Dafanib 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DAFANİB 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Dasatinib (susuz)................................100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)......127,5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz - beyazımsı, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DAFANİB aşağıdaki koşullara sahip yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemi(KML).

- İmatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitifkronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi,

- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyonindüksiyonu sağlamak amacıyla.

DAFANİB aşağıdaki koşullara sahip pediyatrik hastaların tedavisinde endikedir:

- Yeni tanı konmuş Ph+ kronik evre KML (Ph+ KE-KML) veya imatinib dahil öncekitedavilere dirençli veya intolere Ph+ kronik evre KML.

- Kemoterapi ile kombinasyon halinde yeni tanı konmuş Ph+ ALL.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin hastalar

DAFANİB'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir

defa oral yoldan uygulanan 100^mg^ır

Belge Do

mg ve 100 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalpyetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mgdasatinib ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozugünde 1 kere 100 mg'dır.

Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamları alınmalıdır.

DAFANİB'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde iki defa 70mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Ph+ kronik faz KML, hızlanmış, miyeloid veya lenfoid blastik evredeki (ileri faz) KML veya Ph+ ALL'li yetişkin hastalarda ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda yapılan klinikçalışmalarda, dasatinib tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devametmiştir. Sitogenetik veya moleküler yanıt [tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör moleküler yanıt(MMR) ve MR4.5 gibi] alındıktan sonra tedaviyi kesmenin uzun vadede hastalığın sonucu üzerindekietkisi araştırılmamıştır.

Klinik çalışmalarda, Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda dasatinib tedavisi sürekli olarak uygulanmış ve maksimum iki yıl süreyle asıl ardışık kemoterapi bloklarına eklenmiştir. Daha sonra kök hücretransplantasyonu yapılan hastalarda, dasatinib transplantasyondan sonra ilave bir yıl süreyleuygulanabilir.

Önerilen dozu elde etmek amacıyla, DAFANİB 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ve 140 mg film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır. Hastanın yanıtı ve tolerabilitesine göre dozun azaltılmasıveya arttırılması önerilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. DAFANİB yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İleri faz KML'de isegünlük doz sabah ve akşam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır. Tabletleri bütün olarak alanhastalara kıyasla eritilmiş tablet alan hastalarda maruziyet daha düşük olduğundan film kaplı tabletlereritilmemelidir.

DAFANİB aç veya tok karnına alınabilir ve düzenli olarak sabah veya akşam alınmalıdır.

DAFANİB greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg'a(kronik faz KML) veya günde bir kez 180 mg'a (ileri faz KML veya Ph+ ALL) artırımına izinverilmiştir.

Güncel tedavi kılavuzlarına göre önerilen dönemde hematolojik, sitogenetik ve moleküler yanıt vermeyen ve tedaviyi tolere eden Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda aşağıda Tablo 1'debelirtilen doz artışları tavsiye edilmektedir.

Tablo 1: Ph+ Kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda doz artışı

Doz (günlük maksimum doz) Başlangıç dozu Yükseltme Tablet 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda DAFANİB kemoterapi ile birlikte uygulandığından bu hastalarda dozun artırılması önerilmez.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:

Mi;yelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörükullanılmıştır.

Yetişkinlerde doz değişiklik kılavuzları Tablo 2'de ve Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda Tablo 3'te özetlenmektedir. Kemoterapi ile kombinasyon tedavisi uygulanan Ph+ ALL'li pediyatrikhastalara yönelik kılavuzlar tabloların arkasından ayrı bir paragrafta açıklanmaktadır.

Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalar için, tam hematolojik yanıt sırasında Grade >3 nötropeni veya trombositopeni tekrarlarsa, DAFANİB tedavisine ara verilmelidir ve tedavi daha sonraazaltılmış bir dozda tekrar başlatılabilir. Orta derece sitopeni meydana geldiğinde ve hastalık yanıtınagöre gerektiği şekilde doz geçici olarak azaltılmalıdır.

Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için, hematolojik Grade 1 ila 4 toksisiteler için herhangi bir doz değişikliği önerilmez. Nötropeni ve/veya trombositopeni, bir sonraki tedavi bloğununun 14 gündendaha fazla gecikmesine yol açarsa, DAFANİB tedavisine ara verilmeli ve bir sonraki tedavi bloğubaşlatıldığında aynı doz seviyesinde tedaviye yeniden başlanmalıdır. Nötropeni ve/veyatrombositopeni devam ederse ve sonraki tedavi bloğu ilave 7 gün daha ertelenirse, blast sellülaritesive oranını değerlendirmek için bir kemik iliği değerlendirmesi yapılmalıdır. Kemik iliği sellülaritesi<%10 ise, DAFANİB tedavisine MNS >500/^L (0,5 x 10⁹/L) olana dek ara verilmelidir; belirtilendüzeye erişildiğinde tedaviye tam dozda yeniden başlanabilir. Kemik iliği sellülaritesi >%10 ise,DAFANİB ile tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir.

Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:

Eğer DAFANİB ile orta şiddetli, grade 2 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelene veya başlangıç noktasına dönülene kadar tedaviye ara verilmelidir. Eğer bu ilk defameydana geliyorsa tedaviye aynı dozda, tekrarlayan bir olaysa doz azaltılarak devam edilir. Eğerdasatinib ile şiddetli, grade 3 veya 4 hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, olay düzelenekadar tedavi durdurulmalıdır. Bundan sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olarak tedaviyeuygun şekilde azaltılmış bir dozla devam edilebilir. Günde 100 mg almış olan kronik faz KMLhastalarında, dozun günde bir kez 80 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 80 mg'dangünde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir. Günde 140 mg almış olan ileri faz KML veya Ph+ ALLhastalarında, dozun günde bir kez 100 mg'a azaltılması ve gerektiğinde daha sonra günde 100 mg'dangünde 50 mg'a yeniden azaltılması önerilir.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda, yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri takip edilmelidir.Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar yaşayan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda, gerekirse,yukarıda açıklanan hematolojik advers reaksiyonlara yönelik doz azaltma tavsiyeleri uyarınca doz birdüzey azaltılmalıdır.

Plevral efüzyon:

Eğer plevral efüzyon teşhis edilirse, hastanın semptomları kaybolana veya başlangıca dönene kadar dasatinib tedavisine ara verilir. Eğer epizod yaklaşık bir hafta içerisindedüzelmezse, diüretikler veya kortikosteroidler veya her ikisinin de eş zamanlı olarak uygulandığı birkür düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). İlk epizodun iyileşmesinden sonra, dasatinibin aynı dozdüzeyinde tekrar tedaviye alınması göz önünde bulundurulur. Daha sonra meydana gelen bir epizoduniyileşmesinin ardından dasatinib, bir doz düzeyi kadar azaltılmak suretiyle tekrar tedaviye dahil edilir.Şiddetli (grade 3 veya 4) bir epizodun düzelmesini takiben, olayın başlangıçtaki şiddetine bağlı olaraktedaviye, uygun şekilde, azaltılmış bir dozla devam edilebilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımına yönelik doz azaltma

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin ve greyfurt suyunun DAFANİB ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Mümkünse, enzim inhibisyon potansiyeli çok düşük olan veyaolmayan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçilmelidir. DAFANİB'in güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ilekullanılması gerekirse, dozun aşağıdaki şekilde azaltılması düşünülmelidir:

• Günde DAFANİB 140 mg tablet alan hastalar için günlük 40 mg.

• Günde DAFANİB 100 mg tablet alan hastalar için günlük 20 mg.

• Günde DAFANİB 70 mg tablet alan hastalar için günlük 20 mg.

Günlük 60 mg veya 40 mg DAFANİB alan hastalar için, DAFANİB dozuna CYP3A4 inhibitörü ile tedavi sonlandırılana kadar ara verilmesi düşünülmelidir. DAFANİB tedavisine tekrar başlamadanönce inhibitör dozu durdurulduktan sonra yaklaşık 1 haftalık arınma dönemi bırakılmalıdır.

Dasatinib için azaltılmış bu dozların, eğri altı alanı (EAA) CYP3A4 inhibitörleri olmadan gözlenen aralığa ayarlaması öngörülmektedir; ancak, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu dozazaltmaları ile klinik veriler mevcut değildir. DAFANİB tedavisi doz azaltma sonrasında tolereedilmezse, güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi durdurulmalı veya inhibitör sonlandırılana kadarDAFANİB tedavisine ara verilmelidir. İnhibitör sonlandırıldıktan sonra DAFANİB dozuyükseltilmeden önce yaklaşık 1 hafta arınma dönemi bırakılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Dasatinib ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (yeni tanı almış kronik faz KML hastaları ile yapılan çalışmaya serum kreatinin konsantrasyonunormal aralığın üst sınırının > 3 katı olan hastalar alınmamış, önceki imatinib tedavisine dirençli yada intoleran kronik faz KML hastalarında yapılan çalışmalara da serum kreatinin konsantrasyonunormal aralığın üst sınırının >1,5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin vemetabolitlerinin renal klerensi <%4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücutklerensinde bir azalma beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, DAFANİB karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon (Ph+ kronik faz KML ve Ph+ ALL)

Çocuklar ve adölesanlarda dozaj vücut ağırlığına dayalıdır (Bkz. Tablo 1). Dasatinib, DASANİB film kaplı tablet formunda günde bir kez oral yoldan uygulanır. Doz, vücut ağırlığındaki değişikliğedayanarak 3 ayda bir veya gerekirse daha sık tekrar hesaplanmalıdır. Tablet formunun 10 kg'dandüşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez. Doz bireysel hasta yanıtına vetolerabiliteye göre artırılmalı veya azaltılmalıdır. Bir yaşından küçük çocuklarda dasatinib kullanımıile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

BePediyatr^ ıhastalardaıDASANİB(Jablât^erinönerilen başlangıç dozu ıTabto«4'tekgös4erilmektedirys

Tablo 4: Ph+ kronik faz KML veya Ph+ ALL'li pediyatrik hastalar için DASANİB tablet dozu

Vücut ağırlığı (kg)a Günlük doz (mg) 10 ila < 20 kg 40 mg 20 ila < 30 kg 60 mg 30 ila < 45 kg 70 mg en az 45 kg 100 mg

a Tabletin 10 kg'dan düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda kullanılması önerilmez.

Küçük yaş gruplarında film tablet formunun yutma güçlüğü riski taşıdığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hastalarda klinik bakımdan önem taşıyan yaşa bağlı herhangi bir farmakokinetik fark gözlenmemiştir. Yaşlılarda herhangi bir spesifik doz tavsiyesine gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinibe veya diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler

Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eş zamanlıuygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler veya maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) ile eş zamanlı kullanımıdasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, DAFANİB alan hastalarda güçlü bir CYP3A4inhibitörünün eş zamanlı uygulaması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkiselpreparatlar) ile eş zamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötikbaşarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, DAFANİB alan hastalara CYP3A4indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulaması seçilmelidir(Bkz. Bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DAFANİB'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya daergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratlarıile eş zamanlı uygulaması dikkat gerektirir, (Bkz. Bölüm 4.5).

' ^öiM)erge, guvenlı'eleKironiK imza fle ımzamnmıştır.

Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn. famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin ve magnezyum hidroksitin eş zamanlı kullanımı dasatinibdüzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Alüminyumhidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Tek doz farmakokinetik çalışma bulgularına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu klinik çalışmanınsınırlamalarından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalara dasatinib uygulanırken dikkatliolunması önerilir.

Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları

Mi;yelosupresyon:

Dasatinib tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında, kronik faz KML hastalarında olduğundan daha erkendönemde ve daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarakveya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Kronik faz KMLhastalarında, 12 hafta boyunca her 2 haftada bir ve bundan sonra her 3 ayda bir veya klinik olarakendike olduğu hallerde tam kan sayımı yapılmalıdır.

Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve dasatinib geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinib alan Ph+ ALL'lipediyatrik hastalarda, her bir kemoterapi bloğunun başlangıcından önce ve klinik olarak endike olanşekilde tam kan sayımı gerçekleştirilmelidir. Kemoterapi bloklarının konsolidasyonu sırasında,iyileşme gözlenene kadar 2 günde bir tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Kanama:in vitroin vivo

platelet tayinleri,dasatinib tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olarak etkilediğini önermektedir.

Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu:

Dasatinib sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada, minimum 60 aylık bir takip sonucunda dasatinib tedavigrubundaki 13 hastada (%5) ve imatinib tedavi grubundaki 2 hastada (%1) grade 3 veya 4 sıvıretansiyonu bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Önerilen dozda , dasatinib almakta olan kronik faz KML

^ Bu belge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

BehasfalaBtaâafflı(n=54i8)'^:2 ıhastada^M^ciddis^Mı retansiyonuigörülmüştürwÖn*r^ten.dozdatdasatinib

almakta olan ileri faz KML hastalarında (n=304) yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %7'sinde ve %1'inde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların%8'inde derece 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu hastalarda grade 3 veya 4 pulmoner ödemve pulmoner hipertansiyon her biri %1 oranında bildirilmiştir.

Dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Grade 3 veya 4 plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisigerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyicitedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. 65 yaş ve üstü hastalarda plevral efüzyon, dispne, öksürük,perikardiyal efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği görülme olasılığı genç hastalardan daha yüksekolduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Plevral efüzyon ile başvuran hastalarda da şilotoraksvakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):

Dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak (sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu) PAH bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu vakalarda PAH dasatinibtedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve bir yıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.

Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen her hastayatedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalık risk faktörleribulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonra dispne ve bitkinlikgeliştiren hastalar plevral efüzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğer infiltrasyonu dahil yaygınetiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı advers reaksiyonların tedavisiönerilerine göre (Bkz. Bölüm 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinib dozu azaltılmalı ya datedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşme sağlanamıyorsa ya da hiçbiraçıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanı koymak için standart uygulama rehberinegöre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse, dasatinib tamamen kesilmelidir. Standartuygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinib tedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAHgeliştiren hastaların hemodinamik ve klinik parametrelerinde düzelme gözlenmiştir.

QT Uzaması: İn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındayapılan Faz III çalışmada, minimum 60 aylık takip sonrasında, dasatinib ile tedavi edilen 258hastadan ve imatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki 1'er hastada(<%1) QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyandeğişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3 milisaniye, buna karşın imatinib ile tedavi edilenhastalarda 8,2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1'er hastada (< %1) >500 milisaniye QTcFbildirilmiştir. Dasatinib ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTcaralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniyeydi;başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur(Bkz. Bölüm 4.8).

Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleranslı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda dasatinib alan 2182 hastadan 15'inde (%1) advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.

Yirmi bir hastada (%1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir.

QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda DAFANİB dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnezemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmikilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek dozantrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. Dasatinib uygulamadan önce hipokalemi veyahipomagnezemi düzeltilmelidir.

Kardiyak advers reaksiyonlar:

Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyalefüzyon, aritmi, çarpıntı, QT uzaması ve miyokard infarktüsü (fatal dahil) gibi kardiyak adversreaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda rapor edilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyakhastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktorü olan hastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık riskfaktörü (ör. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet) veya hikayesi (ör. geçmişte perkütan koronergirişim, belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı ve aşırıterleme gibi kardiyak disfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygunşekilde değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Eğer bu klinik belirtiler ve semptomlar gelişirse hekimlerin dasatinib uygulamasına ara vermeleri ve alternatif KML'ye özgü tedavi ihtiyacını göz önünde bulundurmaları önerilmektedir. Düzelmesonrasında, dasatinib ile tedaviye devam edilmeden önce işlevsel bir değerlendirme yapılmalıdır.Hafif/orta şiddetli olaylarda (Grade < 2) dasatinibe başlangıç dozunda devam edilebilir ve şiddetliolaylarda (Grade > 3) ise doz düzeyi azaltılarak (Bkz. Bölüm 4.2) devam edilebilir. Tedaviye devameden hastalar periyodik olarak izlenmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA)

BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, dasatinib için bireysel olgu raporları dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Dasatinib alan bir hastadaTMA ile ilişkili bir laboratuvar bulgusu veya klinik bulgu gelişirse, dasatinib tedavisi sonlandırılmalıve ADAMTS13 aktivitesi ve anti-ADAMTS13-antikor tespiti dahil olmak üzere TMA için kapsamlıbir değerlendirme tamamlanmalıdır. Düşük ADAMTS13 aktivitesi ile bağlantılı olarak anti-ADAMTS13-antikoru yükselirse, dasatinib tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölümesebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır. DAFANİB tedavisine

^ Bu ttelge ımza^le imzalanmıştır.

Bd^şlanmadHttiıönoej6hHstaİ0r3HBV3BHfafcsiysautoaçısındanetestpedirlme^jdrr.vP®zât^fgHBVgiser0toj^ine

sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzmanhekimlere danışılmalıdır. DAFANİB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca vetedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri içinyakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik hastalarda büyüme ve gelişim üzerinde etkiler

İmatinibe dirençli/tolere edemeyen Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda ve tedavi almamış Ph+ kronik faz KML'li pediyatrik hastalarda dasatinib ile yapılan pediyatrik çalışmalarda en az 2yıllık tedaviden sonra, biri yüksek şiddette olmak üzere 6 hastada (%4,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir (Grade 3 Büyüme Geriliği). Bu 6 vaka epifizfüzyonunda gecikme, osteopeni, büyüme geriliği ve jinekomasti vakalarını içermiştir (Bkz. Bölüm5.1). Bu bulguların KML gibi kronik hastalık bağlamında yorumlanması zordur ve uzun dönem takibigerekmektedir.

Yeni tanı konan Ph+ ALL'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde dasatinibin incelendiği çalışmalarda en az 2 yıllık tedaviden sonra, 1 hastada (%0,6) tedavi ile ilişkili kemikbüyümesi ve gelişimle ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Bu olgu bir Derece 1 osteopeniydi.

Klinik çalışmalarda, dasatinib ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme geriliği gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8) Pediyatrik hastalarda kemik büyümesi ve gelişiminin izlenmesi önerilir.

Laktoz

Bu tıbbi ürün her bir tablette 127,5 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin veya maddelerin (örn. ketokonazol, itrakonazol,eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin, greyfurt suyu) eş zamanlı kullanımı dasatinibin kandüzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, DAFANİB alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörününsistemik uygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile olanetkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement)potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üst üste 600 mg olarak uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, adasiatiaib^ eiBAAiishza%8azaaza^^ıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini

indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar) metabolizmayıhızlandırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4indükleyicileri ile DAFANİB'in eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başkaCYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan tıbbi ürünlerkullanılmalıdır. Zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun dasatinib ile eş zamanlıkullanımına izin verilmektedir; dasatinib EAA' sının deksametazonla birlikte kullanıldığında yaklaşık%25 oranında azalması beklenmektedir ve bu düşüşün klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri (örn. famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz dasatinibden 10 saat önce famotidinuygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. 14 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen birçalışmada denge durumunda 4 günlük 40 mg omeprazol dozunun ardından tek bir 100 mg'likdasatinib dozunun uygulanması dasatinibin EAA'sını %43, Cmaks değerini ise %42 azaltmıştır.Dasatinib tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasitkullanımı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinib solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde alüminyum/magnezyum hidroksidin dasatinib ile eş zamanlı kullanımı sonucu tek doz dasatinibinEAA'sı %55 ve Cmaks'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz dasatinibden 2 saat önce uygulandığızaman dasatinibin konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Budurumda, antiasitler dasatinibden en erken 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (Bkz. Bölüm4.4).

DAFANİB'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:

Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu bir CYP3A4substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmaks alımını sırasıyla %20 ve %37 arttırmıştır. Buetkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür. Dolayısıyla, terapötikindekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid,kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) DAFANİB alan hastalardadikkatli uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

In vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle gerçekleştirilmiştir.

Bu belge

Belge Do

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar DAFANİB ile tedavi görürken etkili kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

İnsan deneyimlerine dayanarak, dasatinibin hamilelik esnasında kullanıldığında nöral tüp defektleri ve fetüs üzerinde zararlı farmakolojik etkileri de dahil olmak üzere konjenital malformasyonlarasebep olabileceği beklenmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir(Bkz. Bölüm 5.3). Kadının klinik durumu dasatinib ile tedavisini gerektirmedikçe DAFANİB, gebelikdöneminde kullanılmamalıdır. Eğer DAFANİB gebelikte kullanılacak ise fetüsün karşı karşıyabulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Dasatinib hamile bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir. Hamilelikleri sırasında dasatinib almış olan kadınlarda pazarlama sonrası spontan düşük ve yanı sıra fetüs ve bebekte anomalibildirimleri yapılmıştır.

Laktasyon dönemi:

Dasatinibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

DAFANİB ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi dasatinib tedavisinden etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Doktorlar ve diğer sağlık uzmanları uygun yaştaki erkek hastalaraspermlerin saklanması hakkında tavsiyeyi de içeren, DAFANİB'in fertilite üzerindeki olası etkilerihakkında bilgi vermelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAFANİB'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde çok düşük etkisi vardır. Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda açıklanan veriler, klinik çalışmalarda 324 yeni tanı almış kronik faz KML, 2388 imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik veya ileri faz KML veya Ph+ ALL hastasını ve 188 pediyatrikhastayı içeren; hastaların (N=2900) tek ajanlı tedavi olarak dasatinibe maruziyetini yansıtmaktadır.

Kronik faz KML, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarını da içeren 2712 hastada, medyan tedavi süresi 19,2 ay (0-93,2 ay aralığında) olmuştur. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılanrandomize çalışmada, medyan tedavi süresi yaklaşık 60 ay olmuştur. 1618 yetişkin kronik faz KMLhastasının medyan tedavi süresi 29 ay (0-92,9 ay aralığında) olmuştur. 1094 yetişkin ileri faz KMLveya Ph+ ALL hastasında, hastaların medyan tedavi süresi 6,2 ay (0-93,2 ay aralığında) idi. Pediyatrikçalışmalardaki 188 hastada tedavi süresi 26,3 ay olmuştur (0,1-99,6 ay aralığında). Dasatinib iletedavi edilen 130 kronik faz pediyatrik KML hastasını içeren alt grupta medyan tedavi süresi 42,3 ay(0,1 ila 99,6 ay aralığında) olmuştur.

Dasatinib ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu bazen advers reaksiyon yaşamıştır. Dasatinib ile tedavi edilen 2712 hastadan oluşan genel popülasyonda, 520 (%19) hasta advers reaksiyon yaşamışve bunun sonucunda tedavileri kesilmiştir.

Pediyatrik Ph+ kronik faz KML popülasyonunda dasatinibin genel güvenlilik profili, formülasyondan bağımsız şekilde yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur; sadece pediyatrik popülasyondaperikardiyal efüzyon, plevral efüzyon, pulmoner ödem veya pulmoner hipertansiyon bildirilmemiştir.Dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastanın 2'sinde (%1,5) tedavininkesilmesine yol açan advers reaksiyonlar görülmüştür.

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde tek ajanlı tedavi olarak dasatinib alan hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlarsistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10.000 ilâ < 1/1.000);bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)

Yaygın: Pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/ enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu (sitomegalovirüs - CMV dahil), enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygınolmayan fatal sonuç raporları dahil)

Bilinmeyen: Hepatit B reaktivasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon (anemi, nötropeni, trombositopeni dahil)

Yaygın: Febril nötropeni

Yaygın olmayan: Lenfadenopati, lenfopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Seyrek: Anafilaktik şok .,

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Seyrek: Hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah rahatsızlıkları^a, hiperürisemi

Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu, dehidratasyon, hipoalbüminemi, hiperkolesterolemi Seyrek: Diabetes mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia, depresyon

Yaygın olmayan: Anksiyete, konfüzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans

Yaygın olmayan: MSS kanaması *^b, senkop, tremor, amnezi, denge bozukluğu

Seyrek: Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit, VII. sinir felci, demans,

ataksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: Görme kusuru, konjunktivit, fotofobi, gözyaşında artış

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: İşitme kaybı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu*^c, perikardiyal efüzyon*, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü (sonucu fatal olanlar dahil)^*, elektrokardiyogramda QT uzaması, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris, kardiyomegali,elektrokardiyogramda T dalgası anomalisi, troponin artışı

Seyrek: Kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom, kardiyak arrest, elektrokardiyogramda PR uzaması, koroner arter hastalığı, plöroperikarditBilinmiyor: Atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji^*d

Yaygın: Hipertansiyon, ateş basması

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, tromboz

Seyrek: Derin ven trombozu, emboli, livedo retikülaris . , . ,

Bu belg^e

Be@ilPnmiyo^ oTıro^^i©tlk m^kCoanjiyopatlUZW56S3kO Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Plevral efüzyon*, dispne

Yaygın: Pulmoner ödem*, pulmoner hipertansiyon*, akciğer infiltrasyonu, pnömoni, öksürük Yaygın olmayan: Pulmoner arter hipertansiyonu, bronkospazm, astım, şilotoraks*

Seyrek: Pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın: Gastrointestinal kanama*, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluğuYaygın olmayan: Pankreatit (akut pankreatit dahil), üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvıtoplanması (asit)*, anal fissür, disfaji,

gastroözofagealHepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü^e

Yaygın: Alopesi, dermatit (egzema dahil), pirürit, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: Nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deriülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, saç hastalığıSeyrek: Lökositoklastik vaskülit, deri fibrozuBilinmiyor :Stevens-Johnson Sendromu^f

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı^g

Yaygın: Artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, osteonekroz, tendonit, kas enflamasyonu, artritSeyrek: Epifiz füzyonunda gecikme^h, büyüme geriliği^h

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil), sık idrara çıkma, proteinüri Bilinmiyor: Nefrotik sendrom

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıklar

Seyrek: Düşük (bebek)

İmatinibe Dirençli Hastalar

BU BELGE, GÜVENIL ELEKTRONLK IM ;A ILE IM

%ı59ış(50-68)

BtSlge Duğıulama Küdu. lZW56SHY3SHY3YııUyQ3NRaklUZW56S3k0-—Belge Takip Adıesi.lıllps.//www.luıkiye.guv.lı/saglik-ülck-ebys

CCyR Bütün hastalar %50 (42-58) İmatinibe Dirençli Hastalar %44 (35-53) CCyR Elde Edilen Hastalarda Majör Moleküler Yanıtd (%) (%95 GA) Bütün hastalar %69 (58-79) İmatinibe Dirençli Hastalar %72 (58-83)

a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar. b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra konfirme edilir): Tam Hematolojik Yanıt (THY) (kronik KML): lökosit < kurum üst sınırı, trombositler <450.000/mm3, periferik kanda blast ya da promyelositler yok, periferik kanda <%5 miyelosit artı metamiyelosit, periferik kanda bazofil <%20 ve hiçbirekstramedüler tutulum yok. c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar) veya kısmi (> %0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyel yanıtları kombine eder. d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR ile BCR-ABL/kontrol transkriptin <%0,1 olmasıyla tanımlanır. GA = güven aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı.

Tablo 12: Dasatinibin Faz 3 Doz Optimizasyon Çalışmasındaki Uzun Süreli Etkinliği: imatinibe Dirençli veya intolerant Kronik Evre KML Hastaları^a

Minimum takip süresi 1 yıl 2 yıl 5 yıl 7 yıl Majör moleküler yanıt Tüm hastalar Geçerli değil %37(57/154) %44 (71/160) %46 (73/160) İmatinibe dirençli hastalar Geçerli değil %35 (41/117) %42 (50/120) %43 (51/120) İmatinibe intoleran hastalar NA %43 (16/37) %53 (21/40) %55 (22/40) Progresyonsuz sağkalımb Tüm hastalar %90 (86, 95) %80 (73, 87) %51 (41, 60) %42 (33, 51) İmatinibe dirençli hastalar %88 (82, 94) %77 (68, 85) %49 (39, 59) %39 (29, 49) İmatinibe intoleran hastalar %97 (92, 100) %87 (76, 99) %56 (37, 76) %51 (32, 67) Genel sağkalım Tüm hastalar %96 (93, 99) %91 (86, 96) %78 (72, 85) %65 (56, 72) İmatinibe dirençli hastalar %94 (90, 98) %89 (84, 95) %77 (69, 85) %63 (53, 71) İmatinibe intoleran hastalar %100 (100, 100) %95 (88, 100) %82 (70, 94) %70 (52, 82)

a Önerilen başlangıç dozu olan günde bir kez 100 mg için bildirilen sonuçlar. b Progresyon, lökosit artışı, CHR veya MCyR kaybı, Ph+ metafazlarda >%30 artış, konfirme edilmiş AP/BP hastalığı veya ölüm olarak tanımlanmıştır. PFS, tedavi amaçlı prensibe dayanarak analiz edilmiş ve hastalar, daha sonraki tedavigibi olaylara kadar takip edilmiştir.

Kaplan-Meier tahminlerine dayanılarak, günde bir defa dasatinib 100 mg ile tedavi edilen ve 18 ay süreyle MCyR yamttm koruyan hastaların oranı %93 idi (%95 GA: [%88-%98]).

fto^^reıedemeyens hastalarıdaıetkilil^kode değerle®dir^iffiişt^trpsGöndteri^gdefaa100itmg>dozu

alan bu hasta popülasyonunda, MCyR elde edilen hasta oranı %77 ve CCyR elde eden hasta oranı %67 olmuştur.

Çalışma 2

İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR'tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg dasatinib grubuna randomize edilmişti. Medyantedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık 0,03-31 ay).

Primer etkinlik sonlanım kriterine göre, günde bir kere uygulaması, günde iki kere uygulaması ile karşılaştırılabilir (daha az olmayan) bir etkinlik göstermiştir (MaHR farkı %0,8; %95 güven aralığı[-%7,1-%8,7]); ancak, günde bir kez 140 mg rejimi iyileşmiş güvenlilik ve tolerabilite gözlenmiştir.Yanıt oranları Tablo 13'te belirtilmektedir.

Tablo 13: Dasatinibin faz III doz optimizasyon çalışmasındaki etkililiği: ileri evre KML ve Ph+ ALL (2 yıllık sonuçlar)^a

Akselere (n= 158) Miyeloid Blast (n= 75) Lenfoid (n=33) Blast Ph+ALL (n= 40) MaHYb %66 %28 (/o42 '/)3^ (%95 GA) (59-74) (18-40) (n-) (23-54) THYb %47 %17 %21 %33 (%95 GA) (40-56) (10-28) (9-39) (19-49) NELb %19 %11 %21 %5 (%95 GA) (13-26) (5-20) (9-39) (1-17) MSYc %39 %28 %52 %70 (%95 GA) (31-47) (18-40) (34-69) (54-83) TSY %32 %17 %39 %50 (%95 GA) (25-40) (10-28) (23-58) (34-66)

a Sonuçlar günde bir kez önerilen başlangıç dozunda raporlanmıştr (Bkz. Bölüm 4.2). b Hematolojik yanıt kriterleri (tüm yanıtlar 4 haftadan sonra teyit edilmiştir): Majör hematolojik yanıt (MaHY) = tam hematolojik yanıt (THY) + lösemi kanıtı olmaması (NEL). THY: lökosit < kurumun ULN'si, ANC >1.000/mm3, trombosit >100.000/mm3, periferik kanda blast ya da promyelositler yok, kemik iliğinizde blast <%5, periferik kanda miyelosit artı metamiyelosit <%5 , periferik kanda bazofil <%20 vekemik iliği dışı tutulum yok. NEL: THY ile aynı kriterler ama ANC > 500/mm3 ve < 1.000/mm3 ya da trombosit > 20.000/mm3 ve < 100.000/mm3. c MSY hem tam (%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur. GA = güven aralığı; ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan hızlanmış faz KML hastalarında medyan MaHR süresi ve medyan genel sağkalıma ulaşılmamıştır ve medyan PFS'nin 25 ay olduğu tespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan miyeloid blast fazı KML hastalarında medyan MaHR süresinin 8 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 8 ay olduğu tespitedilmiştir. Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan lenfoid blast fazı KML hastalarındamedyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 5 ay, medyan genel sağkalımın ise 11 ay olduğutespit edilmiştir.

Günde bir defa 140 mg rejimi ile tedavi uygulanan Ph+ ALL hastalarında medyan MaHR süresinin 5 ay, medyan PFS'nin 4 ay, medyan genel sağkalımın ise 7 ay olduğu tespit edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik KML hastaları

İki pediyatrik çalışmada tedavi edilen kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastada (biri Faz I, açık etiketli, randomize olmayan doz aralığı bulma çalışması ve diğeri Faz II, açık etiketli, randomizeolmayan çalışma), 84 hasta (sadece Faz II çalışmadan kaydedilen) yeni tanı konan kronik faz KMLve 46 hasta (17 hasta Faz I çalışmadan ve 29 hasta Faz II kaydedilmiştir) imatinib ile önceki tedaviyedirençliydi veya bu tedaviyi tolere edememiştir. Kronik faz KML'li 130 pediyatrik hastanın 97'sigünde bir kez dasatinib tablet 60 mg/m² ile tedavi edilmiştir (yüksek BSA'lı hastalar için günde birdefa maksimum 100 mg'lık doz). Hastalar hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteyekadar tedavi edilmiştir.

Kilit etkililik sonlanma noktaları şöyleydi: tam sitogenetik yanıt (CCyR), majör sitogenetik yanıt (MCyR) ve majör moleküler yanıt (MMR). Sonuçlar Tablo 14'te gösterilmektedir.

Tablo 14: Dasatinibin kronik evre KML'li pediyatrik hastalarda etkililiği - Minimum takip döneminde zaman içinde kümülatif yanıt

3 ay 6 ay 12 ay 24 ay CCyR (%95 GA) Yeni tanı konan (N = 51)- %43,1, (29,3, 57,8) %66,7 (52,1, 79,2) %96,1 (86,5, 99,5) %96,1 (86,5, 99,5) Önceki imatinib (N = 46)b %45,7 (30,9, 61) %71,7 (56,5, 84) % 78,3 (63,6, 89,1) %82,6 (68,6, 92,2) MCyR (%95 GA) Yeni tanı konan (N = 51)- %60,8 (46,1, 74,2) %90,2 (78,6, 96,7) %98 (89,6, 100) %98 (89,6, 100) Önceki imatinib (N = 46)b %60,9 (45,4, 74,9) %82,6 (68,6, 92,2) %89,1 (76,4, 96,4) %89,1 (76,4, 96,4) MMR (%95 GA) Yeni tanı konan (N = 51)- %7,8 (2,2, 18,9) %31,4 (19,1, 45,9) %56,9 (42,2, 70,7) %74,5 (60,4, 85,7) Önceki imatinib (N = 46)b %15,2 (6,3, 28,9) %26,1 (14,3, 41,1) %39,1 (25,1, 54,6) %52,2 (36,9, 67,1)

a Yeni tanı konan kronik faz KML'li ve oral tablet formülasyonu alan Faz II pediyatrik çalışmalardaki hastalar b İmatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li ve oral tablet formülasyonu alan Faz I ve Faz III pediyatrikçalışmalardaki hastalar

Faz I pediyatrik çalışmada, imatinibe dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML'li hastalar arasında en az 7 yıllık takipten sonra, medyan PFS süresi 53,6 ay ve OS oranı %82,4 idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, tablet formülasyonu alan hastalarda yeni tanı alan kronik faz KML'li 51 hasta arasında tahmini 24 aylık PFS oranı %94 iken (82,6; 98) imatinibe dirençli/tolere edemeyenkronik faz KML'li 29 hastada bu oranı %81,7 (61,4; 92) bulunmuştur. 24 aylık takipten sonra, yenitanı konan hastalarda OS %100 ve imatinibe dirençli/tolere edemeyen hastalara %96,6 idi.

Faz II pediyatrik çalışmada, yeni tanı konan 1 hastada ve imatinibe dirençli/tolere edemeyen 2 hastada hastalık blastik faz KML'ye ilerlemiştir.

Dasatinib oral süspansiyon hazırlamaya yönelik toz formülasyonu alan (72 mg/m² dozunda) 33 yeni tanı konmuş kronik faz KML'li pediyatrik hasta mevcuttu. Bu doz önerilen doza kıyasla %30 dahadüşük maruziyeti temsil etmektedir. Bu hastalarda, CCyR ve MMR 12. ayda CCyR: %87,9 [%95GA: (71,8-96,6)] ve MMR: %45,5 [%95 GA: (28,1-63,6)] idi.

Daha önce imatinib almış, dasatinib ile tedavi edilen kronik faz KML hastaları arasında, tedavi sonunda şu mutasyonlar tespit edilmiştir: T315A, E255K ve F317L. Ancak, tedaviden önce E255Kve F317L de tespit edilmiştir. Tedavi sonunda yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında herhangibir mutasyon tespit edilmemiştir.

ALL 'li pediyatrik hastalar

Dasatinibin kemoterapi ile kombinasyon halinde etkililiği, yeni tanı konan Ph+ ALL'li bir yaşın üzerindeki hastalarda yapılan bir pivot çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu çok merkezli, tarihsel açıdan kontrollü standart kemoterapiye eklenen dasatinib ile yapılan Faz II çalışmada, 104'ü doğrulanmış Ph+ ALL'ye sahip yeni tanı konmuş Ph+ ALL'li 106 pediyatrik hasta,kemoterapi ile kombinasyon halinde 24 aya varan sürekli doz rejimi ile günlük 60 mg/m² doz almıştır.Hastaların 82'si sadece dasatinib tablet alırken 24 hasta en az bir kez dasatinib oral süspansiyonhazırlamak için toz formülasyonunu almıştır (bunların 8'i sadece dasatinib oral süspansiyonhazırlamak için toz formülasyonunu almıştır). Arka plandaki kemoterapi rejimi AIEOP-BFM ALL2000 çalışmasında kullanılanla aynıydı (kemoterapötik standart çok ajanlı kemoterapi protokolü).Primer etkililik sonlanma noktası 3 yıllık olaysız sağkalım olup (EFS), %65,5 olarak bulunmuştur(55,5 - 73,7).

Ig/TCR tekrar düzenlemesi ile değerlendirilen minimum rezidüel hastalık (MRD) negativite oranı, konsolidasyon sonunda tedavi edilen tüm hastalarda %71,7 idi. Bu oran değerlendirilebilir Ig/TCRdeğerlendirmeleri olan 85 hastaya dayandırıldığında, oran %89,4 idi. İndüksiyon ve konsolidasyonsonunda akış sitometrisi ile ölçülen şekilde MRD negativite oranları sırasıyla %66 ve %84 idi.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0,5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyetteki artış (EAAt) günde iki kere 25 mg - 120mg aralığındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genel ortalama terminalyarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.

Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alınan veriler dasatinibin ortalama EAA'sında %14 artış göstermiştir.

Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA'sını %21 arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklere yolaçmamıştır. Dasatinib maruziyetinde görülen değişkenlik, az yağlı (%39 CV) ve çok yağlı yemeğe(%32 CV) kıyasla açlık koşullarında daha yüksektir (%47 CV).

Hasta popülasyonu FK analizine göre, dasatinib maruziyetinde görülen değişkenliğin temelde durumlar arası biyoyararlanım değişkenliğinden (%44 CV) ve daha düşük ölçüde bireyler arasıbiyoyararlanım değişkenliğinden ve bireyler arası klirens değişkenliklerinden (sırasıyla, %30 ve%32) kaynaklandığı tahmin edilmiştir. Maruziyetteki durumlar arası rastgele değişkenliğin kümülatifmaruziyeti ve etkililik veya güvenliliği etkilemesi beklenmemektedir.

Dağılım:

Hastalarda dasatinibin görünür dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L), varyasyon katsayısı (CV %93) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığını gösterir.

In vitro

deneyimlere göre,dasatinib klinik olarak önemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranındabağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [¹⁴C] işaretli dasatinib uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmada dolaşanradyoaktivitenin %29'u değişmemiş dasatinib olarak bulunmuştur. Plazma konsantrasyonu veölçülen

in vitro

aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenen farmakolojisinde majör bir roloynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir. CYP3A4 dasatinibin metabolizmasındansorumlu majör enzimdir.

Eliminasyon:

Dasatinibin ortalama terminal yarı ömrü 3 ila 5 saat arasındadır. Ortalama belirgin oral klirens 363,8 L/saattir (%CV %81,3).

Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [¹⁴C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 gün içinde atılmış, radyoaktivitenin %4'üidrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçesteki değişmemiş dasatinib oranları sırasıyladozun %0,1'i ve %19'u olmuş, dozun kalanı , ise metabolit olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Dasatinib ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1,5 katı olan hastalar çalışmalaraalınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrek klerensi <%4 olduğu için, böbrek yetmezliğiolan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.

Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dasatinibin tek-doz farmakokinetiği üzerine etkileri, 50 mg uygulanan orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan 8 hastada ve 20 mg uygulanan şiddetli karaciğer yetmezliği olan5 hastada, 70 mg uygulanan eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarak değerlendirilmişir. Ortadüzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar normal karaciğer fonksiyonu olanlarla karşılaştırıldığındadasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %47 ve %8oranında azalmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar normal karaciğer fonksiyonu olangönüllüler ile karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAAdeğerleri sırasıyla %43 ve %28 oranında azalmıştır. (Bkz Bölüm 4.2 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

Dasatinib farmakokinetiği lösemi veya solid tümörleri olan 104 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir (tablet formülasyonu alan 72 ve oral süspansiyon hazırlamak için toz formülasyonu alan 32).

Yapılan bir pediyatrik farmakokinetik çalışmada, doza göre normalize edilen dasatinib maruziyeti (Cavg, Cmin ve Cmaks) kronik faz KML'li 21 hasta ve Ph+ ALL'li 16 hasta arasında benzer olmuştur.

Dasatinib tablet formülasyonunun farmakokinetiği, tekrarlayan veya dirençli lösemili veya solid tümörleri olan 72 pediyatrik hastada günde bir defa 60 ila 120 mg/m² ve günde iki defa 50 ila 110mg/m² arasında değişen oral dozlarda değerlendirilmiştir. Veriler iki çalışmada birleştirilmiştir vedasatinibin hızla emildiğini göstermiştir. Ortalama Tmaks 0,5 ve 6 saat arasında gözlenirken ortalamayarı ömür tüm doz ve yaş gruplarında 2 ila 5 saat arasında bulunmuştur. Dasatinibin FK profili,pediyatrik hastalarda maruziyette dozla ilişkili artışla birlikte dozla orantılı olmuştur. Çocuklar veadölesanlar arasında dasatinib FK profili açısından anlamlı bir fark görülmemiştir. Doza görenormalleştirilmiş dasatinib Cmaks, EAA(0

-T) VE EAA (INF) PARAMETRELERINE AIT GEOMETRIK ORTALAMALARıNFARKLı DOZ DÜZEYLERINDE ÇOCUKLAR VE ADÖLESANLAR ARASıNDA BENZER OLDUĞU BULUNMUŞTUR. BIR PFK MODELEDAYALı SIMÜLASYON, BÖLÜM 4.2'DE TABLET IÇIN ÖNERILEN VÜCUT AĞıRLıĞıNA DAYALı DOZLAMıN, 60 MG/M5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan

im vivo,

çalişmidaideğirtendirtiffliştir.

Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinal toksisite dozusınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlere kemik iliğindekideğişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük bir insidans ilegörülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timusta lenfoid azalması velenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir. Tedavinin kesilmesini takibengastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.

9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gözlenmiştir. Maymunlarda > 15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı bir oral çalışmadakütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlarda tekrarlanan dozların uygulandığıçalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombosit agregasyonunu

in vitroin vivo

olarak uzatmıştır. Ancak spontan kanama görülmemiştir.

hERG ve Purkinje lif tayinleri;

in vitroin vivo

tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgası formunda bir değişiklikgörülmemiştir.

Dasatinib

in vitroin vivoin vitro

klastojenik etki göstermiştir.

Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan doz seviyelerindeembriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinib benzer şekilde,sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetüsün iskeletindefarklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Bu etkiler maternel toksisiteye yolaçmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibin implantasyondan organojenezintamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktif toksik madde olduğunu göstermektedir.

Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarında yürütülen bir

in vitroin vivo

olarak non-fototoksik olarakdeğerlendirilmiştir.

İki yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, sıçanlara günlük 0,3, 1 ve 3 mg/kg dozlarında oral dasatinib uygulanmıştır. En yüksek doz genellikle günlük 100 mg ile 140 mg arasında değişen önerilenbaşlangıç dozunda insanlarda gözlenen maruziyetle eşdeğer bir plazma maruziyet (EAA) düzeyi ilesonuçlanmıştır. Yüksek doz uygulanan dişilerde uterus ve rahimde skuamöz hücreli karsinomalar vepapillomaların birleşik insidansında ve düşük doz uygulanan erkeklerde prostat adenomalarının

^ ^Bu belge imza n^mzalanmıştır.^

insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış kaydedilmiştir. Sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz, PH 101 Kroskarmeloz sodyumHidroksipropil selülozMagnezyum stearat

Film kaplama:

Opadry® Beyaz 03H2800066.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/Aclar ve alüminyum folyo blister kullanılmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 30 adet filmkaplı tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DAFANİB tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletler ezilir veya kırılırsa, sağlıkprofesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenleri giymelidirler.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No:1 34303

Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2023/527

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.12.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ