Dafanib 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAFANİB 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Dasatinib (susuz).............................................50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)........63,75 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz - beyazımsı, bikonveks, oblong film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DAFANİB aşağıdaki koşullara sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemi(KML).

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitifkronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi,

- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyonindüksiyonu sağlamak amacıyla.

DAFANİB aşağıdaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil öncekitedavilere dirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML.

- Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konmuş Ph+ ALL.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin hastalar

DAFANİB'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir

defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için DAFANİB 20 mg, 50 mg, 70

faz

KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mgdasatinib ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozugünde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

DAFANİB'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde iki defa 70mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinikçalışmalarda, dasatinib tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devametmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör moleküler yanıt(MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastalığın sonucu üzerindekietkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Daha sonra kök hücretransplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilave bir yıl süreyleuygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, DAFANİB 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ve 140 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılmasıveya arttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. DAFANİB yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İleri faz KML'de isegünlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak alanhastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet daha düşük olduğundan film kaplı tabletlereritilmemelidir.

DAFANİB aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır.

DAFANİB greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, önerilen başlangıç

1.11.1• •1«Bu belge,

dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir k

(kronik faz KML) veya günde bir kez 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) artırımına izin verilmiştir.

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşağıda Tablo 1'debelirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz artışı

Doz (günlük maksimum doz) Başlangıç dozu Yükseltme Tablet 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda DAFANİB kemoterapi ile birlikte uygulandığından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Mi;yelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörükullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo 3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrikhastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragrafta açıklanmaktadır.

Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalar için, tam hematolojik yanıt sırasında Grade >3 nötropeni veya trombositopeni tekrarlarsa, DAFANİB tedavisine ara verilmelidir ve tedavi daha sonraazaltılmış bir dozda tekrar başlatılabilir. Orta derece sitopeni meydana geldiğinde ve hastalık yanıtınagöre gerektiği şekilde doz geçici olarak azaltılmalıdır.

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için, hematolojik Grade 1 ila 4 toksisiteler için herhangi bir doz değişikliği önerilmez. Nötropeni ve/veya trombositopeni, bir sonraki tedavi bloğununun 14 gündendaha fazla gecikmesine yol açarsa, DAFANİB tedavisine ara verilmeli ve bir sonraki tedavi bloğubaşlatıldığında aynı doz seviyesinde tedaviye yeniden başlanmalıdır. Nötropeni ve/veyatrombositopeni devam ederse ve sonraki tedavi bloğu ilave 7 gün daha ertelenirse, blast sellülaritesive oranını değerlendirmek için bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmalıdır. Kemik iliği sellülaritesi<%10 ise, DAFANİB tedavisine MNS >500/^L (0,5 x 10⁹/L) olana dek ara verilmelidir; belirtilendüzeye erişildiğinde tedaviye tam dozda yeniden başlanabilir. Kemik iliği sellülaritesi >%10 ise,DAFANİB ile tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:

Eğer DAFANİB ile orta şiddetli, grade 2 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene veya başlangıç noktasına dönülene kadar tedaviye ara verilmelidir. Eğer bu ilk defameydana geliyorsa tedaviye aynı dozda, tekrarlayan bir olaysa doz azaltılarak devam edilir. Eğerdasatinib ile şiddetli, grade 3 veya 4 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelenekadar tedavi durdurulmalıdır. Bundan sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olarak tedaviyeuygun şekilde azaltılmış bir dozla devam edilebilir. Günde 100 mg almış olan kronik faz KMLhastalarında, dozun günde bir kez 80 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 80 mg'dangünde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir. Günde 140 mg almış olan ileri faz KML veya Ph+ ALLhastalarında, dozun günde bir kez 100 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 100 mg'dangünde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda, yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri takip edilmelidir.Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, gerekirse,yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri uyarınca doz birdüzey azaltılmalıdır.

Plevral efüzyon:

Eğer plevral efüzyon teşhis edilirse, hastanın semptomları kaybolana veya başlangıca dönene kadar dasatinib tedavisine ara verilir. Eğer epizod yaklaşık bir hafta içerisindedüzelmezse, diüretikler veya kortikosteroidler veya her ikisinin de eş zamanlı olarak uygulandığı birkür düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). İlk epizodun iyileşmesinden sonra, dasatinibin aynı dozdüzeyinde tekrar tedaviye alınması göz önünde bulundurulur. Daha sonra meydana gelen bir epizoduniyileşmesinin ardından dasatinib, bir doz düzeyi kadar azaltılmak suretiyle tekrar tedaviye dahil edilir.Şiddetli (grade 3 veya 4) bir epizodun düzelmesini takiben, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olaraktedaviye, uygun şekilde, azaltılmış bir dozla devam edilebilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımına yönelik doz azaltma

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ve greyfurt suyunun DAFANİB ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Mümkünse, enzim inhibisyon potansiyeli çok düşük olan veyaolmayan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçilmelidir. DAFANİB'in güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ilekullanılması gerekirse, dozun aşağıdaki şekilde azaltılması düşünülmelidir:

• günlük 140 mg DAFANİB tablet alan hastalar için günde 40 mg.

• günlük 100 mg DAFANİB tablet alan hastalar için günde 20 mg.

• günlük 70 mg DAFANİB tablet alan hastalar için günde 20 mg.

Günlük 60 mg veya 40 mg DAFANİB alan hastalar için, DAFANİB dozuna CYP3A4 inhibitörü ile tedavi sonlandırılana kadar ara verilmesi düşünülmelidir. DAFANİB tedavisine tekrar başlamadanönce inhibitör dozu durdurulduktan sonra yaklaşık 1 haftalık arınma dönemi bırakılmalıdır.

DAFANİB için azaltılmış bu dozların, eğri altı alanı (EAA) CYP3A4 inhibitörleri olmadan gözlenen aralığa ayarlaması öngörülmektedir; ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu dozazaltmaları ile klinik veriler mevcut değildir. DAFANİB tedavisi doz azaltma sonrasında tolereedilmezse, güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi durdurulmalı veya inhibitör sonlandırılana kadarDAFANİB tedavisine ara verilmelidir. İnhibitör sonlandırıldıktan sonra DAFANİB dozuyükseltilmeden önce yaklaşık 1 hafta arınma dönemi bırakılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Dasatinib ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (yeni tanı almış kronik faz KML hastaları ile yapılan çalışmaya serum kreatinin konsantrasyonunormal aralığın üst sınırının > 3 katı olan hastalar alınmamış, önceki imatinib tedavisine dirençli yada intoleran kronik faz KML hastalarında yapılan çalışmalara da serum kreatinin konsantrasyonunormal aralığın üst sınırının >1,5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin vemetabolitlerinin renal klerensi <%4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücutklerensinde bir azalma beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, DAFANİB karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon (Ph+ kronik faz KML ve Ph+ ALL)

Çocuklar ve adölesanlarda dozaj vücut ağırlığına dayalıdır (Bkz. Tablo 1). Dasatinib, DASANİB film kaplı tablet formunda günde bir kez oral yoldan uygulanır. Doz, vücut ağırlığındaki değişikliğedayanarak 3 ayda bir veya gerekirse daha sık tekrar hesaplanmalıdır. Tablet formunun 10 kg'dandüşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez. Doz bireysel hasta yanıtına vetolerabiliteye göre artırılmalı veya azaltılmalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda dasatinib kullanımıile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalarda DASANİB tabletlerin önerilen başlangıç dozu Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Ph+ kronik faz KML veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için DASANİB tablet dozu

Vücut ağırlığı (kg)a Günlük doz (mg) 10 ila < 20 kg 40 mg 20 ila < 30 kg 60 mg 30 ila < 45 kg 70 mg en az 45 kg 100 mg

a Tabletin 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez.

Küçük yaş gruplarında film tablet formunun yutma güçlüğü riski taşıdığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hastalarda klinik bakımdan önem taşıyan yaşa bağlı herhangi bir farmakokinetik fark gözlenmemiştir. Yaşlılarda herhangi bir spesifik doz tavsiyesine gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinibe veya diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eş zamanlıuygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eş zamanlı kullanımıdasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, DAFANİB alan hastalarda güçlü bir CYP3A4inhibitörünün eş zamanlı uygulaması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkiselpreparatlar) ile eş zamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötikbaşarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, DAFANİB alan hastalara CYP3A4indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulaması seçilmelidir(Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DAFANİB'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya daergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) .gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları

^ V O' Bu Delge, ^Veniı ereKiromK imza ile rnızaTanmışıır.

Beile leşızaman^uuygulâfflasFdikfcalfgerefctiiir (Bkzx B ölüm i4“5)kip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn. famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eş zamanlı kullanımı dasatinibdüzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Alüminyumhidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinik çalışmanınsınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatliolunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Mi;yelosupresyon:

Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarında olduğundan daha erkendönemde ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarakveya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KMLhastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarakendike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve dasatinib geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'lipediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olanşekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında,iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama:in vitroin vivo

platelet tayinleri,dasatinib tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu:

Dasatinib sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavigrubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib .tedavi . .grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 sıvı

^ ^ Bu belge, güvenli elektroniKnmza ile imzalanmıştır.\ z^

BeretansiyenKcbildirr^işt^ ı(^kz^xBöiümı4.â)ı lÖnerilen dezdaadasatinibıalmakta'olankronik-tfoz-eKML

hastalarından (n=548) 32 hastada (%6) ciddi sıvı retansiyonu görülmüştür. Önerilen dozda dasatinib almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların%7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların%8'inde derece 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödemve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisigerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyicitedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük,perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı genç hastalardan daha yüksekolduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraksvakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak (sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu) PAH bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastayatedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleribulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlikgeliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygınetiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı advers reaksiyonların tedavisiönerilerine göre (Bkz. Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya datedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbiraçıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulama rehberinegöre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standartuygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAHgeliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması: İn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındayapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'er hastada(<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyandeğişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilenhastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniye QTcFbildirilmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTcaralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniyeydi;başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur(Bkz. Bölüm 4.8).^.,

^ ^Bu belge

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda dasatinib alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.

Yirmi bir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda DAFANİB dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmikilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek dozantrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. DAFANİB uygulamadan önce hipokalemi veyahipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar:

Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyalefüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak adversreaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyakhastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık riskfaktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. geçmişte perkütan koronergirişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırıterleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygunşekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eğer bu klinik belirtiler ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri ve alternatif KML'ye özgü tedavi ihtiyacını göz önünde bulundurmaları önerilmektedir. Düzelmesonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır.Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade < 2) dasatinibe başlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetliolaylarda (Grade > 3) ise doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devameden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, dasatinib için bireysel olgu raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). DAFANİB alan birhastada TMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, DAFANİB tedavisisonlandırılmalı ve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak üzereTMA için kapsamlı bir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesi ile bağlantılıolarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, DAFANİB tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölümesebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. DAFANİB tedavisine

^ Bu ttelge ımza^le imzalanmıştır.

Bd^ıeoıamepr^j^'ggi^

ine

sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzmanhekimlere danışılmalıdır. DAFANİB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca vetedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri içinyakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik hastalarda büyüme ve gelişim üzerinde etkiler

İmatinibe dirençli/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda dasatinib ile yapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3 Büyüme Geriliği). Bu 6 vaka epifizfüzyonunda gecikme, osteopeni, büyüme geriliği ve jinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz. Bölüm5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık bağlamında yorumlanması zordur ve uzun dönem takibigerekmektedir.

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinibin incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Derece 1 osteopeniydi.

Klinik çalışmalarda, dasatinib ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme geriliği gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8) Pediyatrik hastalarda kemik büyümesi ve gelişiminin izlenmesi önerilir.

Laktoz

Bu tıbbi ürün her bir tablette 63,75 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn. ketokonazol, itrakonazol,eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eş zamanlı kullanımı dasatinib kandüzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DAFANİB alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörününsistemik uygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile olanetkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement)potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin 8 akşam üst üste 600 mg olarak uygulanmasından sonra dasatinib uygulandığı zamatt^ı^asatin^tn-oEAAasfe %S2nazalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini

indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayıhızlandırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4indükleyicileri ile DAFANİB'in eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başkaCYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünlerkullanılmalıdır. Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun dasatinib ile eş zamanlıkullanımına izin verilmektedir; dasatinib EAA' sının deksametazonla birlikte kullanıldığında yaklaşık%25 azalması beklenmektedir ve bu düşüşün klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn. famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz dasatinibden 10 saat önce famotidinuygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen birçalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mg omeprazol dozunun ardından tek bir 100 mg'likdasatinib dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, Cmaks değerini ise %42 azaltmıştır.Dasatinib tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasitkullanımı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin dasatinib ile eş zamanlı kullanımı sonucu tek dozdasatinibin EAA'sı %55 ve Cmaks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz dasatinibden 2 saat önceuygulandığı zaman dasatinibin konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklikgözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler dasatinibden en erken 2 saat önce veya 2 saat sonrauygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

DAFANİB'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu bir CYP3A4substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmaks alımını sırasıyla %20 ve %37 arttırmıştır. Buetkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür. Dolayısıyla, terapötikindekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid,kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) DAFANİB alan hastalardadikkatli uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

In vitroÖzel popülasyonlara ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle gerçekleştirilmiştir.

Bu belge

Belge Do

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar DAFANİB ile tedavi görürken etkili kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileri de dahil olmak üzere konjenital malformasyonlarasebep olabileceği beklenmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir(Bkz. Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe DAFANİB, gebelikdöneminde kullanılmamalıdır. Eğer DAFANİB gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşı karşıyabulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Dasatinib hamile bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekte anomalibildirimleri yapılmıştır.

Laktasyon dönemi:

Dasatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

DAFANİB ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkek hastalaraspermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, DAFANİB'in fertilite üzerindeki olası etkilerihakkında bilgi vermelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAFANİB'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda açıklanan veriler, klinik çalışmalarda 324 yeni tanı almış kronik faz KML, 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasını ve 188 pediyatrikhastayı içeren; hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak dasatinibe maruziyetini yansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını da içeren 2712 hastada, medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralığında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılanrandomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618 yetişkin kronik faz KMLhastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralığında) olmuştur. 1094 yetişkin ileri faz KMLveya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0-93,2 ay aralığında) idi. Pediyatrikçalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur (0,1-99,6 ay aralığında). Dasatinib iletedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasını içeren alt grupta medyan tedavi süresi 42,3 ay(0,1 ila 99,6 ay aralığında) olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon yaşamışve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda dasatinibin genel güvenlilik profili, formülasyondan bağımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadece pediyatrik popülasyondaperikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmoner hipertansiyon bildirilmemiştir.Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastanın 2'sinde (%1,5) tedavininkesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde tek ajanlı tedavi olarak dasatinib alan hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlarsistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10.000 ilâ < 1/1.000);bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın: Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/ enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu (sitomegalovirüs - CMV dahil), enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygınolmayan fatal sonuç raporları dahil)

Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Seyrek: Anafilaktik şok

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah rahatsızlıkları^a, hiperürisemi

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans

Yaygın olmayan: MSS kanaması *^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğu

Seyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci, demans,

ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu*^c, perikardiyal efüzyon*, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil)^*, elektrokardiyogramda QT uzaması, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris, kardiyomegali,elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı

Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest, elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalığı, plöroperikarditBilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji^*d

Yaygın: Hipertansiyon, ateş basması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz

Seyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris . , . ,

Bu belg^e

Be^^ıi]fcxXakiuzmxx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Plevral efüzyon*, dispne

Yaygın: Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu, bronkospazm, astım, şilotoraks*

Seyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın: Gastrointestinal kanama*, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluğuYaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvıtoplanması (asit)*, anal fissür, disfaji,

gastroözofagealHepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü^e

Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deriülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saç hastalığıSeyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozuBilinmiyor :Stevens-Johnson Sendromu^f

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı^g

Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artritSeyrek: Epifiz füzyonunda gecikme^h, büyüme geriliği^h

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil), sık idrara çıkma, proteinüri Bilinmiyor: Nefrotik sendrom

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

Seyrek: Düşük (bebek)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, menstrüel bozukluk

Belge DoGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferik ödem', yorgunluk, pireksi, yüzde ödem>
Yaygın: Asteni, ağrı, göğüs ağrısı, genel ödem*^k, titremeler
Yaygın olmayan: Halsizlik, sıcağa dayanıksızlık,diğer yüzeysel ödemler¹

Seyrek: Yürüme bozukluğu

Araştırmalar

Yaygın: Ağırlık azalması, ağırlık artışı

Yaygın olmayan: Kan kreatin fosfokinazda artış, gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma, zehirlenme

Yaygın: Ezik/çürük

^a İştah azalması, erken doyma, iştah artışı dahil

^b Merkezi sinir sistemi hemorajisi, serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, subdural hematom ve subdural hemoraji dahil

^c Beyin natriüretik peptidinde artış, ventriküler disfonksiyon, sol ventriküler disfonksiyon, sağ ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, akut kardiyak yetmezlik, kronik kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyomiyopati,konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve ventriküler yetmezlik, solventriküler yetmezlik, sağ ventriküler yetmezlik, ventriküler hipokinezi dahil.

^d Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.

^e İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fungal döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, miliyer, püstüler psoriyazis, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, geneldöküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, vezikülerdöküntü, deride eksfolyasyon, toksik deri erüpsiyonu, deride irritasyon, vezikülöz ürtiker ve vaskülitik döküntü dahil.^f Pazarlama sonrası dönemde, bazı Stevens-Johnson sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu mukokütanöz adversreaksiyonların dasatinib veya eş zamanlı ilaçlar ile doğrudan ilgili olup olmadığı belirlenememiştir.^g Tedavi sırasında veya kesildikten sonra bildirilen kas-iskelet ağrısı^h Sıklık, pediyatrik çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiştir.

' Gravitasyonel ödem, lokalize ödem, periferik ödem

^j Konjonktival ödem, ağız ödemi, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, dudak ödemi, maküler ödem, orbital ödem, periorbital ödem, yüzde şişkinlik dahil.

^k Aşırı sıvı yüklemesi, sıvı retansiyonu, gastrointestinal ödem, jeneralize ödem, periferik şişlik, ödem, kardiyak hastalığa bağlı ödem, perinefrik efüzyon, işlem sonrası ödem, iç organlarda ödem.

^l Genital şişlik, yara yeri ödemi, genital ödem, penis ödemi, peniste şişlik, skrotal ödem, deride şişlik, testislerde şişlik, vulvovajinal şişlik.

* Ayrıntılı bilgi için, "Seçili advers reaksiyonların tanımlanması" bölümüne bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması:

Miyelosüpresyon

Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarına kıyasla daha erken dönemde ve daha sıkoluşmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Dasatinib alan hastalarda peteşi ve epistaksisten grade 3 veya 4 gastrointestinal kanama ve MSS
3eka^mfl§A&8o^4ar^dei^'ilas^aililkllSdMerlSanama3reaksiioSlarııbi^:^^^r. |B.fez.gaQlümb4.4).

Sıvı tutulumu

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeyel ödem ile birlikte veya birlikte olmayan perikardiyal efüzyon gibi çeşitli advers reaksiyonlar toplu şekilde sıvı retansiyonu (tutulumu) olaraktanımlanabilir. Yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında en az 60 aylık takipten sonra,dasatinib ile ilişkili sıvı tutulumu advers reaksiyonları plevral efüzyon (%28), yüzeyel ödem (%14),pulmoner hipertansiyon (%5), genel ödem (%4) ve perikardiyal efüzyonu (%4) içermiştir. Hastaların<%2'sinde konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyon ve pulmoner ödem bildirilmiştir.

Zaman içinde dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun kümülatif oranı (tüm grade'ler 12 ayda %10, 24 ayda %14, 36 ayda %19, 48 ayda %24 ve 60 ayda %28 idi. Dasatinib tedavisi görmüş olan toplam 46hastada tekrarlayan plevral efüzyon meydana gelmiştir. 17 hastada 2 ayrı advers reaksiyon, 6 hastada3 advers reaksiyon, 18 hastada 4 ila 8 advers reaksiyon ve 5 hastada > 8 plevral efüzyon episodumeydana gelmiştir.

İlk dasatinib ile ilişkili derece 1 veya 2 plevral efüzyona kadar geçen medyan süre 114 hafta idi (aralık: 4 ila 299 hafta). Plevral efüzyon yaşayan hastaların %10'undan azında, dasatinib ile ilişkilişiddetli (grade 3 veya 4) plevral efüzyonlar mevcuttur. Dasatinib ile ilişkili grade > 3 plevralefüzyonun ilk kez oluşmasına kadar geçen medyan süre 175 haftadır (aralık: 114 ila 274 hafta).Dasatinib ile ilişkili plevral efüzyonun medyan süresi (tüm grade'ler) 283 gündür (~40 hafta).

Plevral efüzyon sıklıkla tersine çevrilebilir idi ve dasatinib tedavisine ara verilerek ve diüretikler veya diğer uygun destekleyici bakım önlemleri kullanılarak kontrol altına alınmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve4.4). İlaçla ilişkili plevral efüzyon yaşayan dasatinib tedavisi görmüş hastaların (n=73) 45'inde (%62)hastada doza ara verilmiş ve 30'unda (%41) doz azaltılmıştır. Ek olarak, 34 hasta (%47) diüretik, 23hasta (%32) kortikosteroid ve 20'si (%27) hem kortikosteroid hem de diüretik tedavisi almıştır.Dokuz hastaya (%12) terapötik torasentez uygulanmıştır.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların %6'sında ilaçla ilişkili plevral efüzyon nedeniyle tedavi kesilmiştir.

Plevral efüzyon, hastaların bir yanıt elde etme kabiliyetini bozmamıştır. Plevral efüzyon yaşayan dasatinib ile tedavi edilen hastalar arasında, doza ara verilmesi veya doz ayarlamalarına rağmen%96'lık bir bölüm bir cCCyR, %82 bir MMR ve %50' bir MR4.5 elde etmiştir.

Kronik faz KML ve ileri faz KML veya Ph+ ALL hastaları ile ilgili ayrıntılı bilgi için bölüm 4.4'e bakınız.

Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda şilotoraks vakaları bildirilmiştir. Bazı şilotoraks vakaları; dasatinibin kesilmesi, ara verilmesi veya doz azaltması ile çözülmüştür, ancak çoğu vakada ise ektedavi gerektirmektedir.

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)

Dasatinibe maruz kalımla ilişkili olarak PAH (sağ kalp kateterizasyonuyla doğrulanmış prekapiller

Bepu^^oneraarteriyBl hipertans^^Dokb^^i^iiştira xVakala®da PAHdasalinito'^edavisinebaişlaûmasindan

sonra, bir yılı aşan tedavi süreleri de dahil olacak şekilde bildirilmiştir. Dasatinib tedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlar almaktaydı veya altta yatan malign hastalığınyanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısı alan bazı hastalarda, dasatinib tedavisi kesildiktensonra, hemodinamik ve klinik parametrelerde iyileşmeler olduğu görülmüştür.

QT Uzaması

Yeni tanı konmuş kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III çalışmada, dasatinib ile tedavi edilen bir hasta (<%1) en az 12 aylık takipten sonra bir QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).Başka hiçbir hastada en az 60 aylık takipten sonra QTcF > 500 milisaniye bildirilmemiştir.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen hastalarda yapılan 5 adet Faz II çalışmasında, günde iki defa dasatinib 70 mg alan 865 hastada belirtilen zaman noktalarındabaşlangıçta ve tedavi sırasında tekrarlı EKG'ler çekilmiş ve merkezi olarak değerlendirilmiştir. QTaralığı, Fridericia yöntemi ile kalp hızı için düzeltilmiştir. Sekizinci günde tüm doz sonrası zamannoktalarında, QTcF aralığında başlangıca kıyasla ortalama değişiklikler 4 - 6 milisaniye ve ilişkili%95 üst güven aralığı < 7 milisaniye idi. Klinik çalışmalarda dasatinib alan önceki imatinib tedavisinedirençli veya tolere edemeyen 2182 hastadan 15'i (%1) advers reaksiyon olarak bildirilen QTcuzaması yaşamıştır. Yirmi bir hasta (%1) QTcF > 500 milisaniye yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak advers reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar için risk faktörleri bulunan veya kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar, kardiyak disfonksiyon işaret ve belirtileri için dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun şekilde değerlendirilerektedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'larla ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır(Bkz. Bölüm 4.4).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li hastalarda yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi 30 ay), plevral efüzyon ve konjestif kalpyetmezliği/kardiyak disfonksiyon insidansı günde bir defa dasatinib 100 mg alan hastalarda, gündeiki defa dasatinib 70 mg alan hastalara kıyasla daha düşüktü. Miyelosupresyon da günde bir defa 100mg tedavi grubunda daha düşük sıklıkla bildirilmiştir (Bkz. aşağıda laboratuvar testi anormallikleribölümü). Günde bir defa 100 mg grubunda medyan tedavi süresi 37 ay (1-91 ay aralığında) idi. Gündebir defa 100 mg önerilen başlangıç dozunda bildirilen seçili advers reaksiyonların kümülatif oranıTablo 5a'da gösterilmektedir.

Tablo 5a: Faz 3 doz optimizasyon çalışmasında bildirilen seçili advers reaksiyonlar (imatinibe direnç veya intolerans gösteren kronik evre KML)^a

Diyare 27 2 28 2 28 2 Sıvı tutulumu 34 4 42 6 48 7 Yüzeyel ödem 18 0 21 0 22 0 Plevral efüzyon 18 2 24 4 28 5 Yaygın ödem 3 0 4 0 4 0 Perikard efüzyonu Pulmoner 2 1 2 1 3 1 hipertansiyon 0 0 0 0 2 1 Hemoraji Gastrointestinal 11 1 11 1 12 1 kanama 2 1 2 1 2 1

a Günde bir kez 100 mg önerilen başlangıç dozu (n=165) popülasyonunda bildirilen faz 3 doz optimizasyon çalışması sonuçları

İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında, medyan tedavi süresi hızlanmış faz KML hastaları için 14 ay, miyeloid blastik KML için 3 ay, lenfoid blastKML için 3 ay ve Ph+ ALL için 3 ay olmuştur. Tavsiye edilen başlangıç dozu olan günde bir defa140 mg ile bildirilen seçili advers reaksiyonlar Tablo 5b'de gösterilmektedir. Günde iki kez 70 mgrejimi de çalışılmıştır. Günde bir defa 140 mg rejimi, günde iki kez 70 mg rejimi ile benzer bir etkililikprofili ancak daha olumlu bir güvenlilik profili göstermiştir.

Tablo 5b: Faz III doz optimizasyon çalışmasında bildirilen advers olaylar: İleri evre KML ve Ph+ ALL^a

Günde bir kez 140 mg n = 304

Tüm dereceler Derece 3/4 Tercih edilen terim Hastaların oranı (%)

Diyare 28 3 Sıvı tutulumu 33 7 Yüzeyel ödem 15 < 1 Plevral efüzyon 20 6 Yaygın ödem 2 0 Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak disfonksiyonb 1 0 Perikardiyal efüzyon 2 1 Pulmoner ödem 1 1 Hemoraji 23 8 Gastrointestinal kanama 8 6

a İki yıllık çalışma takibinde günde bir defa 140 mg önerilen başlangıç dozu (n=304) popülasyonunda bildirilen Faz 3 doz optimizasyonu çalışması bulguları. b Ventriküler disfonksiyon, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diastolik disfonksiyon, azalan ejeksiyon fraksiyonu ve ventriküler yetmezliği içerir.

Ek olarak, dasatinibin kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığı 161 pediyatrik Ph+ ALL hastasında iki çalışma yapılmıştır. Pivot çalışmada, 106 pediyatrik hasta sürekli doz rejimi ilekemoterapi ile birlikte dasatinib almıştır. Destekleyici bir çalışmada, 55 pediyatrik hastanın 35'iaralıklı doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte dasatinib alırken (iki haftalık tedaviyi takiben bir ila ikihaftalık ara) 20 hasta sürekli doz rejimi ile kemoterapi ile birlikte dasatinib almıştır. Sürekli doz rejimiile dasatinib alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasında, medyan tedavi süresi 23,6 aydır (1,4 ila 33 ayaralığında).

Sürekli doz rejimi alan 126 pediyatrik Ph+ ALL hastasından 2'si (%1,6) tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyonlar yaşamıştır. Bu iki pediyatrik çalışmada sürekli doz rejimindeki hastaların>%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 6'da gösterilmektedir. Plevral efüzyon bu hastaların7'sinde (%5,6) bildirildiğinden tabloya dahil edilmemiştir.

Tablo 6: Kemoterapi ile kombinasyon halinde sürekli doz rejiminde dasatinib alan pediyatrik Ph+ ALL hastalarının >%10'unda bildirilen advers reaksiyonlar (N=126)a

Hastaları oranı (%) Advers reaksiyon Tüm grade'ler Grade 3/4 Febril nötropeni 27 26,2 Bulantı 20,6 5,6 Kusma 20,6 4,8 Karın ağrısı 14,3 3,2 Diyare 12,7 4,8 Pireksi 12,7 5,6 Baş ağrısı 11,1 4,8 İştahsızlık 10,3 4,8 Yorgunluk 10,3 0

a Pivot çalışmada, toplam 106 hastadan 24'ü en az bir kez oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz alırken bunların 8'i oral süspansyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonunu özellikle almıştır.

Laboratuvar test anormallikleri Hematoloji

Faz III yeni tanı konmuş kronik faz KML çalışmasında, dasatinib alan hastalarda en az 12 aylık takipten sonra aşağıdaki grade 3 veya 4 laboratuvar anormallikleri bildirilmiştir: nötropeni (%21),trombositopeni (%19) ve anemi (%10). En az 60 aylık takipten sonra, nötropeni, trombositopeni veaneminin kümülatif oranı sırasıyla %29, %22 ve %13 idi.

Dasatinib ile tedavi edilen hastalarda grade 3 veya 4 miyelosupresyon yaşayan yeni tanı konmuş kronik faz KML hastalarında doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonra iyileşmegörülmüş ve 12 aylık takipte hastaların sadece %1,6'sında dozun kalıcı olarak kesilmesi gerekmiştir.En az 60 aylıktan takipten sonra, derece 3 veya 4 miyelosupresyon nedeni ile tedaviyi kalıcı olarakkesenlerin kümülatif oranı %2,3 idi.

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda sitopeniler

Bu bel^e

Beıı

ekitdot(hastalık

evresine bağlı olarak meydana gelmiştir. Grade 3 ve 4 hematolojik anormalliklerin sıklığı Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Önceki imatinib tedavisine dirençli veya tolere edemeyen KML'li hastalarda yapılan klinik çalışmalarda CTC derece 3/4 hematolojik laboratuvar anormaUikleria

Kronik faz (n= 165)b Hızlanmış faz (n= 157)c Miyeloid blastik faz(n= 74)c Lenfoid blastik faz ve Ph+ALL(n= 168)c Hastaların oranı (%) Hematoloji parametreleri Nötropeni 36 58 77 76 Trombositopeni 23 63 78 74 Anemi 13 47 74 44

a İki yıllık çalışma takibinde bildirilen faz 3 doz optimizasyon çalışması sonuçları. b Önerilen günde bir defa 100 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-034 çalışma sonuçları.c Önerilen günde bir kez 140 mg'lık başlangıç dozunda bildirilen CA180-035 çalışma sonuçları. CTC dereceleri: nötropeni (Grade 3 > 0,5 - < 1 x 109/l, Grade 4 < 0,5 x 109/l); trombositopeni (Grade 3 > 25 - < 50 x 109/l, Grade 4 < 25 x 109/l); anemi (hemoglobin Grade 3 > 65 - < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l).

Günde bir defa 100 mg ile tedavi edilen hastalar arasında grade 3 veya 4 sitopenilerin kümülatif oranı aşağıdakileri içerecek şekilde 2. ve 5. yıllarda benzer olmuştur: nötropeni (%35 karşısında %36),trombositopeni (%23 karşısında %24) ve anemi (%13 karşısında %13).

Grade 3 veya 4 miyelosupresyon yaşayan hastalarda, doza kısa süre ara verilmesi veya dozun azaltılmasından sonra iyileşme görülmüş ve hastaların sadece %5'inde dozun kalıcı olarak kesilmesigerekmiştir. Hastaların çoğu tedaviye ilave miyelosupresyon kanıtı olmadan devam etmiştir.

Biyokimya

Yeni tanı almış kronik faz KML çalışmasında, 12 aylık izlem sonrasında dasatinib ile tedavi edilen hastaların %4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi ile < %1'inde transaminazlar, kreatinin vebilirubinde grade 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir. En az 60 aylık izlem sonrasında, grade 3 veya 4hipofosfatemi için kümülatif oran %7, grade 3 veya 4 kreatinin ve bilirubin artışları %1 olmuş vegrade 3 veya 4 transaminaz artışları %1 olarak kalmıştır. Hiçbir durumda bu biyokimyasal laboratuvarparametrelerinden dolayı dasatinib tedavisinin kesilmesine gerek olmamıştır.

2 yıllık izlem

Kronik faz KML hastalarında (imatinibe dirençli veya tolere edemeyen) transaminazlarda veya bilirubinde derece 3 veya 4 artışlar bildirilmiştir; ancak artışlar, ileri evre KML ve Ph+ ALLhastalarının %1 ila %7'sinde artan sıklıkta bildirilmiştir. Bu durum genellikle doz azaltma veya ilacaara verilmesiyle kontrol altına alınmıştır. Kronik evre KML'de Faz III doz optimizasyonçalışmasında, dört tedavi grubunda benzer düşük insidansa sahip hastaların < %1'inde transaminazlar

^vey^{a bilirubinde} g^{rade 3 ve}y^{a 4} iiü^e^lm#^leı^rei^bilr^dir^ilfflⁱşteⁱr.z^İle^r4eşmrⁱş ^{faz KML ve ph}+^ALL'^{de Faz 111}

doz optimizasyonu çalışmasında, tedavi gruplarındaki hastaların %1 ila %5'inde transaminazlar veya bilirubinde grade 3 veya 4 yükselmeler bildirilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve normal başlangıç düzeylerine sahip hastaların yaklaşık %5'i çalışma süresince bir noktada grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi yaşamıştır. Genelde kalsiyumdaki azalmanınklinik semptomlarla ilişkisi olmamıştır. Grade 3 veya 4 hipokalsemi geliştiren hastalar genellikle oralkalsiyum takviyesiyle iyileşmişlerdir. Her fazda KML hastalarında grade 3 veya 4 hipokalsemi,hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiş, ancak miyeloid veya lenfoid blastik faz KML ve Ph+ ALLhastalarında artan sıklıkta bildirilmiştir. Kronik faz KML hastalarının < %1'inde grade 3 veya 4kreatinin artışları bildirilmiştir ve ileri faz KML hastalarının %1 ila %4'ünde artmış bir sıklıklabildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Ph+ kronik evre KML hastalarına tek ajan olarak uygulanan dasatinibin güvenlilik profili, yetişkin hastalarda gözlenen güvenlilik profili ile benzer olmuştur. Pediyatrik Ph+ ALL hastalarınakemoterapi ile birlikte uygulanan dasatinibin güvenlilik profili, yetişkinlerde bilinen güvenlilik profilive kemoterapinin beklenen etkileri ile uyumlu olup, sadece plevral efüzyon oranı yetişkinlere kıyaslapediyatrik hastalarda daha düşük olmuştur.

Pediyatrik KML çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı yetişkinlerdeki laboratuvar parametrelerinin bilinen profili ile uyumlu olmuştur.

Pediyatrik ALL çalışmalarında, laboratuvar anormalliklerinin oranı, arka planda kemoterapi rejimi aldığı bilinen akut lösemi hastalarında yetişkinlerdeki laboratuvar anormalliklerinin bilinen profili ileuyumlu olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Dasatinibin yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların yorgunluk, plevral efüzyon, dispne, öksürük, alt gastrointestinalhemoraji ve iştah bozukluğu gibi yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonları ve abdominaldistansiyon, sersemlik, perikardiyal efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve kilo kaybı gibi daha azsıklıkta bildirilen advers reaksiyonları yaşama olasılıkları daha fazla olduğundan yakındanizlenmeleri gerekir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Dasatinib doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı âkiehftstadıai^^d^lmi;şdir veahenıiki hastanın da trombosit sayılarında

belirgin bir azalma olmuştur. Dasatinib derece 3 veya 4 miyelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (Bkz. Bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını almış olan hastalar miyelosupresyonaçısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EA02

Farmakodinami

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH) reseptör kinazlar ve PDGFp reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesini inhibe eder.Dasatinib potensini 0,6-0,8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABL kinaz inhibitörüdür.BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna bağlanır.

Etki mekanizması

İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro

olarak aktiftir. Bu klinik dışı çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABL ekspresyonundan, BCR-ABLkinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazlarını (LYN, HCK) içeren alternatif sinyalyolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR) geninin aşırı ekspresyonundankaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir. Bundan başka, dasatinib SRC ailesikinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

In vivo,

fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldığı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML'nin blastik evreye progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerde büyüyen,hastalardan elde edilmiş KML hücresi serilerini taşıyan farelerde sağkalımı uzatmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz I çalışmada, tedavi edilen ve 27 ay takip edilen ilk 84 hastada KML'nin tüm evrelerinde ve Ph+ ALL hastalarında hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. Yanıtlar KML ve Ph+ ALL'nintüm fazlarında sürekli olmuştur.

İmatinibe dirençli olan veya tolere edemeyen kronik, hızlanmış veya miyeloid blastik evredeki KML'li hastalarda dasatinibin güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmek üzere dört tek kollu,kontrolsüz, açık Faz II klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Başlangıçta 400 veya 600 mg imatinibtedavisi başarısız olan kronik fazdaki hastalarda bir randomize, karşılaştırmalı olmayan çalışmayürütülmüştür. Başlangıç dozu günde iki kez 70 mg dasatinib idi. Etkinliğin iyileştirilmesi veyatoksisitelerin yönetimi için doz değişikliklerine izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Günde iki kez uygulanan dasatinibe kıyasla günde bir kez uygulanan dasatinibin etkililiğini değerlendirmek üzere iki randomize, açık etiketli Faz III çalışma yürütülmüştür. Buna ek olarak, yenikronik evre KML tanısı almış yetişkin hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı Faz III

H H

çalışma yapılmıştır.

Dasatinibin etkililiği, hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarına dayalıdır.

Yanıt sürekliliği ve tahmini sağkalım oranları, dasatinibin klinik yararı açısından ilave kanıt sağlamaktadır.

Klinik çalışmalarda toplam 2712 hasta değerlendirilmiş olup, bunların %23'ü > 65 yaş ve %5'i >75 yaşındaydı.

Kronik evre KML - Yeni tanı konmuş

Yeni kronik evre KML tanısı konmuş yetişkin hastalarda bir uluslararası, açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı Faz III çalışma yapılmıştır. Hastalar günde bir kez dasatinib 100 mg veyagünde bir kez imatinib 400 mg almak üzere randomize edilmiştir. Primer sonlanma noktası 12 ayiçindeki doğrulanmış tam sitogenetik yanıt oranı (cCCyR) idi. Sekonder sonlanım noktalarıcCCyR'de geçen süre (yanıt sürekliliğinin ölçümü), cCCyR'ye kadar geçen süre, majör moleküleryanıt (MMR) oranı, MMR'ye kadar geçen süre, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımdı(OS). Diğer ilişkili etkililik sonuçları CCyR ve tam moleküler yanıt (CMR) oranlarını içermiştir.Çalışma devam etmektedir.

Toplam 519 hasta bir tedavi grubuna randomize edilmiştir: 259'u dasatinib ve 260'ı imatinib. Başlangıç özellikleri yaş (medyan yaş dasatinib grubunda 46 ve imatinib grubunda 49 olup hastalarınsırasıyla %10 ve %11'i 65 yaş veya üzerindeydi), cinsiyet (sırasıyla %44 ve %37'si kadın) ve ırk(sırasıyla Beyaz %51 ve %55; Asyalı %42 ve %37) açısından iki tedavi grubu arasında iyi şekildedengelenmiştir. Başlangıçta, Hasford Skorlarının dağılımı dasatinib ve imatinib tedavi gruplarındabenzerdi (sırasıyla düşük risk: %33 ve %34; orta risk %48 ve %47; yüksek risk: %19 ve %19).

En az 12 aylık takiple, dasatinib grubuna randomize olan hastaların %85'i ve imatinib grubuna randomize olan hastaların %81'i hala birinci basamak tedavi almaktaydı. Hastalık progresyonundandolayı 12 ay içinde tedaviyi kesme oranı dasatinib grubunda %3 ve imatinib grubunda %5 idi.

En az 60 aylık takiple, dasatinib grubuna randomize olan hastaların %60'ı ve imatinib grubuna randomize olan hastaların %63'ü hala birinci basamak tedavi almaktaydı. Hastalık progresyonundandolayı 60 ay içinde tedaviyi kesme oranı dasatinib grubunda %11 ve imatinib grubunda %14 idi.

Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur. Tedavinin ilk 12 ayında imatinib grubuna kıyasla dasatinib grubundaki hastaların istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek bir bölümündecCCyR elde edilmiştir. Dasatinibin etkililiği yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford skoru dahil farklı altgruplarda tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Tablo 8: Yeni Tanı Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Yapılan bir Faz 3 Çalışmadan Alınan Etkililik Sonuçları

Dasatinib İmatinib p-değeri n= 259 n= 260 -BtJ 'belge, güvenil elektronik imza ılc m zalanmıştır.-^

	Yanıt oranı (%95 GA)
sitogenetik yanıt 12 ayda
cCCyRa	%76,8 (71,2-81,8)	%66,2 (60,1-71,9)	p< 0,007*
CCyRb	%85,3 (80,4-89,4)	%73,5 (67,7-78,7)	—
24 ayda
cCCyRa	%80,3	%74,2	—
CCyRb	%87,3	%82,3	—
36 ayda cCCyRa	%82,6	%77,3	—
CCyRb	%88	%83,5	—
48 ayda cCCyRa	%82,6	%78,5	—
CCyRb	%87,6	%83,8	—
60 ayda
cCCyRa	%83	%78,5	—
CCyRb	%88	%83,8	—
Majör moleküler yanıtc
12 ay	%52,1 (45,9-58,3)	%33,8 (28,1-39,9)	p< 0,00003*
24 ay	%64,5 (58,3-70,3)	%50 (43,8-56,2)	—
36 ay	%69,1 (63,1-74,7)	%56,2 (49,9-62,3)	—
48 ay	%75,7 (70,0-80,8)	%62,7 (56,5-68,6)	—
60 ay	%76,4 (70,8-81,5)	%64,2 (58,1-70,1)	p=0,0021
	Risk oranı (%99,99 GA) (12 aylık)
cCCyR'ye kadar geçen süre	1,55 (1,0-2,3)		p< 0,0001*
MMR'ye kadar geçen süre	2,01 (1,2-3,4)		p< 0,0001*
cCCyR süresi	0,7 (0,4-1,4)		p< 0,035
	Risk oranı (%95 GA) (24 aylık)
cCCyR'ye kadar geçen süre	1,49 (1,22-1,82)		—
MMR'ye kadar geçen süre	1,69 (1,34-2,12)		—
cCCyR süresi	0,77 (0,55-1,10)		—
	Risk oranı (%95 GA) (36 aylık)
cCCyR'ye kadar geçen süre	1,48 (1,22-1,80)		—
MMR'ye kadar geçen süre	1,59 (1,28-1,99)		—
cCCyR süresi	0,77 (0,53-1,11)		—
	Risk oranı (%95 GA) (48 aylık)
cCCyR'ye kadar geçen süre	1,45 (1,20-1,77)		—
MMR'ye kadar geçen süre	1,55 (1,26-1,91)		—
cCCyR süresi	0,81 (0,56-1,17)		—
Bu Igo Do lZW56SHY3SHY3ZmxXI^	belge, güveS^sfe:orıanıt^%95nGA)n(6P. aylık) OFyZmxXaklUZmxX-Bolgo Takip Adro3İ:http3://www.turld^		o.gov.tr/saglik titok obys-

cCCyR'ye kadar geçen süre	1,46 (1,20-1,77)	p=0,0001
MMR'ye kadar geçen süre	1,54 (1,25-1,89)	p<0,0001
cCCyR süresi	0,79 (0,55-1,13)	p=0,1983

^a Konfirme tam sitogenetik yanıt (cCCyR) birbirini izleyen iki ölçümde alınan yanıt olarak tanımlanır (en az 28 gün arayla).

^b Tam sitogenetik yanıt (CCyR) tek bir sitogenetik kemik iliği değerlendirmesine dayanır.

^c Majör moleküler yanıt (herhangi bir zamanda) uluslararası skalaya göre standardize edilmiş periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL oranlarının < %0,1 olması şeklinde tanımlanmıştır. Bunlar,

*Hasford Skoru'na göre ayarlanmış ve istatistiksel önemi önceden belirlenmiş nominal bir önem düzeyine göre gösterilmiştir.

GA = güven aralığı

60 aylık takipten sonra, doğrulanmış CCyR elde edilen hastalarda cCCyR'ye ulaşmak için gerekenmedyan süre dasatinib grubunda 3,1 ay ve imatinib grubunda 5,8 ay olmuştur. 60 aylık takiptensonra, MMR olan hastalarda MMR'ye ulaşmak için gereken medyan süre dasatinib grubunda 9,3 ayve imatinib grubunda 15 ay olmuştur. Bu sonuçlar 12, 24 ve 36. aylarda gözlenenlerle uyumludur.

MMR'ye kadar geçen süre Şekil 1'de grafik olarak gösterilmektedir. MMR'ye kadar geçen süre dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekilde dahakısa olmuştur.

Şekil 1: Majör moleküler yanıta (MMR) kadar geçen sürenin Kaplan-Meier tahmini

— imatinib Sansürlü

İmatinib '^^^^7/260imza ile imzalanmıştır.

Be

lge Do lZW56SHY3SHY3ZmxXMQFyZmxXaklUZmxXBelge Takip Adrei:http://w^fw.turkiye.gov.tr/agliktitckeby

s

Dasatinib ve imatinib tedavi gruplarında sırasıyla 3 ay (%54 ve %30), 6 ay (%70 ve %56), 9 ay (%75 ve %63), 24 ay (%80 ve %74), 36 ay (%83 ve %77), 48 ay (%83 ve %79) ve 60 ay (%83 ve %79)içindeki cCCyR oranları primer sonlanım noktası ile uyumluydu. Dasatinib ve imatinib tedavigruplarında sırasıyla 3 ay (%8 ve %0,4), 6 ay (%27 ve %8), 9 ay (%39 ve %18), 12 ay (%46 ve %28),24 ay (%64 ve %46), 36 ay (%67 ve %55), 48 ay (%73 ve %60) ve 60 ay (%76 ve %64) içindekiMMR oranları da primer sonlanım noktası ile uyumluydu.

Spesifik zaman noktasına kadar MMR oranları Şekil 2'de grafikle gösterilmektedir. MMR oranları, dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekilde dahayüksek olmuştur.

Şekil 2: Zaman içindeki MMR oranları - yeni kronik faz KML tanısı almış hastalarda yapılan faz 3 çalışmaya randomize edilen tüm hastalar

Herhangi bir zamanda BCR-ABL oranı <%0,01 (4-log azalma) olan hastaların oranı dasatinib grubunda, imatinib grubuna kıyasla daha yüksekti (%54,1 karşısında %45). Herhangi bir zamandaBCR-ABL oranı <%0,0032 (4,5-log azalma) olan hastaların oranı dasatinib grubunda, imatinibgrubuna kıyasla daha yüksekti (%44 karşısında %34).

Zaman içindeki MR 4.5 oranları Şekil 3'te grafikle gösterilmektedir. Zaman içindeki MR 4.5 oranları, dasatinib ile tedavi edilen hastalarda, imatinib ile tedavi edilen hastalara kıyasla tutarlı şekilde dahayüksek olmuştur.

Hasford skoru ile belirlenen her bir risk grubunda herhangi bir zamandaki MMR oranı imatinib grubuna kıyasla dasatinib grubunda daha yüksekti (sırasıyla düşük risk: %90 ve %69; orta risk: %71ve %65; yüksek risk: %67 ve %54).

Bir ek araştırma analizinde imatinib tedavisi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında (%64) dasatinible tedavi uygulanan daha fazla sayıda hastada (%84) erken moleküler yanıt (3 aylık BCR-ABL seviyelerinin < %10 olması şeklinde tanımlanmıştır) elde edildiği görülmüştür. Tablo 9'dagörüldüğü gibi, erken moleküler yanıt elde edilen hastalarda transformasyon riski daha düşük,progresyonsuz sağ kalım (PFS) oranı ile genel sağ kalım (OS) oranı daha yüksekti.

Tablo 9: 3 aylık BCR-ABL düzeyleri <%10 ve >%10 olan Dasatinib Hastaları

Dasatinib N = 235	3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri <%10 OlanHastalar	3 Aylık BCR-ABL Seviyeleri > %10 OlanHastalar
Hasta Sayısı (%)	198 (84,3)	37 (15,7)
60. ayda transformasyon, n/N (%)	6/198 (3)	5/37 (13,5)
60. ayda PFS oranı (%95 GA)	%92,0 (89,6; 95,2)	%73,8 (52; 86,8)
60. ayda OS oranı (%95 GA)	%93,8 (89,3; 96,4)	%80,6 (63,5; 90,2)

Spesifik zaman noktasına kadar OS oranı Şekil 4'te grafikle gösterilmektedir. Dasatinible tedavi uygulanan ve 3 ayda <%10 şeklinde BCR-ABL düzeyine ulaşan hastalarda OS oranının,

^ulaş^may^{anlara kı}y^{asla tutarlı} ş^ek^^degda^hanKüfesefepİ^du^ğurga£üimüş^tür-

Şekil 4: Yeni kronik evre KML tanısı almış olan hastalarda yapılan bir faz 3 çalışmada 3. ayda BCR-ABL düzeyine (<%10 veya >%10) göre dasatinibin genel sağkalım için sınır noktasıgrafiği

Hastalık ilerlemesi uygun terapötik idareye karşın akyuvar hücrelerinde artış, CHR, kısmi CyR veya CCyR kaybı, hızlanmış evreye veya blastik evresine ilerleme ya da ölüm şeklinde tanımlanmıştır.Tahmin edilen 60 aylık PFS oranı dasatinib ve imatinib tedavi grubunun her ikisi için de %88,9'dur(GA: %84 - %92,4). 60 ayda, akselere ya da blast faza geçiş dasatinib (n=8; %3) ile tedavi edilenhastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n=15; %5,8) daha seyrek olarak gerçekleşmiştir.Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen vakalardaki tahmini 60 aylık sağkalım oranları, sırasıyla %90,9(GA: %86,6 - %93,8) ve %89,6 (GA: %85,2 - %92,8) olmuştur. Dasatinib ile imatinib arasında OS(Risk Oranı 1,01; %95 GA: 0,58-1,73; p=0,9800) ve PFS (Risk Oranı 1, %95 GA: 0,58-1,72;p=0,9998) açısından herhangi bir fark tespit edilmemiştir.

Yeni kronik faz KML tanısı konmuş hastalarla yürütülen faz III çalışmasında, dasatinib veya imatinib tedavileri kesilen hastalardan alınan kan örneklerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır. Dasatinib alanhastalarda T315I, F317I/L ve V299L mutasyonları saptanmıştır. İmatinib grubunda farklı birmutasyon spektrumu saptanmamıştır.

In vitro

verilere göre, dasatinib, T315I mutasyonuna karşı aktifgörünmemektedir.

Kronik faz KML - Önceki İmatinib Tedavisine Direnç ya da Intolerans

İmatinibe direnci ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR):

Çalışma 1

400 veya 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize,

karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalara randomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400 mg) verilmiştir. Hastada dozdeğişikliği ile kontrol altına alınmayan hastalık progresyonu veya intoleransa dair bir bulgu olmasıdurumunda, alternatif tedavi koluna geçiş yapılmasına izin verilmiştir. Primer sonlanım noktası 12.haftada MCyR idi. Sonuçlar 150 hasta için mevcuttur: 101 hasta dasatinib ve 49 hasta imatinib kolunarandomize edilmiştir (tümü imatinibe dirençli). Teşhisten randomizasyona kadar geçen medyan süredasatinib grubunda 64 ay ve imatinib grubunda 52 ay olmuştur. Tüm hastalar önceden yoğun tedavigörmüştür. Genel hasta popülasyonunun %93'ü daha önce imatinibe tam hematolojik yanıt (CHR)vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastaların %28'inde ve %29'unda öncedenimatinibe MCyR görülmüştür.

Medyan tedavi süresi dasatinib için 23 ay (hastaların %44'ü günümüze dek >24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinib için 3 ay (hastaların %10'u günümüze dek >24 ay tedavi edilmiştir) olmuştur.

Çapraz geçişten önce dasatinib kolundaki hastaların %93'ü ve imatinib kolundaki hastaların %82'sinde CHR elde edilmiştir.

3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) rapor edilmiş, ancak imatinibkolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun süreli tedavi ve takiple (medyan 24 ay),çaprazlama öncesi dasatinib ile tedavi edilen hastaların %53'ü (%44'ünde CCyR), imatinib ile tedaviedilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) MCyR'ye ulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mgimatinib almış olan hastalar arasında dasatinib kolunda hastaların %61'inde, imatinib kolundahastaların %50'sinde MCyR'ye ulaşılmıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanılarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastaların oranı, dasatinib (CCyR %97, %95GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) ve imatinib için (CCyR%100) %74 olmuştur (%95 GA: [%49-%100]). MCyR'yi 18 ay boyunca devam ettiren hastalarınoranı, dasatinib (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) için %90 (%95 GA: [%82-%98]) ve imatinib(CCyR %100) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanılarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS) hastaların oranı, dasatinib için %91 (%95 GA: [%85-%97]) veimatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). 2 yıl progresyonsuz sağkalım (PFS) görülenhastaların oranı, dasatinib için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87]) olmuştur.

Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sinin tedavileri başarısız olmuştur; yani; ya hastalıkları ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçiş yapmışlardır(yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vb.).

Çapraz geçiş öncesi majör moleküler yanıt oranları (periferik kan örneklerinde BCR-ABL/kontrol transkriptlerinin RQ-PCR ile <%0,1 olması şeklinde tanımlanır) dasatinib için %29 ve imatinib için%12 olmuştur.

Çalışma 2

İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tek kollu, çokmerkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Hastaların çoğunluğu (%53) 3 yıldan fazla birsüre imatinib tedavisi gördü. Direnç geliştiren hastaların çoğu (%72) >600 mg imatinib almıştı.İmatinibe ilaveten, hastaların %35'i daha önce sitotoksik kemoterapi görmüştü, %65'i daha önceinterferon almıştı ve %10'una önceden kök hücre transplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların%38'inin imatinib direncini oluşturan mutasyonları vardı. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 24 ayolmuş, hastaların %51'i bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR)imatinibe dirençli hastaların %55'inde, imatinibe intolerans hastaların %82'sinde gelişmiştir.

Minimum 24 aylık takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 21'inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.

Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i (%95 GA [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yıl boyuncasürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların %90 (%95 GA:[%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahip olmayan imatinibe dirençlihastaların (n=188) %42'si dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların %38'inde 45 farklı BCR-ABL mutasyonu mevcuttu. T315I hariç olmak üzere imatinib direnci ile ilişkili çeşitli BCR-ABL mutasyonları bulunan hastalarda tamhematolojik yanıt veya MCyR elde edilmiştir. İkinci yılda MCyR oranları, hastalara başlangıç BCR-ABL mutasyonu, P-loop mutasyonu olmasına veya herhangi bir mutasyon bulunmamasına bağlıolmaksızın benzerdi (sırasıyla %63, %61 ve %62).

İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilenPFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA: [%88-%99]) olmuştur.

24. ayda majör moleküler yanıt oranı %45 idi (imatinibe dirençli hastalar için %35 ve imatinibi tolere edemeyen hastalar için %74).

Akselere Faz KML

İmatinibe dirençli veya intoleran olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere 70 mg dasatinibalmıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ay olmuştur. Dasatinibtedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir. 24ayda majör moleküler yanıt oranı %46'dır (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 41 hastadadeğerlendirilmiştir).

Mi-yeloidBlastikFazKML

„ , ,..^

Beİmat6nibe^töleiaögsıveyaYdtreö©ioel^xhastâ^ıarda açıteeetikefiHA(tek:ibol:luwffflk;km@rkezlBifeirt<ça^ma

yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib dirençli: 99, intoleranslı: 10) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur idi. Dasatinibtedavisinin medyan süresi 3,5 ay olmuş, hastaların %12'si bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir. 24ayda majör moleküler yanıt oranı %68'dir (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 19 hastadadeğerlendirilmiştir). İlave etkililik bulguları Tablo 10'da bildirilmiştir.

Lenfoid Elastik Faz KML ve Ph+ ALL

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik evre KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 48 lenfoidblastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır.Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan süre 28 ay geçmiştir. Dasatinib tedavisinin medyansüresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oranı %2 olmuştur. 24 ayda majörmoleküler yanıt oranı %50'dir (Tam sitogenetik yanıtı (CCyR) olan 22 hastada). Ayrıca 46 Ph+ ALLhastası da günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır (imatinib dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhistentedavi başlangıcına kadar medyan 18 ay geçmiştir. Dasatinib tedavisinin medyan süresi 3 ay olupbugüne kadar >24 ay tedavi edilen hasta oranı %7 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı%52'dir ( Tam sitogenik yanıtı (CCyR) olan 25 hastada). Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabukelde edilmiş olması dikkate değerdir (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasındanitibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).

Tablo 10: Faz II dasatinib tek kollu klinik çalışmalarında etkililik^

Kronik (n= 387) Hızlanmış (n= 174) Miyeloid blast (n= 109) Lenfoid blast (n= 48) Ph+ ALL (n= 46) Hematolojik yanıt oranıb (%) MaHR (%95 GA) n/a %64 (57-72) %33 (24-43) %35 (22-51) %41 (27-57) CHR (%95 GA) %91 (88-94) %50 (42-58) %26 (18-35) %29 (17-44) %35 (21-50) NEL (%95 GA) n/a %14 (10-21) %7 (3-14) %6 (1-17) %7 (1-18) MaHR süresi (%; Kaplan-Meier kestirimleri) 1 yıl n/a %79 (71-87) %71 (55-87) %29 (3-56) %32 (8-56) 2 yıl n/a %60 (50-70) %41 (21-60) %10 (0-28) %24 (2-47) Sitogenetik yanıtc (%) MCyR (%95 GA) %62 (57-67) %40 (33-48) %34 (25-44) %52 (37-67) %57 (41-71) CCyR (%95 GA) %54 (48-59) %33 (26-41) %27 (19-36) %46 (31-61) %54 (39-69) Sağkalım (%; Kaplan-Meier kestirimleri) Progresyonsuz sağkalım 1 yıl %91 (88-94) %64 (57-72) %35 (25-45) %14 (3-25) %21 (9-34) 2 yıl %80 (75-84) %46 (38-54) %20 (11-29) %5 (0-13) %12 (2-23) Genel 1 yıl %97 (95-99) %83 (77-89) %48 (38-59) %30 (14-47) %35 (20-51) 2 yıl %94 (91-97) %72 (64-79) %38 (27-50) %26 (10-42) %31 (16-47)

Bu tabloda açıklanan veriler günde iki kez 70 mg'lık başlangıç dozu kullanılan çalışmalardan alınmıştır. Önerilen başlangıç dozu için 4.2'ye bakınız. a Koyu renkli___^__ Belge Do ..kamıarpTiffler § - ___ ZmxXM0FyZmxXaklUZmx sı sönöçlarıaır. Belge Takıp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

^b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 hafta sonra doğrulanmıştır): Majör hematolojik yanıt (MaHR) = tam hematolojik yanıt (CHR) + lösemi bulgusu yok (NEL).

CHR (kronik KML): WBC < kurumsal ULN, trombosit <450.000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda <%5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20 bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.

CHR (ileri evre KML/Ph+ ALL): WBC < kurumsal ULN, ANC >1.000 W, trombosit >1.000 W, periferik kanda blast veya promyelositler yok, periferik kanda <%5 kemik iliği blastı, <%5 miyelositler + metamiyelositler, periferik kanda <%20bazofiller ve ekstramedüller tutulum yok.

NEL: CHR ile aynı kriterler ancak ANC >500 W ve < 1.000/mm³ veya trombosit > 20.000/mm³ ve <100.000 W. ^c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) hem tam hem kısmi kısmikombinasyonudur.

n/a = geçerli değil; GA = güven aralığı; ULN = normal aralığın üst sınırı.

Dasatinibden sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçları tam olarak değerlendirilmemiştir.

İmatinibe dirençli veya intoleran olan kronik, ökselere ya da mi^yeloid blast faz KML ve Ph+ALL hastalarında Faz III Klinik Çalışmalar

Günde bir kere uygulanan dasatinib ile günde iki kere uygulanan dasatinibin etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık etiketli iki çalışma yürütülmüştür. Aşağıdaki sonuçlardasatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 2 yıllık ve 7 yıllık takiplere dayanmaktadır.

Çalışma 1

Kronik evre KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR'dir. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlük dozda MCyR'dir.Diğer ikincil son noktalar, MCyR, PFS ve genel hayatta kalma süresini içermiştir. 497'si imatinibedirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mgya da günde iki kere 70 mg dasatinib grubuna randomize edilmiştir. En az 5 yıllık takip süresi olan(n=205) halen tedavi görmekte olan tüm hastalar için medyan tedavi süresi 59 aydı (28-66 ayaralığında). Tüm hastalar için 7 yıllık takipte medyan süresi 29,8 ay olmuştur (aralık <1-92,9 ay).

Tüm dasatinib tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %1,9; %95 güven aralığı [-%6,8-%10,6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Ancak, günde bir kez 100 mg'lıkrejimde güvenlilik ve tolerabilitede artış gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 11 ve 12'deaçıklanmaktadır.

Tablo 11: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Dasatinibin Etkinliği: İmatinibe Dirençli veya İntolerant Kronik Faz KML (2 yıllık sonuçlar)^an=167Tüm hastalar