimum 24 aylık takip ile, daha önce MCyR elde eden 240 hastanın21'inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i [%92-%198]) MCyR'yi 1 yıl boyunca devam ettirmiş, %88'i ise %95 GA: [%83-%93]) MCyR'yi 2 yıl boyunca devamettirmiştir. CCyR'yi 1 yıl boyunca devam ettiren hastaların oranı %97, (%95 GA: [%94-%99])ve 2 yıl devam ettiren hastaların oranı ise %90 (%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önceimatinib'e karşı hiç MCyR elde etmeyen imatinib'e dirençli hastaların (n=188) yüzde kırk ikisidasatinib ile MCyR elde etmiştir.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların %38'inde 45 farklı BCR-ABL mutasyonu görülmüştür. T315I hariç olmak üzere imatinib direnci ile ilişkili çeşitli BCR-ABL mutasyonları bulunanhastalarda tam hematolojik yanıt veya MCyR elde edilmiştir. 2. yılda MCyR oranları,hastalarda başlangıçta BCR-ABL mutasyonu, P-loop mutasyonu görülmesine veya herhangi birmutasyon görülmemesine bağlı olmaksızın benzerdi (sırasıyla %63, %61 ve %62).

İmatinib'e dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinib'i tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA: [%88-%99]) olmuştur.

24. ayda majör moleküler yanıt oranı %45 (imatinib'e dirençli hastalar için %35 ve imatinib'e intoleranslı hastalar için %74) idi.

Hızlanmış evre KML

İmatinib'e intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (161'i imatinib'e direnç, 13'ü imatinib'e intolerans)günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Tanıdan tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 82ay idi. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar > 24ay tedavi edilmiştir. 24. ayda majör moleküler yanıt oranı %46 olmuştur (CCyR elde eden 41hastada değerlendirilmiştir)Bıİtave aetki^^iiktsofeuşiari iTabto1&'de bildirilmiştir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İmatinib'e intoleransı veya direnci olan hastalarda açık uçlu, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (99'i imatinib'e direnç, 10'ü imatinib'e intolerans) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Tanıdan tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 48 ay idi. Dasatinibtedavisinin medyan süresi 3,5 ay olmuş, hastaların %12'si bugüne kadar > 24 ay tedaviedilmiştir. 24. ayda majör moleküler yanıt oranı %68 olmuştur (CCyR elde eden 19 hastadadeğerlendirilmiştir). İlave etkililik sonuçları Tablo 10'da bildirilmiştir.

Lenfoid blastik evre KML ve Ph+ ALL

Daha önce imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik evre KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Lenfoidblastik KML'si olan toplam 48 hasta (42'i imatinib'e direnç, 6'ü imatinib'e intolerans) günde ikikere 70 mg dasatinib almıştır. Tanıdan tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 28 ay idi.Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, %2 bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir.24. ayda majör moleküler yanıt oranı %50 olmuştur (CCyR elde eden, tedavi görmüş 22hastanın tümü). Ayrıca Ph+ ALL'li 46 hasta (44'ü imatinib'e direnç, 2'si imatinib'e intolerans)günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Tanıdan tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 18ay idi. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, hastaların %7'si bugüne kadar > 24 aytedavi edilmiştir. 24. ayda majör moleküler yanıt oranı %52 olmuştur (CCyR'li tedavi edilen 25hastanın tamamında). İlave etkililik sonuçları Tablo 10'da bildirilmiştir. Majör hematolojikyanıtların (MaHR) çabuk elde edilmiş olması dikkate değerdir (lenfoid blastik KMLhastalarında ilk dasatinib uygulamasından itibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 güniçinde).

Tablo 10: Dasatinib ile yapılan tek kollu faz II klinik çalışmalarda etkililik^a

Kronik	Hızlandırılm ış	Miyeloid blastik	Lenfoid blastik	Ph+ ALL
(n= 387)	(n= 174)	(n= 109)	(n= 48)	(n= 46)
Hematolojik yanıt oranı^b (%)
MaHR (%95 GA) Geçersizdir	%64 (57-72)	%33 (24-43)	%35 (22-51) %41 (27-57)
CHR (%95 GA) %91 (88-94)	%50 (42-58)	%26 (18-35)	%29 (17-44) %35 (21-50)
NEL (%95 GA) Geçersizdir	%14 (10-21)	%7 (3-14)	%6 (1-17)	%7 (1-18)
MaHR süresi (%; Kaplan-Meier tahminleri)
1 yıl Geçersizdir	%79 (71-87)	%71 (55-87)	%29 (3-56)	%32 (8-56)
2 yıl Geçersizdir	%60 (50-70)	%41 (21-60)	%10 (0-28)	%24 (2-47)
Sitogenetik yanıt(%)

^MCyR (%95 GA)

%62

%52 (37-67) %57 (41-71)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

CCyR (%95

GA)	%54 (48-59)	%33 (26-41)	%27 (19-36)	%46 (31-61) %54 (39-69)
Sağkalım (%; Kaplan-Meier tahminleri)
Progresyonsuz 1 yıl 2 yıl	%91 (88-94) %80 (75-84)	%64 (57-72) %46 (38-54)	%35 (25-45) %20 (11-29)	%14 (3-25) %21 (9-34) %5 (0-13) %12 (2-23)
Genel
1 yıl	%97 (95-99)	%83 (77-89)	%48 (38-59)	%30 (14-47) %35 (20-51)
2 yıl	%94 (91-97)	%72 (64-79)	%38 (27-50)	%26 (10-42) %31 (16-47)

Bu tabloda açıklanan veriler günde iki kez 70 mg'lık başlangıç dozu kullanılan çalışmalardan alınmıştır. Önerilen başlangıç dozu için bölüm 4.2'ye bakınız.

^a Koyu renkli karakterlerle verilen sayılar primer sonlanım noktası sonuçlarıdır.

^b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doanmıştır): Majör hematolojik yanıt (MaHR) = tam hematolojik yanıt (CHR) + lösemi bulgusu yok (NEL).

CHR (kronik KML): WBC < kurumsal ULN, trombosit < 450.000/mm³, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda < %20 bazofiller ve ekstramedüllertutulum yok.

CHR (ileri evre KML/Ph+ ALL): WBC < kurumsal ULN, ANC > 1.000/mm³, trombosit > 100.000/mm³, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 kemik iliği blastı, < %5 miyelositler + metamiyelositler,periferik kanda < %20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.

NEL: CHR ile aynı kriterler ancak ANC > 500/mm³ ve < 1.000/mm³ veya trombosit > 20.000/mm³ ve < 100.000/mm³.

^c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) tam ile kısmi yanıt kombinasyonudur.

n/a = geçerli değil; GA = güven aralığı; ULN = normal aralığın üst sınırı.

Dasatinib tedavisinden sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçları tam olarak değerlendirilmemiştir.

İmatinib'e dirençli veya intoleransı olan kr^^ik, hızlanmış ya da miyeloid blast faz KML ve Ph+ALL hastalarında Faz III Klinik Çalışmalar

Günde iki kez uygulanan dasatinib'e kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinib'in etkililiğini değerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli çalışma yürütülmüştür. Aşağıdaki sonuçlardasatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 2 yıllık ve 7 yıllık takiplere dayanmaktadır.

1. Çalışma

Kronik evre KML çalışmasında, primer sonlanım noktası imatinib'e dirençli hastalarda MCyR idi. Başlıca sekonder sonlanım noktası imatinib'e dirençli hastalarda toplam günlük dozdüzeyine kadar MCyR idi. Diğer sekonder sonlanım noktaları arasında MCyR süresi, PFS vegenel sağkalım vardı. 497'si imatinib'e dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg,günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg dasatinib grubunarandomize edilmiştir. En az 5 yıllık takip (n=205) ile hala tedavi gören tüm hastalarda medyantedavi süresi 59 ay (28-66 ay aralığında) idi. Tüm hastalar için 7 yıllık takipte medyan tedavi

^sür^{esi 29,8 ay (}<^{1-92,9 ay ara}İiğ^ında)nⁱidⁱektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tüm dasatinib tedavi gruplarında etkililik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulama günde iki kere uygulamaya benzer etkililik (eşdeğer) göstermiştir (MCyRfarkı %1,9; %95 güven aralığı [-%6,8-%10,6]); ancak günde bir kez 100 mg'lık rejimdegüvenlilik ve tolere edilebilirlikte iyileşme gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 11 ve 12'desunulmuştur.

Tablo 11: Faz III doz optimizasyon çalışmasında dasatinib'in etkililiği: İmatinib'e dirençli veya intoleranslı kronik evre KML (2 yıllık sonuçlar)^a

Tüm hastalar

n=167

İmatinib'e direnci olan hastalar

n=124

Hematolojik yanıt oranı^b (%) (%95 GA)

CHR

%92 (86-95)

Sitogenetik yanıt' (%) (%95 GA)

MCyR

Tüm hastalar

İmatinib'e direnci olan hastalar

%63 (56-71) %59 (50-68)

CCyR

Tüm hastalar

İmatinib'e direnci olan hastalar

%50 (42-58) %44 (35-53)

CCyR elde edilen hastalarda majör moleküler yanıt^d (%) (%95 GA)

Tüm hastalar

İmatinib'e direnci olan hastalar

%69 (58-79)%72 (58-83)

^a Önerilen günde bir defa 100 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen sonuçlar.

^b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doanmıştır): Tam hematolojik yanıt (CHR) (kronik KML): WBC < kurumsal ULN, trombosit < 450.000/mm³, periferik kanda blast veya promyelositler yok,periferik kanda < %5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20 bazofiller ve ekstramedüllertutulum yok.

^c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) tam ile kısmi yanıt kombinasyonudur.

^d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR ile BCR-ABL/kontrol transkriptlerinin <%0,1 olması şeklinde tanımlanır.

Tablo 12: dasatinib'in faz 3 doz optimizasyon çalışmasındaki uzun süreli etkililiği: imatinib'e dirençli veya intoleranslı kronik evre KMLhastaları^aMinimum takip periyodu

I ii2i lyilianmıştır. 5 yıl7 yıl

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bı1y|l, güvenli elektronik i

Belge Do

Majör moleküler yanıt

Tüm hastalar	Geçersizdir	%37(57/154)	%44 (71/160)	%46 (73/160)
İmatinib'e direnci olan hastalar	NA	%35 (41/117) %42 (50/120)		%43 (51/120)
İmatinib'e intoleransı olan hastalar Progresyonsuz sağkalım^b	NA	%43 (16/37)	%53 (21/40)	%55 (22/40)
Tüm hastalar	%90 (86, 95)	%80 (73, 87)	%51 (41, 60)	%42 (33, 51)
İmatinib'e direnci olan hastalar	%88 (82, 94)	%77 (68, 85)	%49 (39, 59)	%39 (29, 49)
İmatinib'e intoleransı olan hastalar Genel sağkalım	%97 (92, 100)	%87 (76, 99)	%56 (37, 76)	%51 (32, 67)
Tüm hastalar İmatinib'e direnciolan hastalar	%96 (93, 99) %94 (90, 98)	%91 (86, 96) %89 (84, 95)	%78 (72, 85) %77 (69, 85)	%65 (56, 72) %63 (53, 71)
İmatinib'e			%82 (70, 94)

intoleransı

hastalar
olan

%100 (100, 100) %95 (88, 100)

%70(52,82)

^a Önerilen günde bir defa 100 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen sonuçlar.

^b Progresyon WBC sayısında artış, CHR veya MCyR kaybı, Ph+ metafazlarda >%30 artış, doanmış AP/BP hastalığı veya ölüm olarak tanımlanmıştır. PFS, tedavi amaçlı prensibe dayanılarak analiz edilmiş ve hastalardaha sonraki tedaviler gibi olaylara kadar takip edilmiştir.

Tablo 13: Dasatinib'in faz III doz optimizasyon çalışmasındaki etkililiği: ileri evre KML ve Ph+ ALL (2 yıllık sonuçlar)^a

Hızlandırılmış

Miyeloid blastik

Lenfoid blastik

Ph+ ALL

MaHR''

%66

%28

%42

»/o38

(%95 GA)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CHR''

%47

%17

%21

%33

(%95 GA)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NEL''

%19

%11

%21

%5

(%95 GA)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

MCyR^

%39

%28

%52

%70

(%95 GA)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

%32

%17

%39

%50

(%95 GA)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

^a Önerilen günde bir defa 140 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen sonuçlar (bkz. bölüm 4.2). ^b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doanmıştır): Majör hematolojik yanıt (MaHR) = tamhematolojik yanıt (CHR) + lösemi bulgusu yok (NEL).

CHR: WBC < kurumsal ULN, ANC > 1.000/mm³, trombosit > 100.000/mm³, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda < %5 kemik iliği blastı, < %5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda< %20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.

NEL: CHR ile aynı kriterler ancak ANC > 500/mm³ ve < 1.000/mm³ veya trombosit > 20.000/mm³ ve < 100.000/mm³.

^c MCyR tam (%0 Ph+ metafazlar) ile kısmi (> %0-%35) yanıt kombinasyonudur.

GA = güven aralığı; ULN = normal aralığın üst sınırı.

Günde bir defa 140 mg'lık rejim ile tedavi edilen hızlanmış evre KML hastalarında medyan MaHR süresi ve medyan genel sağkalıma ulaşılmamıştır ve medyan PFS 25 aydır.

Günde bir defa 140 mg'lık rejim ile tedavi edilen miyeloid blastik evre KML hastalarında medyan MaHR süresi 8 ay, medyan PFS 4 ay, medyan genel sağkalım ise 8 aydır. Günde birdefa 140 mg'lık rejim ile tedavi edilen lenfoid blastik evre KML hastalarında medyan MaHRsüresi 5 ay, medyan PFS 5 ay, medyan genel sağkalım ise 11 aydır.

Günde bir defa 140 mg'lık rejim ile tedavi edilen Ph+ ALL hastalarında medyan MaHR süresi 5 ay, medyan PFS 4 ay, medyan genel sağkalım ise 7 aydır.

Pediyatrik popülasyonKML 'li ^ pediyatrik hastalar

İki pediyatrik çalışmada (biri Faz I, açık uçlu, randomize olmayan doz aralığı bulma çalışması ve diğeri Faz II, açık uçlu, randomize olmayan çalışma) tedavi edilen kronik evre KML'li 130pediyatrik hastadan 84 hasta (sadece Faz II çalışmadan) yeni tanı almış kronik evre KML ve 46hasta (17'si Faz I çalışmadan ve 29'u Faz II çalışmadan) imatinib ile daha önce uygulanantedaviye direnç veya intolerans göstermiştir. Kronik evre KML'li 130 pediyatrik hastanındoksan yedisi günde bir kez dasatinib tablet 60 mg/m¹ ile tedavi edilmiştir (yüksek BSA'lıhastalar için günde bir defa maksimum 100 mg'lık doz). Hastalar hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadartedavi 'edfimiştiT.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kilit etkililik sonlanım noktaları şöyledir: tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör sitogenetik yanıt (MCyR) ve majör moleküler yanıt (MMR). Sonuçlar Tablo 14'te gösterilmektedir.

MinimumTablo 14: Dasatinib'in kronik evre KML'li pediyatrik hastalarda etkililiği takip döneminde zaman içinde elde edilen kümülatif yanıt

3 av

6 ay

12 av

24 av

CC\'R (%95 GA)Yeni tam almış

%43,1

%66,7

%96,1

(N = 51)^

(293, 57,8)

(52,1, 79,2)

(86,5, 99,5)

Önceki imatinib

%45,7

%71,7

%78,3

%82,6

(N = 46)»=

(30,9, 61,0)

(56,5, 84,0)

(63,6, 89,1)

(68,6, 92,2)

MCyR (%95 GA)Yeni tam almış

%60,8

%90,2

%98,0

(N = 51)^

(46,1,74,2)

(78,6, 96,7)

(89,6, 100)

Önceki imatinib

%60,9

%82,6

%89,1

(N = 46')»=

(45,4, 74,9)

(68,6, 92,2)

(76,4, 96,4)

MMR

(%95 GA) Yeni tam almış

%7,8

%31,4

%56,9

%74,5

(N = 51)^

(2,2, 18,9)

(19,1,45,9)

(42,2, 70,7)

(60,4, 85,7)

Önceki imatinib

%15,2

%26,1

%39,1

%52,2

(N = 46)»=

(6,3, 28,9)

(14,3,41,1)

(25,1,54,6)

(36,9, 67,1)

^a Yeni tanı almış kronik evre KML'li ve oral tablet formülasyonu alan Faz II pediyatrik çalışma ^b İmatinib'e dirençli veya intoleranslı kronik evre KML'li ve oral tablet formülasyonu alanpediyatrik çalışma hastaları

hastaları

Faz I ve Faz III

Faz I pediyatrik çalışmada, imatinib'e dirençli veya intoleranslı kronik evre KML'li 17 hastada en az 7 yıllık takipten sonra, medyan PFS süresi 53,6 ay ve OS oranı %82,4 idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, tahmini 24 aylık PFS oranı, tablet formülasyonu alan hastalarda yeni tanı almış kronik evre KML'li 51 hastada %94,0 (82,6, 98,0) iken imatinib'edirençli/intoleranslı kronik evre KML'li 29 hastada %81,7 (61,4, 92,0) idi. 24 aylık takiptensonra, yeni tanı almış hastalarda OS %100 ve imatinib'e dirençli/intoleranslı hastalarda %96,6idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, yeni tanı almış 1 hastada ve imatinib'e dirençli/intoleranslı 2 hastada hastalık blastik evre KML'ye ilerlemiştir.

72 mg/m² dozunda dasatinib oral süspansiyon için toz formülasyonu alan yeni tanı almış kronik evre KML'li 33 pediyatrik hasta mevcuttur. Bu doz önerilen doza kıyasla %30 daha düşükmaruziyeti temsil etmektedir. Bu hastalarda, CCyR ve MMR 12. ayda CCyR: %87,9 [%95 GA:(71,8-96,6)] ve MMR: %45,5 [%95 GA: (28,1-63,6)] idi.

Belge Doama

Daha önce imatinib almış, dasatinib ile tedavi edilen kronik evre KML hastaları arasında, tedavi sonunda şu mutasyonlar tesb?#' ed^"lffli'ştir!eT3'15A, ®25#KveF317L. Bununla birlikte tedaviden

)grulama Kodu: lZW56SHY3SHY3Q3I^aklUaklUZmxXQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

önce E255K ve F317L de tespit edilmiştir. Tedavi sonunda yeni tanı almış kronik evre KML hastalarında herhangi bir mutasyon tespit edilmemiştir.

ALL 'li yedi'vatrik hastalar

Dasatinib'in kemoterapi ile kombinasyon halinde etkililiği, yeni tanı konan Ph+ ALL'li bir yaşın üzerindeki hastalarda yapılan bir pivot çalışmada değerlendirilmiştir.

Standart kemoterapiye eklenen dasatinib ile yapılan bu çok merkezli, tarihsel açıdan kontrollü Faz II çalışmada, 104'ünde Ph+ ALL doanan, yeni tanı almış Ph+ ALL'li 106 pediyatrikhasta, kemoterapi ile kombinasyon halinde 24 aya varan sürekli bir dozaj rejimi ile günlük 60mg/m² doz almıştır. Hastaların seksen ikisi sadece dasatinib tablet alırken 24 hasta en az bir kezdasatinib oral süspansiyon için toz formülasyonu almıştır (bunların 8'i sadece dasatinib oralsüspansiyon için toz formülasyonu almıştır). Destekleyici kemoterapi rejimi AIEOP-BFM ALL2000 çalışmasında kullanılanla aynıydı (kemoterapötik standart çok ajanlı kemoterapiprotokolü). Primer etkililik sonlanım noktası 3 yıllık olaysız sağkalım (EFS) olup bu oran%65,5 (55,5, 73,7) idi.

Ig/TCR tekrar düzenlemesi ile değerlendirilen minimum rezidüel hastalık (MRD) negatiflik oranı, konsolidasyon sonunda tedavi edilen tüm hastalarda %71,7 idi. Bu orandeğerlendirilebilir Ig/TCR değerlendirmeleri olan 85 hastaya dayandırıldığında, oran %89,4 idi.İndüksiyon ve konsolidasyon sonunda akış sitometrisi ile ölçülen şekilde MRD negatiflikoranları sırasıyla %66 ve %84 idi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0,5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyette ki artış (EAAt) günde iki kere25 mg - 120 mg aralığındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genelortalama terminal yarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.

Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alınan veriler dasatinibin ortalama EAA'sında %14 artış göstermiştir.

Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA'sında %21 artırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklereyol açmamıştır. Dasatinib maruziyetinde görülen değişkenlik, az yağlı (%39 CV) ve çok yağlıyemeğe (%32 CV) kıyasla açlık koşullarında daha yüksektir (%47 CV).

Hasta popülasyonu FK ana^zjne göre, . dasatinib maruziyetinde görülen değişkenliğin temelde

^ ^

durumlar arası biyoyararlanım değişkenliğinden (%44 CV) ve daha düşük ölçüde bireyler arası

biyoyararlanım değişkenliğinden ve bireyler arası klirens değişkenliklerinden (sırasıyla, %30 ve %32) kaynaklandığı tahmin edilmiştir. Maruziyetteki durumlar arası rastgele değişkenliğinkümülatif maruziyeti ve etkililik veya güvenliliği etkilemesi beklenmemektedir.

Dağılım:

Hastalarda dasatinib, geniş bir görünür dağılım hacmine (2,505 L), varyasyon katsayısına (CV %93) sahiptir ve bu, tıbbi ürünün ekstravasküler alanda geniş bir şekilde dağıldığınıdüşündürür. Klinik olarak ilgili dasatinib konsantrasyonlarında, plazma proteinlerine bağlanma,

in vitro

deneylere göre yaklaşık %96'dır.

Biyotransformasyon:

Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [¹⁴C] işaretli dasatinib uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmadadolaşan radyoaktivitenin %29'u değişmemiş dasatinib olarak bulunmuştur. Plazmakonsantrasyonu ve ölçülen

in vitro

aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenenfarmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir.CYP3A4 dasatinibin metabolizmasından sorumlu majör enzimdir.

Eliminasyon:

Dasatinib'in ortalama terminal yarı ömrü 3 ila 5 saattir. Ortalama belirgin oral klirens 363,8 L/saattir (%CV %81,3).

Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [¹⁴C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 gün içinde atılmış, radyoaktivitenin%4'ü idrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçesteki değişmemiş dasatiniboranları sırasıyla dozun %0,1'i ve %19'u olmuş, dozun kalanı ise metabolit olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer ve böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dasatinibin tek-doz farmakokinetiği üzerine etkileri, 50 mg uygulanan orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan 8 hastada ve 20 mg uygulanan şiddetli karaciğeryetmezliği olan 5 hastada, 70 mg uygulanan eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarakdeğerlendirilmişir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar normal karaciğerfonksiyonu olanlarla karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaksve EAA değerleri sırasıyla %47 ve %8 oranında azalmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalar normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler ile karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mgdoza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %43 ve %28 oranındaazalmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Dasatinib farmakokinetiği lösemi veya solid tümörleri olan 104 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir (tablet formülasyonu alan 72 ve oral süspansiyon hazırlamak için toz

ıT3Q3NRaklUaklUZmxXQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bdg. D„fsrm,üla.sxo5u. aian- 32A-3

Yapılan bir pediyatrik farmakokinetik çalışmada, doza göre normalize edilen dasatinib maruziyeti (Cavg, Cmin ve Cmaks) Ph+ ALL'li 16 hasta arasında benzer olmuştur.

Dasatinib tablet formülasyonunun farmakokinetiği, tekrarlayan veya dirençli lösemili veya solid tümörleri olan 72 pediyatrik hastada günde bir defa 60 ila 120 mg/m² ve günde iki defa50 ila 110 mg/m² arasında değişen oral dozlarda değerlendirilmiştir. Veriler iki çalışmadabirleştirilmiştir ve dasatinib'in hızla emildiğini göstermiştir. Ortalama Tmaks 0,5 ve 6 saatarasında gözlenirken ortalama yarı ömür tüm doz ve yaş gruplarında 2 ila 5 saat arasındabulunmuştur. Dasatinibin FK profili, pediyatrik hastalarda maruziyette dozla ilişkili artışlabirlikte dozla orantılı olmuştur. Çocuklar ve adölesanlar arasında dasatinib FK profili açısındananlamlı bir fark görülmemiştir. Doza göre normalleştirilmiş dasatinib Cmaks, EAA(0

-T) VE EAA(INF) PARAMETRELERINE AIT GEOMETRIK ORTALAMALARıN FARKLı DOZ DÜZEYLERINDE ÇOCUKLAR VEADÖLESANLAR ARASıNDA BENZER OLDUĞU BULUNMUŞTUR. BIR PFK MODELE DAYALı SIMÜLASYON, BÖLÜM4.2'DE TABLET IÇIN ÖNERILEN VÜCUT AĞıRLıĞıNA DAYALı DOZLAMıN, 60 MG/M5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik dışı güvenlilik profili bir dizi ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan

in vivovitro

çalışmada değerlendirilmiştir.

Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinaltoksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlerekemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük birinsidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timustalenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir.Tedavinin kesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdekideğişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.

9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gözlenmiştir. Maymunlarda akut tek dozun uygulandığı bir oral çalışmadakütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat maymunlarda ve sıçanlarda tekrarlanan dozlarınuygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombosit agregasyonunu

invitroin vivo

olarak uzatmıştır. Ancak spontankanama görülmemiştir.

hERG ve Purkinje lif tayinleri;

in vitroin vivo

tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgasıformunda bir değişiklik görülmemiştir.

Bu belge

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib

in vitroin vi'voin vitro

klastojenik etki göstermiştir.

Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan dozseviyelerinde embriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinibbenzer şekilde, sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlardafetüsün iskeletinde farklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Bu etkilermaternel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibin implantasyondanorganojenezin tamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktif toksik madde olduğunugöstermektedir.

Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarındayürütülen bir

in vitroin vivo

olarakfototoksik olmadığı değerlendirilmiştir.

İki yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, sıçanlara günlük 0,3, 1 ve 3 mg/kg dozlarında oral dasatinib uygulanmıştır. En yüksek doz genellikle günlük 100 mg ile 140 mg arasında değişenönerilen başlangıç dozunda insanlarda gözlenen maruziyetle eşdeğer bir plazma maruziyet(EAA) düzeyi ile sonuçlanmıştır. Yüksek doz uygulanan dişilerde uterus ve rahimde skuamözhücreli karsinomalar ve papillomaların birleşik insidansında ve düşük doz uygulananerkeklerde prostat adenomalarının insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışkaydedilmiştir. Sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlariçin önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz, pH 101 Kroskarmeloz sodyumHidroksipropil selülozMagnezyum stearat

Film kaplama:

Opadry® Beyaz 03H280006

Hpmc 2910/ HipromellozTitanyum dioksit

Propilen Glikol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/Aclar ve alüminyum folyo blister kullanılmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 30 adetfilm kaplı tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DAFANİB tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletlerezilir veya kırılırsa, sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenleri giymelidirler.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No:1 34303 Küçükçekm ece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2023/526

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.12.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çalışma

İleri evre KML ve Ph+ ALL çalışmasında primer sonlanım noktası MaHR idi. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg dasatinib grubuna randomizeedilmiştir. Medyan tedavi süresi yaklaşık 6 aydır (0,03-31 ay aralığında).

Primer etkililik sonlanım noktasında günde bir kere uygulama, günde iki kere uygulama ile benzer etkililik (eşdeğer) göstermiştir (MaHR farkı %0,8; %95 güven aralığı [-%7,1-%8,7]).Ancak, günde bir kez 140 mg'lık rejimde güvenlilik ve tolere edilebilirlikte iyileşmegözlenmiştir. Yanıt oranlar©Ta^g^'3nte isöntflmuşturmzaianmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dafanib 140 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkin hastalar

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Pediyatrik popülasyon (Ph+ KE-KML ve Ph+ ALL)

Tablo 1: dozu

Ph+ KML-KE veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için DAFANİB tablet

Vücut ağırlığı (kg)a

Günlük doz (mg)

aTabletin 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez.

Tedavinin süresi

Doz artırımı

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 2: Ph+ KML-KE'li pediyatrik hastalarda doz artışı

Doz (günlük maksimum doz)

Başlangıç dozu

Yükseltme

Tablet

Advers reaksiyonlar için dozun ayarlanması Miyelosupresyon

Tablo 3: Yetişkinlerde nötropeni ve trombositopenide doz ayarlamaları

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 4: Ph+ KML-KE'H pediyatrik hastalarda nötropeni ve trombositopenide doz ayarlamaları

Doz (günlük maksimum doz)

Orijinal

başlangıç

Bir düzeyli

İki

düzeyli doz

dozu

doz azaltma

azaltma

Tablet

ıı

Belge Dcş^'n"' ¦turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hematolojik olmayan advers etkiler

Plevral efüzyon

BelgenGüçlü inhib^itöKler'ininMşzamaab^hullamminayöneikkdoz^ye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Yaşlılar:

Böbrek yetmezliği:

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysKaraciğer yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler

Hypericum perforatum

Özel popülasyonlar

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonlar

Miyelosupresyon

-- Bu belge

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kanama

in vitroin vivo

Sıvı retansiyonu

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

QT Uzaması

In vitro

Kardiyak advers reaksiyonlar

Trombotik mikroaniiyopati (TMA)

Hepatit B reaktivasyonu

Yardımcı maddelerLaktoz:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarım artırabilen aktif maddeler

In vitro

In vitro

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler

Hypericum perforatum

Histamin-2 antagonistleri ve ^proton ^pompası inhibitörleri:

Antasitler:

Vücut ağırlığı (kg)^a

^aTabletin 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez.

^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknöidhgfflorajif'subdurafhftmaiomvesubdural hemoraji dahil

^j Konjonktival ödem, ağız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, yüzde şişkinlik dahil.

^k Aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik, ödem, kardiyak hastalığa bağlı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.

Tablo 5a: Faz 3 doz optimizasyon çalışmasında bildirilen seçili advers reaksiyonlar (imatinib'e direnç veya intolerans gösteren kronik evre KML)^aEn az 7 yıl takipEn az 2 yıl takipEn az 5 yıl takipDerece3/4Derece3/4Tüm