Rekambys 900 Mg/3 Ml Im Enjeksiyonluk Uzaltılmış Salımlı Süspansiyon Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISItıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.Bakınız “Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?” 1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIREKAMBYS 900 mg/3 mL IM Enjeksiyonluk Uzatılmış Salımlı Süspansiyon Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM3 mL flakonHer bir 3 mL flakon 900 mg rilpivirin içerir Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyon için uzun salımlı süspansiyon Beyaz ila beyaza yakın süspansiyon. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarREKAMBYS stabil bir antiretroviral rejimi ile virolojik olarak baskılanmış olan (her mL'de 50 kopyadan daha az HIV-1 RNA) ve N^^TI ve INI sınıfı ajanlara karşı mevcut ya da geçmişteviral direnç bulgusu ve virolojik başarısızlık öyküsü bulunmayan erişkin hastalardaki insanimmün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde, kabotegravir enjeksiyonuile kombine kullanımda endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliTedavi HIV enfeksiyonunun yönetiminde deneyimli bir hekim tarafından reçete edilmelidir. Her bir enjeksiyon sağlık mesleği mensubu tarafından uygulanmalıdır. REKAMBYS'e başlamadan öncesağlık mesleği mensubu, gerekli enjeksiyon planını kabul eden hastaları dikkatlice seçmeli ve viral baskılamayı devam ettirmek ve unutulandozlarla ilişkili viral geri tepme (rebound) ve potansiyel direnç gelişimi riskini azaltmakiçin planlanan dozlama vizitlerine bağlı kalmanın önemi hakkında onlarıbilgilendirmelidir.REKAMBYS + kabotegravir enjeksiyonu ile tedavinin sonlandırılmasının ardından, son 1 aylık REKAMBYS enjeksiyonundan en geç bir ay sonra veya son 2 aylık REKAMBYSenjeksiyonundan en geç iki ay sonra tamamen baskılayıcı bir antiretroviral rejimalternatifi seçilmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.4)..1 11. .11 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanrnıştır. ı . ı . . ıı ı ıBelge Do>9fl§iilen.dç^ft'iŞin^ab9}§8favirRenjelsiypnun4iıreçi5ele>me:^i^g^^.başev^ru.lmal^-^-ebysen.dç^ft'iŞin^ab9}§8favirRenjelsiypnun4iıreçi5ele>me:^i^g^^.başev^ru.lmal^-^-ebys Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiOral girişREKAMBYS başlanmadan önce, hastanın rilpivirin ve kabotegravir tolerabilitesinin değerlendirilmesi için yaklaşık 1 ay boyunca (en az 28 gün) rilpivirin oral tabletler ile birliktekabotegravir oral tabletler kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Bir adet rilpivirin 25 mg tablet biryemek öğünü ile birlikte alınmalı ve günde bir kere bir adet kabotegravir 30 mg tablet ile birlikteuygulanmalıdır. Ayda 1 dozlamaBaşlatma enjeksiyonu (3 mL 'ye karşılık gelen 900 mg)Oral giriş döneminin son gününde, rilpivirinin erişkinlerde önerilen başlatma enjeksiyonu dozu 3 mL'lik (900 mg) tek bir intramüsküler enjeksiyondur. Devam enjeksiyonu (2 mL 'ye karşılık gelen 600 mg)Başlatma enjeksiyonundan sonra, rilpivirinin erişkinlerde önerilen devam enjeksiyonu dozu ayda 2 mL'lik (600 mg) tek bir intramüsküler enjeksiyondur. Hastalara, aylık enjeksiyon planıtarihinden 7 gün öncesine veya sonrasına kadar enjeksiyon uygulanabilir.
İki ayda bir dozlamaBaşlatma Enjeksiyonları - 1 ay arayla (3 mL 'ye karşılık gelen 900 mg)Oral giriş döneminin son gününde, erişkinlerde önerilen ilk rilpivirin enjeksiyonu dozu tek bir 900 mg intramüsküler enjeksiyondur (2. ay). Bir ay sonra (3. ay), ikinci bir 900 mg intramüsküler enjeksiyon uygulanmalıdır. İkinci 900 mg enjeksiyon, hastalara planlanmış doz tarihinden 7 gün öncesine veya sonrasına kadar verilebilir. Devam Enjeksiyonları - 2 ay arayla (3 mL 'ye karşılık gelen 900 mg)Başlatma enjeksiyonlarından sonra, erişkinlerde önerilen rilpivirin devam enjeksiyonu dozu, 5. aydan itibaren 2 ayda bir uygulanan tek bir 900 mg intramüsküler enjeksiyondur. Hastalara, 2aylık enjeksiyon planı tarihinden 7 gün öncesine veya sonrasına kadar enjeksiyonlaruygulanabilir. Tablo 2: Erişkin hastalarda önerilen oral giriş ve 2 ayda bir dozlama planı
Aylık Enjeksi^y^^lardan 2 Aylık Enjeksiyonlara Geçiş Yapılırken Dozlama ÖnerileriAylık devam enjeksiyonu planından 2 aylık devam enjeksiyonu planına geçiş yapan hastalar,son 600 mg REKAMBYS devam enjeksiyonu dozundan bir ay sonra tek bir 900 mgintramüsküler REKAMBYS enjeksiyonu ve sonrasında 2 ayda bir 900 mg almalıdır.2 Aylık Enjeksiyonlardan Aylık Enjeksiyonlara Geçiş Yapılırken Dozlama Önerileriİki aylık devam enjeksiyonu planından aylık devam enjeksiyonu planına geçiş yapan hastalar,son 900 mg REKAMBYS devam enjeksiyonu dozundan iki ay sonra tek bir 600 mgintramüsküler REKAMBYS enjeksiyonu ve sonrasında ayda bir 600 mg almalıdır.Unutulan dozlarBir enjeksiyon vizitini unutan hastalar, tedaviye yeniden başlamanın uygun olunduğundan emin olmak için klinik açıdan yeniden değerlendirilmelidir. Unutulan bir enjeksiyon sonrası dozönerileri için Tablo 3 ve 4'e bakınız. Unutulan aylık enjeksiyon (Ardışık En Fazla 2 Adet Aylık Enjeksiyonun Yerine Oral Dozlama)Hasta planlanmış bir enjeksiyonu 7 günden daha uzun süre atlamayı planlıyorsa ardışık 2 aylıkenj eksiyon viziti yerine günlük oral tedavi (bir rilpivirin tablet [25 mg] ve bir kabotegravir tablet[30 mg]) kullanılabilir. Oral tedavinin ilk dozu, REKAMBYS ve kabotegravirin son enjeksiyondozlarından 1 ay (± 7 gün) sonra alınmalıdır. Tablo 3'te önerildiği gibi, oral doz uygulamasınıntamamlandığı gün enjeksiyon dozuna yeniden başlanmalıdır.İki aydan daha uzun sürenin telafi edilmesi gerekli olursa (örn. ikiden fazla aylık enjeksiyonun unutulması) en son REKAMBYS enjeksiyonundan bir ay (± 7 gün) sonra alternatif bir oralrejime başlanmalıdır. Tablo 3:Aylık enjeksiyon dozlamarejimi alan hastalar için unutulan enjeksiyonlar
Unutulan 2 aylık enjeksiyon (1 Adet 2 Aylık Enjeksiyonun Yerine Oral Dozlama)Hasta planlanmış bir enjeksiyon vizitini 7 günden daha uzun süre atlamayı planlıyorsa '2 ayda bir' enjeksiyon viziti yerine günlük oral tedavi (bir rilpivirin tablet [25 mg] ve bir kabotegravirtablet [30 mg]) kullanılabilir. Oral tedavinin ilk dozu, REKAMBYS ve kabotegravirin sonenjeksiyon dozlarından yaklaşık 2 ay (± 7 gün) sonra alınmalıdır. Tablo 4'te önerildiği gibi,oral doz uygulamasının tamamlandığı gün enjeksiyon dozuna yeniden başlanmalıdır. İki aydan daha uzun sürenin telafi edilmesi gerekli olursa (örn. birden fazla '2 aylık' enjeksiyonun unutulması) final REKAMBYS enjeksiyonundan iki ay (± 7 gün) sonra alternatifbir oral rejime başlanmalıdır. Tablo 4:2 aylık enjeksiyon dozlamarejimi alan hastalar için unutulan enjeksiyonlar_veya oral tedaviden sonra REKAMBYS dozlama önerileri_Öneri (tüm enjeksiyonlar 3 mL'dir)Sonenjeksiyondan beriUnutulanEnjeksiyonVizitigeçenBu ^Ige, güvBelge nıtğnılama KnHır 1 TTniNRlt/mFy/.mvynli elektronik imza ile imzalanmıştır.Belge Tnkip AHresi https //www tıırkiye gov tr/snglik-titr-k-ehys
Uygulama şekliİntramüsküler kullanım içindir. REKAMBYS'in yanlışlıkla bir kan damarı içine enjekte edilmemesine dikkat edilmelidir. REKAMBYS bir sağlık mesleği mensubu tarafından uygulanmalıdır. Uygulama talimatları için kullanma talimatında yer alan “Kullanım Kılavuzu”na bakınız. REKAMBYS her zaman kabotegravir enjeksiyonu ile birlikte uygulanmalıdır. REKAMBYS ve kabotegravir enjeksiyonları, aynı vizitte ayrı gluteal enjeksiyon bölgelerine uygulanmalıdır.Enjeksiyon sırası önemli değildir. Sağlık mesleği mensupları REKAMBYS'i uygularken, iğnenin gluteus kasına ulaşmak için yeterli uzunlukta olduğundan emin olmak için hastanın beden kitle indeksini (BKİ) göz önündebulundurmalıdır. Paket 1 enjeksiyon iğnesi ihtiva eder (bkz. Bölüm 6.5). Flakon sıkıca tutularak, 10 saniye boyunca iyice çalkalanmalıdır. Flakon ters çevrilmeli ve resüspansiyon kontrol edilmelidir. Tekdüze görünmelidir. Süspansiyon tekdüze değilse, flakonyeniden çalkalanmalıdır. Küçük hava kabarcıklarının görülmesi normaldir. Enjeksiyonlar ventrogluteal (önerilen) veya dorsogluteal bölgelere uygulanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerGeriyatrik popülasyonREKAMBYS'in 65 yaş üzeri hastalardaki kullanımı ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Yaşlı hastalarda REKAMBYS için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Böbrek yetmezliğiHafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ciddi böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan kişilerde, REKAMBYS ile güçlübir CYP3A inhibitörünün kombinasyonu ancak yararın riskten ağır basması durumundakullanılabilir. Tahmini kreatinin klirensi < 50 mL/dk/1,73 m2 olan hastalar Faz 3 çalışmalaradahil edilmemiştir. Diyalize giren hastalarda veri mevcut olmamakla birlikte, bu popülâsyondafarmakokinetik farklılıklar beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliğiTT ^ 1-1 Bubdge, ravenlielejdıpmkiraza,ij£mzalmmıştır. .t-)\1 u * 1Belge Do vey^a feaiasislii leüeztiğt CChıidıPeusflppuaflıhAAeya .B)olanha§|aiafdadoz
ayarlaması gerekli değildir, ancak orta dereceli karaciğer yetmezliğinde dikkatli olunma^ 
önerilir. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh puanı C) olan hastalarda herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle REKAMBYS ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez(bkz. Bölüm 5.2). Pediatrik popülasyonREKAMBYS'in 18 yaş altı çocuklar ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. 4.3 KontrendikasyonlarEtkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. REKAMBYS, rilpivirin plazma konsantrasyonlarında önemli azalmalara yol açarak (CYP3A enzim indüksiyonu nedeniyle) REKAMBYS'in terapötik etkisinde azalmaya nedenolabileceğinden aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5): - Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar - Rifabutin, rifampisin, rifapentin gibi antimikobakteriyeller - Tek doz tedavisi hariç sistemik glukokortikoid deksametazon - Sarı kantaron (St ohn's wort; Hypericum perforatum).4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTedavinin sonlandırılmasınm ardından direnç riskiViral direnç gelişme riskini minimuma indirmek için, son 1 aylık REKAMBYS enjeksiyonundan en geç bir ay sonra veya son 2 aylık REKAMBYS enjeksiyonundan engeç iki ay sonra tamamen baskılayıcı bir antiretroviral rejim alternatifi seçilmesigereklidir.Virolojik başarısızlık şüphesi varsa, mümkün olan en kısa sürede alternatif bir rejim belirlenmelidir. Rilpivirin enjeksiyonunun uzun etkili özellikleriRezidüel rilpivirin konsantrasyonları uzun süreler boyunca (bazı hastalarda 4 yıla kadar) hastanın sistemik dolaşımında kalabilir ve bu durum REKAMBYS'in sonlandırılmasınınardından dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5, 4.6, 4.7, 4.9). Virolojik başarısızlık ile ilişkili başlangıç faktörleriRejime başlanmadan önce, çok değişkenli analizlerin gösterdiği aşağıdaki başlangıç faktörlerinden en az 2'sinin kombinasyonunun virolojik başarısızlık riskinde bir artış ile ilişkiliolabileceği dikkate alınmalıdır: arşivlenmiş rilpivirin direnç mutasyonları, HIV-1 alt tip A6/A1veya BKİ > 30 kg/m2. Tedavi öncesi direnç analizleri yapılmayan eksik ya da belirsiz tedavigeçmişine sahip hastalarda, BKİ > 30 kg/m2 ya da HIV-1 alt tip A6/A1 varlığında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Enjeksiyon sonrası reaksiyonlar. . .Bu belge.ı • ı ı Kısmi intravenöz uygulama, geçici olarak yüksek plazma konsantrasyonları nedeniyle advers olaylara neden olabilir. Klinik çalışmalarda, rilpivirin enjeksiyonundan sonraki birkaç dakik^ içinde dispne, ajitasyon, abdominal kramp, kızarma, terleme, ağızda uyuşukluk ve kan basıncı değişiklikleri gibi ciddi enjeksiyon sonrası reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu olaylar çok nadirolarak meydana gelmiş ve enjeksiyondan sonraki birkaç dakika içinde düzelmeye başlamıştır.lıkla intravenöz uygulamayı önlemek için, REKAMBYS'in hazırlanması veuygulanması sırasında kullanım talimatlarına dikkatle uyulmalıdır. Enjeksiyondan sonrahastalar kısa bir süre (yaklaşık 10 dakika) gözlenmelidir. Hastada enjeksiyon sonrası birreaksiyon meydana gelirse, klinik olarak endike olduğu şekilde izlem ve tedavigerçekleştirilmelidir. KardiyovaskülerREKAMBYS, bilinen Torsades de Pointes riski taşıyan bir tıbbi ürünle birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Oral rilpivirin supraterapötik dozlarda (günde bir kere 75 ve 300 mg)kullanıldığında elektrokardiyogramda (EKG) QTc aralığında uzamaya yol açmıştır (bkz.Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2). Önerilen günlük 25 mg'lık dozlarda kullanılan oral rilpivirin, QTcaralığında klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili olmamıştır. REKAMBYS enjeksiyonlarındansonra görülen plazma rilpivirin konsantrasyonları, oral rilpivirin tedavisindekikonsantrasyonlara benzer olmuştur. Eş zamanlı HBV/HCV enfeksiyonu olan hastalarEş zamanlı hepatit B enfeksiyonu bulunan hastalar REKAMBYS çalışmalarına dâhil edilmemiştir. Eş zamanlı hepatit B enfeksiyonu olan hastalarda REKAMBYS'e başlanmasıönerilmez. Eş zamanlı hepatit B virüsüyle enfekte olmuş oral rilpivirin alan hastalarda karaciğerenzim yüksekliği insidansının, eş zamanlı hepatit B virüsüyle enfekte olmayan oral rilpivirinalan hastalardan daha yüksek olduğu görülmüştür. Hekimler eş zamanlı hepatit B virüsü ileenfekte olmuş hastalarda HIV enfeksiyonunun yönetimi için güncel tedavi kılavuzlarınabaşvurmalıdır. Eş zamanlı hepatit C ile enfekte olmuş hastalarda sınırlı veriler mevcuttur. Eş zamanlı hepatit C virüsüyle enfekte olmuş oral rilpivirin alan hastalarda karaciğer enzim yüksekliğiinsidansının, eş zamanlı hepatit C virüsüyle enfekte olmayan oral rilpivirin alan hastalardandaha yüksek olduğu görülmüştür. Eş zamanlı enfeksiyonu olan hastalarda oral ve enjektablrilpivirine farmakokinetik maruziyet, eş zamanlı hepatit C enfeksiyonu olmayan hastalardakinebenzer olmuştur. Eş zamanlı hepatit C ile enfekte olmuş hastalarda karaciğer fonksiyonununizlenmesi önerilir. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerREKAMBYS, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için kabotegravir enjeksiyonu hariç diğer antiretroviral ilaçlar ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Gebelik REKAMBYS'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Beklenen yarar potansiyel riskten ağır basmadığı sürece REKAMBYS'in gebelikte kullanılmasıönerilmemektedir. Gebelik sırasında günde bir kere rilpivirin 25 mg alındığında daha düşükoral rilpivirin maruziyetleri gözlenmiştir. Oral rilpivirinin Faz 3 çalışmalarında, gebeliksırasında görülene benzeyen daha düşük rilpivirin maruziyeti, virolojik başarısızlık riskinde birartışla ilişkilendirilmiştir, bu nedenle viral yük yakından izlenmelidir. Alternatif olarak, başka İmmün reaktivasyon sendromu:HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuar bir reaksiyon oluşabilmekteve bu durum ciddi klinik durumlara veya semptomların ağırlaşmasına neden olabilmektedir.Tipik olarak bu reaksiyonlar KART'ın ilk haftalarında ya da aylarında gözlenmiştir. İlişkiliörnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlarve Pneumocystis jiroveci pnömonisi yer almaktadır. Enflamatuar belirtiler değerlendirilmeli vegerektiğinde tedavisi yapılmalıdır. İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların daoluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkışsüreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir. HIV bulaşmasıAntiretroviral tedavi ile viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini büyük oranda azalttığı kanıtlanmış olsa da kısmi risk göz ardı edilemez. Bulaştırmayı önlemek için ulusal kılavuzlarlauyumlu olarak önlemler alınmalıdır. Fırsatçı enfeksiyonlarHastalara, REKAMBYS veya diğer antiretroviral tedavilerin HIV enfeksiyonunu tedavi etmediği ve hâlâ fırsatçı enfeksiyonların ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonlarınıngelişebileceği söylenmelidir. Bu nedenle hastalar, bu ilişkili HIV hastalıklarının tedavisindedeneyimli hekimler tarafından yakın gözetim altında tutulmalıdır. Yardımcı maddelerBu ilaç her enjeksiyonda 1 mmol'den daha az sodyum (23 mg) ihtiva eder, yani temelde “sodyum içermez”. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKabotegravir enjeksiyonu ile kombine kullanımda REKAMBYS, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde tam bir rejim olarak kullanıma yöneliktir ve HIV tedavisinde kullanılan diğerantiretroviral ilaçlar ile birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerile ilaç-ilaç etkileşimlerine ilişkin bilgiler verilmemiştir. İlaç etkileşimi açısından,REKAMBYS tedavisi kesildikten sonra diğer antiretroviral ilaçların kullanımı ile ilgili hiçbirkısıtlama mevcut değildir. Oral giriş rilpivirin tedavisi için ve unutulan dozların oral rilpivirin tedavisi ile değiştirilmesi durumunda, ilaç etkileşimleri hakkındaki bilgiler için oral rilpivirin tablet KÜB dokümanınabakınız. Rilpivirin maruziyetini etkileyen ilaçlarRilpivirin esas olarak sitokrom P450 (CYP)3A tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A'yı indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar rilpivirin klirensini etkileyebilir (bkz. Bölüm5.2). Rilpivirin ile CYP3A'yı indükleyen ilaçların birlikte kullanımının rilpivirinin terapötiketkisinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmaylasonuçlandığı gözlenmiştir. Rilpivirin ile CYP3A'yı iShi'be^^'fden'ilaçfarın^i'fliKte^'köil'anımının ise rilpivirinin 3£ralima Kodu: lZw56SHY3SHY3SHY3aklUQ3NRMQFY,Ai&X Ielgp Takıp Adresı:nttps:/Aww.turkıye.gov.tr/sagrık-ıkonsantrasyonlarında artışla sonuçlandığı gözlenmiştir. Belge DoVsaglık-tıtck-ebys
Oral rilpivirin kullanılırken, proton pompası inhibitörleri de kontrendikedir (rilpivirin tablet KÜB bölüm 4.3'e bakınız). Rilpivirin kullanımından etkilenen ilaçlarRilpivirinin CYP enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı olabilecek bir etkisi yoktur. Rilpivirin in vitroolarak P-glikoproteini inhibe eder (IC50 değeri 9,2 ^M'dır). Bir klinik çalışmada, oral rilpivirin (günde bir kere 25 mg) digoksin farmakokinetiğini anlamlı derecedeetkilememiştir.Rilpivirin, MATE-2K taşıyıcısının in vitroinhibitörüdür ve bu inhibisyonun IC50 değeri <2,7 nM'dir. Bu bulgunun klinikteki yansımaları henüz bilinmemektedir.Etkileşim tablosuRilpivirin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki bazı belirlenmiş ve teorik etkileşimler Tablo 5'te listelenmiştir ve bunlar oral rilpivirin ile yürütülen çalışmalara dayanmaktadır ya daortaya çıkabilecek potansiyel ilaç etkileşimlerini temsil ederler (artış “|” şeklinde, azalma “|”şeklinde, değişiklik olmaması “^” şeklinde, geçerli değildir “GD” şeklinde, güven aralığı“GA” şeklinde gösterilmiştir).
Bu belge Belge Do  AZOL GRUBU ANTIFUNGAL AANLAR
Ketokonazol*# Günde bir400 mg
kere ketokonazol EAA [%24 ketokonazol Cmin i %66ketokonazol Cmaks ^(çalışmadaki yüksek rilpivirin dozuna bağlı CYP3Aindüksiyonu) rilpivirin EAA | %49 rilpivirin Cmin i %76rilpivirin Cmaks i %30 (CYP3A enzim inhibisyonu)Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Flukonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol Araştırılmamıştır. REKAMBYS'in azolgrubundan antifungal ajanlarlabirlikte kullanımı rilpivirinplazma konsantrasyonlarındabir artışa yol açabilir. (CYP3A enzim inhibisyonu)ANTIMIKOBAKTERIYELLER
Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Özel doz önerileri belirlenmediğinden,REKAMBYS ile rifabutinkombine olarakkullanılmamalıdır. Birlikteuygulama rilpivirininterapötik etkisinde kayba yolaçabilir (bkz. Bölüm 4.3). Bu belge Belge Do 
Oral rilpivirin ile yürütülen İlaç-İlaç Etkileşim çalışmalarına dayanan % artış/azalma Rilpivirin ile bu ilaç arasındaki etkileşim bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Diğertüm ilaç-ilaç etkileşimleri öngörülen etkileşimlerdir.
Belge Do
Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilacın maksimum etkisini değerlendirmek amacıyla rilpivirinin önerilen dozundan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Dozönerisi, günde bir kere B^bmg'^kıönfetilenrf^^prVifpninııdoBu için geçerlidir.  QT aralığını uzatan tıbbi ürünlerGünlük 25 mg'lık dozlarda kullanımı önerilen oral rilpivirin, QTc aralığında klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili olmamıştır. Ayda 600 mg veya 2 ayda bir 900 mg olarak önerilendozlarda REKAMBYS enjeksiyonlarından sonra görülen plazma rilpivirin konsantrasyonları,25 mg qd oral rilpivirin dozu ile elde edilen konsantrasyonlara benzer olmuştur. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir çalışmada rilpivirinin supraterapötik dozları (günde bir kere 75 mg ve300 mg) EKG'de QTc aralığında uzamaya neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). REKAMBYSTorsades de Pointes oluşturma riski olan bir ilaçla birlikte dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediatrik popülasyon:REKAMBYS'in 18 yaş altı çocuklar ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. 4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: B Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin uygun ve kontrollü klinik çalışma bulunmadığından, REKAMBYS ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygunkontrasepsiyon yöntemlerini kullanması önerilir. Gebelik dönemiREKAMBYS'in insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Gebe kadınlarda oral rilpivirin kullanımıyla ilgili az miktardaki veriler (300-1000 gebelik sonucu), rilpivirinin malformatif veya fetal/neonatal toksisitesini göstermemiştir. İkinci ve üçüncü trimester ve doğum sonrası dönemde bir arka plan rejimi ile kombine olarak oral rilpivirin ile tedavi edilen 19 gebe kadının yer aldığı bir çalışma, gebelik süresince dahadüşük oral rilpivirin maruziyetleri göstermiştir; bu nedenle, gebelik sırasında REKAMBYSkullanılıyorsa viral yük yakından izlenmelidir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. kısım 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır. Beklenen yarar potansiyel riskten ağır basmadığı sürece REKAMBYS'in gebelikte kullanılması önerilmemektedir. Mevcut tedavi kılavuzlarına uygun alternatif bir oral rejim değerlendirilmelidir. REKAMBYS tedavisinin sonlandırılmasının ardından, rilpivirin bazı hastalarda 4 yıla kadar süreyle sistemikdolaşımda kalabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Laktasyon dönemiHayvanlardaki verilere dayanarak rilpivirinin anne sütüne geçmesi beklenmektedir, ancak bu veri insanlarda doğrulanmamıştır. REKAMBYS tedavisi kesildikten sonra rilpivirin bazıhastalarda 4 yıla kadar süreyle anne sütünde bulunabilir. HIV ile enfekte kadınların, HIV bulaşmasını önlemek için hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemeleri önerilir. Üreme Yeteneği/Fertiliteİnsanlarda rilpivirinin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde klinik olarak ilişkili etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerHastalara REKAMBYS ile tedavi edilirken yorgunluk, baş dönmesi ve uyku halinin görülebileceği söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiAylık dozlama çalışmalarında en sık olarak bildirilen AR'ler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%84'e kadar), baş ağrısı (%12'ye kadar) ve pireksi (%10) olmuştur. İki aylık dozlama çalışmalarında en sık olarak bildirilen AR'ler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%76), baş ağrısı (%7) ve pireksi (%7) olmuştur. Advers reaksiyonların tablo özetiRilpivirin ve/veya kabotegravir için tanımlanan AR'ler sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklığa göre listelenmiştir (bkz. Tablo 6). Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10) ve yaygınolmayan (> 1/1,000 ila < 1/100). 
1 Tanımlanan AR'lerin sıklığı, olayların tüm bildirilen oluşumlarına dayanır ve araştırmacıtarafından en azından olasılıkla ilişkili olarak kabul edilenler ile sınırlı değildir. 2 Başka çalışmalarda oral rilpivirin ile görülen ilave advers olaylar. 3 Karın ağrısı aşağıdaki gruplanmış MedDRA tercih edilen terimini içerir: karın ağrısı, üstkarın ağrısı. 4 Döküntü aşağıdaki gruplanmış MedDRA tercih edilen terimlerini içerir: döküntü,eritematöz döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü,morbiliform döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü. 5 Pireksi aşağıdaki gruplanmış MedDRA tercih edilen terimlerini içerir: pireksi, sıcaklıkhissi, vücut ısısı artışı. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıLokal Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları (EBR 'ler)Hastaların en fazla %1'inin EBR'ler nedeniyle rilpivirin ve kabotegravir enjeksiyonları sonlandırılmıştır. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genel olarak hafif (Evre 1, hastaların %70 ila 75'i) veya orta şiddetli (Evre 2, hastaların %27 ila %36'sı) olmuştur. Hastaların %3 ila %4'ü şiddetli (Evre 3)EBR'ler yaşamıştır. EBR olaylarının medyan süresi 3 gün olmuştur. EBR bildiren hastalarınoranı zaman içinde azalmıştır. Kilo artışıFaz 3 FLAIR ve ATLAS çalışmalarında rilpivirin + kabotegravir tedavisi alan hastalar 48. hafta zaman noktasında medyan 1,5 kg almıştır; mevcut antiretroviral rejimine (MAR) devam edenhasta grubu ise medyan 1,0 kg almıştır (toplu analiz). Münferit FLAIR ve ATLAS çalışmalarında, MAR kollarında alınan 1,5 kg ve 0,3 kg'a kıyasla rilpivirin + kabotegravir kollarındaki medyan kilo alımı sırasıyla 1,3 kg ve 1,8 kg şeklindegerçekleşmiştir.
ATLAS-2M çalışmasının 48. hafta zaman noktasında, aylık ve 2 aylık rilpivirin + kabotegravir dozlama kollarmın her ikisinde medyan kilo alımı 1,0 kg olarak bulunmuştur. Laboratuvar değerlerinde değişimlerKlinik çalışmalarda rilpivirin + kabotegravir alan hastalarda transaminaz (ALT/AST) yüksekliği gözlenmiştir. Bu yükseklikler en çok akut viral hepatite atfedilmiştir. Oral rilpivirin+ oral kabotegravir tedavisi alan birkaç hastada, şüpheli ilaca bağlı hepatotoksisiteye atfedilentransaminaz yükseklikleri meydana gelmiştir; tedavinin sonlandırılmasıyla bu değişiklikler eskihaline dönmüştür. Rilpivirin + kabotegravir tedavisi ile total bilirubin düzeyinde ilerleyici olmayan küçük artışlar gözlenmiştir (klinik sarılık olmaksızın). Bu değişiklikler, kabotegravir ile konjuge olmayanbilirubinin ortak bir klirens yolağı (UGT1A1) için rekabetini yansıtmaları sebebiyle klinikaçıdan ilişkili kabul edilmemektedir. Klinik çalışmalarda, rilpivirin + kabotegravir tedavisi ile lipaz yükseklikleri gözlenmiştir. Rilpivirin + kabotegravir tedavisi ile Evre 3 ve 4 lipaz artışları MAR tedavisine kıyasla dahayüksek bir insidansta meydana gelmiştir. Bu yükseklikler genel olarak semptom vermemiş verilpivirin + kabotegravir tedavisinin sonlandırılmasına yol açmamıştır. ATLAS-2Mçalışmasında Evre 4 lipaz ve karışıklığa yol açan faktörlerin (pankreatit öyküsü gibi) eşlik ettiğiölümle sonuçlanan bir pankreatit vakası bildirilmiş ve bu vaka için enjeksiyon rejimi ilenedensellik ilişkisi ekarte edilememiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9 Doz aşımıREKAMBYS'in doz aşımıyla ilgili deneyim henüz kısıtlıdır. Doz aşımı meydana gelirse, yaşamsal bulgular ve gerekirse EKG (QT aralığı) dâhil uygun izlem gerçekleştirilerek hastayadestekleyici tedavi uygulanmalıdır. Rilpivirin plazma proteinlerine yüksek orandabağlandığından, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararıyoktur. 5. FARMAKOLOİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: 05AG05 Etki mekanizması Rilpivirin, HIV-1'in bir diarilpirimidin non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür (NNRTI). Rilpivirin aktivitesi HIV-1 revers transkriptazın (RT) non-kompetitif inhibisyonuüzerinden gerçekleşir. Rilpivirin insanlardaki hücresel DNA polimerazları olan a, P ve y'yıinhibe etmez.
In vitroantiviral aktiviteRilpivirin akut olarak enfekte bir T-hücre dizisinde, yabanıl (wild) tipteki HlV-l'in laboratuvar suşlarına karşı HIV-1/nIB için medyan EC50 değeri 0.73 nM (0.27 ng/ml) olacak şekilde etkigöstermiştir. Rilpivirinin HIV-2'ye karşı EC50değerleri 2,510 ile 10,830 nM (920 -3,970 ng/ml)arasında değişmek üzere kısıtlı bir in vitroaktivitesi olsa da, klinik veriler bulunmadığındanrilpivirin HIV-2 enfeksiyonunun tedavisinde önerilmez.Rilpivirin, geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, F, G, H alt tipleri) primer izolat paneline karşı EC50 değerleri 0,07 ila 1,01 nM (0,03 - 0,37 ng/ml) arasında değişmek üzere ve grup O primerizolat paneline karşı EC50 değerleri 2,88 ila 8,45 nM (1,06 - 3,10 ng/ml) arasında değişmeküzere antiviral aktivite de sergilemiştir. Direnç: Daha önce tedavi almamış hastalarda oral rilpivirin ile elde edilen mevcut in vitroin vivoverilerin hepsi göz önünde bulundurulduğunda, başlangıçta mevcut olmaları durumundarilpivirinin aktivitesini etkileyebilecek dirençle ilişkili mutasyonlar şunlardır: K101E, K101P,E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y,F227C, M230I, M230L ve L100I ile K103N kombinasyonu.Hücre kültüründeN^RTI'lere dirençli HIV-1'lerin yanı sıra değişik orijin ve alt tiplerdeki yabanıl tip HIV-1'den başlanarak hücre kültürlerinde rilpivirine dirençli suşlar seçilmiştir. En yaygın olarak ortayaçıkan dirençle ilişkili mutasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: L100I, K101E, V108I,E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M230I. Virolojik olarak baskılanmış hastalarToplu Faz 3 ATLAS ve FLAIR çalışmaları genelinde, doğrulanmış virolojik başarısızlık (CVF) kriterlerini az sayıda hasta karşılamıştır. 48. haftaya kadar, rilpivirin + kabotegravir ile 7 CVF(7/591, %1,2) ve mevcut antiretroviral rejim ile 7 CVF (7/591, %1,2) meydana gelmiştir. Topluanalizdeki rilpivirin + kabotegravir grubunda, 5/591 (%0,8) hastada direnç gelişmiştir: 5/591(%0,8) hastada rilpivirine (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] veya E138K[n=2]) ve/veya 4/591 (%0,7) hastada kabotegravire (G140R [n=1], Q148R [n=2] veya N155H[n=1]) dirençle ilişkili mutasyonlar meydana gelmiştir. FLAIR çalışmasında kabotegravir +rilpivirin ile meydana gelen 4 CVF'de HIV-1 alt tip A1 (n=3) veya AG (n=1) olduğugörülmüştür. FLAIR çalışmasında bir CVF hiç enjeksiyon almamıştır. ATLAS çalışmasındakabotegravir + rilpivirin ile meydana gelen 3 CVF'de HIV-1 alt tip A, A1 veya AG olduğugörülmüştür. Bu 3 CVF'nin 2'sinde başarısızlık sırasında gözlenen rilpivirin direnciyle ilişkilimutasyonlar, PBMC HIV-1 DNA'nın başlangıcında da gözlenmiştir. Belge DoATLAS-2M çalışmasında 10 hasta 48. haftaya kadar CVF kriterlerini karşılamıştır: Q8W kolunda 8/522 (%1,5) ve Q4W kolunda 2/523 (%0,4). Q8W grubunda 5/522 (%1,0) hastadadirenç gelişmiştir: 4/522 (%0,8) hastada rilpivirine (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2]veya Y188L [n=1]) ve/veya 5/522 (%1,0) hastada kabotegravire (Q148R [n=3] veya N155H[n=4]) dirençle ilişkili mutasyonlar meydana gelmiştir. Q4W grubunda 2/523 (%0,4) hastadadirenç gelişmiştir: 1/523 (%0,2) hastada rilpivirin (K101E [n=1], M230L [n=1]) ve/veya 2/523(%0,4) hastada kabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1] veya N155H [n=1]) direnciyle ilişkilimutasyonlar meydana gelmiştir. Q8W kolunda, başlangıçta 5 hastada rilpivirin direnciyleilişkili mutasyonlar görülmüş ve bu hastalardan biri kabotegravir direnciyle ilişkili mutasyontaşımıştır. Q4W kolundaki hiçbir hastada başlangıçta rilpivirine veya kabotegravir direnciylemutasyon aörülmemi'şti'r.®“A'TLA'S-^M^varışmasında kabotegravir + rilpivirin ile odu: lZW'56SHYSSHY3SHY3akrÜQ3NRM0FyZmxX Belge TaEp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/sa^ik-titck-ebys meydana gelen 10 CVF'de A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) veya Kompleks (n=1) olduğu görülmüştür. Çapraz direnç Alan odaklı NNRTI mutant virüsAralarında en yaygın bulunanlar K103N ve Y181C'nin de yer aldığı N^^TI direnciyle ilişkili RT pozisyonlarında bir mutasyon içeren 67 HIV-1 rekombinant laboratuvar suşu panelinde,rilpivirin bu suşların 64'üne (%96) karşı antiviral aktivite göstermiştir. Rilpivirine duyarlılıkkaybı ile ilişkili olduğu görülen tek direnç ilişkili mutasyonlar şunlardır: K101P, Y181I veY181V. K103N mutasyonu rilpivirine duyarlılığın azalması ile sonuçlanmamış, fakat K103Nile L100I kombinasyonu rilpivirine duyarlılıkta 7 kat azalmaya yol açmıştır. Rekombinant klinik izolatlarRilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4,786 HIV-1 rekombinant klinik izolatının %62'sine karşı duyarlılığını korumuştur (kat değişimi < biyolojik eşik). Virolojik olarak baskılanmış hastalarFaz 3 ATLAS ve FLAIR çalışmalarının 48. hafta analizinde, 7 CVF'nin 5'inde başarısızlık esnasında rilpivirine karşı fenotipik direnç olduğu görülmüştür. Bu 5 hasta arasında, fenotipikçapraz direnç efavirenze (n=4), etravirine (n=3) ve nevirapine (n=4) karşı gözlenmiştir. Elektrokardiyogram üzerindeki etkilerAltmış (60) sağlıklı erişkinde yapılan randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere 400 mg moksifloksasin) kontrollü çapraz geçişli bir çalışmada, 24 saatte kararlı durumda 13 ölçümgerçekleştirilmiş ve günde bir kere 25 mg'lık önerilen dozunda oral rilpivirinin QTc aralığıüzerinde hiçbir etkisi gösterilmemiştir. REKAMBYS enjeksiyonlarından sonra görülen plazmarilpivirin konsantrasyonları, 25 mg qd oral rilpivirin dozu ile elde edilen konsantrasyonlarabenzer olmuştur. Ayda bir 600 mg ya da 2 ayda bir 900 mg olarak önerilen dozda kullanılanREKAMBYS, QTc aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili olmamıştır. Sağlıklı erişkinlerde günde bir kere 75 mg ve günde bir kere 300 mg düzeylerinde supraterapötik oral rilpivirin dozları ile yapılan çalışmalarda, QTcF aralığında plaseboyakıyasla görülen maksimum ortalama zaman-eşleşmeli farklılıklar (%95 üst güven sınırı),başlangıç dönemine göre düzeltildikten sonra, sırasıyla 10,7 (15,3) ve 23,3 (28,4) msbulunmuştur. Günde bir kere 75 mg ve günde bir kere 300 mg oral rilpivirinin kararlı durumdauygulanmasıyla erişilen ortalamaCmaks düzeyleri, ayda bir kere 600 mg'lık önerilenREKAMBYS dozu ile gözlenen ortalama kararlı durum Cmaks düzeyinden sırasıyla 4,4 kat ve11,6 kat daha yüksek bulundu. Günde bir kere 75 mg ve günde bir kere 300 mg oral rilpivirininkararlı durumda uygulanmasıyla erişilen ortalama Cmaks düzeyleri, ayda bir kere 900 mg'lıkönerilen REKAMBYS dozu ile gözlenen ortalama kararlı durum Cmaks düzeyinden sırasıyla 4,1kat ve 10,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Klinik etkililik ve güvenlilikAyda 1 dozlamaREKAMBYS + kabotegravir enjeksiyonunun etkililiği, FLAIR (201584) ve ATLAS (201585) adı verilen iki randomize, çok merkezli, aktif kontrollü, paralel kollu, açık etiketli, Faz 3 eşit
Belge Do IralamaKodu:lZW56SHY3SHY3Sm3aklÜQ3NRM0FyZmxXBelge rakip'Adresı:https7/www.tutkwe.gqv.tı;/saamamlamasından ya da çalışmadan erken ayrılmasından sonra gerçekleştirilmiştir. sai!smai(fidftYdeğel t^^S£lSai5Ali,Ai^i^ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
^ Etkisizlik nedeniyle tedavisi sonlandırılan, baskılanmadığı halde tedavisi sonlandırılan hastaları içerir. N = Her bir tedavi grubundaki hastaların sayısı, GA = güven aralığı, MAR = mevcut antiretroviral rejim, RPV=rilpivirin, KAB=kabotegravir. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tablo 8: Temel başlangıç faktörleri için 48. haftada plazma HIV-1 RNA > 50 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||
Randomizasyonda |
INI |
6/385 (1,6) |
9/382 (2,4) |
başlangıç antiviral tedavi |
NNRTI |
4/155 (2,6) |
1/155 (0,6) |
BKİ=beden kitle indeksi, PI=Proteaz inhibitörü, INI=İntegraz inhibitörü, NNRTI=non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü, RPV=rilpivirin, KAB=kabotegravir, MAR=mevcut antiretroviral rejim
FLAIR ve ATLAS çalışmalarında, başlangıç özellikleri (CD4+ sayımı, cinsiyet, yaş, ırk, BKİ, başlangıçtaki üçün ajan tedavi sınıfı) arasındaki tedavi farklılıkları benzer olmuştur.
FLAIR çalışmasının 96. Haftasındaki sonuçlar 48. Haftadaki sonuçlarla uyumlu kalmıştır. Plazma HIV-1 RNA düzeyi > 50 kopya/mL olan hastaların oranı, rilpivirin + kabotegravirkolunda (n=283) %3,2 ve MAR kolunda (n=283) %3,2 olarak bulunmuştur (REKAMBYS +kabotegravir ile MAR arasındaki düzeltilmiş tedavi farkı [0,0; %95 GA: -2,9, 2,9]). PlazmaHIV-1 RNA düzeyi < 50 kopya/mL olan hastaların oranı, REKAMBYS + kabotegravir kolunda%87 ve MAR kolunda %89 olarak bulunmuştur (REKAMBYS + kabotegravir ile MARarasındaki düzeltilmiş tedavi farkı [-2,8; %95 GA: -8,2, 2,5]).
İki ayda bir dozlama
Virolojik olarak baskılanmış hastalar (en az 6 ay süreyle daha önceki ART ile stabil)
İki ayda bir verilen rilpivirin enjeksiyonunun etkililik ve güvenliliği randomize, çok merkezli, paralel kollu, açık etiketli Faz 3 eşit etkililik çalışması ATLAS-2M (207966) çalışmasındadeğerlendirilmiştir. Birincil analiz, tüm hastaların 48. hafta vizitini tamamlamasından ya daçalışmadan erken ayrılmasından sonra gerçekleştirilmiştir.
ATLAS-2M çalışmasında, 1045 HIV-1 ile enfekte, ART deneyimi bulunan, virolojik olarak baskılanmış hastalar randomize edilmiş (1:1) ve 2 ayda bir ya da aylık olarak rilpivirin +kabotegravir enjeksiyon rejimi almıştır. Başlangıçta kabotegravir/rilpivirin dışı tedavide yeralan hastalara en az 4 hafta boyunca günde bir rilpivirin tablet (25 mg) + bir kabotegravirtabletten (30 mg) oluşan oral giriş tedavisi verilmiştir. Aylık rilpivirin enjeksiyonları (1. ay: 900mg enjeksiyon, 2. aydan itibaren: 600 mg enjeksiyon) ve kabotegravir enjeksiyonlarına (1. ay:600 mg enjeksiyon, 2. aydan itibaren: 400 mg enjeksiyon) randomize edilen hastalar 44 haftadaha tedavi almıştır. İki ayda bir rilpivirin enjeksiyonları (1, 2, 4. aylarda ve sonrasında 2 aydabir 900 mg enjeksiyon) ve kabotegravir enjeksiyonlarına (1, 2, 4. aylarda ve sonrasında 2 aydabir 600 mg enjeksiyon) randomize edilen hastalar 44 hafta daha tedavi almıştır. Randomizasyonöncesinde, hastaların %63'üne 0 hafta, %13'üne 1 ila 24 hafta ve %24'üne > 24 hafta süreylerilpivirin + kabotegravir verilmiştir.
Başlangıçta, hastaların medyan yaşı 42, %27'si kadın, %27'si beyaz olmayan ırktandı; %4'ü 65 yaş ve üzerindeydi ve %6'sında mm3 başına 350 hücreden daha az CD4+ hücre sayımımevcuttu; bu özellikler tedavi kolları arasında benzerdi.
ATLAS-2M çalışmasının birincil sonlanım noktası, 48. haftada plazma HIV-1 RNA düzeyi > 50 kopya/mL olan hastaların oranıydı (ITT-E popülasyonu için snapshot algoritması).
ATLAS-2M çalışmasında, 2 ayda bir uygulanan rilpivirin + kabotegravir rejimi 48. haftada plazma HIV-1 RNA > 50 kopya/mL olan hastaların oranı üzerinde aylık olarak uygulanankabotegravir ve rilpivirin tedavisi ile eşit etkililik sergilemiştir (sırasıyla %1,7 ve %1,0). İkiayda bir ve aylık olarak uygulanan kabotegravir + rilpivirin rejimleri arasındaki düzeltilmiş
Belge Doarukıl0,8s%95GAi YSk6Ûİ32)l'şiflllllilik^rlterinalia1lılampısş/tırw(%u4'üenoavltinila%9^ebGA
üst sınırı).
Tablo 9: 48 haftanın sonunda ATLAS-2M çalışmasının randomize tedavisinin | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||
* Başlangıç sınıflandırma faktörleri için düzeltilmiştir.
t Etkisizlik nedeniyle tedavisi sonlandırılan, baskılanmadığı halde tedavisi sonlandırılan hastaları içerir.
N = Her bir tedavi grubundaki hastaların sayısı, GA = güven aralığı, MAR = mevcut antiretroviral rejim.
Tablo 10: ATLAS-2M çalışmasında temel başlangıç faktörleri için 48. haftada plazma
Başlangıç faktörleri |
HIV-1 RNA > 50 kopya/mL sayısı/ Toplam Değerlendirilen (%) | ||
İki ayda bir dozlama (Q8W) |
Aylık dozlama (Q4W) | ||
Başlangıç CD4+ hücre sayısı(hücre/mm3) |
< 350 |
1/35 (2,9) |
1/27 (3,7) |
|
350 ila < 500 |
1/96 (1,0) |
0/89 | |
|
> 500 |
7/391 (1,8) |
4/407 (1,0) | |
Cinsiyet |
Erkek |
4/385 (1,0) |
5/380 (1,3) |
|
Kadın |
5/137 (3,5) |
0/143 | |
Irk |
Beyaz |
5/370 (1,4) |
5/393 (1,3) |
|
Beyaz Olmayan |
4/152 (2,6) |
0/130 | |
|
Siyah/Afrikalı- Amerikalı |
4/101 (4,0) |
0/90 | |
|
Siyah/Afrikalı- Amerikalı Olmayan |
5/421 (1,2) |
5/421 (1,2) | |
BKİ |
< 30 kg/m2 |
3/409 (0,7) |
3/425 (0,7) |
|
> 30 kg/m2 |
6/113 (5,3) |
2/98 (2,0) | |
Yaş (yıl) |
< 35 |
4/137 (2,9) |
1/145 (0,7) |
|
35 ila < 50 |
3/242 (1,2) |
2/239 (0,8) | |
|
> 50 belge, güvenli e |
e2/143 ^^mzalanmıştır. |
..2/1.39ı(1,4). | |
|
|
kİl i clRl Ut^ivlRAlUly |
T/327 (1,-5)"'............ |
............ -^ ^-EV |
|
Daha önce KAB/RPV maruziyeti |
1-24 hafta |
3/69 (4,3) |
0/68 |
|
> 24 hafta |
1/126 (0,8) |
0/128 | |
|
BKİ=beden kitle inde |
ksi, KAB=kabotegravir, RPV=rilpivirin | ||
ATLAS-2M çalışmasında, başlangıç özellikleri (CD4+ lenfosit sayısı, cinsiyet, ırk, BKİ, yaş ve daha önce kabotegravir/rilpivirin maruziyeti) genelinde birincil sonlanım noktasına ilişkintedavi farklılıklarının klinik olarak anlamlı olmadığı görülmüştür.
Post-hoc analiz
Daha önce rilpivirin + kabotegravir tedavisi almayan HIV ile enfekte 1039 erişkin hastaya ait verileri de içeren toplu faz 3 çalışmaların (ATLAS, FLAIR, ATLAS-2M) çok değişkenlianalizleri, başlangıç viral ve katılımcı özellikleri, dozlama rejimi (Q4W veya Q8W) vebaşlangıç sonrası plazma ilaç konsantrasyonları gibi ortak değişkenlerin CVF üzerindekietkisini ortak değişken seçme prosedürü içeren regresyon modeli kullanarak incelemiştir. Buçalışmalarda 48. Haftaya kadar, 1039 katılımcının 13'ü (%1,25) rilpivirin + kabotegravirtedavisi alırken CVF yaşamıştır.
Dört ortak değişkenin artmış CVF riskiyle anlamlı derecede ilişkili olduğu görülmüştür (her bir düzeltilmiş olasılıklar oranı için p < 0,05 ): proviral DNA genotip analiziyle tanımlananbaşlangıçta rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar (RAM), HIV-1 alt tip A6/A1 (integraz L74Ipolimorfizmi ile ilişkili), ilk enjeksiyon dozundan 4 hafta sonra rilpivirin dip konsantrasyonu,en az 30 kg/m2 BKİ (kabotegravir farmakokinetiği ile ilişkili). Q4W veya Q8W dozlama, kadıncinsiyet veya diğer viral alt tipler (A6/A1 dışı) gibi diğer ortak değişkenlerin CVF ile anlamlıbir ilişkisi görülmemiştir. Tek başına mevcut olan hiçbir başlangıç faktörü virolojikbaşarısızlığı öngörmemiştir. Bununla birlikte, aşağıdaki başlangıç faktörlerinden en az 2'sininkombinasyonu artmış CVF riskiyle ilişkili olmuştur: rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar,HIV-1 alt tip A6/A1 veya BKİ > 30 kg/m2 (Tablo 11).
|
Tablo 11: Temel Başlangıç Faktörleri rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar, HIV-1 | ||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||
12 | ||||||||||||||||||
HIV Sekans veri tabanından Los Alamos Ulusal Kütüphane paneline göre HIV-1 alt tip A1 veya A6 sınıflandırması (Haziran 2020)
RNA <50 kopya/mL FDA Snapshot algoritmasına göre.
Ardışık iki HIV RNA >200 kopya/mL ölçümü olarak tanımlanır.
Pozitif Öngörücü Değer (PPV) <%1; Negatif Öngörücü Değer (NPV) %98; hassasiyet %8; özgünlük %74
PPV %26; NPV %99.6; hassasiyet %69; özgünlük %97.5
Pediatrik popülasyon
Avrupa İlaç Kurumu, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde REKAMBYS ile bir veya daha fazla pediatrik hasta alt grubunda^apt^pşalışmalarınsönuçlarınışsunma zorunluluğunu kaldırmıştır.
Belge Do
5.2 Farmakokinetik özellikler
REKAMBYS'in farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.
Tablo 12: Günde bir kez oral rilpivirin uygulamasından ve REKAMBYS başlangıç ve aylık veya iki aylık devam intramüsküler enjeksiyonlarından sonra | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
tahminlerine dayanır (FLAIR, ATLAS ve ATLAS-2M toplu verileri).
b tau, dozlama aralığıdır: Oral için 24 saat; aylık veya 2 aylık IM enjeksiyonlar için 1 ya da 2 ay.
c Oral rilpivirin için, Ctau FLAIR, ATLAS ve ATLAS-2M çalışmalarında gözlenen toplu verileri; EAA(0-tau) ve Cmaks ise oral rilpivirin Faz 3 çalışmalarına ait farmakokinetikverileri temsil eder
d İlk enjeksiyon son oral dozla aynı gün uygulandığından, ilk enjeksiyon Cmaks değeri ağırlıklı olarak oral dozlamayı yansıtır. Oral doz olmadan uygulandığında (doğrudanenjeksiyon, n=110), rilpivirine ile gözlemlenen geometrik ortalama (5., 95. yüzde) Cmax(ilk enjeksiyondan 1 hafta sonra) 68,0 ng/mL (27,5; 220) ve Ctau 48,9 ng/mL idi (17,7;138).
e 48. Hafta verileri.
Emilim
Rilpivirin uzun salımlı enjeksiyon, sürekli rilpivirin plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanacak şekilde gluteal kastan sistemik dolaşım içerisine yavaş emilimin neden olduğu emilim hızıylasınırlı kinetik (flip-flop farmakokinetik) sergilemektedir.
Tek bir intramüsküler doz uygulamasından sonra plazma rilpivirin konsantrasyonları birinci gün saptanabilir düzeyde olup medyan 3-4 gün sonra maksimum plazma konsantrasyonlarınaulaşacak şekilde tedricen artmıştır. REKAMBYS'in tek bir dozu uygulandıktan sonra, rilpivirin52 hafta veya daha uzun süre plazmada tespit edilmiştir. Bir yıl boyunca uygulanan aylık veya2 aylık enjeksiyonlardan sonra, rilpivirinin farmakokinetik kararlı durum maruziyetininyaklaşık %80'ine ulaşılmıştır.
Tek ve tekrarlı olarak uygulanan 300 mg ile 1200 mg arasında değişen dozların IM enjeksiyonlarından sonra plazma rilpivirin maruziyeti dozla orantılı olarak ya da daha az bir
. j .. Bu belge, güvenli elektronik imza ire imzalanmıştır.
seviyede artış göstermiştir.
Dağılım
Rilpivirin
in vitro
olarak başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık olarak %99,7 oranında bağlanır. Popülâsyon farmakokinetik analizine göre, IM uygulamayı takibenrilpivirin için santral kompartımanın (Vc/F) tipik görünür hacmi 132 L olarak hesaplanmış,periferik dokulara dağılımın orta dereceli olduğu gösterilmiştir.Rilpivirin beyin omurilik sıvısına (BOS) geçtiği tespit edilmiştir. Rilpivirin enjeksiyonu + kabotegravir enjeksiyonu alan HIV-1 ile enfekte hastalarda, medyan rilpivirin BOS - plazmakonsantrasyonu oranı (n = 16) %1,07 ila %1,32 bulunmuştur (aralık: ölçülemez ila %1,69).BOS'taki terapötik rilpivirin konsantrasyonları ile uyumlu olarak, BOS CSF HIV-1 RNAdüzeyi (n = 16) hastaların %100'ünde < 50 hücre/mL ve %94'ünde (15/16) < 2 hücre/mL idi.Aynı zaman noktasında, HIV-1 RNA düzeyi (n = 18) hastaların %100'ünde < 50 hücre/mL ve%66,7'sinde (12/18) < 2 hücre/mL idi.
Biyotransformasyon
In vitro
deneyler rilpivirinin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A sistemi aracılığıyla oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir.Eliminasyon
REKAMBYS uygulandıktan sonra rilpivirinin ortalama görünür yarılanma ömrü emilim hızıyla sınırlı olup 13-28 hafta olarak hesaplanmıştır.
Rilpivirinin görünür plazma klirensi (CL/F) 5,08 L/s olarak hesaplanmıştır.
Tek bir oral 14C-rilpivirin dozundan sonra, uygulanan radyoaktivitenin ortalama %85'i feçeste ve %6,1'i idrarda bulunmuştur. Uygulanan dozun ortalama olarak %25'i feçes ile değişmemişrilpivirin olarak atılır. İdrarda değişime uğramadan atılan rilpivirin, ancak eser miktardadır(uygulanan dozun %1'inden azı).
Özel hasta popülâsyonları
Cinsiyet
İntramüsküler (IM) uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti açısından erkeklerle kadınlar arasında klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.
Irk
İntramüsküler uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde ırkın klinik açıdan anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
BKİ
İntramüsküler uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde BKİ'nin klinik açıdan anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
Yaşlılar
İntramüsküler uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde yaşın klinik açıdan anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Rilpivirinin 65 yaş üzeri hastalardaki farmakokinetik verileri sınırlıdır.
Böbrek yetmezliği
Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Renal disfonksiyona bağlı olarak ilaç emilimi,dağılımı ve/veya metabolizmasının değişmesine bağlı plazma konsantrasyonlarıartabileceğinden, ciddi böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan kişilerdeREKAMBYS dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığıolan kişilerde, REKAMBYS ile güçlü bir CYP3A inhibitörünün kombinasyonu ancak yararınriskten ağır basması durumunda kullanılabilir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksekolduğundan, rilpivirinin hemodiyaliz ya da periton diyaliziyle vücuttan anlamlı düzeylerdeatılması beklenmemektir (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Rilpivirin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve elimine edilir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh puanı A) olan 8 hastanın 8 eşleştirilmiş kontrol ile ve orta derecede karaciğeryetmezliği (Child Pugh puanı B) olan 8 hastanın 8 eşleştirilmiş kontrol ile karşılaştırıldığı birçalışmada, oral rilpivirinin çoklu doz maruziyeti hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda %47daha yüksek ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda %5 daha yüksekbulunmuştur. Bununla birlikte, farmakolojik olarak aktif, serbest rilpivirin maruziyetinin ortadereceli karaciğer yetmezliğinde anlamlı düzeylerde artmış olduğu göz ardı edilemez. Ortaderecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemesinerağmen dikkatli olunması önerilir. REKAMBYS ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda(Child Pugh puanı C) araştırılmamıştır. Bu nedenle REKAMBYS ciddi karaciğer yetmezliğiolan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).
Eş zamanlı HBV/HCV ile enfekte olmuş hastalar
Popülâsyon farmakokinetik analizinde eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalarda oral rilpivirin alımından sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki görülmemiştir.
Pediatrik Hastalar
Rilpivirinin 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiği REKAMBYS ile belirlenmemiştir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
REKAMBYS enjeksiyonları ile gerçekleştirilen lokal tolerans çalışmalarının haricinde, tüm çalışmalar oral kullanıma yönelik rilpivirin ile gerçekleştirilmiştir.
Tekrarlı doz toksisitesi
Kemirgenlerde karaciğer enzimlerinin indüksiyonuyla ilişkili karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir.
Üreme toksikolojisi ile ilgili çalışmalar
Hayvanlarda yapılan çalışmalarda embriyo ya da fetus toksisitesi veya üreme fonksiyonu üzerinde herhangi bir etki gösterilmemiştir. Oral rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojeniketkilere neden olmamıştır. Embriyofetal Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerdeki (NOAEL)maruziyet, HIV-1 ile enfekte hastalarda günde bir kez 25 mg maksimum önerilen günlük insan
rRMOFyZmxX^Belge XAıp Adresı:nttp
loğrulama
li
UQ31
¦ 3SHY3
.tr/saglık-tıtck-ebys
i://www.turkiye.gi
enjeksiyon dozunda insanlarda maruz kalınan düzeylerden sırasıyla > 12 ve > 57 kat yüksek bulunmuştur.
Karsinojenite ve mutajenite
Oral rilpivirin, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj uygulaması ile değerlendirilmiştir. Karsinojenisite çalışmalarında test edilen en düşük dozlardarilpivirine sistemik maruziyet (EAA'ya göre), HIV-1 ile enfekte hastalarda günde bir kez 25mg maksimum önerilen günlük insan dozunda veya rilpivirin uzun etkili enjektablsüspansiyonun 600 mg veya 900 mg intramüsküler enjeksiyon dozunda insanlarda maruzkalınan düzeylerden sırasıyla > 17 (fareler) ve > 2 kat (sıçanlar) yüksek bulunmuştur.Sıçanlarda, ilaca bağlı neoplazmlar görülmemiştir. Farelerde, rilpivirin erkek ve dişihayvanlarda hepatosellüler neoplazmlar için pozitif bulunmuştur. Farelerde gözlenenhepatosellüler bulgular kemirgenlere özgü olabilir.
Rilpivirin
in vitroin vitroin vivo
mikronükleus testinde kromozomal hasara neden olmamıştır.REKAMBYS'in lokal toleransı
Köpekler ve minyatür domuzlarda uzun süreli tekrarlı IM REKAMBYS uygulamasından sonra, enjeksiyon bölgelerinde kısa süreli (minyatür domuzlarda 1-4 gün) hafif eritem gözlenmiş venekropside beyaz depozitler kaydedilmiştir, bunlara akıntılı lenf nodlarında şişlik ve renkdeğişikliği eşlik etmiştir. Mikroskobik muayenede, enjeksiyon bölgelerinde makrofajinfiltrasyonu ve eozinofilik depozitler görülmüştür. Ayrıca akıntılı/bölgesel lenf nodlarındamakrofaj infiltrasyon yanıtı da kaydedilmiştir. Bu bulguların, lokal irritasyon belirtisindenziyade, biriken materyale karşı bir reaksiyon olduğu düşünülmüştür.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Poloksamer 338
Sitrik asit monohidrat
Glukoz monohidrat
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat
Sodyum hidroksit (pH ayarı ve izotonisite için)
Enjeksiyonluk su
6.2 Geçimsizlikler
Bu tıbbi ürün, başka tıbbi ürünler veya seyrelticiler ile karıştırılmamalıdır.
6.3 Raf ömrü24 ay
Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 6 saat süreyle gösterilmiştir.
Süspansiyon enjektör içine çekildikten sonra, enjeksiyon mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır, ancak 2 saate kadar enjektörün içinde kalabilir. İki saatten fazla süre geçmişse,ilaç, enjektör ve iğne atılmalıdır.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
Buzdolabında saklanmalıdır (2°C - 8°C).
Dondurulmamalıdır.
Uygulama öncesinde flakonun oda sıcaklığına gelmesi beklenmelidir (25°C'yi geçmeyecek şekilde). Flakon, ambalajı içerisinde oda sıcaklığında 6 saate kadar kalabilir. Altı saatinsonunda kullanılmamışsa, atılmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Tip I cam flakon.
900 mg ambalaj
Her bir paket, plastik geçme düğmeli alüminyum conta ve butil elastomer tıpa ile kapatılmış bir saydam 4 mL cam flakon, 1 enjektör (0,2 mL dereceli), 1 flakon adaptörü ve 1 enjeksiyon iğnesi(23 numara, 1^ inç) ihtiva eder.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
REKAMBYS'in kullanım kılavuzu bütünüyle kullanma talimatında verilmiştir (bkz. Kullanım Kılavuzu).
7. RUHSAT SAHİBİ
ohnson and ohnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.
Kavacık/Beykoz/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
2023/533
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
22.12.2023
10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ
İlaç Bilgileri
Rekambys 900 Mg/3 Ml Im Enjeksiyonluk Uzaltılmış Salımlı Süspansiyon
Etken Maddesi: Rilpivirin
Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.