Rekambys 600 Mg/2 Ml Im Enjeksiyonluk Uzaltılmış Salımlı Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

tıbbi ürün ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.Bakınız “Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REKAMBYS 600 mg/2 mL IM Enjeksiyonluk Uzatılmış Salımlı Süspansiyon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

2 mL flakon

Her bir 2 mL flakon 600 mg rilpivirin içerir Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon için uzun salımlı süspansiyon Beyaz ila beyaza yakın süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

REKAMBYS stabil bir antiretroviral rejimi ile virolojik olarak baskılanmış olan (her mL'de 50 kopyadan daha az HIV-1 RNA) ve N^^TI ve INI sınıfı ajanlara karşı mevcut ya da geçmişteviral direnç bulgusu ve virolojik başarısızlık öyküsü bulunmayan erişkin hastalardaki insanimmün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde, kabotegravir enjeksiyonuile kombine kullanımda endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi HIV enfeksiyonunun yönetiminde deneyimli bir hekim tarafından reçete edilmelidir. Her bir enjeksiyon sağlık mesleği mensubu tarafından uygulanmalıdır.

REKAMBYS'e başlamadan öncesağlık mesleği mensubu, gerekli enjeksiyon planını kabul eden hastaları dikkatlice seçmeli ve viral baskılamayı devam ettirmek ve unutulandozlarla ilişkili viral geri tepme (rebound) ve potansiyel direnç gelişimi riskini azaltmakiçin planlanan dozlama vizitlerine bağlı kalmanın önemi hakkında onlarıbilgilendirmelidir.

REKAMBYS + kabotegravir enjeksiyonu ile tedavinin sonlandırılmasının ardından, son 1 aylık REKAMBYS enjeksiyonundan en geç bir ay sonra veya son 2 aylık REKAMBYSenjeksiyonundan en geç iki ay sonra tamamen baskılayıcı bir antiretroviral rejimalternatifi seçilmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).

.111. .11

Virolojik başarısızlık şüphesi varsa, mümkün olan en kısa sürede alternatif bir rejim belirlenmelidir.

Rilpivirin enjeksiyonunun uzun etkili özellikleri

Rezidüel rilpivirin konsantrasyonları uzun süreler boyunca (bazı hastalarda 4 yıla kadar) hastanın sistemik dolaşımında kalabilir ve bu durum REKAMBYS'in sonlandırılmasınınardından dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

Virolojik başarısızlık ile ilişkili başlangıç faktörleri

Rejime başlanmadan önce, çok değişkenli analizlerin gösterdiği aşağıdaki başlangıç faktörlerinden en az 2'sinin kombinasyonunun virolojik başarısızlık riskinde bir artış ile ilişkiliolabileceği dikkate alınmalıdır: arşivlenmiş rilpivirin direnç mutasyonları, HIV-1 alt tip A6/A1veya BKİ > 30 kg/m². Tedavi öncesi direnç analizleri yapılmayan eksik ya da belirsiz tedavigeçmişine sahip hastalarda, BKİ > 30 kg/m² ya da HIV-1 alt tip A6/A1 varlığında dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Enjeksiyon sonrası reaksiyonlar

. . .Bu belge.ı • ı ı

Kısmi intravenöz uygulama, geçici olarak yüksek plazma konsantrasyonları nedeniyle advers olaylara neden olabilir. Klinik çalışmalarda, rilpivirin enjeksiyonundan sonraki birkaç dakik^''.

içinde dispne, ajitasyon, abdominal kramp, kızarma, terleme, ağızda uyuşukluk ve kan basıncı değişiklikleri gibi ciddi enjeksiyon sonrası reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu olaylar çok nadirolarak meydana gelmiş ve enjeksiyondan sonraki birkaç dakika içinde düzelmeye başlamıştır.lıkla intravenöz uygulamayı önlemek için, REKAMBYS'in hazırlanması veuygulanması sırasında kullanım talimatlarına dikkatle uyulmalıdır. Enjeksiyondan sonrahastalar kısa bir süre (yaklaşık 10 dakika) gözlenmelidir. Hastada enjeksiyon sonrası birreaksiyon meydana gelirse, klinik olarak endike olduğu şekilde izlem ve tedavigerçekleştirilmelidir.

Kardiyovasküler

REKAMBYS, bilinen Torsades de Pointes riski taşıyan bir tıbbi ürünle birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Oral rilpivirin supraterapötik dozlarda (günde bir kere 75 ve 300 mg)kullanıldığında elektrokardiyogramda (EKG) QTc aralığında uzamaya yol açmıştır (bkz.Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2). Önerilen günlük 25 mg'lık dozlarda kullanılan oral rilpivirin, QTcaralığında klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili olmamıştır. REKAMBYS enjeksiyonlarındansonra görülen plazma rilpivirin konsantrasyonları, oral rilpivirin tedavisindekikonsantrasyonlara benzer olmuştur.

Eş zamanlı HBV/HCV enfeksiyonu olan hastalar

Eş zamanlı hepatit B enfeksiyonu bulunan hastalar REKAMBYS çalışmalarına dâhil edilmemiştir. Eş zamanlı hepatit B enfeksiyonu olan hastalarda REKAMBYS'e başlanmasıönerilmez. Eş zamanlı hepatit B virüsüyle enfekte olmuş oral rilpivirin alan hastalarda karaciğerenzim yüksekliği insidansının, eş zamanlı hepatit B virüsüyle enfekte olmayan oral rilpivirinalan hastalardan daha yüksek olduğu görülmüştür. Hekimler eş zamanlı hepatit B virüsü ileenfekte olmuş hastalarda HIV enfeksiyonunun yönetimi için güncel tedavi kılavuzlarınabaşvurmalıdır.

Eş zamanlı hepatit C ile enfekte olmuş hastalarda sınırlı veriler mevcuttur. Eş zamanlı hepatit C virüsüyle enfekte olmuş oral rilpivirin alan hastalarda karaciğer enzim yüksekliğiinsidansının, eş zamanlı hepatit C virüsüyle enfekte olmayan oral rilpivirin alan hastalardandaha yüksek olduğu görülmüştür. Eş zamanlı enfeksiyonu olan hastalarda oral ve enjektablrilpivirine farmakokinetik maruziyet, eş zamanlı hepatit C enfeksiyonu olmayan hastalardakinebenzer olmuştur. Eş zamanlı hepatit C ile enfekte olmuş hastalarda karaciğer fonksiyonununizlenmesi önerilir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

REKAMBYS, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için kabotegravir enjeksiyonu hariç diğer antiretroviral ilaçlar ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik

REKAMBYS'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Beklenen yarar potansiyel riskten ağır basmadığı sürece REKAMBYS'in gebelikte kullanılmasıönerilmemektedir. Gebelik sırasında günde bir kere rilpivirin 25 mg alındığında daha düşükoral rilpivirin maruziyetleri gözlenmiştir. Oral rilpivirinin Faz 3 çalışmalarında, gebeliksırasında görülene benzeyen daha düşük rilpivirin maruziyeti, virolojik başarısızlık riskinde birartışla ilişkilendirilmiştir, bu nedenle viral yük yakından izlenmelidir. Alternatif olarak, başka

Bd8.D.bis.^ARii^eji»!8eşfç4ş-iy«p-ilı^all',^f^ü^*^ir'^İ^z3^BöJü®3a6ı,5'.lJ«Pw.5i2)..8.,,™.8,it-,i,*=by.

İmmün reaktivasyon sendromu:

HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuar bir reaksiyon oluşabilmekteve bu durum ciddi klinik durumlara veya semptomların ağırlaşmasına neden olabilmektedir.Tipik olarak bu reaksiyonlar KART'ın ilk haftalarında ya da aylarında gözlenmiştir. İlişkiliörnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlarve Pneumocystis jiroveci pnömonisi yer almaktadır. Enflamatuar belirtiler değerlendirilmeli vegerektiğinde tedavisi yapılmalıdır. İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların daoluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkışsüreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir.

HIV bulaşması

Antiretroviral tedavi ile viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini büyük oranda azalttığı kanıtlanmış olsa da kısmi risk göz ardı edilemez. Bulaştırmayı önlemek için ulusal kılavuzlarlauyumlu olarak önlemler alınmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Hastalara, REKAMBYS veya diğer antiretroviral tedavilerin HIV enfeksiyonunu tedavi etmediği ve hâlâ fırsatçı enfeksiyonların ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonlarınıngelişebileceği söylenmelidir. Bu nedenle hastalar, bu ilişkili HIV hastalıklarının tedavisindedeneyimli hekimler tarafından yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Yardımcı maddeler

Bu ilaç her enjeksiyonda 1 mmol'den daha az sodyum (23 mg) ihtiva eder, yani temelde “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kabotegravir enjeksiyonu ile kombine kullanımda REKAMBYS, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde tam bir rejim olarak kullanıma yöneliktir ve HIV tedavisinde kullanılan diğerantiretroviral ilaçlar ile birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerile ilaç-ilaç etkileşimlerine ilişkin bilgiler verilmemiştir. İlaç etkileşimi açısından,REKAMBYS tedavisi kesildikten sonra diğer antiretroviral ilaçların kullanımı ile ilgili hiçbirkısıtlama mevcut değildir.

Oral giriş rilpivirin tedavisi için ve unutulan dozların oral rilpivirin tedavisi ile değiştirilmesi durumunda, ilaç etkileşimleri hakkındaki bilgiler için oral rilpivirin tablet KÜB dokümanınabakınız.

Rilpivirin maruziyetini etkileyen ilaçlar

Rilpivirin esas olarak sitokrom P450 (CYP)3A tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A'yı indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar rilpivirin klirensini etkileyebilir (bkz. Bölüm5.2). Rilpivirin ile CYP3A'yı indükleyen ilaçların birlikte kullanımının rilpivirinin terapötiketkisinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmaylasonuçlandığı gözlenmiştir.

Rilpivirin ile CYP3A'yı

loeralCna Kodu: lZW56SHY3SHY3Sr

Oral rilpivirin kullanılırken, proton pompası inhibitörleri de kontrendikedir (rilpivirin tablet KÜB bölüm 4.3'e bakınız).

Rilpivirin kullanımından etkilenen ilaçlar

Rilpivirinin CYP enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı olabilecek bir etkisi yoktur.

Rilpivirin

in vitro

olarak P-glikoproteini inhibe eder (IC50değeri 9,2 ^M'dır). Bir klinik çalışmada, oral rilpivirin (günde bir kere 25 mg) digoksin farmakokinetiğini anlamlı derecedeetkilememiştir.

Rilpivirin, MATE-2K taşıyıcısının

in vitro

inhibitörüdür ve bu inhibisyonun IC50değeri <2,7 nM'dir. Bu bulgunun klinikteki yansımaları henüz bilinmemektedir.

Etkileşim tablosu

Rilpivirin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki bazı belirlenmiş ve teorik etkileşimler Tablo 5'te listelenmiştir ve bunlar oral rilpivirin ile yürütülen çalışmalara dayanmaktadır ya daortaya çıkabilecek potansiyel ilaç etkileşimlerini temsil ederler (artış “|” şeklinde, azalma “|”şeklinde, değişiklik olmaması “^” şeklinde, geçerli değildir “GD” şeklinde, güven aralığı“GA” şeklinde gösterilmiştir).

Tablo 5: Diğer Tıbbi Ürünler ile Etkileşimler ve Doz Önerileri

Terapötik alanlarına göre tıbbi ürünler Etkileşim Geometrik ortalama değişim (%) ^ Birlikte uygulama için öneriler ANTİVİRAL AJANLAI Kabotegravir kabotegravir EAA ^ kabotegravir C minmaksminmaks ^ Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ribavirin Araştırılmamıştır. Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez. Doz ayarlamasına gerek yoktur. ANTİKONVÜLSANLA] R Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin Araştırılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu) Birlikte uygulama rilpivirinin terapötik etkisinde kayba yolaçabileceğinden, rilpivirin buantikonvülsan ilaçlarlakombine olarakkullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3).

AZOL GRUBU ANTIFUNGAL AJANLAR

Ketokonazol*# Günde bir kere 400 mg ketokonazol EAA | %24 ketokonazol C minmaks ^ (çalışmadaki yüksek rilpivirin dozuna bağlı CYP3Aindüksiyonu) rilpivirin EAA | %49 rilpivirin C minmaks i %30 (CYP3A enzim inhibisyonu) Doz ayarlamasına gerek yoktur. Flukonazol Araştırılmamıştır. Doz ayarlamasına gerek İtrakonazol REKAMBYS'in azol yoktur. Posakonazol grubundan antifungal ajanlarla Vorikonazol birlikte kullanımı rilpivirin plazma konsantrasyonlarındabir artışa yol açabilir. (CYP3A enzim inhibisyonu) ANTİMİKOBAKTERIYELLER Rifabutin* rifabutin EAA ^ Özel doz önerileri Günde bir kere 300 rifabutin C min ^ belirlenmediğinden, mg^ rifabutin C maks ^ REKAMBYS ile rifabutin 25-0-desasetil-rifabutin EAA kombine olarak kullanılmamalıdır. Birlikte 25-0-desasetil-rifabutin C min ^ uygulama rilpivirinin 25-0-desasetil-rifabutin C maks terapötik etkisinde kayba yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3). Günde bir kere rilpivirin EAA i %42 300 mg rilpivirin C min i %48 (+ günde bir kere 25 mg rilpivirin) rilpivirin C maks i %31 Günde bir kere rilpivirin EAA i %16* 300 mg rilpivirin C min ^* (+ günde bir kere 50 mg rilpivirin) rilpivirin C maks i %43* * tek başına günde bir kere 25 mg doza kıyasla (CYP3A enzim indüksiyonu)

Belge D(

Rifampisin*# Günde bir kere 600 mg rifampisin EAA ^ rifampisin Cmin GDrifampisin Cmaks ^25-desasetil-rifampisin EAA [ %9 25-desasetil-rifampisin Cmin GD 25-desasetil-rifampisin Cmaks ^rilpivirin EAA | %80rilpivirin Cmin i %89rilpivirin Cmaks i %69 (CYP3A enzim indüksiyonu) Birlikte uygulama rilpivirinin terapötik etkisinde kayba yolaçabileceğinden, rilpivirinrifampisin ile kombine olarakkullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3). Rifapentin Araştırılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu) Birlikte uygulama rilpivirinin terapötik etkisinde kayba yolaçabileceğinden, rilpivirinrifapentin ile kombine olarakkullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3). MAKROLİD ANTİBİY1 OTİKLER Klaritromisin Eritromisin Araştırılmamıştır. Rilpivirin maruziyetinde artış beklenir. (CYP3A enzim inhibisyonu) Mümkünse azitromisin gibi alternatiflerin kullanılmasıdüşünülmelidir. GLUKOKORTİKOİDLER VEYA KORTİKOSTEROİD > LER Deksametazon (sistemik, tek dozkullanım hariç) Araştırılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındadoza bağlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu) Birlikte uygulama rilpivirinin terapötik etkisinde kayba yolaçabileceğinden, rilpivirindeksametazon (tek doz olarakkullanımı hariç) ile kombineolarak kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.3). Özellikleuzun süreli kullanım içinalternatif tedavilerdüşünülmelidir. NARKOTİK ANALJEZİKLER Metadon* Günde bir kere 60-100 mg,bireyselleştirilmişdoz R(-) metadon EAA i %16 R(-) metadon Cmin i %22r(-) metadon Cmaks i %14rilpivirin EAA ^*rilpivirin Cmin ^*rilpivirin Cmaks ^* * geçmiş kontrollere dayanmaktadır Metadonu rilpivirin ile birlikte uygulamaya başlarkendoz ayarlamasına gerekyoktur. Ancak bazı hastalardametadonun idame tedavisidozunun ayarlanmasıgerekebileceğinden klinikizlem önerilir. ANTİARİTMİKLER Digoksin* digoksin EAA ^ digoksin Cmin GDdigoksin Cmaks ^ Doz ayarlamasına gerek yoktur. ANTİDİYABETİKLER Metformin* gralamaKodu: lZW56SHY3SHY3Sm metformin EAA ^ Bm>eitformİ0i Cdm^ıGDıza ile imzalanmıştır 3metfbr^m^miks ^ Belge Takip Adn Doz ayarlamasına gerek yoktur. si:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

BİTKİSEL ÜRÜNLER Sarı kantaron (St John's wort; Hypericumperforatum) Araştırılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarındaanlamlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu) Birlikte uygulama rilpivirinin terapötik etkisinde kayba yolaçabileceğinden, rilpivirinsarı kantaron içeren ürünlerile kombine olarakkullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3). ANALJEZİKLER Parasetamol*# 500 mg tek doz parasetamol EAA ^ parasetamol C minmaksminmaks ^ Doz ayarlamasına gerek yoktur. ORAL KONTRASEPTİFLER Etinilestradiol* Günde bir kere 0,035 mg etinilestradiol EAA ^ etinilestradiol C minmaks i %17 Doz ayarlamasına gerek yoktur. Noretindron* Günde bir kere 1 mg noretindron EAA ^ noretindron C minmaksminmaks ^* * geçmiş kontrollere dayanmaktadır HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ Atorvastatin*# Günde bir kere 40 mg atorvastatin EAA ^ atorvastatin C minmaksminmaks i %9 Doz ayarlamasına gerek yoktur. FOSFODİESTERAZ TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ Sildenafil*# 50 mg tek doz sildenafil EAA ^ sildenafil C minmaksminmaks ^ Doz ayarlamasına gerek yoktur. Vardenafil Tadalafil Araştırılmamıştır. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

n

Oral rilpivirin ile yürütülen Ilaç-Ilaç Etkileşim çalışmalarına dayanan

%

artış/azalma

* Rilpivirin ile bu ilaç arasındaki etkileşim bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Diğertüm ilaç-ilaç etkileşimleri öngörülen etkileşimlerdir.

# Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilacın maksimum etkisini değerlendirmekamacıyla rilpivirinin önerilen dozundan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Doz

^önerisi, g^{ünde bir kere i}çⁱⁿ g^eç^erlidir.

QT aralığını uzatan tıbbi ürünler

Günlük 25 mg'lık dozlarda kullanımı önerilen oral rilpivirin, QTc aralığında klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili olmamıştır. Ayda 600 mg veya 2 ayda bir 900 mg olarak önerilendozlarda REKAMBYS enjeksiyonlarından sonra görülen plazma rilpivirin konsantrasyonları,25 mg qd oral rilpivirin dozu ile elde edilen konsantrasyonlara benzer olmuştur. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir çalışmada rilpivirinin supraterapötik dozları (günde bir kere 75 mg ve300 mg) EKG'de QTc aralığında uzamaya neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). REKAMBYSTorsades de Pointes oluşturma riski olan bir ilaçla birlikte dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediatrik popülasyon:

REKAMBYS'in 18 yaş altı çocuklar ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin uygun ve kontrollü klinik çalışma bulunmadığından, REKAMBYS ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygunkontrasepsiyon yöntemlerini kullanması önerilir.

Gebelik dönemi

REKAMBYS'in insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebe kadınlarda oral rilpivirin kullanımıyla ilgili az miktardaki veriler (300-1000 gebelik sonucu), rilpivirinin malformatif veya fetal/neonatal toksisitesini göstermemiştir.

İkinci ve üçüncü trimester ve doğum sonrası dönemde bir arka plan rejimi ile kombine olarak oral rilpivirin ile tedavi edilen 19 gebe kadının yer aldığı bir çalışma, gebelik süresince dahadüşük oral rilpivirin maruziyetleri göstermiştir; bu nedenle, gebelik sırasında REKAMBYSkullanılıyorsa viral yük yakından izlenmelidir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (bkz. kısım 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Beklenen yarar potansiyel riskten ağır basmadığı sürece REKAMBYS'in gebelikte kullanılması önerilmemektedir.

Mevcut tedavi kılavuzlarına uygun alternatif bir oral rejim değerlendirilmelidir. REKAMBYS tedavisinin sonlandırılmasının ardından, rilpivirin bazı hastalarda 4 yıla kadar süreyle sistemikdolaşımda kalabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Hayvanlardaki verilere dayanarak rilpivirinin anne sütüne geçmesi beklenmektedir, ancak bu veri insanlarda doğrulanmamıştır. REKAMBYS tedavisi kesildikten sonra rilpivirin bazıhastalarda 4 yıla kadar süreyle anne sütünde bulunabilir.

HIV ile enfekte kadınların, HIV bulaşmasını önlemek için hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

İnsanlarda rilpivirinin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde klinik olarak ilişkili etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara REKAMBYS ile tedavi edilirken yorgunluk, baş dönmesi ve uyku halinin görülebileceği söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aylık dozlama çalışmalarında en sık olarak bildirilen AR'ler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%84'e kadar), baş ağrısı (%12'ye kadar) ve pireksi (%10) olmuştur.

İki aylık dozlama çalışmalarında en sık olarak bildirilen AR'ler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (%76), baş ağrısı (%7) ve pireksi (%7) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo özeti

Rilpivirin ve/veya kabotegravir için tanımlanan AR'ler sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklığa göre listelenmiştir (bkz. Tablo 6). Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10) ve yaygınolmayan (> 1/1,000 ila < 1/100).

Tablo 6: Advers reaksiyonların tablo özeti1

Belge D(

MedDRA Sistem Organ Sınıfı (SOC) Sıklık Kategorisi Rilpivirin + kabotegravir rejimi için AR'ler Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın Beyaz kan hücresi düşüklüğü2, hemoglobin düşüklüğü2, trombosit düşüklüğü2 Bağışıklık Sistemi Hastalıkları Yaygın olmayan İmmün reaktivasyon sendromu2 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Total kolesterol artışı (açlık)2, LDL kolesterol artışı (açlık)2 Yaygın İştah azalması2, trigliserid artışı (açlık)2 Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Depresyon, anksiyete, anormal rüyalar, uykusuzluk, uyku bozukluğu2, depresif ruh hali2 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Yaygın Baş dönmesi Yaygın 3ı°lma'ya'nnli ('If'Hr Uykuya meyil, vazovagal reaksiyonlar (enjeksiyonlara cevaben) gralamaKodu: 1ZW56SHY3SHY3SHY Çok yaygın 3Panknea|ik'aa,mila'z iaB|l^twww.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Bulantı, kusma, karın ağrısı3, flatulans, diyare, karında rahatsızlık hissi2, ağız kuruluğu2, lipaz artışı2
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Hepatotoksisite
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Yaygın	Döküntü4
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Yaygın	Miyalji
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı ve rahatsızlık hissi, nodül, sertlik), pireksi5
	Yaygın	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (şişlik, eritem, pruritus, morarma, sıcaklık, hematom),yorgunluk, asteni, malez (keyifsizlik)
	Yaygın olmayan	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (sellülit, apse, anestezi, hemoraji, renk değişikliği)
Araştırmalar	Yaygın	Kilo artışı
	Yaygın olmayan	Transaminaz artışı, kanda bilirubin artışı

¹ Tanımlanan AR'lerin sıklığı, olayların tüm bildirilen oluşumlarına dayanır ve araştırmacıtarafından en azından olasılıkla ilişkili olarak kabul edilenler ile sınırlı değildir.

² Başka çalışmalarda oral rilpivirin ile görülen ilave advers olaylar.

³ Karın ağrısı aşağıdaki gruplanmış MedDRA tercih edilen terimini içerir: karın ağrısı, üstkarın ağrısı.

⁴ Döküntü aşağıdaki gruplanmış MedDRA tercih edilen terimlerini içerir: döküntü,eritematöz döküntü, yaygın döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü,morbiliform döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü.

⁵ Pireksi aşağıdaki gruplanmış MedDRA tercih edilen terimlerini içerir: pireksi, sıcaklıkhissi, vücut ısısı artışı.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Lokal Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları (EBR 'ler)

Hastaların en fazla %1'inin EBR'ler nedeniyle rilpivirin ve kabotegravir enjeksiyonları sonlandırılmıştır.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genel olarak hafif (Evre 1, hastaların %70 ila 75'i) veya orta şiddetli (Evre 2, hastaların %27 ila %36'sı) olmuştur. Hastaların %3 ila %4'ü şiddetli (Evre 3)EBR'ler yaşamıştır. EBR olaylarının medyan süresi 3 gün olmuştur. EBR bildiren hastalarınoranı zaman içinde azalmıştır.

Kilo artışı

Faz 3 FLAIR ve ATLAS çalışmalarında rilpivirin + kabotegravir tedavisi alan hastalar 48. hafta zaman noktasında medyan 1,5 kg almıştır; mevcut antiretroviral rejimine (MAR) devam edenhasta grubu ise medyan 1,0 kg almıştır (toplu analiz).

Münferit FLAIR ve ATLAS çalışmalarında, MAR kollarında alınan 1,5 kg ve 0,3 kg'a kıyasla rilpivirin + kabotegravir kollarındaki medyan kilo alımı sırasıyla 1,3 kg ve 1,8 kg şeklindegerçekleşmiştir.

ATLAS-2M çalışmasının 48. hafta zaman noktasında, aylık ve 2 aylık rilpivirin + kabotegravir dozlama kollarmın her ikisinde medyan kilo alımı 1,0 kg olarak bulunmuştur.

Laboratuvar değerlerinde değişimler

Klinik çalışmalarda rilpivirin + kabotegravir alan hastalarda transaminaz (ALT/AST) yüksekliği gözlenmiştir. Bu yükseklikler en çok akut viral hepatite atfedilmiştir. Oral rilpivirin+ oral kabotegravir tedavisi alan birkaç hastada, şüpheli ilaca bağlı hepatotoksisiteye atfedilentransaminaz yükseklikleri meydana gelmiştir; tedavinin sonlandırılmasıyla bu değişiklikler eskihaline dönmüştür.

Rilpivirin + kabotegravir tedavisi ile total bilirubin düzeyinde ilerleyici olmayan küçük artışlar gözlenmiştir (klinik sarılık olmaksızın). Bu değişiklikler, kabotegravir ile konjuge olmayanbilirubinin ortak bir klirens yolağı (UGT1A1) için rekabetini yansıtmaları sebebiyle klinikaçıdan ilişkili kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalarda, rilpivirin + kabotegravir tedavisi ile lipaz yükseklikleri gözlenmiştir. Rilpivirin + kabotegravir tedavisi ile Evre 3 ve 4 lipaz artışları MAR tedavisine kıyasla dahayüksek bir insidansta meydana gelmiştir. Bu yükseklikler genel olarak semptom vermemiş verilpivirin + kabotegravir tedavisinin sonlandırılmasına yol açmamıştır. ATLAS-2Mçalışmasında Evre 4 lipaz ve karışıklığa yol açan faktörlerin (pankreatit öyküsü gibi) eşlik ettiğiölümle sonuçlanan bir pankreatit vakası bildirilmiş ve bu vaka için enjeksiyon rejimi ilenedensellik ilişkisi ekarte edilememiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı

REKAMBYS'in doz aşımıyla ilgili deneyim henüz kısıtlıdır. Doz aşımı meydana gelirse, yaşamsal bulgular ve gerekirse EKG (QT aralığı) dâhil uygun izlem gerçekleştirilerek hastayadestekleyici tedavi uygulanmalıdır. Rilpivirin plazma proteinlerine yüksek orandabağlandığından, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararıyoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AG05

Etki mekanizması

Rilpivirin, HIV-1'in bir diarilpirimidin non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür (NNRTI). Rilpivirin aktivitesi HIV-1 revers transkriptazın (RT) non-kompetitif inhibisyonuüzerinden gerçekleşir. Rilpivirin insanlardaki hücresel DNA polimerazları olan a, P ve y'yıinhibe etmez.

In vitro

antiviral aktivite

Rilpivirin akut olarak enfekte bir T-hücre dizisinde, yabanıl (wild) tipteki HlV-l'in laboratuvar suşlarına karşı HIV-1/nIB için medyan EC50 değeri 0.73 nM (0.27 ng/ml) olacak şekilde etkigöstermiştir. Rilpivirinin HIV-2'ye karşı EC50değerleri 2,510 ile 10,830 nM (920 -3,970 ng/ml)arasında değişmek üzere kısıtlı bir

in vitro

aktivitesi olsa da, klinik veriler bulunmadığındanrilpivirin HIV-2 enfeksiyonunun tedavisinde önerilmez.

Rilpivirin, geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, F, G, H alt tipleri) primer izolat paneline karşı EC50değerleri 0,07 ila 1,01 nM (0,03 - 0,37 ng/ml) arasında değişmek üzere ve grup O primerizolat paneline karşı EC50değerleri 2,88 ila 8,45 nM (1,06 - 3,10 ng/ml) arasında değişmeküzere antiviral aktivite de sergilemiştir.

Direnç:

Daha önce tedavi almamış hastalarda oral rilpivirin ile elde edilen mevcut

in vitroin vivo

verilerin hepsi göz önünde bulundurulduğunda, başlangıçta mevcut olmaları durumundarilpivirinin aktivitesini etkileyebilecek dirençle ilişkili mutasyonlar şunlardır: K101E, K101P,E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y,F227C, M230I, M230L ve L100I ile K103N kombinasyonu.

Hücre kültüründe

N^RTI'lere dirençli HIV-1'lerin yanı sıra değişik orijin ve alt tiplerdeki yabanıl tip HIV-1'den başlanarak hücre kültürlerinde rilpivirine dirençli suşlar seçilmiştir. En yaygın olarak ortayaçıkan dirençle ilişkili mutasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: L100I, K101E, V108I,E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M230I.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar

Toplu Faz 3 ATLAS ve FLAIR çalışmaları genelinde, doğrulanmış virolojik başarısızlık (CVF) kriterlerini az sayıda hasta karşılamıştır. 48. haftaya kadar, rilpivirin + kabotegravir ile 7 CVF(7/591, %1,2) ve mevcut antiretroviral rejim ile 7 CVF (7/591, %1,2) meydana gelmiştir. Topluanalizdeki rilpivirin + kabotegravir grubunda, 5/591 (%0,8) hastada direnç gelişmiştir: 5/591(%0,8) hastada rilpivirine (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] veya E138K[n=2]) ve/veya 4/591 (%0,7) hastada kabotegravire (G140R [n=1], Q148R [n=2] veya N155H[n=1]) dirençle ilişkili mutasyonlar meydana gelmiştir. FLAIR çalışmasında kabotegravir +rilpivirin ile meydana gelen 4 CVF'de HIV-1 alt tip A1 (n=3) veya AG (n=1) olduğugörülmüştür. FLAIR çalışmasında bir CVF hiç enjeksiyon almamıştır. ATLAS çalışmasındakabotegravir + rilpivirin ile meydana gelen 3 CVF'de HIV-1 alt tip A, A1 veya AG olduğugörülmüştür. Bu 3 CVF'nin 2'sinde başarısızlık sırasında gözlenen rilpivirin direnciyle ilişkilimutasyonlar, PBMC HIV-1 DNA'nın başlangıcında da gözlenmiştir.

ATLAS-2M çalışmasında 10 hasta 48. haftaya kadar CVF kriterlerini karşılamıştır: Q8W kolunda 8/522 (%1,5) ve Q4W kolunda 2/523 (%0,4). Q8W grubunda 5/522 (%1,0) hastadadirenç gelişmiştir: 4/522 (%0,8) hastada rilpivirine (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2]veya Y188L [n=1]) ve/veya 5/522 (%1,0) hastada kabotegravire (Q148R [n=3] veya N155H[n=4]) dirençle ilişkili mutasyonlar meydana gelmiştir. Q4W grubunda 2/523 (%0,4) hastadadirenç gelişmiştir: 1/523 (%0,2) hastada rilpivirin (K101E [n=1], M230L [n=1]) ve/veya 2/523(%0,4) hastada kabotegravir (E138K [n=1], Q148R [n=1] veya N155H [n=1]) direnciyle ilişkilimutasyonlar meydana gelmiştir. Q8W kolunda, başlangıçta 5 hastada rilpivirin direnciyleilişkili mutasyonlar görülmüş ve bu hastalardan biri kabotegravir direnciyle ilişkili mutasyontaşımıştır. Q4W kolundaki hiçbir hastada başlangıçta rilpivirine veya kabotegravir direnciylemutasyon aörülmemi'|ti'r.®“A'TLA'S-^M^varışmasında kabotegravir + rilpivirin ile

odu: lZW'56SHYiSHY3SHY3YnUySHY3ZlAxRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/sa^ik-titck-ebys

meydana gelen 10 CVF'de A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) veya Kompleks (n=1) olduğu görülmüştür.

Çapraz direnç

Alan odaklı NNRTI mutant virüs

Aralarında en yaygın bulunanlar K103N ve Y181C'nin de yer aldığı N^^TI direnciyle ilişkili RT pozisyonlarında bir mutasyon içeren 67 HIV-1 rekombinant laboratuvar suşu panelinde,rilpivirin bu suşların 64'üne (%96) karşı antiviral aktivite göstermiştir. Rilpivirine duyarlılıkkaybı ile ilişkili olduğu görülen tek direnç ilişkili mutasyonlar şunlardır: K101P, Y181I veY181V. K103N mutasyonu rilpivirine duyarlılığın azalması ile sonuçlanmamış, fakat K103Nile L100I kombinasyonu rilpivirine duyarlılıkta 7 kat azalmaya yol açmıştır.

Rekombinant klinik izolatlar

Rilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4,786 HIV-1 rekombinant klinik izolatının %62'sine karşı duyarlılığını korumuştur (kat değişimi < biyolojik eşik).

Virolojik olarak baskılanmış hastalar

Faz 3 ATLAS ve FLAIR çalışmalarının 48. hafta analizinde, 7 CVF'nin 5'inde başarısızlık esnasında rilpivirine karşı fenotipik direnç olduğu görülmüştür. Bu 5 hasta arasında, fenotipikçapraz direnç efavirenze (n=4), etravirine (n=3) ve nevirapine (n=4) karşı gözlenmiştir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler

Altmış (60) sağlıklı erişkinde yapılan randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere 400 mg moksifloksasin) kontrollü çapraz geçişli bir çalışmada, 24 saatte kararlı durumda 13 ölçümgerçekleştirilmiş ve günde bir kere 25 mg'lık önerilen dozunda oral rilpivirinin QTc aralığıüzerinde hiçbir etkisi gösterilmemiştir. REKAMBYS enjeksiyonlarından sonra görülen plazmarilpivirin konsantrasyonları, 25 mg qd oral rilpivirin dozu ile elde edilen konsantrasyonlarabenzer olmuştur. Ayda bir 600 mg ya da 2 ayda bir 900 mg olarak önerilen dozda kullanılanREKAMBYS, QTc aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki ile ilişkili olmamıştır.

Sağlıklı erişkinlerde günde bir kere 75 mg ve günde bir kere 300 mg düzeylerinde supraterapötik oral rilpivirin dozları ile yapılan çalışmalarda, QTcF aralığında plaseboyakıyasla görülen maksimum ortalama zaman-eşleşmeli farklılıklar (%95 üst güven sınırı),başlangıç dönemine göre düzeltildikten sonra, sırasıyla 10,7 (15,3) ve 23,3 (28,4) msbulunmuştur. Günde bir kere 75 mg ve günde bir kere 300 mg oral rilpivirinin kararlı durumdauygulanmasıyla erişilen ortalamaC

maksmaksmaksmaks

düzeyinden sırasıyla 4,1kat ve 10,7 kat daha yüksek bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ayda 1 dozlama

REKAMBYS + kabotegravir enjeksiyonunun etkililiği, FLAIR (201584) ve ATLAS (201585) adı verilen iki randomize, çok merkezli, aktif kontrollü, paralel kollu, açık etiketli, Faz 3 eşit

48. hafta vizitini

2.gQv.tt/sagliK-tıtcK-ebys

Virolojik olarak baskılanmış hastalar (daha önce 20 hafta süreyle dolutegravir bazlı rejim)

FLAIR çalışmasında, daha önce antiretroviral tedavi (ART) almamış HIV-1 ile enfekte 629hastaya 20 hafta boyunca dolutegravir integraz strand transfer inhibitörü (INI) içeren bir rejimuygulanmıştır (dolutegravir/abakavir/lamivudin ya da hasta HLA-B*5701 pozitif isedolutegravir + 2 başka nükleozid revers transkriptaz inhibitörü). Daha sonra virolojik olarakbaskılanmış hastalar (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL, n=566), bir rilpivirin + kabotegravirkombinasyon rejimi almak ya da MAR tedavisine devam etmek üzere 1:1 oranında randomizeedilmiştir. Rilpivirin + kabotegravir rejimini almak üzere randomize edilen hastalarda, tedaviyeen az 4 hafta süren günde bir kez kabotegravir (30 mg) tablet + rilpivirin (25 mg) tablet ile oralgiriş dozuyla başlanmış ve onu en fazla 96 hafta süren aylık kabotegravir enjeksiyonu (1. ay:600 mg, 2. aydan itibaren: 400 mg enjeksiyon) + rilpivirin enjeksiyonu (1. ay: 900 mgenjeksiyon, 2. aydan itibaren: 600 mg enjeksiyon) ile tedavi izlemiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar (en az 6 ay süreyle daha önceki ART ile stabil)

ATLAS çalışmasında, daha önce ART almış olan virolojik olarak baskılanmış (en az 6 ay) HIV-1 ile enfekte 616 hasta (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL), rilpivirin + kabotegravir rejimini almak ya da MAR rejimini almaya devam etmek üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Rilpivirin+ kabotegravir rejimini almak üzere randomize edilen hastalarda, tedaviye en az 4 hafta sürengünde bir kez kabotegravir (30 mg) tablet + rilpivirin (25 mg) tablet ile oral giriş dozuylabaşlanmış ve onu ilave 44 hafta süren aylık kabotegravir enjeksiyonu (1. ay: 600 mg, 2. aydanitibaren: 400 mg enjeksiyon) + rilpivirin enjeksiyonu (1. ay: 900 mg enjeksiyon, 2. aydanitibaren: 600 mg enjeksiyon) ile tedavi izlemiştir. ATLAS çalışmasında, hastaların %50'si,%17'si ve %33'ü randomizasyon öncesi başlangıç üçüncü tedavi ajanı olarak sırasıyla NNRTI,PI ya da INI sınıfından bir ajan almaktaydı ve bu durum tedavi kolları arasında benzerdi.

Toplu Faz 3 çalışmalar

Toplu analizde, başlangıçta rilpivirin + kabotegravir kolunda yer alan hastaların medyan yaşı 38, %27'si kadın, %27'si beyaz olmayan ırktandı; %1'i 65 yaş ve üzerindeydi ve %7'sindemm³ başına 350 hücreden daha az CD4+ hücre sayımı mevcuttu; bu özellikler tedavi kollarıarasında benzerdi.

İki çalışmanın da birincil sonlanım noktası, 48. haftada plazma HIV-1 RNA > 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi idi (ITT-E popülâsyonu için snapshot algoritması).

İki Faz 3 çalışmanın toplu analizinde, rilpivirin + kabotegravir rejimi 48. haftada plazma HIV-1 RNA > 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi üzerinde MAR ile eşit etkililik sergilemiştir (sırasıyla %1,9 ve %1,7). Toplu analiz için rilpivirin + kabotegravir ile MAR arasındakidüzeltilmiş tedavi farkı (0,2; %95 GA: -1,4, 1,7) eşit etkililik kriterini karşılamıştır (%4'ünaltında %95 GA üst sınırı) [Bkz. Tablo 7].

FLAIR, ATLAS ve toplu veriler için birincil sonlanım noktası ve temel başlangıç faktörlerine göre ayrılmış sonuçlar da dâhil diğer 48. hafta sonuçları Tablo 7 ve Tablo 8'de gösterilmektedir.

Tablo 7: FLAIR ve ATLAS çalışmalarının 48. haftasında randomize tedavinin

Belge D(

FLAIR ATLAS Toplu Veriler RPV+ KAB N=283 MAR N=283 RPV+ KAB N=308 MAR N=308 RPV+ KAB N=591 MAR N=591 g HıVıiduRNNA e50kopya/mL ' BuySH üvenlı elektronik (2^5) 83 imza ile imzalan 5 (feg) Tâki niştir. ) 3d(e1i:0)j s:/M ıa10-($,i7)py® -Bh-'

Tedavi farkı % (%95 GA) * -0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7) HIV-1 RNA < 50 kopya/mL 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5)_ 294 (95,5)_ 550 (93,1) 558 (94,4) Tedavi Farkı % (%95 GA)* 0,4 (-3,7, 4 K5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4) 48. hafta penceresindevirolojik verisibulunmayanlar 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) Nedenler Advers olay veya ölüm nedeniyleçalışmayı/çalışmailacını bırakma 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) Diğer nedenlerle çalışmayı/çalışmailacını bırakma 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) Pencerede verisi eksik olan fakatçalışmada yeralanlar 0 0 0 0 0 0 * Başlangıç sınıfland ırma faktör eri için düzeltilmiştir.

^ Etkisizlik nedeniyle tedavisi sonlandırılan, baskılanmadığı halde tedavisi sonlandırılan hastaları içerir. N = Her bir tedavi grubundaki hastaların sayısı, GA = güven aralığı, MAR = mevcut antiretroviral rejim, RPV=rilpivirin, KAB=kabotegravir.

Tablo 8: Temel başlangıç faktörleri için 48. haftada plazma HIV-1 RNA > 50

Başlangıç faktörleri FLAIR ve ATLAS çalışmalarının toplu verileri RPV+KAB N=591n/N (%) MAR N=591n/N (%) Başlangıç CD4+ (hücre/ mm3) < 350 > 350 ila < 500 > 500 0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4) 2/54 (3,7) 0/1178/420 (1,9) Cinsiyet Erkek Kadın 6/429 (1,4) 5/162 (3,1) 9/423 (2,1) 1/168 (0,6) Irk Beyaz Siyah/Afrikalı- Amerikalı Asya/Diğer 9/430 (2,1) 2/109 (1,8)0/52 7/408 (1,7) 3/133 (2,3)0/48 BKİ < 30 kg/m2 > 30 kg/m2 6/491 (1,2) 5/100 (5,0) 8/488 (1,6) 2/103 (1,9) Yaş (yıl) < 50 > 50 9/492 (1,8) 2/99 (2,0) 8/466 (1,7) 2/125 (1,6) PI 1/51 (2,0) 0/54

BKİ=beden kitle indeksi, PI=Proteaz inhibitörü, INI=İntegraz inhibitörü, NNRTI=non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü, RPV=rilpivirin, KAB=kabotegravir, MAR=mevcut antiretroviral rejim

FLAIR ve ATLAS çalışmalarında, başlangıç özellikleri (CD4+ sayımı, cinsiyet, yaş, ırk, BKİ, başlangıçtaki üçün ajan tedavi sınıfı) arasındaki tedavi farklılıkları benzer olmuştur.

FLAIR çalışmasının 96. Haftasındaki sonuçlar 48. Haftadaki sonuçlarla uyumlu kalmıştır. Plazma HIV-1 RNA düzeyi > 50 kopya/mL olan hastaların oranı, rilpivirin + kabotegravirkolunda (n=283) %3,2 ve MAR kolunda (n=283) %3,2 olarak bulunmuştur (REKAMBYS +kabotegravir ile MAR arasındaki düzeltilmiş tedavi farkı [0,0; %95 GA: -2,9, 2,9]). PlazmaHIV-1 RNA düzeyi < 50 kopya/mL olan hastaların oranı, REKAMBYS + kabotegravir kolunda%87 ve MAR kolunda %89 olarak bulunmuştur (REKAMBYS + kabotegravir ile MARarasındaki düzeltilmiş tedavi farkı [-2,8; %95 GA: -8,2, 2,5]).

İki ayda bir dozlama

Virolojik olarak baskılanmış hastalar (en az 6 ay süreyle daha önceki ART ile stabil)

İki ayda bir verilen rilpivirin enjeksiyonunun etkililik ve güvenliliği randomize, çok merkezli, paralel kollu, açık etiketli Faz 3 eşit etkililik çalışması ATLAS-2M (207966) çalışmasındadeğerlendirilmiştir. Birincil analiz, tüm hastaların 48. hafta vizitini tamamlamasından ya daçalışmadan erken ayrılmasından sonra gerçekleştirilmiştir.

ATLAS-2M çalışmasında, 1045 HIV-1 ile enfekte, ART deneyimi bulunan, virolojik olarak baskılanmış hastalar randomize edilmiş (1:1) ve 2 ayda bir ya da aylık olarak rilpivirin +kabotegravir enjeksiyon rejimi almıştır. Başlangıçta kabotegravir/rilpivirin dışı tedavide yeralan hastalara en az 4 hafta boyunca günde bir rilpivirin tablet (25 mg) + bir kabotegravirtabletten (30 mg) oluşan oral giriş tedavisi verilmiştir. Aylık rilpivirin enjeksiyonları (1. ay: 900mg enjeksiyon, 2. aydan itibaren: 600 mg enjeksiyon) ve kabotegravir enjeksiyonlarına (1. ay:600 mg enjeksiyon, 2. aydan itibaren: 400 mg enjeksiyon) randomize edilen hastalar 44 haftadaha tedavi almıştır. İki ayda bir rilpivirin enjeksiyonları (1, 2, 4. aylarda ve sonrasında 2 aydabir 900 mg enjeksiyon) ve kabotegravir enjeksiyonlarına (1, 2, 4. aylarda ve sonrasında 2 aydabir 600 mg enjeksiyon) randomize edilen hastalar 44 hafta daha tedavi almıştır. Randomizasyonöncesinde, hastaların %63'üne 0 hafta, %13'üne 1 ila 24 hafta ve %24'üne > 24 hafta süreylerilpivirin + kabotegravir verilmiştir.

Başlangıçta, hastaların medyan yaşı 42, %27'si kadın, %27'si beyaz olmayan ırktandı; %4'ü 65 yaş ve üzerindeydi ve %6'sında mm³ başına 350 hücreden daha az CD4+ hücre sayımımevcuttu; bu özellikler tedavi kolları arasında benzerdi.

ATLAS-2M çalışmasının birincil sonlanım noktası, 48. haftada plazma HIV-1 RNA düzeyi > 50 kopya/mL olan hastaların oranıydı (ITT-E popülasyonu için snapshot algoritması).

ATLAS-2M çalışmasında, 2 ayda bir uygulanan rilpivirin + kabotegravir rejimi 48. haftada plazma HIV-1 RNA > 50 kopya/mL olan hastaların oranı üzerinde aylık olarak uygulanankabotegravir ve rilpivirin tedavisi ile eşit etkililik sergilemiştir (sırasıyla %1,7 ve %1,0). İkiayda bir ve aylık olarak uygulanan kabotegravir + rilpivirin rejimleri arasındaki düzeltilmiş

Belge Doaru

^kıl⁰,⁸s%^95GAi Yİ^,S^,y1,l^)etlllJll^lilik^^rl^te^rinali^a1lılamp^ısş/tı^rw⁽%u⁴'üeno^av^ltinila%⁹^ebG^A

üst sınırı).

* Başlangıç sınıflandırma faktörleri için düzeltilmiştir.

t Etkisizlik nedeniyle tedavisi sonlandırılan, baskılanmadığı halde tedavisi sonlandırılan hastaları içerir.

N = Her bir tedavi grubundaki hastaların sayısı, GA = güven aralığı, MAR = mevcut antiretroviral rejim.

Tablo 10: ATLAS-2M çalışmasında temel başlangıç faktörleri için 48. haftada plazma

Belge D(

Başlangıç faktörleri HIV-1 RNA > 50 kopya/mL sayısı/ Toplam Değerlendirilen (%) İki ayda bir dozlama (Q8W) Aylık dozlama (Q4W) Başlangıç CD4+ hücre sayısı(hücre/mm3) < 350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7) 350 ila < 500 1/96 (1,0) 0/89 > 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Cinsiyet Erkek 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Kadın 5/137 (3,5) 0/143 Irk Beyaz 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) Beyaz Olmayan 4/152 (2,6) 0/130 Siyah/Afrikalı- Amerikalı 4/101 (4,0) 0/90 Siyah/Afrikalı- Amerikalı Olmayan 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) BKİ < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) > 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0) Yaş (yıl) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35 ila < 50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) > 50 belge, güvenli e e2/143 ^^mzalanmıştır. .. 2/1.39ı(1,4). w>kJİl A A lİLJ VkAİl A iA/i Yok '1 /327 (1,-5)"'............ ............ -^ ^-B;."

ATLAS-2M çalışmasında, başlangıç özellikleri (CD4+ lenfosit sayısı, cinsiyet, ırk, BKİ, yaş ve daha önce kabotegravir/rilpivirin maruziyeti) genelinde birincil sonlanım noktasına ilişkintedavi farklılıklarının klinik olarak anlamlı olmadığı görülmüştür.

Post-hoc analiz

Daha önce rilpivirin + kabotegravir tedavisi almayan HIV ile enfekte 1039 erişkin hastaya ait verileri de içeren toplu faz 3 çalışmaların (ATLAS, FLAIR, ATLAS-2M) çok değişkenlianalizleri, başlangıç viral ve katılımcı özellikleri, dozlama rejimi (Q4W veya Q8W) vebaşlangıç sonrası plazma ilaç konsantrasyonları gibi ortak değişkenlerin CVF üzerindekietkisini ortak değişken seçme prosedürü içeren regresyon modeli kullanarak incelemiştir. Buçalışmalarda 48. Haftaya kadar, 1039 katılımcının 13'ü (%1,25) rilpivirin + kabotegravirtedavisi alırken CVF yaşamıştır.

Dört ortak değişkenin artmış CVF riskiyle anlamlı derecede ilişkili olduğu görülmüştür (her bir düzeltilmiş olasılıklar oranı için p < 0,05 ): proviral DNA genotip analiziyle tanımlananbaşlangıçta rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar (RAM), HIV-1 alt tip A6/A1 (integraz L74Ipolimorfizmi ile ilişkili), ilk enjeksiyon dozundan 4 hafta sonra rilpivirin dip konsantrasyonu,en az 30 kg/m² BKİ (kabotegravir farmakokinetiği ile ilişkili). Q4W veya Q8W dozlama, kadıncinsiyet veya diğer viral alt tipler (A6/A1 dışı) gibi diğer ortak değişkenlerin CVF ile anlamlıbir ilişkisi görülmemiştir. Tek başına mevcut olan hiçbir başlangıç faktörü virolojikbaşarısızlığı öngörmemiştir. Bununla birlikte, aşağıdaki başlangıç faktörlerinden en az 2'sininkombinasyonu artmış CVF riskiyle ilişkili olmuştur: rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar,HIV-1 alt tip A6/A1 veya BKİ > 30 kg/m² (Tablo 11).

Tablo 11: Temel Başlangıç Faktörleri rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar, HIV-1

Alt Tip A6/A11 ve IKI > 30 KG/M2 Varlığına göre 48. Hafta Sonuçları Varlığına göre 48. Hafta Sonuçları Başlangıç Faktörleri (sayı) Virolojik Başarılar2 Doğrulanmış Virolojik Başarısızlık (%) 3 0 694/732 (94,8) 3/732 (0,41) 1 261/272 (96,0) 1/272 (0,37)4 > 2 25/35 (71,4) 9/35 (25,7)5 TOPLAM (%95 Güven Aralığı) 980/1039 (94,3) (%92.74, %95.65) 13/1039 (1,25) (%0,67, %2.13)

1 2

HIV Sekans veri tabanından Los Alamos Ulusal Kütüphane paneline göre HIV-1 alt tip A1 veya A6 sınıflandırması (Haziran 2020)

RNA <50 kopya/mL FDA Snapshot algoritmasına göre.

Ardışık iki HIV RNA >200 kopya/mL ölçümü olarak tanımlanır.

Pozitif Öngörücü Değer (PPV) <%1; Negatif Öngörücü Değer (NPV) %98; hassasiyet %8; özgünlük %74

PPV %26; NPV %99.6; hassasiyet %69; özgünlük %97.5

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde REKAMBYS ile bir veya daha fazla pediatrik hasta alt grubunda^apt^pşalışmalarınsönuçlarınışsunma zorunluluğunu kaldırmıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

REKAMBYS'in farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

tahminlerine dayanır (FLAIR, ATLAS ve ATLAS-2M toplu verileri).

^b

tau, dozlama aralığıdır: Oral için 24 saat; aylık veya 2 aylık IM enjeksiyonlar için 1 ya da 2 ay.

^ctau(0-tau)maks

ise oral rilpivirin Faz 3 çalışmalarına ait farmakokinetikverileri temsil eder

^dmakstau

48.9 ng/mL idi (17,7;138).

^e

48. Hafta verileri.

Emilim

Rilpivirin uzun salımlı enjeksiyon, sürekli rilpivirin plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanacak şekilde gluteal kastan sistemik dolaşım içerisine yavaş emilimin neden olduğu emilim hızıylasınırlı kinetik (flip-flop farmakokinetik) sergilemektedir.

Tek bir intramüsküler doz uygulamasından sonra plazma rilpivirin konsantrasyonları birinci gün saptanabilir düzeyde olup medyan 3-4 gün sonra maksimum plazma konsantrasyonlarınaulaşacak şekilde tedricen artmıştır. REKAMBYS'in tek bir dozu uygulandıktan sonra, rilpivirin52 hafta veya daha uzun süre plazmada tespit edilmiştir. Bir yıl boyunca uygulanan aylık veya2 aylık enjeksiyonlardan sonra, rilpivirinin farmakokinetik kararlı durum maruziyetininyaklaşık %80'ine ulaşılmıştır.

Tek ve tekrarlı olarak uygulanan 300 mg ile 1200 mg arasında değişen dozların IM enjeksiyonlarından sonra plazma rilpivirin maruziyeti dozla orantılı olarak ya da daha az bir

. j .. Bu belge, güvenli elektronik imza ire imzalanmıştır.

seviyede artış göstermiştir.

Dağılım

Rilpivirin

in vitro

olarak başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık olarak %99,7 oranında bağlanır. Popülâsyon farmakokinetik analizine göre, IM uygulamayı takibenrilpivirin için santral kompartımanın (Vc/F) tipik görünür hacmi 132 L olarak hesaplanmış,periferik dokulara dağılımın orta dereceli olduğu gösterilmiştir.

Rilpivirin beyin omurilik sıvısına (BOS) geçtiği tespit edilmiştir. Rilpivirin enjeksiyonu + kabotegravir enjeksiyonu alan HIV-1 ile enfekte hastalarda, medyan rilpivirin BOS - plazmakonsantrasyonu oranı (n = 16) %1,07 ila %1,32 bulunmuştur (aralık: ölçülemez ila %1,69).BOS'taki terapötik rilpivirin konsantrasyonları ile uyumlu olarak, BOS CSF HIV-1 RNAdüzeyi (n = 16) hastaların %100'ünde < 50 hücre/mL ve %94'ünde (15/16) < 2 hücre/mL idi.Aynı zaman noktasında, HIV-1 RNA düzeyi (n = 18) hastaların %100'ünde < 50 hücre/mL ve%66,7'sinde (12/18) < 2 hücre/mL idi.

Biyotransformasyon

In vitro

deneyler rilpivirinin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A sistemi aracılığıyla oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir.

Eliminasyon

REKAMBYS uygulandıktan sonra rilpivirinin ortalama görünür yarılanma ömrü emilim hızıyla sınırlı olup 13-28 hafta olarak hesaplanmıştır.

Rilpivirinin görünür plazma klirensi (CL/F) 5,08 L/s olarak hesaplanmıştır.

Tek bir oral ¹⁴C-rilpivirin dozundan sonra, uygulanan radyoaktivitenin ortalama %85'i feçeste ve %6,1'i idrarda bulunmuştur. Uygulanan dozun ortalama olarak %25'i feçes ile değişmemişrilpivirin olarak atılır. İdrarda değişime uğramadan atılan rilpivirin, ancak eser miktardadır(uygulanan dozun %1'inden azı).

Özel hasta popülâsyonları

Cinsiyet

İntramüsküler (IM) uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti açısından erkeklerle kadınlar arasında klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk

İntramüsküler uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde ırkın klinik açıdan anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

BKİ

İntramüsküler uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde BKİ'nin klinik açıdan anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Yaşlılar

İntramüsküler uygulamadan sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde yaşın klinik açıdan anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Rilpivirinin 65 yaş üzeri hastalardaki farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Renal disfonksiyona bağlı olarak ilaç emilimi,dağılımı ve/veya metabolizmasının değişmesine bağlı plazma konsantrasyonlarıartabileceğinden, ciddi böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan kişilerdeREKAMBYS dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığıolan kişilerde, REKAMBYS ile güçlü bir CYP3A inhibitörünün kombinasyonu ancak yararınriskten ağır basması durumunda kullanılabilir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksekolduğundan, rilpivirinin hemodiyaliz ya da periton diyaliziyle vücuttan anlamlı düzeylerdeatılması beklenmemektir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Rilpivirin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve elimine edilir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh puanı A) olan 8 hastanın 8 eşleştirilmiş kontrol ile ve orta derecede karaciğeryetmezliği (Child Pugh puanı B) olan 8 hastanın 8 eşleştirilmiş kontrol ile karşılaştırıldığı birçalışmada, oral rilpivirinin çoklu doz maruziyeti hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda %47daha yüksek ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda %5 daha yüksekbulunmuştur. Bununla birlikte, farmakolojik olarak aktif, serbest rilpivirin maruziyetinin ortadereceli karaciğer yetmezliğinde anlamlı düzeylerde artmış olduğu göz ardı edilemez. Ortaderecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemesinerağmen dikkatli olunması önerilir. REKAMBYS ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda(Child Pugh puanı C) araştırılmamıştır. Bu nedenle REKAMBYS ciddi karaciğer yetmezliğiolan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Eş zamanlı HBV/HCV ile enfekte olmuş hastalar

Popülâsyon farmakokinetik analizinde eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalarda oral rilpivirin alımından sonra rilpivirin maruziyeti üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki görülmemiştir.

Pediatrik Hastalar

Rilpivirinin 18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiği REKAMBYS ile belirlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

REKAMBYS enjeksiyonları ile gerçekleştirilen lokal tolerans çalışmalarının haricinde, tüm çalışmalar oral kullanıma yönelik rilpivirin ile gerçekleştirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi

Kemirgenlerde karaciğer enzimlerinin indüksiyonuyla ilişkili karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir.

Üreme toksikolojisi ile ilgili çalışmalar

enjeksiyon dozunda insanlarda maruz kalınan düzeylerden sırasıyla > 12 ve > 57 kat yüksek bulunmuştur.

Karsinojenite ve mutajenite

Oral rilpivirin, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj uygulaması ile değerlendirilmiştir. Karsinojenisite çalışmalarında test edilen en düşük dozlardarilpivirine sistemik maruziyet (EAA'ya göre), HIV-1 ile enfekte hastalarda günde bir kez 25mg maksimum önerilen günlük insan dozunda veya rilpivirin uzun etkili enjektablsüspansiyonun 600 mg veya 900 mg intramüsküler enjeksiyon dozunda insanlarda maruzkalınan düzeylerden sırasıyla > 17 (fareler) ve > 2 kat (sıçanlar) yüksek bulunmuştur.Sıçanlarda, ilaca bağlı neoplazmlar görülmemiştir. Farelerde, rilpivirin erkek ve dişihayvanlarda hepatosellüler neoplazmlar için pozitif bulunmuştur. Farelerde gözlenenhepatosellüler bulgular kemirgenlere özgü olabilir.

Rilpivirin

in vitroin vitroin vivo

mikronükleus testinde kromozomal hasara neden olmamıştır.

REKAMBYS'in lokal toleransı

Köpekler ve minyatür domuzlarda uzun süreli tekrarlı IM REKAMBYS uygulamasından sonra, enjeksiyon bölgelerinde kısa süreli (minyatür domuzlarda 1 -4 gün) hafif eritem gözlenmiş venekropside beyaz depozitler kaydedilmiştir, bunlara akıntılı lenf nodlarında şişlik ve renkdeğişikliği eşlik etmiştir. Mikroskobik muayenede, enjeksiyon bölgelerinde makrofajinfiltrasyonu ve eozinofilik depozitler görülmüştür. Ayrıca akıntılı/bölgesel lenf nodlarındamakrofaj infiltrasyon yanıtı da kaydedilmiştir. Bu bulguların, lokal irritasyon belirtisindenziyade, biriken materyale karşı bir reaksiyon olduğu düşünülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Poloksamer 338

Sitrik asit monohidrat

Glukoz monohidrat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Sodyum hidroksit (pH ayarı ve izotonisite için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, başka tıbbi ürünler veya seyrelticiler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 6 saat süreyle gösterilmiştir.

Süspansiyon enjektör içine çekildikten sonra, enjeksiyon mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır, ancak 2 saate kadar enjektörün içinde kalabilir. İki saatten fazla süre geçmişse,ilaç, enjektör ve iğne atılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklanmalıdır (2°C - 8°C).

Dondurulmamalıdır.

Uygulama öncesinde flakonun oda sıcaklığına gelmesi beklenmelidir (25°C'yi geçmeyecek şekilde). Flakon, ambalajı içerisinde oda sıcaklığında 6 saate kadar kalabilir. Altı saatinsonunda kullanılmamışsa, atılmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I cam flakon.

600 mg ambalaj

Her bir paket, plastik geçme düğmeli alüminyum conta ve butil elastomer tıpa ile kapatılmış bir saydam 4 mL cam flakon, 1 enjektör (0,2 mL dereceli), 1 flakon adaptörü ve 1 enjeksiyon iğnesi(23 numara, 1^ inç) ihtiva eder.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

REKAMBYS'in kullanım kılavuzu bütünüyle kullanma talimatında verilmiştir (bkz. Kullanım Kılavuzu).

7. RUHSAT SAHIBI

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti. Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/532

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

22.12.2023

10. KUB'UN YENILENME TARIHI