Oksapar 8000 Anti-xa Iu/0,8 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli adversreaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Adversreaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

OKSAPAR 8000 anti-Xa IU/0,8 ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör

Steril

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

1 ml çözelti, 10000 anti-Xa IU'ya eşdeğer 100 mg enoksaparin sodyum içerir. Her bir 0,8 ml çözelti içeren kullanıma hazır enjektör 8000 anti-Xa IU'ya eşdeğer 80 mgenoksaparin sodyum içerir.

Enoksaparin sodyum, domuz bağırsak mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonuyla elde edilen biyolojik bir maddedir

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bkz. 6.1

3. FARMASÖTIK FORM

Kullanıma Hazır Enjektör Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

OKSAPAR yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

• Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dahil genel cerrahi geçirenlerolmak üzere, orta ve yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöztromboemboli profilaksisinde (venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi)

• Venöz tromboemboli riski yüksel akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddi enfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıklarıolan ve mobilitesi azalmış hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumununönlenmesinde

• Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektime ihtimali olanpulmoner emboli hariç, pulmoner emboli tedavisinde

• Akut koroner sendrom:

• Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulanan hastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmelimiyokard infarktüsünün (STEMI) tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiOrta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi:

• Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyumdozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 2.000 lU'dur (20 mg)Enoksaparin sodyumun 2.000 IU'luk (20 mg) preoperatif başlangıç dozunun(cerrahiden 2 saat önce), orta derecede riskli cerrahide etkili ve güvenli olduğukanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemliderecede azalmış olan mobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiyedevam edilmelidir.

• Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyumdozu, tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile gündebir kez verilen 4.000 IU'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatifprofilaksiye 12 saatten daha önce başlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş birortopedik cerrahiyi beklemekte olan yüksek riskli hastalar), son enjeksiyoncerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı ve cerrahiden 12 saat sonra tekrarbaşlanmalıdır.

o Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksi önerilir.

o Kanser nedeniyle abdominal ya da pelvik cerrahi geçiren venöz tromboembolizm (VTE) riski yüksek hastalar için 4 haftaya varangenişletilmiş tromboprofilaksi önerilir.

-Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 4.000 IU'dur (40 mg).

Enoksaparin sodyum ile tedavi, iyileşme durumu (örn. Mobilite) ne olursa olsun, en az 6 ila 14 gün uygulanır. 14 günden uzun süren tedavinin faydası kanıtlanmamıştır.

DVT ve PE tedavisi

Enoksaparin sodyum SC enjeksiyon yoluyla günde bir kez 150 lU/kg (1,5 mg/kg) veya günde iki kez 100 lU/kg (1 mg/kg) dozunda uygulanabilir.

Tedavi rejimi, tromboemboli riski ve kanama riski değerlendirmesini de içerecek şekilde hekim tarafından yapılacak bireysel bir incelemeye dayanılarak seçilmelidir.VTE yineleme riski düşük, komplikasyonsuz hastalarda günde bir kez 150 lU/kg'lık(1,5 mg/kg) doz rejimi kullanılmalıdır. Obezite, semptomatik PE, kanser, yineleyenVTE veya proksimal (vena iliaca) trombozu olan hastalar gibi diğer tüm hastalardagünde iki kez 100 lU/kg'lık (1 mg/kg) doz rejimi kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum tedavisi ortalama 10 gün uygulanır. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 sonundaki “Enoksaparinsodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş”).

Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) uzun süreli tedavisinde ve aktif kanserli hastalarda tekrarının önlenmesinde, hekimler hastanın bireyseltromboembolik ve kanama risklerini dikkatle değerlendirmelidir. Önerilen doz, 5 ila10 gün boyunca günde iki kez SC enjeksiyonla uygulanan 100 IU/kg'dır (1 mg/kg),ardından 6 aya kadar günde bir kez SC enjeksiyonla 150 IU/kg'dır (1,5 mg/kg).Sürekli antikoagülan tedavinin faydası 6 aylık tedaviden sonra yenidendeğerlendirilmelidir.

Hemodiyaliz sırasında tromboz oluşumunun engellenmesi:

Önerilen doz 100 lU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyumdur. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 50 lU/kg'a (0,5 mg/kg) ve tekvasküler giriş için 75 lU/kg'a (0,75 mg/kg) azaltılmalıdır.

Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikleyeterli bir etki sağlanabilmektedir. Ancak fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda,örneğin normalden daha uzun bir seanstan sonra, 50 lU ila 100 lU/kg'lık (0,5 ila 1mg/kg) ek bir doz uygulanabilir.

Profilaksi veya tedavi için ve hemodiyaliz seansı sırasında enoksaparin sodyum kullanan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Akut koroner sendrom: Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi ile akut STEMİ tedavisi:

Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, antitrombosit tedavisi ile kombinasyon halinde subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saattebir uygulanan 100 lU/kg'dır (1 mg/kg).

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2 - 8gündür.

150-300 mg'lık başlangıç oral yükleme dozu (asetilsalisilik asit kullanmamış ise) ve 75-325 mg/gün uzun dönem idame dozu alan, asetilsalisilik asitin kontrendikeolmadığı tüm hastalarda, tedavi stratejisinden bağımsız olarak asetilsalisilik asitkullanılması önerilmektedir.

Akut STEMI tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, 3.000 IU'luk (30 mg) tek bir intravenöz (IV) bolus doz ile 100 lU/kg'lık (1 mg/kg) SC doz ve ardından 12saatte bir SC yoldan uygulanan 100 lU/kg (1 mg/kg) şeklindedir (ilk iki SC dozun herbiri için maksimum 10000 IU (100 mg)). Kontrendikasyon olmadığı sürece eş zamanlıolarak oral asetilsalisilik asit (günde bir kez 75 mg ila 325 mg) gibi uygun birantitrombosit tedavi uygulanmalıdır. Tedavinin, hangisinin önce gerçekleşeceğinebağlı olarak 8 gün sürdürülmesi ya da hastaneden taburcu olunana kadar devamettirilmesi önerilir. Enoksaparin sodyum bir trombolitik (fibrin spesifik veya değil) ilebirlikte uygulandığında, fibrinolitik tedavinin 15 dakika öncesi ve 30 dakika sonrasıarasındaki bir zamanda verilmelidir.

• 75 yaş ve üzeri hastalarda dozaj için Bkz. “Geriatrik Popülasyon” paragrafı.

• PCI ile tedavi edilen hastalar için, SC yolla uygulanan son enoksaparin sodyumdozu balonun şişmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verildiyse, ek dozagerek yoktur. Eğer son SC uygulama, balonun şişmesinden 8 saatten daha uzunbir süre önce verildiyse 30 IU/kg'lık (0,3 mg/kg) IV bolus enoksaparin sodyumuygulanmalıdır.

Uygulama şekli

İntramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Enoksaparin sodyum cerrahi sonrası venöz tromboembolik hastalık profilaksisi, DVT ve PE tedavisi, kararsız angina ve NSTEMI tedavisinde SC enjeksiyon yoluylauygulanmalıdır.

• Akut STEMI için tedaviye tek IV bolus enjeksiyon ile başlanır ve hemen ardındanSC enjeksiyon uygulanır.

• Hemodiyaliz sırasında ekstra korporeal dolaşımda tromboz oluşumunu önlemekiçin bir diyaliz devresinin arteriyel koluna uygulanır.

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektör, hemen kullanıma hazırdır.

IV bolus enjeksiyonu (yalnızca akut STEMİ endikasyonu için):

Akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkütanöz enjeksiyonuygulanmalıdır.

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğerilaçlarla olası karışımını önlemek üzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla,enoksaparin sodyumun intravenöz bolus uygulamasının öncesinde ve uygulamayıtakiben, seçilen intravenöz giriş yeterli miktarda serum fizyolojik ya da dekstrozçözeltisiyle yıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normalserum fizyolojik çözeltisi (%0,9) ile güvenle uygulanabilir.

• 3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu

3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu için, enoksaparin sodyum dereceli kullanıma hazır enjektör kullanılır ve enjektörde yalnızca 3.000 IU (30 mg) kalmasıiçin fazla hacim atılır. Sonrasında 3.000 IU'luk (30 mg) doz IV hat içine doğrudanenjekte edilebilir.

• SC yolla uygulanan son doz balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önceverildiğinde, PCI için ek bolus

PCI ile tedavi edilen hastalar için eğer son SC uygulama balon şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmişse, 30 IU/kg'lık ek bir bolus uygulanmalıdır.

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 300 IU/mL'ye (3 mg/mL) seyreltilmesi önerilmektedir.

6.000 lU'luk (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör ile, 300 lU/mL'lik (3 mg/ml) bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 mL'lik bir infüzyon torbasıkullanılması önerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (%0,9) ya da su içinde%5 dekstroz kullanarak):

Bir enjektörle infüzyon torbasından 30 mL çekin ve bu sıvıyı atın. 6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20mL'nin içine enjekte edin. Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içineuygulamak için gereken seyreltilmiş çözelti hacmini bir enjektör ile çekin.

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (mL) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0,1] ya daaşağıdaki tablo kullanılarak hesaplanabilir. Seyreltmenin kullanımdan hemen öncehazırlanması önerilmektedir.

Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim 300 IU (3 mg) /mL konsantrasyonunda tamamlanmış olur.

Ağırlık	Gerekli doz 30 IU/kg (0,3 mg/kg)		300 IU (3 mg)/mL'lik nihai konsantrasyon seyreltildiğindeenjekte edilecek hacim
[Kg]	IU	[mg]	[mL]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Arteryel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteryel hattı yoluyla uygulanır.

Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş

•

Enoksaparin sodyum ve K vitamini antagonistleri (VKA) arasında geçiş

VKA'nın etkisini izlemek için klinik izlem ve laboratuar testleri [UluslararasıNormalize Edilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen protrombin zamanı]yoğunlaştırılmalıdır.

VKA maksimum etkisine ulaşana kadar belirli bir zaman geçtiğinden, INR'nin art arda yapılan iki testte bu endikasyon için arzu edilen terapötik aralıkta kalmasınısağlamak için gereken süre boyunca enoksaparin sodyum tedavisine sabit dozdadevam edilmelidir.

Hali hazırda VKA alan hastalar için, INR terapötik aralığın altına düştüğünde VKA tedavisi kesilmeli ve ilk enoksaparin sodyum dozu verilmelidir.

•

Enoksaparin sodyum ve direkt oral antikoagülan (DOAK) arasında geçiş

Hali hazırda enoksaparin sodyum alan hastalar için enoksaparin sodyum kullanımı bırakılır ve DOAK ürün bilgilerine göre, planlanan bir sonraki enoksaparin sodyumuygulamasından 0-2 saat önce DOAK uygulamasına başlanır.

Hali hazırda bir DOAK kullanan hastalar için enoksaparin sodyumun ilk dozu bir sonraki DOAK dozunun alınma zamanında verilmelidir.

Spinal/epidural anestezi veya lumbar ponksiyonda uygulama

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi veya lumbar ponksiyon durumunda antikoagülasyon uygulamaya karar vermesi halinde nöraksiyal hematom riskindendolayı dikkatli bir nörolojik izlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

- Profilaksi için kullanılan dozlarda

Profilaktik dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 12 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır.Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde enaz 12 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirme veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 24 saate uzatılmasıdeğerlendirilir.

Ameliyattan 2 saat önce 2.000 IU (20 mg) enoksaparin sodyum başlanması, nöraksiyel anestezi ile uyumlu değildir.

-

Tedavi için kullanılan dozlarda

Küratif dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 24 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır(ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 24 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirme veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 48 saate uzatılmasıdeğerlendirilir.

Günde iki kez doz alan hastalar (örneğin günde iki kez 75 IU/kg (0,75 mg/kg) ya da günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg)) katater yerleştirme veya çıkarmadan önceyeterli bir gecikmeye imkan tanımak için ikinci enoksaparin sodyum dozunuatlamalıdır.

Anti-Xa düzeyleri, bu zaman noktalarında halen saptanabilir seviyededir ve bu gecikmeler nöraksiyel hematomun olmayacağını garanti etmez.

Aynı şekilde spinal/epidural ponksiyondan veya katater çıkarıldıktan en az 4 saat sonrasına kadar enoksaparin sodyum kullanılmaması değerlendirilir. Bu gecikme,prosedür ve hastanın risk faktörleri bağlamında tromboz ve kanama riski göz önündebulundurularak yapılacak bir fayda-risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mgşırıngaları kullanırken ilaç kaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan havakabarcıklarını dışarı atmaya çalışmayınız. Enjekte edilecek ilaç miktarının hastanınvücut ağırlığına göre ayarlanması gerekiyorsa, enjeksiyondan önce fazla hacminatılarak gerekli hacmin elde edilmesi için kullanıma hazır dereceli enjektörlerkullanınız. Bazı durumlarda enjektördeki derecelendirmeden dolayı tam doza ulaşmakmümkün olmayabilir, bu tip durumlarda hacim en yakın dereceye yuvarlanmalıdır.

Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya kadarbırakılmamalıdır. Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

Kendi kendine uygulama durumunda hastaya, ilaç kutusu ile birlikte verilen hasta kullanma talimatında yer alan talimatlara uyması tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Ağır böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı(kreatinin klirensi <15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klirensi [15-30] mL/dak.) olan hastalarda doz tablosu

Endikasyon	Doz rejimi
Venöz tromboembolik hastalık profilaksisi DVT ve PE tedavisi	Günde bir kez SC 2.000 IU (20 mg) Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg)vücut ağırlığı
Kararsız angina ve NSTEMI tedavisi	Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı
Akut STEMI tedavisi (75 yaş altı hastalar)	1 x 3.000 IU (30 mg) IV bolus artı SC

Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozayarlaması önerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiyeedilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

STEMI hariç tüm endikasyonlar için, böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gerek yoktur (Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” veBölüm 4.4). Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment yükselmelimiyokard infarktüsü tedavisi için başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır.Başlangıç dozu subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 75 IU/kg (0,75 mg/kg)olmalıdır (yalnızca ilk iki subkütan dozunun her biri için maksimum 7.500 IU (75mg), ardından geriye kalan dozlar için 75 IU/kg (0,75 mg/kg) doz).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimi için Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4.

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler(DMAH) dahil olmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilenyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Son 100 gün içinde immün sistem aracılı heparin ilişkili trombositopeni (HIT)öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4)

• Klinik açıdan anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajikinme, gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı,yakın zamanda geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen ya daşüphelenilen özofageal varisler, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküleranevrizmalar ya da majör intraspinal veya intraserebral vasküler anormalliklerdahil yüksek hemoraji riski olan durumlar

• Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında spinal ya da epidural anestezi veya lokal-bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz. Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlık, spesifik anti-Xa veanti-IIa aktiviteleri, birim, dozaj ve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar.Bu da farmakokinetik ve ilişkili biyolojik aktivitelerinin (örn. antitrombin aktivitesi vetrombosit etkileşimleri) farklı olmasına yol açar. Bu yüzden her ürünün spesifikkullanım şekline özellikle dikkat edilmesi ve talimatlara uyulması gerekmektedir.

HIT öyküsü (>100 gün):

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir. (Bkz.Bölüm 4.3). Antikorlar birkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlardaenoksaparin sodyum kullanma kararı yalnızca dikkatli birfayda-risk

değerlendirmesinden sonra ve heparin dışı alternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesinin ardından verilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi:

Trombosit sayısı 80 g/L'nin altında olan kanser hastalarında antikoagülasyon tedavisi yalnızca duruma göre değerlendirilebilir ve dikkatli bir izleme önerilir.

Antikor aracılı HIT riski DMAH'lerde de söz konusudur. Trombositopeni ortaya çıkarsa, genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlangıcını takip eden 5. ve 21.günler arasında görülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu,tedavi sırasında herhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısıölçülmelidir. Hastalar bu semptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursabirinci basamak hekimlerine bilgi vermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlangıç değerinin %30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparindışında alternatif başka bir antikoagülan tedavisine geçirilmelidir.

Hemoraji:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayinedilmelidir.

Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanama potansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

- yakın tarihli iskemik inme,

- ağır arteriyel hipertansiyon,

- yakın tarihli diyabetik retinopati,

- nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

Spinal/Epidural anestezi veya lumbar ponksiyon:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateterveya iğnenin yerleştirilmesi ya da çıkarılması arasında en az profılaktik doz için 12 vetedavi dozu için 24 saat bırakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda zamanaralığının daha uzun olması düşünülebilir.

Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.

Enoksaparin sodyumun terapötik dozlarda uygulanmasından sonraki 24 saat içerisinde spinal/epidural anestezi veya lumbar ponksiyon gerçekleştirilmemelidir (ayrıca Bkz.Bölüm 4.3).

Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcı paraliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylargünde bir kez 4000 IU (40 mg) veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleriile nadir olarak görülmektedir.

Bu olayların gerçekleşme riski, postoperatif kalıcı epidural kateterlerin kullanımı ile, non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) gibi hemostazı etkileyen ilave ilaçlarınbirlikte kullanımı ile, travmatik ya da tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ileveya spinal cerrahi ya da spinal biçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda dahafazladır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin/analjezinin veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmakiçin ilacın farmakokinetik profili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Epiduralkateterin ya da lumbar ponksiyonun yerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygunzaman enoksaparin sodyumun antikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır. Ancakher hastada yeterince düşük antikoagülan etkiye ulaşmak için gerekli zaman tamolarak bilinmemektedir. Kreatinin klirensi [15-30 mL/dakika] olan hastalar için,enoksaparin sodyumun eliminasyonu daha uzun olduğundan ek değerlendirmelergerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi ya da lumbar enjeksiyon yöntemiyle antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel vemotor defisitler (alt ekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veyamesane disfonksiyonu gibi nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarını saptamaküzere sık izleme yapılmalıdır. Hastalara yukarıdaki belirti ve semptomların herhangibirini yaşamaları halinde derhal hekime bildirmeleri talimatı verilmelidir. Spinalhematom belirti veya semptomlarından kuşkulanılması halinde, hızlıca tanı konulmalıve böyle bir tedavi nörolojik sekeli önleyemeyebilecek ya da düzeltemeyecek bile olsaomurilik dekompresyonu dahil olmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.

Cilt nekrozu/kutanöz vaskülit:

DMAH'ler ile cilt nekrozu ve kutanöz vaskülit bildirilmiş olup bu tip durumlarda tedavi derhal kesilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, NSTERMİ ve akut STEMİ tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimi takiben kanama riskini minimum düzeye indirmek içinOKSAPAR enjeksiyon dozları arasında bırakılması önerilen zaman aralıklarına kesinolarak uyulmalıdır. Bu, Perkütan Koroner Değişim sonrası ponksiyon bölgesindehemostaz elde edilmesi açısından önemlidir. Bir kapatma aleti kullanılmasıdurumunda, kılıf hemen çıkarılmalıdır. El ile yapılan bir kompresyon yöntemininkullanılması durumunda, kılıf IV/ subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyumenjeksiyonundan 6 saat sonra çıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisininsürdürülmesi durumunda, planlanan bir sonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6ila 8 saat geçmeden verilmemelidir. Girişim bölgesi kanama veya hematom oluşumubelirtileri açısından gözlenmelidir.

Akut enfektif endokardit:

Akut enfektif endokarditi olan hastalarda heparin kullanımı serebral hemoraji riski nedeniyle genellikle önerilmez. Böyle bir kullanımın kesinlikle gerekli olduğudüşünülürse, karar yalnızca dikkatli bir bireysel fayda riski değerlendirmesinden sonraverilmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için OKSAPAR enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskiniazaltmak amacıyla mekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin(günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sindekapak blokajı ile sonuçlanan pıhtı görülmüş ve bu sebeple anne ile bebekkaybedilmiştir. Tromboprofilaksi amacı ile enoksaparin uygulanan mekanik kalpkapak protezli gebe kadınlarda pazarlama sonrası raporlarda izole protez trombozvakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlartromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedirve ayrıca trombosit agregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerindeherhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTT ve ACT'deki artışlar ileenoksaparin sodyumun artan antitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyonyoktur ve dolayısıyla enoksaparin sodyumun aktivitesini izlemek için uygun vegüvenilir değildirler.

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için OKSAPAR enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi içinenoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağıtrombozu vakaları bildirilmiştir. Altta yatan hastalıkları ve yetersiz klinik verileriiçeren şaşırtıcı faktörler bu vakaların incelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakalarınbir kısmı trombozun maternal veya fetal ölüme yol açtığı gebe kadınlardır.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik doz aralığında kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte yaşlı hastalar (özellikle 75 yaş ve üzerindekihastalar) terapötik doz aralığında kanama komplikasyonları açısından artan risk altındaolabilirler. STEMI tedavisi gören 75 yaş üzeri hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiyeedilir ve doz azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve anti-Xaaktivite ölçümü ile biyolojik izleme düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemekdışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı(kreatinin klirensi <15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15- 30 mL/dakika) olan hastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik ve profilaktikdozaj sınırları için bir dozaj ayarlanması önerilmektedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozajayarlanması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Kanama potansiyeli arttığından karaciğer yetmezliği olan hastalarda enoksaparin sodyum dikkatli kullanılmalıdır. Anti-Xa düzeylerinin izlenmesine dayanan dozayarlaması, karaciğer sirozlu hastalarda güvenilir değildir ve önerilmez (Bkz. Bölüm5.2)

Düşük Kilo:

Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<57 kg) profilaktik dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruzkalmadaki artış, daha yüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalardadikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm riski daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI > 30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak saptanmamıştır ve dozayarlamasına yönelik bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizmbelirti ve semptomları açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hiperkalemi:

Heparinler özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve önceden var olan metabolik asidoz görülen ve potasyum düzeyini arttırdığı bilinen tıbbi ürünlerikullanan (Bkz. Bölüm 4.5) hastalarda aldosteronun adrenal sekresyonunu baskılayarakhiperkalemiye neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plazma potasyum düzeyi özellikle riskaltındaki hastalarda düzenli olarak izlenmelidir.

İzlenebilirlik:

DMAH'lar biyolojik tıbbi ürünlerdir. Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasınakaydedilmelidir.

Sodyum

Günde 210 mg'dan fazla doz alan hastalar için bu ilaç herbir dozunda 24 mg'dan daha fazla sodyum içerir. Bu, DSÖ'nün bir yetişkin için önerdiği maksimum günlük 2 gsodyumun %1,2'sine eşdeğerdir.

Akut generalize ekzantematöz püstülosis

Akut generalize ekzantematöz püstülosis (AGEP), enoksaparin sodyum tedavisi ile ilişkili olarak sıklığı bilinmiyor olarak bildirilmiştir. Reçete edildiği zaman, hastalarabelirti ve semptomlar bildirilmeli ve cilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir.Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, enoksaparin hemenkesilmeli ve alternatif tedavi düşünülmelidir (uygun olduğu şekilde)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eşzamanlı kullanım önerilmez:

•

Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa,enoksaparin sodyum uygun durumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğindekullanılmalıdır. Bu ajanlar arasında aşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamatuvar dozlarda) ve ketorolak dahil NSAİ'ler

- Diğer trombolitikler (örn. Altepaz, reteplaz, treptokinaz, tenekteplaz, ürokinaz) veantikoagülanlar (Bkz. Bölüm 4.2)

Eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır:

Aşağıdaki ilaçlarla enoksaparin sodyum kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır:

•

Hemostazı etkileyen diğer ilaçlar:

- Anti-agregan dozlarda (kardiyak koruma) kullanılan asetilsalik asit dahiltrombosit agregasyon inhibitörleri, klopidogrel, tiklopidin ve akut koronersendromda endike olan glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kullanımsırasında kanama riskinden ötürü dikkatli olunmalıdır

- Dekstran 40

- Sistemik glukokortikoidler •

Potasyum düzeylerini arttıran ilaçlar:

Serum potasyum düzeylerini arttıran tıbbi ürünlerle birlikte enoksaparin sodyum kullanımı sırasında hastaların dikkatli klinik ve laboratuvar takibi altında olmasıgerekir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğumkontrolü

(Kontrasepsiyon)

Deneysel araştırmalar bir fetotoksisite veya teratojenite bulgusu ortaya koymamıştır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgiliherhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparinsodyumun plasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyon açısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır. Gebekadınlarda gebe olmayan kadınlara göre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporozriskinde artış olduğuna ilişkin genel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalpkapağı olan kadınlarla sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Epidural anestezi planlanan kadınlarda işlem öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparinsodyumun oral emilim olasılığı düşüktür. OKSAPAR emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir(Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolik komplikasyonlar açısından risk altındakihastalarda ortopedik veya abdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozununprofilaksisi için 1.776, hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikalhastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için 1.169, pulmoner embolizmin eşlikettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1.578 ve akut ST-yükselmeli miyokardinfarktüsünün tedavisi için 10.176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Cerrahi geçiren ya da mobilitesi ciddi şekildekısıtlanmış akut hastalığı bulunan olgularda derin ven trombozu profilaksisi içinkullanılan enoksaparin sodyum dozu, günde bir kez olmak üzere 4.000 IU (40 mg)'dır.Pulmoner embolizmin (PE) eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun (DVT)tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütandozu ya da günde bir kez 150 IU/kg

(1T,

5 mg/kg) subkütan dozu ile tedavi edilmiştir.Kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için klinikçalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuş ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyumrejimi 3.000 IU'luk (30 mg) IV bolusu takiben 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg)subkütan oluşmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemoraji, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar söyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlamasonrası deneyimde bildirilen advers olaylar "bilinmiyor" sıklık derecesi altındasıralanmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Yaygın: Hemoraji, hemorajik anemi *, trombositopeni, trombositoz

• Seyrek: Eozinofili *

• Seyrek: Tromboz ile birlikte immüno-alerjik trombositopeni gelişen vakalar; bunların bazılarında tromboz ile birlikte organ enfarktüsü ya da ekstremite iskemisigörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Yaygın: Alerjik reaksiyon

• Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Baş ağrısı *

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Spinal hematom * (ya da nöraksiyal hematom). Bu reaksiyonlar uzun süreliya da kalıcı paraliz dahil değişik derecelerde nörolojik hasara yol açmıştır (Bkz.Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıkları

• Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış (başlıca: transaminaz düzeyi > 3 x normalüst sınır)

• Yaygın olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı *

• Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı *

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, eritem

• Yaygın olmayan: Büllöz dermatit

• Seyrek: Alopesi *

• Seyrek: Kutanöz vaskülit*, genellikle enjeksiyon bölgesinde cilt nekrozu* (bufenomenlerden önce genellikle ağrılı ve infiltratif purpura ya da eritematöz plaklargörülmüştür)

• Enjeksiyon bölgesinde nodüller* (kistik enoksaparin içeriği olmayan enflamatuvarnodüller). Birkaç gün içinde iyileşmekte ve tedavinin bırakılmasına yolaçmamaktadırlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

• Seyrek: Uzun süreli tedavinin ardından osteporoz * (tedavi süresi > 3 ay)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

• Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyonbölgesinde diğer reaksiyonlar (örn. ödem, hemoraji, hipersensitivite, enflamasyon,kitle, ağrı ya da reaksiyon)

• Yaygın olmayan: Enjeksiyonbölgesinde cilt nekrozu, lokal irritasyon

Araştırmalar

• Seyrek: Hiperkalemi * (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemorajiler

Bunlar arasında hastaların en fazla %4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olguların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahihastalarda hemorajik komplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir:(1) hemoraji önemli bir klinik olaya yol açtığında ya da (2) hemoglobinde > 2 g/dLdüşüşle birlikte gerçekleştiğinde veya > 2 ünite kan ürünü transfüzyonugerektirdiğinde. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler her durumda major kabuledilmiştir.

Diğer antikoagulanlarda olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkabilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif işlemler ya dahemostazı etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

MedDRA sistemorgan sınıfı Cerrahi hastalarında profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığında veyokluğunda) Kararsız angina ve Q- dalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMİ hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıklar Çok yaygın: Hemoraji * Seyrek: Retroperitoneal hemoraji Yaygın: Hemoraji * Çok yaygın: Hemoraji * Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji, Retroperitoneal hemoraji Yaygın: Hemoraji *Seyrek: Retroperitoneal hemoraji Yaygın: Hemoraji* Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraj, Retroperitoneal hemoraji

*• örneğin hematom, enjeksiyon bölgesi dışında ekimoz, yarada hematom, hematüri, epistaksis ve gastrointestinal kanama.

Trombositopeni ve trombositoz

Sistem Organ Sınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığı ve yokluğunda) Kararsız angina ve Q-dalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMİ hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositoz* Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan: Trombositopen i Çok yaygın : Trombositoz * Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni Yaygın: Trombositoz* Trombositopeni Çok seyrek: İmmuno-alerjik trombositopeni *: Trombosit artışı > 400 G/

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayıtakiben enoksaparin sodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozunabağlı olup, enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 100lU (1 mg) enoksaparin sodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir.Enoksaparin sodyum uygulanmasının üstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş iseveya ikinci bir protamin dozunun gerekli olduğu belirlenmiş ise, 100 lU (1 mg)enoksaparin sodyum başına 0.,5 mg protamin infüzyonu uygulanabilir. Enoksaparinsodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra, protamin uygulanmasına gerekduyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamin dozlarıyla dahi, enoksaparinsodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralize edilmez (maksimumyaklaşık %60). (Bkz. protamin tuzlarının reçete bilgileri).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01 AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagülan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin maddesodyum tuzudur.

İn vitro saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28IU/mg); bunlar arasındaki oran 3,6'dır. Antikoagulan aktiviteye anti-trombin III(ATIII) etkisi aracılık eder ve insanlarda anti-trombotik aktivite sağlanır.

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğubelirlenmiştir.

Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagulasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vaskülerendotelden kan dolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalmabulunmaktadır. Bu faktörlerin enoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisinekatkı sağladıkları bilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTTkontrole göre 1,5-2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Cerrahiyle ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi •

Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan179 hasta hastanede yatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum iletedavi edilmişler ve taburculuk sonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000lU enoksaparin sodyum (n=90) ya da plasebo kullanacak (n=89) şekilde randomizeedilmişlerdir. Uzun süreli profilaksi sırasında DVT insidansı enoksaparin sodyumgrubunda plaseboya göre anlamlı ölçüde daha düşük bulunmuş ve PE bildirilmemiştir.Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

	Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg)günde bir kez SC n(%)	Plasebo günde bir kez SC n (%)
Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar	90 (100)	89 (100)
Total VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
• Total DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
• Proksimal DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı =0,008 #p değeri plaseboya karşı =0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, VTE'si olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262 hastaya başlangıçta hastanede yatış sırasında 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparinsodyum uygulanmış ve bu hastalar taburcu edildikten sonra 3 hafta süreyle günde birkez SC yolla 4.000 IU (40 mg) (n=131) enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131)kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreliprofilaksi sırasında VTE insidansı enoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparinsodyum 21 (%16)'e karşı plasebo 45 (%34,4); p=0,001) hem de proksimal DVT(enoksaparin sodyum 8 (%6,1)'e karşı plasebo 28 (%21,4); p < 0,001) için daha düşükbulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebo grupları arasında majör kanamaaçısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

• Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyumprofilaksisi etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 günsüreyle enoksaparin sodyum tedavisi almışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21gün süreyle enoksaparin sodyum ya da plasebo kullanacak şekilde randomizeedilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31. günler arasında gerçekleştirilmiştir (venöztromboembolizm semptomları gelişirse daha erken). Hastalar üç ay süreyle izlenmiştir.Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasında dört hafta süreli enoksaparinsodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi ilekarşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüdeazaltmıştır. Çift kör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda%12,0 (n=20) ve enoksaparin sodyum grubunda %4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir(p=0,02). Bu farklılık üçüncü ayda devam etmiştir (%13,8'e karşı %5,5 (n=23'e karşı9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlem fazında kanama ya da diğer komplikasyonlaraçısından farklılık belirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi < 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 lU (20mg) SC enoksaparin sodyum, günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyumve plasebo karşılaştırmak amacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışmagerçekleştirilmiştir. Çalışmaya kalp yetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da IV); akutsolunum yetmezliği ya da komplikasyonlu kronik solunum yetmezliği, akutinfeksiyonu, akut romatizmal hastalığı ve en az bir VTE risk faktörü (yaş > 75, kanser,geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığı ya dasolunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 614 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTEinsidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür. Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tablodasunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 2.000 IU(20 mg) günde birkez SC n (%)	Enoksaparin sodyum 4.000 IU(40 mg) gündebir kez SC n (%)	Plasebo n (%)
Akut Hastalık Sırasında Tedavi Edilen TümOlgular	287 (100)	291(100)	288 (100)
Total VTE	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
• Total DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
• Proksimal DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölüm bulunmaktadır*p değeri plaseboya karşı =0,0002

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayısürdürmüştür. Total ve majör kanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda %8,6 ve%1,1, enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg) grubunda %11,7 ve %0,3, veenoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubunda ise %12,6 ve %1,7 olarakbelirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanınkatıldığı çok merkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavigruplarına randomize edilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) gündebir kez SC, (ii) enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da(iii) heparin IV bolus (5,000 IU) ve sonrasında sürekli inüzyon (aPTT 55-85 saniyeolacak şekilde). Tüm hastalara aynı zamanda, enoksaparin sodyum ya da standartheparin tedavisini izleyen ilk 72 saat içerisinde varfarin sodyum tedavisi de başlanmış(protrombin zamanına göre INR 2,0-3,0 olacak şekilde) ve bu tedavi 90 gün süreyledevam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisi minimum 5gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sine ulaşılana kadar sürdürülmüştür.Her iki enoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöz tromboembolizm riskini (DVTve/veya PE) azaltmak açısından standart heparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur.Aşağıdaki tabloda etkililik verileri sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 150 IU/kg(1,5 mg/kg) gündebir kez SC n (%)	Enoksaparin sodyum 100IU/kg (1 mg/kg)günde iki kez SCn (%)	Heparin aPTT'ye göreayarlı IVTerapi n (%)
PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tüm DVThastaları	298 (100)	312(100)	290 (100)
Total VTE (%)	13 (4,4)	9 (2,9)*	12 (4,1)
• Yalnızca DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
• Proksimal DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
• PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = venöz tromboembo *Total VTE için tedavi fari - Heparine karşı günde bir - Heparine karşı 12 saatte b	ik olay (DVT ve/veya PE) darına ilişkin %95 güven aralığı:kez enoksaparin sodyum (-3,0 ila 3,5)ir enoksaparin sodyum (-4,2 ila 1,7).

Majör kanama sıklığı günde bir kez enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) grubunda %1,7, günde iki kez enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) grubunda%1,3 ve heparin grubunda %2,1 olarak belirlenmiştir.

Aktif kanserli hastalarda derin ven trombozu tedavisinin uzatılması ve tekrarmm önlenmesi

Sınırlı sayıda hasta ile yapılan klinik çalışmalarda, 3 ila 6 ay boyunca günde bir veya iki kez enoksaparin verilen hastalarda bildirilen tekrarlayan VTE oranları, varfarin ilekarşılaştırılabilir görünmektedir.

Sınırlı sayıda hasta ile yapılan klinik çalışmalarda, 3 ila 6 ay boyunca günde bir veya iki kez verilen enoksaparin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen tekrarlayan VTEoranları, varfarinli olanlarla karşılaştırılabilir görünmektedir. Gerçek yaşamortamındaki etkinlik, VTE ve diğer trombotik durumları olan hastaların kayıtlı olduğuçok uluslu RIETE kayıt defterinden; semptomatik VTE'si ve aktif kanseri olan 4.451hastadan oluşan bir kohortta değerlendirilmiştir. 3.526 hasta, 6 aya kadar S.C.enoksaparin ve 925 hasta S.C. tinzaparin veya dalteparin almıştır. Enoksaparin iletedavi olan 3.526 hastadan, 891 hasta başlangıçta günde bir kez 1,5 mg/kg ile tedaviedilmiştir ve tedavileri 6 aya kadar uzamıştır, 1.854 hasta başlangıçta günde iki kez 1,0mg/kg doz ile tedavi edilmiştir ve tedavileri 6 aya kadar uzamıştır ve 687 hastabaşlangıçta günde iki kez 1,0 mg/kg, ardından 6 aya kadar uzatılmış tedavi olarakgünde bir kez 1,5 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Doz değişikliğine kadar ortalama tedavisüresi 17 gün ve tedavi süresinin ortanca günü 8. gündür. İki tedavi grubu arasında,VTE nüksetme oranı açısından anlamlı bir fark bulunmamaktadır, enoksaparinönceden belirlenmiş 1,5' lik eşdeğerlik kriterini karşılamıştır (ilgili ortak değişkenleregöre ayarlanmış HR 0,817, %95 GA: 0,499 - 1,336). Majör (ölümcül veya ölümcülolmayan) kanama ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin göreli riskleri açısından iki tedavigrubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Aşağıdakitablolarda ilgili veriler sunulmaktadır.

RIETECAT çalışmasının etkililik ve güvenlilik sonuçları

Sonuç	Enoksaparin n=3.526	Diğer LMWH	Ayarlanmış tehlike oranları/ diğer LMWH[% 95 güven aralığı]
VTE yinelemesi	70 (% 2,0)	23 (% 2,5)	0,817; [ 0,499-1,336]
Majör kanama	111 (% 3,1)	18 (%1,9)	1,522; [ 0,899-2,577]
Majör olmayan kanama	87 (% 2,5)	24 (% 2,6)	0,881; [0,550-1,410]
Toplam ölüm	666 (% 18,9)	157 (% 17,0)	0,974; [ 0,813-1,165]

RIETECAT çalışmasında 6 ayı tamamlayanlar arasında kullanılan tedavi dozu sonuçlarına ilişkin sonuçlar aşağıda verilmiştir:

Tablo: Fark ı dozlara göre 6 aylık tedaviyi tamamlayan hastaların sonuçları

Sonuç N (%)(%95Güvenaralığı) Enoksa parin tüm dozları Enoksaparin tüm dozları AB onaylı DMAH'ler Enoksapa rin OD Enoksa parin BID Enoksap arin BID' dan OD' ye Enoksap arin OD' den BID'a Enoksap arin Birden fazla geçiş N=1.43 2 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=428 VTE' nin tekrarlaması 70 (% 4,9) (% 3,8-% 6,0) 33 (% 7,4) (% 5,0-% 9,9) 22 (% 4,2) (% 2,5- % 5,9) 10 (% 2,5) (% 0,9-% 4,0) 1 (% 7,1) (% 0- %22,6) 4 (% 10,3)(% 0,3-% 20,2) 23 (% 5,4) (% 3,2- %7,5) Majör kanama (ölümcül ve ölümcül olmayan) 111 (% 7,8) (% 6,4-% 9,1) 31 (% 7,0) (% 4,6-% 9,4) 52 (% 9,8) (% 7,3- % 12,4) 21 (% 5,2) (% 3,0-% 7,3) 1 (% 7,1) (% 0- %22,6) 6 (% 15,4)(% 3,5-% 27,2) 18 (% 4,2) (% 2,3- %6,1) Klinik öneme sahip majör 87 (% 6,1) (% 4,8-% 7,3) 26 (% 5,9) (% 3,7-% 8,0) 33 (% 6,2) (% 4,2- % 23 (% 5,7) (% 3,4-% 7,9) 1 (% 7,1) (% 0- %22,6) 4 (% 10,3)(% 0,3-% 20,2) 24 (% 5,6) (% 3,4- %7,8)

olmayan kanamalar			8,3)
Tüm nedenlere bağlı ölümler	666 (% 46,5) (% 43,9- % 49,1)	175 (% 39,4) (% 34,9-% 44,0)	323 (% 61,1) (% 56,9- % 65,2)	146 (% 36,0) (% 31,3- % 40,6)	6 (% 42,9) (% 13,2- % 72,5)	16 (% 41,0) (% 24,9- % 57,2)	157 (% 36,7) (% 32,1-% 41,3)
Ölümcül PE veyakanamayabağlıölüm	48 (% 3,4) (% 2,4-% 4,3)	7 (% 1,6) (% 0,4-% 2,7)	35 (% 6,6) (% 4,5- % 8,7)	5 (% 1,2) (% 0,2-% 2,3)	0 (0%) -	1 (% 2,6) (0% - %7,8)	11 (% 2,6) (% 1,1- %4,1)

*Tüm veriler % 95 güven aralığındadır.

Kararsız angina ve ST-elevasyonsuz miyokard enfarktüsünün tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmaya kararsız anginanın akut fazında olan veya non-Q-dalgalı miyokard enfarktüsü geçiren 3.171 hasta katılmıştır. Bu hastalar asetilsalisilik asit ile birlikte (günde bir kez 100-325 mg) her 12 saatte bir 100 IU/kg (1mg/kg) SC enoksaparin sodyum ya da aPTT'ye göre ayarlanmış IV standart heparinalmışlardır. Hastane tedavisi en az 2 gün ve en fazla 8 gün uygulanmıştır ve tedaviklinik stabilizasyon, revaskülarizasyon, ya da taburculuğa kadar sürdürülmüştür.Hastalar en az 30 gün izlenmiştir. Heparin ile karşılaştırıldığında, enoksaparin sodyumangina pectoris, miyokard enfarktüsü ve ölümden oluşan kombine insidansı anlamlıölçüde azaltmıştır ve 14. gündeki insidans %19,8'den %16,6'ya düşmüştür (göreceliriskte %16,2'lik azalma). Kombine insidanstaki bu azalma 30 gün sonra dakorunmuştur (%23,3'den %19,8'e; göreceli riskte %15 azalma).

Major kanamalarda anlamlı farklılık belirlenememiş, ancak SC enjeksiyon bölgesinde kanama daha sık bulunmuştur.

Akut ST-segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmada fibrinolitik tedaviye uygun olan 20.479 STEMI hastası 48 saat süreyle 3.000 IU'luk (30 mg) tek IV bolus artı 100 IU/kg (1 mg/kg) SCdoz ve ardından her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyum ya daaPTT'ye göre ayarlanmış standart IV heparin kullanacak şekilde randomize edilmiştir.Ayrıca tüm hastalar en az 30 gün süreyle asetilsalisilik asit ile tedavi edilmiştir. Ağırböbrek yetmezliği olanlarda ve > 75 yaşındaki hastalarda enoksaparin sodyum dozuayarlanmıştır. SC enoksaparin sodyum dozları hastaneden çıkış tarihine kadar ya damaksimum sekiz gün süreyle (hangisi önce gerçekleşirse) uygulanmıştır.

4.716 hastaya çift-kör antitrombotik desteği altında perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Böylelikle, enoksaparin sodyum grubundaki hastalarda PCI dahaönceki çalışmalarda belirlenmiş tedavi rejimi kullanılarak enoksaparin sodyumtedavisi sırasında (değişiklik yapılmaksızın) gerçekleştirilmiştir; buna göre son SCuygulama ile balonun şişirilmesi arasındaki süre 8 saatten az ise ek doz verilmemiş,son SC uygulama ile balonun şişirilmesi arasındaki süre 8 saatten uzun ise 30 lU/kgIV bolus (0,3 mg/kg) enoksaparin sodyum verilmiştir.

Standart heparin ile karşılaştırıldığında enoksaparin sodyum primer sonlanım noktasını (randomizasyonu izleyen 30 gün içerisinde yineleyen miyokard enfarktüsü ya daherhangi bir sebebe bağlı ölüm) anlamlı ölçüde azaltmıştır: enoksaparin sodyumgrubunda %9,9, standart heparin grubunda %12 (göreceli riskte %17 azalma; p <0,001).

Etkililikle ilgili sonuçların bazılarında enoksaparin sodyumun sağladığı yararlar 48. saatte ortaya çıkmaya başlamış ve 48. saatte standart heparin ile karşılaştırıldığındayineleyen miyokard enfarktüsü için göreceli riskte %35 azalma belirlenmiştir (p <0,001).

Yaş, cinsiyet, enfarktüsün yerleşimi, diyabet öyküsü, geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tipi ve çalışma ilacıyla tedaviye kadar geçen süreyegöre tanımlanan başlıca alt-gruplarda enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktasıüzerinde tutarlı yarar sağladığı belirlenmiştir.

Randomizasyondan sonraki 30 gün içerisinde perkutanöz koroner girişim uygulanan hastalarda (göreceli riskte %23 azalma) ya da medikal olarak tedavi edilen hastalarda(göreceli riskte %15 azalma, etkileşim için p=0,27) enoksaparin sodyumun standartheparine göre anlamlı tedavi yararı sağladığı görülmüştür.

Ölüm, yineleyen miyokard enfarktüsü ya da intrakraniyal yarardan oluşan 30 günlük bileşik sonlanım noktasına bakıldığında (net klinik yararı yansıtır) bu oranınenoksaparin sodyum grubunda (%10,1) heparin grubuna göre (%12,2) anlamlı ölçüdedaha düşük olduğu (p < 0,0001) ve enoksaparin sodyum lehine göreceli riskte %17azalma gerçekleştiği görülmüştür.

30. gündeki major kanama insidansı da enoksaparin sodyum grubunda (%2,1) heparin grubuna (%1,4) göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p < 0,0001). Enoksaparin sodyumgrubunda (%0,5) gastrointestinal kanama insidansı heparin grubuna göre (%0,1) dahayüksek bulunmuş, buna karşılık intrakraniyal kanama insidansının her iki grupta dabenzer olduğu saptanmıştır (enoksaparin sodyum ile %0,8 ve heparin ile %0,7).

Enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde ilk 30 günde gösterdiği yararlı etki, 12 aylık izlem döneminde de korunmuştur.

Hepatik yetmezlik

Sirotik hastalarda (Child-Pugh sınıfı B-C) 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum kullanımına ilişkin literatür verilerine dayanarak, enoksaparin sodyumun portal ventrombozunu önlemekte etkili ve güvenli olduğu görülmektedir. Ancak literatürçalışmalarının bazı kısıtlı yönleri olabileceği unutulmamalıdır. Hepatik yetmezliğiolan hastalarda kanama potansiyeli arttığından, enoksaparin sodyum bu hastalardadikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) ve sirotik hastalarda (Child Pugh sınıfı A, Bya da C) resmi nitelikte doz bulma çalışması düzenlenmemiştir.

5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esasolarak plazma anti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIaaktivitesine göre araştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, validasyonu yapılmış amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparin sodyumun mutlak biyoyararlanımı % 100'e yakındır.

Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 2.000 IU, 4.000 IU, 100 IU/kg ve 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kgve 1,5 mg/kg) dozlarının tek subkütan uygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0,2,0,4, 1,0 ve 1,3 anti-Xa IU/mL'ye ulaşmaktadır.

3.000 IU (30 mg) dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1,16 IU/mL'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) vesabit durum düzeylerinin %88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır.Sabit duruma tedavinin ikinci gününde ulaşılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4.000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasınakıyasla yaklaşık %15 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2.gün ulaşılmaktadır. Günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanansubkütan uygulanmasını takiben sabit duruma 3. gün ile 4. gün arasında ulaşılmaktaolup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık %65 daha yüksek bir ortalama maruz kalmaoranı ve sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/mL'lik ortalama pik ve taban düzeylerisaptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür.

Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SC uygulamalardan sonra birikim görülmez.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütanuygulamadan yaklaşık 3-4 saat sonra gözlenmekte ve günde iki kez 100 IU/kg (1mg/kg) ve günde bir kez 150 IU/kg'ın (1,5 mg/kg) tekrarlanan uygulanmasını takibensırasıyla 0,13 IU/mL ve 0,19 IU/mL'ye ulaşmaktadır.

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmine bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türleremetabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klirensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik IV infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klirensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klirensi uygulanan dozun yaklaşık %10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun %40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylerekıyasla farklılık göstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birliktedüştüğünden, yaşlı hastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir(Bkz. Bölüm 4.4: Yaşlılarda Hemoraj; Bölüm 4.2: Yaşlılar; Bölüm 5.2: Böbrekyetmezliği).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatikyetmezliğin şiddetindeki artış (Child-Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasındailişki saptanmıştır. Bu azalmanın ana sebebi, hepatik yetmezlikli hastalarda ATIIIsentezindeki azalmaya bağlı olarak ATIII düzeylerinin de azalmasıdır.

Böbrek Yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyumklirensinin azaldığını göstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan (EAA) ile ifadeedilen anti-Xa maruz kalma, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg)dozlarından sonra hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 ml/dakika) ve ortaderecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 ml/dakika) olan hastalarda küçükbir artış göstermektedir. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika)olan hastalarda ise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU(40 mg) dozlarından sonra ortalama %65 oranında anlamlı bir artış göstermektedir(Bkz. Bölüm 4.4: Böbrek Yetmezliği”; Bölüm 4.2: Böbrek Yetmezliği”).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti-Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde(BMI 30-48 kg/m²) obez olmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Emax(maksimum anti-Xa aktivitesi) artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan dozuygulamasıyla daha düşük bir kiloya göre ayarlanmış klirens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 4.000 lU (40 mg) dozu takiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerlekarşılaştırıldığında düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) %52 ve düşük kilolu erkeklerde(<57 kg) %27 daha yüksek olduğu saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4: Düşük Kilo).

Hemodiyaliz:

25 IU, 50 IU ya da 100 IU/kg'lık tek IV dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mg/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzerbulunmuş, ancak EAA değerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eşzamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileri mutasyon testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde herhangi bir mutajenik aktivite göstermemiştir. Ayrıca in vitro insanlenfosit kromozomal hasar testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomal hasar testindeklastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir.Gebe sıçan ve tavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadarherhangi bir teratojenik etki veya fetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık sübkutan toksisite araştırmalarında hemde 10 mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalıksubkütan ve intravenöz toksisite araştırmalarında hiçbir yan etki bulgusunarastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

İntravenöz (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi .,9) ile güvenle uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Buzdolabında saklamayınız ve dondurmayınız.

Önceden doldurulmuş enjektörler tek kullanımlıktır; kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bölünebilir şeffaf PVC saşede, iğnesi klorobutil elastomer tıpa ile kapatılmış, kırmızı plastik pistonlu, 1 ml hazneli TipI cam tek kullanımlık 0,8 ml çözelti içeren 2 adetenjektör.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Pozoloji ve uygulama şekli için Bkz. Bölüm 4.2.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23

Bağcılar /İSTANBUL

Tel.: 0212 410 39 50 Fax.: 0212 447 61 64

8. RUHSAT NUMARASI

241/24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.03.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ