3.FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti.

Renksiz ila hafif sarı arası renkte çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik endikasyonlar

HEMLIBRA, faktör VIII inhibitörlü ya da inhibitörsüz hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında rutin profilakside endikedir.

HEMLIBRA, tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Başka bir biyolojik tıbbi ürünle değiştirilmesi, reçeteyi yazan hekimin onayını gerektirmektedir.

Tedavi, hemofili ve/veya kanama bozukluklarının tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde başlatılmalıdır.

Bypass ajanlarıyla (örneğin, aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ve aktive rekombinant insan FVII (rFVIIa)) tedavi (rutin profilaksi dahil), HEMLIBRA tedavisibaşlatılmadan önceki gün durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Faktör VIII (FVIII) profılaksisine HEMLIBRA tedavisinin ilk 7 gününde devam edilebilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, subkutan enjeksiyon yolu ile; ilk 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg (yükleme dozu) ve bunu takiben 5. haftadan itibaren idame dozu olarak haftada 1 kez 1,5mg/kg, 2 haftada 1 kez 3 mg/kg veya 4 haftada 1 kez 6 mg/kg'dır ve tüm dozlar subkutanenjeksiyon olarak verilir.

Yükleme dozu, idame dozundan bağımsız olarak aynıdır.

Hasta uyumunu artırmak adına; idame doz rejimi, hekim ve hasta/hasta bakımını üstlenen kişinin tercihine göre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

Hasta dozu (mg cinsinden) ve hacmi (mL cinsinden) aşağıdaki şekilde hesaplanmalıdır:

• İlk 4 hafta boyunca haftada 1 kez yükleme dozu (3 mg/kg):

Hasta vücut ağırlığı (kg) x doz (3 mg/kg) = uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg)

• Sonrasında idame dozu olarak 5. haftadan itibaren haftada 1 kez 1,5 mg/kg, 2 haftada1 kez 3 mg/kg veya 4 haftada bir kez 6 mg/kg:

Hasta vücut ağırlığı (kg) x doz (1,5, 3 veya 6 mg/kg) = uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg)

Subkutan olarak enjekte edilecek toplam HEMLIBRA hacmi aşağıdaki şekilde hesaplanır: Uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg) ^ flakon konsantrasyonu (mg/mL) = enjekteedilecek toplam HEMLIBRA hacmi (mL).

Uygulanacak toplam hacim hazırlanırken farklı HEMLIBRA konsantrasyonları (30 mg/mL ve 150 mg/mL) aynı enjektörde birleştirilmemelidir.

Enjeksiyon başına 2 mL'nin üzerinde hacim uygulanmamalıdır.

Örnekler:

Hastanın vücut ağırlığı 16 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi haftada 1 kez 1,5 mg/kg:

• Yükleme dozu (ilk 4 hafta) örneği: 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg, yükleme dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 48 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 48 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 0,32 mL, enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

• İdame dozu (5. haftadan itibaren) örneği: 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg, idame dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 24 mg, 30 mg/mL'ye bölünür:24 mg emicizumab ^ 30 mg/mL = 0,8 mL, enjekte edilecek 30 mg/mL HEMLIBRAkonsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

Hastanın vücut ağırlığı 40 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi 2 haftada bir kez 3 mg/kg:

• Yükleme dozu (ilk 4 hafta) örneği: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg, yükleme dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 120 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 120 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 0,8 mL, enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

• İdame dozu (5. haftadan itibaren) örneği: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg idame dozu için gerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 120 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 120 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 0,8 mL, enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

Hastanın vücut ağırlığı 60 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi 4 haftada 1 kez 6 mg/kg:

• Yükleme dozu (ilk 4 hafta) örneği: 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg, yükleme dozu içingerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 180 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 180 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 1,2 mL, enjekte edilecek 150 mg/mLHEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

• İdame dozu (5. haftadan itibaren) örneği: 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg, idame dozu için gerekli emicizumab miktarı.

• Uygulanacak hacmi hesaplamak üzere hesaplanmış doz 360 mg, 150 mg/mL'yebölünür: 360 mg emicizumab ^ 150 mg/mL = 2,4 mL, 4 haftada bir enjekte edilecek150 mg/mL HEMLIBRA konsantrasyonu.

• Mevcut flakon yitiliklerinden uygun dozaj ve hacim seçilir.

Tedavi süresi:

HEMLIBRA'nın uzun süreli profilaktik tedavi olarak kullanılması amaçlanmaktadır.

Tedavi sırasında dozaj ayarlamaları:

HEMLIBRA için dozaj ayarlamaları önerilmemektedir.

Geciktirilen ya da kaçırılan dozlar:

Eğer hasta planlanmış olan bir subkutan HEMLIBRA enjeksiyonunu kaçırırsa; hastaya, kaçırılan dozu bir sonraki dozun yapılacağı günden önce mümkün olan en kısa sürede almasıtalimatı verilmelidir. Hasta; daha sonra, olağan planlanmış doz uygulaması gününde birsonraki dozu uygulamalıdır. Hasta, kaçırılmış bir dozu telafi etmek için aynı günde iki dozuygulamamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda

HEMLIBRA kullanımı hakkında veriler sınırlıdır. Şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımı çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). 1 yaş altındaki hastalara ait veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

> 65 yaşındaki hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). 77 yaş üzeri hastalara ait veri mevcut değildir.

Perioperatif kontrol

Cerrahi uygulamalarda HEMLIBRA'nın güvenliliği veetkililiği resmi olarak

değerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalardaki hastalara cerrahi uygulamalar HEMLIBRA profilaksisi kesilmeden yapılmıştır.

Perioperatif dönemde bypass ajanları (örneğin, aPCC ve rFVIIa) gerekiyorsa, lütfen Bölüm 4.4'te bypass ajanları kullanımına ilişkin doz uygulama kılavuzunu inceleyiniz. Perioperatifdönemde FVIII kullanımı gerekli ise, lütfen Bölüm 4.5'i inceleyiniz.

Altta yatan hemostatik aktivitesinin takibi yapılan bir hasta için, Bölüm 4.4'teki HEMLIBRA'dan etkilenmeyen laboratuvar testlerini inceleyiniz.

Immun tolerans indüksiyonu (ITI)

Devam eden immun tolerans indüksiyonu alan hastalarda HEMLIBRA'nın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Uygulama yöntemi

HEMLIBRA, yalnızca subkutan kullanım içindir. HEMLIBRA, uygun aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Enjeksiyon, tavsiye edilen enjeksiyon bölgeleriyle sınırlandırılmalıdır: karın, üst dış kollar ve uyluklar (bkz. Bölüm 5.2).

Üst dış kola subkutan HEMLIBRA enjeksiyonu, hastaya bakım veren kişi ya da sağlık profesyoneli tarafından yapılmalıdır.

Enjeksiyon yerinin değiştirilmesi, enjeksiyon yerindeki reaksiyonları önlemeye veya azaltmaya yardımcı olabilir (bkz. Bölüm 4.8). HEMLIBRA subkutan enjeksiyonu; cildinkırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere ya da ben veya yaraların bulunduğualanlara uygulanmamalıdır.

HEMLIBRA ile tedavi sırasında, subkutan yoldan uygulanan diğer tıbbi ürünler tercihen farklı anatomik bölgelere enjekte edilmelidir.

Hasta ve/veya bakım veren tarafından uygulama

HEMLIBRA, bir sağlık profesyonelinin rehberliğinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Hekim uygun olduğunu düşünürse, subkutan enjeksiyon tekniği ile ilgili uygun eğitimdensonra, hasta HEMLIBRA'yı kendi kendine enjekte edebilir veya hastanın bakım vereniHEMLIBRA'yı uygulayabilir.

Hekim ve bakım veren, çocuk hastaların kendi kendine HEMLIBRA enjeksiyonu yapmasının uygun olup olmadığını belirlemelidir. Bununla birlikte, kendi kendine uygulama 7 yaşınaltındaki çocuklar için önerilmez.

HEMLIBRA uygulamasıyla ilgili kapsamlı talimatlar için Bölüm 6.6 ve hasta kullanma talimatına bakınız.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik:

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası net olarak kaydedilmelidir.

HEMLIBRA ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı trombotik mikroanjiyopati:

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süreyle ortalamada >100U/kg/24 saat kümülatif miktarda aktive protrombin komplekskonsantresi (aPCC) uygulandığı durumda trombotik mikroanjiopati (TMA) vakalarıbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TMA olaylarına yönelik tedavi, plazmaferez veyahemodiyaliz ile birlikte ya da tek başına destekleyici tedavi uygulanmasını kapsamıştır.HEMLIBRA tedavisine ara verilmesinin ve aPCC'nin kesilmesinin ardından bir haftaiçerisinde TMA'nın iyileştiği görülmüştür. Bu hızlı klinik iyileşme, atipik hemolitik üremiksendrom ve trombotik trombositopenik purpura gibi klasik TMA'larda gözlemlenen olağanklinik seyirden farklıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta, TMA'nın düzelmesini takibenHEMLIBRA'ya yeniden başlamış ve tedavisi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalara aPCC uygulanırken TMA gelişimi açısından hastaların izlenmesi gereklidir. Hekim, TMA ile tutarlı klinik semptomların ve/veyalaboratuvar bulgularının gözlenmesi durumunda aPCC'yi acilen kesmeli, HEMLIBRAtedavisine ara vermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimlerve hastalar/bakım verenler, TMA'nın tamamen iyileşmesinin ardından HEMLIBRAprofilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini vaka bazında değerlendirmelidir.HEMLIBRA profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanın endike olduğudurumda, bypass edici ajanların kullanımına yönelik aşağıda bulunan doz uygulamasıkılavuzuna bakınız.

Yüksek TMA riski (örneğin, TMA geçmişi veya ailesel TMA geçmişi) olan veya TMA gelişimi açısından risk faktörü bulunduğu bilinen eş zamanlı ilaç (örneğin; siklosporin, kinin,takrolimus) kullanan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

HEMLIBRA ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı tromboembolizm:

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süre ortalamada >100U/kg/24 saat kümülatif miktarda aktive protrombin kompleksikonsantresi (aPCC) uygulandığında ciddi trombotik olayların ortaya çıktığı bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Hiçbir vaka antikoagülan tedavisini gerektirmemiştir. aPCC'nin bırakılmasıve HEMLIBRA tedavisinin kesilmesini takiben, iyileşme veya düzelme kanıtı bir ay içindegörülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta trombotik olayın düzelmesini takibenHEMLIBRA'ya yeniden başlamış ve tedavi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür.

HEMLIBRA profilaksisi alırken aPCC uygulanan hastalar tromboemboli gelişimi açısından izlenmelidir. Hekim; trombotik olaylarla tutarlı klinik semptomlar, görüntüleme ve/veyalaboratuvar bulguları ortaya çıkarsa aPCC'yi acilen kesmeli, HEMLIBRA tedavisine aravermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimler vehastalar/bakım verenler, trombotik olayların ortadan kalkmasını takiben HEMLIBRAprofilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini vaka bazında değerlendirmelidir.HEMLIBRA profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanının endike olduğudurumda, bypass edici ajanların kullanımına yönelik aşağıda bulunan doz uygulamasıkılavuzuna bakınız.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda bypass edici ajanların kullanımı ile ilgili kılavuz:

Bypass edici ajanlarla tedavi, HEMLIBRA tedavisi başlatılmadan önceki gün kesilmelidir.

Hekimler, HEMLIBRA profilaksisi uygulanırken kullanılması gerektiği durumlarda, tüm hastaları ve/veya bakım verenleri, bypass edici ajanların kesin dozları ve uygulama sıklıklarıhakkında bilgilendirmelidir.

HEMLIBRA, hastaların koagülasyon potansiyelini artırır. Bu nedenle, gerekli bypass edici ajan dozu HEMLIBRA profilaksisinin uygulanmadığı duruma göre daha düşük olabilir.Bypass edici ajanlar ile yapılan tedavinin dozu ve süresi; kanamanın konumuna, derecesineve hastanın klinik durumuna bağlı olacaktır. Başka bir tedavi seçeneği/alternatifi olduğusürece aPCC kullanımından kaçınılmalıdır. HEMLIBRA profilaksisi alan bir hastada aPCCkullanımı endikeyse, başlangıç dozu 50 U/kg'ı geçmemeli ve (böbrek fonksiyonlarınınizlenmesi, trombosit testi ve tromboz değerlendirmesini içeren fakat bunlarla sınırlı olmayan)laboratuvar izlemesi önerilmektedir. Kanama aPCC'nin 50 U/kg'a kadar olan başlangıç dozuile kontrol edilemezse, tıbbi yönlendirme veya gözetim altında, TMA veya tromboembolizmteşhisi için laboratuvar izlemesi ve dozun tekrarlanmasından önce kanama kontrolü de gözönünde bulundurularak ek aPCC dozları uygulanmalıdır. Toplam aPCC dozu, tedavinin ilk24 saatinde 100 U/kg'ı geçmemelidir. Tedaviyi uygulayan hekim ilk 24 saat içinde 100U/kg'u aşan aPCC tedavisi düşünüyorsa, TMA ve tromboembolizm riskinin kanama riskinekarşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekir.

Klinik çalışmalarda, HEMLIBRA profilaksisi uygulanan hastalarda tek başına aktive rekombinant FVII (rFVIIa) kullanımı ile TMA ya da trombotik olay vakaları gözlenmemiştir.

Bypass edici ajanlara ilişkin doz uygulama kılavuzu, HEMLIBRA profilaksisinin bırakılmasından sonra en az 6 ay boyunca takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, emicizumab konsantrasyonunun azalmasına ve etkililik kaybına yol açan nötralize edici anti-emicizumab antikorlarının gelişimi nadiren gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8ve 5.1). Klinik etkililik kaybı belirtileri olan hastalar (örneğin, ani kanama olaylarında artış),etiyolojiyi belirlemek için derhal değerlendirilmeli ve nötralize edici anti-emicizumabantikorlarından şüpheleniliyorsa diğer terapötik seçenekler düşünülmelidir.

Emicizumabın koagülasyon testlerine etkisi

Emicizumab, eksik olan aktive faktör VlII'in (FVIIIa) tenaz kofaktörü aktivitesini yerine koyar. İntrinsik pıhtılaşma temelli koagülasyon laboratuvar testleri, aktive edilmiş pıhtılaşmazamanı (ACT) ve aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (örneğin, aPTT) dahil,trombin yoluyla FVIII'in FVIIIa'ya aktive edilmesi için gerekli zaman dahil olmak üzeretoplam pıhtılaşma süresini ölçer. Bu tip intrinsik yolağa dayalı testler, trombin ileaktivasyonu gerekmeyen emicizumab ile aşırı derecede kısalmış pıhtılaşma süreleriverecektir. Aşırı kısalmış intrinsik pıhtılaşma süresi, tek aşamalı FVIII aktivite tayini gibiaPTT'ye dayanan tek faktörlü tayinlerin tümünü bozacaktır (bkz. Bölüm 4.4, Tablo 1).Bununla birlikte, kromojenik veya immüno temelli yöntemleri kullanan tek faktörlü analizleremicizumabdan etkilenmez ve aşağıda tarif edildiği gibi FVIII kromojenik aktivite tayinleriiçin özel hususlar ile birlikte tedavi esnasında koagülasyon parametrelerini izlemek içinkullanılabilir.

Kromojenik FVIII aktivite testleri, insan veya sığır koagülasyon proteinleri ile birlikte üretilebilir. İnsan koagülasyon faktörlerini içeren tayinler emicizumaba duyarlıdır, ancakemicizumabın klinik hemostatik potansiyelini olduğundan daha yüksek gösterebilir. Bunakarşılık, sığır koagülasyon faktörleri içeren tayinler emicizumaba duyarlı değildir (aktiviteölçülmez) ve endojen ya da infüze FVIII aktivitesinin izlenmesi ya da anti-FVIIIinhibitörlerinin ölçülmesi için kullanılabilir.

Emicizumab, FVIII'e karşı gelişen inhibitörlerin varlığında aktif kalmaktadır ve bu nedenle FVIII'in fonksiyonel inhibisyon tayini için kullanılan pıhtılaşma bazlı Bethesda analizlerindeyanlış negatif bir sonuç verecektir. Bunun yerine, emicizumaba duyarsız olan sığır temelli birkromojenik FVIII tayini uygulanan bir kromojenik Bethesda tayini kullanılabilir.

Bu iki farmakodinamik belirteç emicizumabın

in vivo

gerçek hemostatik etkisini yansıtmaz (aPTT aşırı kısalır ve bildirilen FVIII aktivitesi olduğundan fazla hesaplanabilir), ancakemicizumabın prokoagülan etkisine ilişkin göreceli bir gösterge sağlar.

Özetle, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastalarda intrinsik yolak pıhtılaşma bazlı laboratuvar testi bulguları aktivitesinin izlenmesi, faktör replasmanı veya anti-koagülasyon için dozuygulama tayini veya FVIII inhibitörleri titrelerinin ölçülmesinde kullanılmamalıdır. İntrinsikpıhtılaşma bazlı laboratuvar testleri kullanılırsa, bulgularının yanlış yorumlanması kanamaepizotları yaşayan hastaların yetersiz tedavisine yol açabileceğinden ve bu da potansiyelolarak şiddetli veya hayati risk taşıyan kanamalarla sonuçlanabileceğinden, dikkatedilmelidir.

Emicizumabdan etkilenen ve etkilenmeyen laboratuvar testleri aşağıdaki Tablo 1'de gösterilmektedir. Uzun yarılanma ömründen dolayı, koagülasyon analizleri üzerindeki buetkiler son dozu takiben 6 aya kadar sürebilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 1: Emicizumabdan etkilenen ve etkilenmeyen koagülasyon test sonuçları

'FVIII kromojenik aktivite tayinleri ile ilgili önemli değerlendirmeler için bkz. Bölüm 4.4.

Pediyatrik popülasyon

<1 yaşındaki çocuklarda veri yoktur. Yenidoğanlar ve bebeklerde gelişmekte olan hemostatik sistem dinamik ve değişkendir ve bu hastalarda göreceli prokoagülan ve antikoagülanproteinleri konsantrasyonları, potansiyel tromboz riski (örneğin, santral venöz kateterleilişkili tromboz) dahil yarar-risk değerlendirmesi yapılırken dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Emicizumab ile yeterli ya da iyi kontrollü ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Klinik deneyim, emicizumab ve aPCC arasında bir ilaç etkileşimi olduğuna işaret etmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Klinik öncesi deneylere dayalı olarak, emicizumab ile rFVIIa veya FVIII için bir hiperkoagülabilite olasılığı mevcuttur. Emicizumab koagülasyon potansiyelini arttırmaktadır;bu nedenle, hemostaza erişmek için gerekli rFVIIa veya FVIII dozu HEMLIBRA profilaksisikullanılmadığı zamana göre daha düşük olabilir.

Trombotik komplikasyon durumlarında hekim klinik endikasyonuna göre rFVIIa veya FVIII kullanımını kesmeyi ve HEMLIBRA profilaksisine ara vermeyi değerlendirmelidir.Tedavinin daha ileri yönetimi için bireysel klinik duruma göre çözüm üretilmelidir.

• Doz ayarlanması yapılırken diğer ilaçların yarı ömrü düşünülmelidir; özellikle emicizumab kullanımının kesilmesi durumunda hemen etki görülmeyebilir.

• FVIII kromojenik testlerinin kullanılması koagülasyon faktörlerinin uygulanmasınıyönlendirebilir ve trombofilik özelliklerin test edilmesi de düşünülebilir.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda anti-fibrinolitiklerin aPCC veya rFVIIa ile birlikte kullanımına dair tecrübe sınırlıdır, ancak emicizumab alan hastalarda sistemik anti-fibrinolitiklerin aPCC veya rFVIIa ile birlikte kullanımında trombotik olayların gelişmeihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Listelenmiş etkileşimler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HEMLIBRA kullanmakta olan ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, HEMLIBRA tedavisi süresince ve tedavinin kesilmesini takiben en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrolyöntemleri kullanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HEMLIBRA, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda emicizumab kullanımı ile ilgili herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır. HEMLIBRA ile hayvanlarda üreme çalışmaları yapılmamıştır.HEMLIBRA'nın gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verip vermeyeceği veya üremekapasitesini etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. HEMLIBRA, hamilelik sırasında vedoğumdan sonra tromboz riskinin arttığı ve çeşitli gebelik komplikasyonlarının artanDissemine İntravasküler Koagülasyon (DIC) riski ile ilişkili olduğu göz önüne alınarak,yalnızca anneye yönelik potansiyel yararın fetusa yönelik potansiyel riskten daha fazla olmasıdurumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emicizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emicizumabın süt üretimi üzerindeki etkisi ya da anne sütündeki varlığı ile ilgili çalışma yürütülmemiştir. İnsanIgG'nin insan sütünde bulunduğu bilinmektedir. Bebek için emzirmenin faydası ve kadın içintedavinin faydası göz önüne alınarak emzirmeyi bırakma veya HEMLIBRA'yıbırakma/kullanmama kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda fertilite verileri mevcut değildir. Dolayısıyla,emicizumabın erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HEMLIBRA'nın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi bulunmamaktadır veya ihmal edilecek kadar azdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

HEMLİBRA'nın genel güvenlilik profili, klinik araştırmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verilere dayanmaktadır. HEMLIBRA ile gerçekleştirilen klinikçalışmalardan bildirilen en ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) kavernöz sinüs trombozu(CST) ve deri nekrozu ile eş zamanlı olarak gerçekleşen yüzeyel ven trombozu dahil olmaküzere trombotik olaylar ve trombotik mikroanjiyopatidir (TMA) (bkz. aşağıdaki kısım veBölüm 4.4).

En az bir doz HEMLIBRA ile tedavi edilmiş hastaların >%10'unda bildirilen en yaygın AİR'ler enjeksiyon yeri reaksiyonları (%19,4), artralji (%14,2) ve baş ağrısı (%14) olmuştur.

HEMLIBRA profilaksisi uygulanan klinik çalışmalarda toplamda üç hasta (%0,7) AİR'ler nedeniyle tedaviden çekilmiştir ve bunlar TMA, yüzeyel tromboflebit ile eş zamanlı derinekrozu ve baş ağrısı olmuştur.

Advers ilaç reaksiyonlarının tablolu listesi

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verileri ve toplam 444 hemofili A hastasının rutin profilaksi olarak en az bir HEMLIBRAdozu aldığı beş faz III klinik çalışmanın (yetişkin ve ergen çalışmaları [BH29884 - HAVEN1, BH30071 - HAVEN 3 ve BO39182 - HAVEN 4], tüm yaş gruplarında yapılan bir çalışma[BO41423 - HAVEN 6] ve bir pediyatrik çalışma BH29992 - HAVEN 2) birleştirilmişverilerini temel alır (bkz. Bölüm 5.1). Klinik araştırma katılımcılarından 307 hasta (%69,1)yetişkin (ikisi kadın), 61 hasta (%13,7) ergen (>12 ila <18 yaş), 71 hasta (%16) çocuk (>2 ila< 12 yaş) ve 5 hasta (%1,1) bebektir (1 ay ila <2 yaş). Çalışmalar arasında medyan maruziyetsüresi 32 hafta olmuştur (aralık: 0,1 ila 94,3 hafta).

Faz III klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen AİR'ler, MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir (Tablo 2). Her bir AİR için ilgili sıklık kategorileriaşağıdaki sınıflandırmayı temel almaktadır:

Çok yaygın (< 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut verilere dayalı olaraktahmin edilemiyor).

Tablo 2: HEMLIBRA ile yapılan havuzlanmış HAVEN klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının özeti

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar (tercih edilen terim, MedDRA)	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombotik mikroanjiyopati	Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok yaygın
Vasküler hastalıklar	Yüzeyel tromboflebit	Yaygın olmayan

	Kavernöz sinüs trombozua	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	İshal	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Deri nekrozu	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem	Yaygın olmayan
	Ürtiker	Yaygın
	Döküntü	Yaygın
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji	Çok yaygın
	Miyalji	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Enjeksiyon yeri reaksiyonu	Çok yaygın
	Ateş	Yaygın
	Terapötik yanıt azalmasıb	Yaygın olmayan

^aVasküler hastalıklar kavernöz sinüs trombozu için ikincil sistem organ sınıfıdır. ^bEmicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla birlikte anti-emicizumab antikorlarınınnötralize edilmesiyle ani kanamada bir artış olarak ortaya çıkan etkililik kaybı (terapötik yanıtazalması) bildirilmiştir (bkz. “Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı”, Bölüm 4.4 ve5.1).

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Trombotik mikroanjiyopati:

Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında trombotik mikroanjiyopati (TMA) olayları, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında (3/444) ve en az bir doz aPCCalmış hastaların %9,7'sinde (3/31) bildirilmiştir. Her üç TMA da 24 saat veya daha uzunsüre ortalamada >100 U/Kg/24 saat kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydanagelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi veADAMTS13 aktivitesinde şiddetli eksiklik olmaksızın akut böbrek hasarı göstermiştir. Birhasta, TMA olayının düzelmesini takiben HEMLIBRA kullanımına TMA tekrarlanmadandevam etmiştir.

Trombotik olaylar:

Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında ciddi trombotik olaylar, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında (2/444) ve en az bir aPCC dozu almış hastaların %6,5'inde(2/31) bildirilmiştir. Her iki ciddi trombotik olay da 24 saat veya daha uzun süre ortalamada>100 U/Kg/24 saat kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir. Bir hasta,trombotik olayın düzelmesini takiben HEMLIBRA kullanımına trombotik olay tekrarlamadandevam etmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pivotal klinik çalışmalarda HEMLIBRA ve aPCC tedavisi arasındaki etkileşimin karakterizasyonu:

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda 82 aPCC tedavisi* uygulanmış olup, bunların sekizinde (%10) 24 saat veya daha uzun süre ortalamada >100 U/Kg/24 saat kümülatifmiktarda aPCC uygulanmıştır. Bu sekiz örneğin ikisi trombotik olaylar ve üçü TMA ileilişkili olmuştur (Tablo 3). Geri kalan aPCC tedavileri ile ilişkili bir TMA veya trombotikolay söz konusu olmamıştır. Tüm aPCC tedavilerinden %68'i <100 U/kg'lık tek birinfüzyondan ibaret olmuştur.

Tablo 3: Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında aPCC tedavisinin* karakterizasyonu

aPCC tedavisinin süresi 24 saatte ortalama kümülatif aPCC miktarı (U/kg/24 saat) <50 50-100 >100 <24 saat 9 47 13 24-48 saat 0 3 1b >48 saat 1 1 7a,a,a,b

Herhangi bir sebeple tedaviye 36 saat ara verilinceye kadar bir hasta tarafından alınan aPCC dozlarınm tümü aPCC tedavisi olayı olarak tanımlanır. HEMLIBRA tedavisinin ilk 7 günü iletedavinin kesilmesi sonrasındaki 30 gün içinde meydana gelen olaylar dışında aPCCtedavisindeki tüm olaylar dahil edilmiştir.^aTrombotik mikroanjiyopati^bTrombotik olay

Enjeksiyon yeri reaksiyonları:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları (EYR'ler) havuzlanmış faz III klinik çalışmalarda çok yaygın (%19,4) olarak bildirilmiştir. HEMLIBRA klinik çalışmalarında gözlenen tüm EYR'ler ciddiolmayan olaylar olarak bildirilmiştir ve hafif ila orta şiddette olmuştur. EYR'lerin %94,9'utedavi uygulanmadan ortadan kalkmıştır. En yaygın şekilde bildirilen EYR semptomlarıenjeksiyon yerinde kızarıklık (%10,6), enjeksiyon yerinde ağrı (%4,1), enjeksiyon yerindekaşıntı (pruritus) (%2,9) ve enjeksiyon yerinde şişme (%2,7) olmuştur.

İmmünojenisite:

HEMLIBRA ile yapılan havuzlanmış Faz III klinik çalışmalarda, emicizumab konsantrasyonunun azalmasıyla ilişkili nötralize edici anti-emicizumab antikorlarınıngelişimi yaygın değildir (bkz. Bölüm 5.1). Emicizumab konsantrasyonunun azalmasıylanötralize edici anti-emicizumab antikorları geliştiren bir hasta, beş haftalık tedaviden sonra(ara kanama olarak kendini gösteren) etkililik kaybı yaşamıştır ve daha sonra HEMLIBRAtedavisini bırakmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Araştırılan pediyatrik popülasyon; 5'i (%3,6) bebek (1 ay ila 2 yaş altı), 71'i (%51,8) çocuk (2 yaş sonrası ila 12 yaş altı) ve 61'i (%44,5) ergen (12 yaş ila 18 yaş altı) olan toplamda 137hastadan oluşur.

HEMLIBRA'nın güvenlilik profili bebekler, çocuklar, ergenler ve yetişkinler arasında genel olarak tutarlı bulunmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

HEMLIBRA doz aşımı ile ilgili deneyim kısıtlıdır.

Semptomlar

Kazara doz aşımı hiperkoagülabiliteye yol açabilir.

Tedavi

Kazara doz aşımının olduğu hastalar acilen hekimleriyle iletişime geçmeli ve yakından izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, Vitamin K ve diğer hemostatikler, diğer sistemik

hemostatikler

ATC kodu: B02BX06

Etki mekanizması

Emicizumab, bispesifik antikor yapısı immünoglobülin G4 (IgG4) antikorudur.

Emicizumab, etkili hemostaz için gerekli olan eksik aktive faktör VIII'in fonksiyonunun yerine konması için aktive faktör IX ve faktör X'u birleştirir.-

Emicizumabın FVIII ile yapısal ilişkisi veya sekans homolojisi yoktur ve bu haliyle FVIII'e karşı direkt antikor gelişimini indüklemez ya da artırmaz.

Farmakodinamik:

HEMLIBRA ile profilaksi tedavisi aPTT'yi kısaltır ve testlerde bildirilen FVIII aktivitesini (insan koagülasyon faktörü temelli kromojenik tayin yöntemleri kullanılarak) artırır. Bu ikifarmakodinamik belirteç emicizumabın gerçek

in vivo

hemostatik etkisini yansıtmamaktadır(aPTT aşırı derecede kısalmıştır ve bildirilen FVIII aktivitesi olduğundan daha yüksekçıkabilir) ama emicizumabın prokoagülan etkisi ile ilgili bağıl bir gösterge sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HEMLIBRA'nın hemofili A hastalarının rutin profilaksisinde etkililiği beş klinik çalışmada (FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz hemofili A hastalarında üç yetişkin ve ergen çalışması[HAVEN 1, HAVEN 3 ve HAVEN 4], FVIII inhibitörlü hemofili A hastalarında birpediyatrik çalışma [HAVEN 2] ve FVIII inhibitörsüz hafif ila orta hemofili A hastalarınıntüm yaş gruplarında yapılan bir çalışmada [HAVEN 6]) değerlendirilmiştir.

FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz ergen ve yetişkin hemofili A hastalarında yapılan klinik çalışmalar:

FVIII inhibitörsüz hemofili A hastaları (> 12 yaş ve > 40 kg) (Çalışma BH3007I - HAVEN

3)

HAVEN 3 çalışması; daha önce kanadıkça (“ihtiyaç halinde”) veya profilaksi olarak FVIII ile tedavi almış olan, FVIII inhibitörsüz şiddetli hemofili A hastası 152 ergen ve yetişkin erkekte(>12 yaş ve >40 kg) yapılmış olan randomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz III klinik

13

çalışmadır. Hastalar ilk dört hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve bunu takiben haftada bir kez 1,5 mg/kg (Kol A ve D) veya iki haftada bir kez 3 mg/kg (Kol B) subkutanHEMLIBRA almış veya profilaksi almamıştır (Kol C). Kol C'deki hastalar profilaksiuygulanmaksızın en az 24 haftayı tamamladıktan sonra HEMLIBRA'ya (iki haftada bir 3mg/kg) geçebilmiştir. Kol A ve B için, iki veya daha fazla nitelikli kanama yaşayan (diğer birdeyişle, kararlı durumda meydana gelen spontan ve klinik olarak anlamlı kanamalar)hastalarda 24 hafta sonra haftada 3 mg/kg'a doz artışına izin verilmiştir. Kol D hastalarında,ikinci anlamlı kanamadan sonra doz titrasyonu yapılabilmiştir. Primer analiz yapıldığı sırada,beş hastanın idame dozunda yukarı titrasyonun yapılmış olduğu saptanmıştır.

Daha önce kanadıkça (“ihtiyaç halinde”) FVIII ile tedavi edilmiş olan 89 hasta; haftada bir kez HEMLIBRA almak üzere (Kol A; N = 36), iki haftada bir kez HEMLIBRA almak üzere(Kol B; N = 35) veya hiç profilaksi almamak üzere (Kol C; N = 18) 2:2:1 oranda randomizeedilmiş, önceki 24 haftalık kanama oranına göre (<9 veya >9) katmanlama yapılmıştır. Dahaönce FVIII profilaksisi ile tedavi edilmiş olan 63 hasta, HEMLIBRA (haftada bir kez 1,5mg/kg) almak üzere Kol D'ye kaydedilmiştir.

Çalışmanın birincil amacı; daha önce kanadıkça FVIII ile tedavi edilmiş olan hastalarda haftada bir kez (Kol A) veya iki haftada bir kez (Kol B) uygulanan HEMLIBRAprofilaksisinin hiç profilaksi uygulanmamasına (Kol C) kıyasla etkililiğini koagülasyonfaktörleri ile tedavi gerektiren kanamaların sayısına dayanarak değerlendirmek olmuştur (bkz.Tablo 4). Çalışmanın diğer amaçları; Kol A veya B ile Kol C'nin randomizekarşılaştırmasının HEMLIBRA profilaksisinin tüm kanamaların, spontan kanamaların, eklemkanamalarının ve hedef eklem kanamalarının sayısını azaltmadaki etkililiği açısındandeğerlendirilmesini (bkz. Tablo 4) ve bir tercih anketi kullanılarak hastaların tedavi tercihininölçülmesini içermiştir.

HEMLIBRA profilaksisinin etkililiği, çalışmaya kaydedilmeden önce girişimsel olmayan bir çalışmaya (NIS) katılmış olan hastalarda önceki profilaktik FVIII tedavisi (Kol D) ile dekarşılaştırılmıştır (bkz. Tablo 5). Bu karşılaştırmaya yalnızca girişimsel olmayan çalışmadangelen hastalar dahil edilmiştir çünkü kanama ve tedavi verileri HAVEN 3'teki ile aynı veriderinliği düzeyinde toplanmıştır. Girişimsel olmayan çalışma gözlemsel bir çalışma olup,temel amacı hemofili A hastalarında girişimsel çalışma düzeni dışında kanama epizotları vehemofili ilaçlarının kullanımı hakkında detaylı klinik verilerin yakalanması olmuştur.

FVIII inhibitörlü (>I2 yaş) hemofili A hastaları (Çalışma BH29884 - HAVEN I)

HAVEN 1 çalışması; daha önce bypass edici ajanlar (aPCC ve rFVIIa) ile kanadıkça tedavi ya da profilaksi almakta olan, faktör VIII inhibitörlü hemofili A hastası 109 ergen ve yetişkinerkek (yaşları >12) üzerinde gerçekleştirilen bir randomize, çok merkezli, açık etiketli klinikçalışmadır. Çalışmada; hastalara haftalık HEMLIBRA profilaksisi (Grup A, C ve D) - 4 haftaboyunca haftada bir kez 3 mg/kg, ardından haftada bir kez 1,5 mg/kg - ya da kanadıkça tedaviuygulanmıştır (Grup B). Grup B'deki randomize hastalar, profilaksi olmadan en az 24 haftayıtamamladıktan sonra HEMLIBRA profilaksisine geçebilmiştir. 2 ya da daha fazla niteliklikanama geçirmiş hastalarda (kararlı halde spontan ve klinik olarak kanıtlanmış anlamlıkanamanın olması durumunda) HEMLIBRA profilaksisinde 24 hafta geçirildikten sonrahaftada bir kez 3 mg/kg'a çıkarılacak şekilde doz titrasyonuna izin verilmiştir. Primer analizsüresi boyunca, iki hastanın idame dozları haftada bir kez 3 mg/kg'a yükseltilmiştir.

Daha önce bypass edici ajanlarla kanadıkça tedavi almakta olan 53 hasta, çalışmadan önceki 24 haftalık kanama sayılarına (<9 veya >9) göre yapılan sınıflandırmayla birlikte

HEMLIBRA profilaksisi (Grup A) ya da kanadıkça tedavi alacak (Grup B) şekilde 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Daha önce bypass edici ajan profilaksisi ile tedavi edilen 49 hasta, HEMLIBRA profilaksisi almak için Grup C'ye kaydedilmiştir. Kayıttan önce girişimsel olmayan çalışmaya (NIS)katılan ancak A ve B gruplarının kapatılmasından önce HAVEN 1'e kaydolamamış,kanadıkça bypass edici ajan tedavisi almakta olan 7 hasta HEMLIBRA profilaksisi almak içinGrup D'ye kaydedilmişlerdir.

Çalışmanın birincil amacı, öncesinde kanadıkça bypass edici ajan tedavisi almakta olan hastalarda, kanadıkça tedavi ile karşılaştırmalı olarak haftalık HEMLIBRA profilaksisininzaman içinde (en az 24 hafta veya kesilme tarihi) koagülasyon faktörleri ile tedaviyigerektiren kanama sayısı üzerindeki etkisini değerlendirmektir (Grup A'ya karşılık Grup B)(bkz. Tablo 6). A ve B gruplarının randomize olarak karşılaştırılmasının diğer ikincilhedefleri tüm kanamaların, spontan kanamaların, eklem kanamalarının ve hedef eklemkanamalarının (bkz. Tablo 6) sayısının azaltılmasında HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğinive bunun yanı sıra hastaların sağlıkla ilişkili yaşam kaliteleri ile sağlık durumlarınıdeğerlendirmektir (bkz. Tablo 10 ve 11). Çalışmadaki tüm hastalar için ortalama maruziyetsüresi (+SD) 21,38 haftadır (12,01). Her bir tedavi kolu için ortalama maruziyet süreleri(+SD) Kol A için 28,86 hafta (8,37), Kol B için 8,79 (3,62), Kol C için 21,56 (11,85) ve KolD için 7,08 haftadır (3,89). Kol A'daki bir hasta HEMLIBRA başlatılmadan çalışmadançekilmiştir.

Çalışma aynı zamanda kayıt öncesi NIS'e katılan hastalarda (sırasıyla Grup A ve C) daha önce uygulanmış olan bypass edici ajanlar ile kanadıkça tedavi ya da profilaksi karşısında(ayrı karşılaştırmalar) haftalık HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini de değerlendirmiştir(bkz. Tablo 7).

FVIII inhibitörlü ya da inhibitörsüz hemofili A hastaları (>12 yaş) (Çalışma BO39182 -HAVEN 4)

HEMLIBRA; daha önce bypass edici ajanları veya FVIII ile kanadıkça (“ihtiyaç halinde”) ya da profilaksi almış olan, FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz 41 erişkin ve ergen hemofili Ahastası erkekte (>12 yaş ve >40 kg) yapılan tek kollu, çok merkezli bir faz III klinikçalışmada araştırılmıştır. Hastalar, dört hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg ve bunutakiben dört haftada bir 6 mg/kg HEMLIBRA profilaksisi almışlardır. Çalışmanın birincilamacı, dört haftada bir verilen HEMLIBRA profilaksisinin yeterli kanama kontrolününsürdürülmesindeki etkililiğini tedavi edilen kanamalara dayanarak değerlendirmek olmuştur.Diğer amaçlar HEMLIBRA profilaksisinin tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar,tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları üzerindeki kliniketkililiğini değerlendirmek olmuştur (bkz. Tablo 8). Ayrıca, bir tercih anketi kullanılarakhastaların tedavi tercihi de değerlendirilmiştir.

FVIII inhibitörsüz hafif veya orta hemofili A hastaları (her yaştan) (Çalışma BO41423 -HAVEN 6)

HAVEN 6 çalışması; araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere, profilaksinin endike olduğu, FVIII inhibitörleri olmadan emicizumab ile tedavi edilen hafif (n = 20 [%28,2]) veyaorta (n = 51 [%71,8]]) hemofili A'sı olan 71 hastada (her yaştan) çok merkezli, açık etiketli,tek kollu bir faz III klinik çalışmadır. Hastaların çoğu erkek (69 hasta [%97,2]) ve 2 hasta(%2,8) kadındır. Çalışmaya girişte 34 hastanın (%47,9) FVIII ile epizodik ve 37 hastanın(%52,1) profilaktik tedavi almakta olduğu belirlenmiştir. Hastalar ilk dört hafta boyuncahaftada bir kez subkutan HEMLIBRA 3 mg/kg almış, ardından 5. haftadan itibaren hasta şuidame rejimlerinden birini tercih etmiştir: Haftada bir kez 1,5 mg/kg (n = 24 [%33,8]), ikihaftada bir 3 mg/kg (n = 39 [%54,9]) veya dört haftada bir 6 mg/kg (n = 8 [%11,3]). İki veyadaha fazla nitelikli kanama (diğer bir deyişle, kararlı durumda meydana gelen spontan veklinik olarak anlamlı kanamalar) yaşayan hastalarda 24 hafta sonra haftalık 3 mg/kg'a dozartışına izin verilmiştir. Ara analiz sırasında, hiçbir hastada idame dozlarında artırmayapılmamıştır.

Çalışmanın birincil etkililik amacı, zaman içinde pıhtılaşma faktörleriyle tedavi gerektiren kanama sayısına (diğer bir deyişle, tedavi edilen kanamaların kanama oranı, bkz. Tablo 9)dayalı olarak HEMLIBRA profilaksisinin etkililiğini değerlendirmek olmuştur. Diğeramaçlar HEMLIBRA profilaksisinin zaman içindeki tüm kanamalar, spontan kanamalar,eklem kanamaları ve hedef eklem kanamaları sayısına dayalı olarak etkililiğinideğerlendirmek ve Hemofilideki Zorlukları Kapsamlı Değerlendirme Aracı (CATCH)anketini kullanarak hasta tarafından bildirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitelerinideğerlendirmektir.

Etkililik bulguları:

HAVEN 3

Tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedavi edilen hedef eklem kanamaları için kanama oranı açısından HEMLIBRA profilaksisinin hiçprofilaksi uygulanmamasına kıyasla etkililik bulguları Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: HAVEN 3 çalışması: >12 yaşındaki FVIII inhibitörsüz hastalarda profilaksi uygulanmamasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

Sonlanım noktası	C kolu: Profilaksi yok(N=18)	A kolu: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA(N=36)	B kolu: 2 haftada 1 kez 3 mg/kg HEMLIBRA(N=35)
Tedavi edilen kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%96 (0,04), <0,0001	%97 (0,03), <0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	0(0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60 (42,1; 76,1)
Medyan yıllık kanama sayısı (ABR)(IQR)	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)
Tüm kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,6 (1,6; 4,3)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%95 (0,05), <0,0001	%94 (0,06), <0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	0(0; 18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)

Tedavi edilen spontan kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	15,6 (7,6; 31,9)	1 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%94 (0,06), <0,0001	%98 (0,02), <0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Tedavi edilen eklem kanamaları
Yıllık kanama oranı (ABR) (%95 GA)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%96 (0,04), <0,0001	%97 (0,03), <0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	0(0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)
Tedavi edilen hedel		' eklem kanamaları
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	13 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% azalma (RR), p-değeri	Uygulanabilir değil	%95 (0,05), <0,0001	%95 (0,05), <0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta yüzdesi(%95 GA)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)
Oran oranı ve Güven aralığı (GA), negatif binomiyal regresyon (N değeri Katmanlaştırılmış Wald testinden alınmış olup, belirtilmiş koranını karşılaştırmaktadır. C kolu: Sadece profilaksi verilmeyen dönemi kapsar. Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır. Tedavi edilmiş kanamalar = FVIII ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar = FVIII ile tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş kanama Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan öncEmicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftayükleme dozuyla başlamışlardır. ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven aralığı; RR = Oran oranı; aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar			BR) modelinden ve p-ollar arasında kanama lar eki verileri içerir. da 1 kez 3 mg/kg/gün QR = Çeyrek değerler

HAVEN 3 klinik çalışmasında gerçekleştirilen hasta içi analizlerinde, hastalar çalışmaya dahil edilmeden önce girişimsel olmayan çalışmadan toplanan FVIII profilaksisi verileri ilekıyaslandığında, HEMLIBRA profilaksisini tedavi edilen kanama sayısında istatistikselolarak anlamlı (p<0,0001) bir azalma sağlamıştır (%68) (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: HAVEN 3 çalışması: FVIII profilaksisine kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayılarına (tedavi edilen kanamalar) ait hasta içi değerlendirmesi

Sonlanım noktası	D NIS kolu: Önceki FVIII profilaksisi (N=48)	D kolu: Haftalık 1,5 mg/kg HEMLIBRA (N=48)
Medyan etkililik süresi	30,1	33,7

Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%87 (0,13), < 0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Medyan ABR (IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0 (0; 3,73)
Tüm kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	28,3 (16,79; 47,76)	5,5 (3,58; 8,6)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%80 (0,2'	), < 0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	5,6 (0,1; 27,3)	37,1 (21,5; 55,1)
Tedavi edilen spontan kanamalar
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	16,8 (9,94; 28,3)	1,3 (0,73; 2,19)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%92 (%0,08), < 0,0001
Sıfır kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	11,1 (1,4; 34,7)	68,6 (50,7; 83,1)
Tedavi ec	ilen eklem kanamaları
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	6,7 (1,99; 22,42)	0,8 (0,26; 2,2)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%89 (%0,11), 0,005
Sıfır kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	50 (26; 74)	85,7 (69,7; 95,2)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları
Yıllık kanama sayısı (ABR) (%95 GA)	3 (0,96; 9,13)	0,1 (0,03; 0,58)
% azalma (%95 GA), p-değeri	%95 (%0,05), 0,0002
Sıfır kanama izlenen hasta %'si (%95 GA)	50 (26; 74)	94,3 (80,8; 99,3)
Oran oranı ve Güven aralığı (GA), negatif binomiyal regresyon (NBR) modelinden ve p-değeri Katmanlaştırılmış Wald testinden alınmış olup, belirtilmiş kollar arasında ABR'yi karşılaştırmaktadır. Grup B: yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır. Tedavi edilmiş kanamalar: Bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar: bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş kanamalar. Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir.Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/günyükleme dozuyla başlamışlardır. ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven aralığı; IQR = Çeyrek değerler aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar.

HAVEN 1 hasta içi analizinde, öncesinde girişimsel olmayan çalışmada bypass edici ajan profilaksisi ile elde edilen sonuçlara kıyasla, HEMLIBRA profilaksisi ile tedavi edilenkanama sayılarında istatistiksel (p=0,003) ve klinik olarak anlamlı (%79) azalma ortayaçıkmıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 8: HAVEN 4: >12 yaşındaki FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz hastalarda HEMLIBRA profilaksisi ile yıllık kanama sayıları

	4 haftada 1 kez (Q4W) 6 mg/kg HEMLIBRA
Sonlanım noktaları	aYıllık kanama sayısı (%95 GA)	bMedyan ABR (IQR)	Sıfır kanama yüzdesi (%95 GA)
N	41	41	41
Tedavi edilen kanamalar	2,4 (1,4; 4,3)	0 (0; 2,1)	56,1 (39,7; 71,5)
Tüm kanamalar	4,5 (3,1; 6,6)	2,1 (0; 5,9)	29,3 (16,1; 45,5)
Tedavi edilen spontan kanamalar	0,6 (0,3; 1,5)	0 (0; 0)	82,9 (67,9; 92,8)
Tedavi edilen eklem kanamaları	1,7 (0,8; 3,7)	0(0; 1,9)	70,7 (54,5; 83,9)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları	1 (0,3; 3,3)	0 (0; 0)	85,4 (70,8; 94,4)
aNegatif binomiyal regresyon modeli ile hesapl bHesaplanmış yıllık kanama sayısı. Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır. Tedavi edilmiş kanamalar: FVIII veya FVIIa ilTüm kanamalar: FVIII veya FVIIa ile tedavi ecHEMLIBRA'ya maruz kalan hastalar 4 haftabaşlamıştır. ABR=Yıllık kanama sayısı; GA = güven aı dilimden 75. yüzdelik dilime kadar, Q4W = dö		anmıştır. e tedavi edilmiş kanamalar. iilmiş veya edilmemiş kanamalar.boyunca 3 mg/kg/haftalık yükleme dozu ile ralığı; IQR = çeyrekler aralığı, 25. yüzdelik rt haftada bir profilaksi.

HAVEN 6 (ara analiz)

Yaşları 2 ile 56 arasında değişen 51 orta hemofili A hastası, medyan 30,4 haftalık (aralık: 17,4-61,7) gözlem süresiyle etkililik açısından değerlendirilmiştir. Tedavi edilen kanamalar,tüm kanamalar, tedavi edilen spontan kanamalar, tedavi edilen eklem kanamaları ve tedaviedilen hedef eklem kanamalarının oranı açısından HEMLIBRA profilaksisinin orta hemofiliA'sı olan hastalardaki (bkz. Bölüm 4.1) ara etkililik sonuçları Tablo 9'da gösterilmektedir.

Tablo 9: HAVEN 6: FVIII inhibitörsüz orta hemofili A hastalarında HEMLIBRA profilaksisi ile Yıllık Kanama Oranı

	CHEMLIBRA 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W veya 6 mg/kg Q4W
Sonlanım noktaları	a Yıllık kanama sayısı (95% GA)	bMedyan ABR (IQR)	% Sıfır kanama (%95 GA)
N	51	51	51
Tedavi edilen kanamalar	0,9 [0,43; 1,89]	0 [0; 0]	78,4 [64,7; 88,7]
Tüm kanamalar	2,6 [1,81; 3,81]	1,7 [0,00; 3,9]	43,1 [29,3; 57,8]
Tedavi edilen spontan kanamalar	0,1 [0,03; 0,3]	0 [0; 0]	94,1 [83,8; 98,8]
Tedavi edilen eklem kanamaları	0,3 [0,1; 0,84]	0 [0; 0]	90,2 [78,6; 96,7]
Tedavi edilen hedef	0,1 [0,02; 0,26]	0 [0; 0]	96,1 [86,5; 99,5]

Sağlıkla ilişkili sonuç ölçütleri

HAVEN klinik çalışmalarında, klinik sonuç ölçümleri kullanılarak sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQoL) ve sağlık durumu değerlendirilmiştir. HAVEN 1 ve HAVEN 2çalışmalarında sırasıyla yetişkinler (>18 yaş) için Hemofiliye Özgü Yaşam Kalitesi (Haem-A-QoL) anketi ve bunun ergen versiyonu (Haemo-QoL-SF, 8 ila <18 yaş için) kullanılmıştır.Haem-A-QoL ve Haemo-QoL-SF için Fiziksel Sağlık Skoru (diğer bir deyişle, ağrılı şişlikler,eklem ağrısı varlığı, hareket ile ağrı, uzağa yürümede güçlük ve hazırlanmak için gerekensürenin artması) ve Toplam Skor (tüm skorların özeti) protokolde tanımlanmış ilgi konususonlanım noktalarıdır. HAVEN 2'de ayrıca 12 yaşından küçük pediyatrik hastalarda bakımveren tarafından bildirilen HRQoL'yi elde etmek için Uyarlanmış InhibQoL Bakım VerenYükünün Boyutları anketi kullanılmıştır. HAVEN 6'da Hemofilideki Zorlukları KapsamlıDeğerlendirme Aracı (CATCH) anketi kullanılarak yetişkin ve pediyatrik hastalarda ve ayrıcapediyatrik hastaların bakım verenlerinde HRQoL değerlendirilmiştir. Risk algısı alanları vehemofilinin günlük aktiviteler, sosyal aktiviteler, eğlence aktiviteleri ve iş/okul üzerindekietkisi ve ayrıca meşguliyet ve tedavi yükü incelenmiştir. Sağlık durumundaki değişimiölçmek için, EuroQoL Beş Boyutlu Beş Düzeyli Anketine (EQ-5D-5L) ait Görsel AnalogSkala (VAS) ve İndeks Yararlılık Skoru (IUS) incelenmiştir.

HAVEN 1 sağlıkla ilişkili sonuçlar

Bu çalışmada, başlangıç Toplam Skorları (ortalama = sırasıyla 41,14 ve 44,58) ve Fiziksel Sağlık ölçeği skorları (ortalama = sırasıyla 52,41 ve 57,19) HEMLIBRA profilaksisi vekanadıkça tedavi grubu için benzerdir. Tablo 10'da HEMLIBRA profilaksisi kolu (Kol A) veprofilaksi almayan kol (Kol B) arasında 24 haftalık tedavi sonrası Haem-A-QoL ToplamSkoru ve Fiziksel Sağlık ölçeğine ilişkin karşılaştırmanın bir özeti sunulmaktadır. HaftalıkHEMLIBRA profilaksisi, önceden belirlenmiş sonlanım noktaları olan 25. haftadeğerlendirmesinde Haem-A-QoL Toplam Skoru ve Fiziksel Sağlık Ölçeği skorundakanadıkça tedaviye kıyasla, istatistiksel ve klinik anlamlı bir iyileşme göstermiştir.

Tablo 10: HAVEN 1: >18 yaşındaki FVIII inhibitörlü hastalarda profilaksi uygulanmasına kıyasla HEMLIBRA profilaksisi ile Haem-A-QoL skorlarındaki değişim

25. haftada Haem-A-QoL skorları	Kol B: profilaksi yok (N=14)	Kol A: 1,5 mg/kg haftalık HEMLIBRA(N=25)
	"oplam Skor (0 ile 100 aralığı)
Düzeltilmiş ortalama	54,17	32,61
Düzeltilmiş ortalamalarda	21,55 (7,89; 35,22)

HAVEN1 sağlık durumu sonuçları

Tablo ll'de, HEMLIBRA profılaksisi kolu (Kol A) ve profilaksi almayan kol (Kol B) arasında başlangıca göre ayarlanan 24 haftalık tedavi sonrası EQ-5D-5L indeksi yararlılıkskoru ve görsel analog ölçeğe ilişkin karşılaştırmanın bir özeti sunulmaktadır.

Tablo 11: HAVEN 1: 25. haftada >12 yaşındaki hastalarda EQ-5D-5L skorları

24 haftadan sonra EQ-5D-5L	Kol B: profilaksi yok (N=16)	Kol A: 1,5 mg/kg haftalık HEMLIBRA(N=29)
Görsel Analog Ölçek
Düzeltilmiş ortalama	74,36	84,08
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	-9,72 (-17,62; -1,82)
İndeks Fayda Skoru
Düzeltilmiş ortalama	0,65	0,81
Düzeltilmiş ortalamalarda farklılık (%95 GA)	-0,16 (-0,25;-0,07)
Kol B: Yalnızca profilaksi uygulanmayan dönemi kapsar. Dozu yukarı titre edilmiş hastalar için yalnızca yukarı titrasyondan önceki verileri içerir. Emicizumaba maruz kalmış hastalar, tedaviye 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg/günyükleme dozuyla başlamışlardır. Daha yüksek skorlar daha iyi yaşam kalitesine işaret etmektedir. Klinik açıdan önemli farklılık: Görsel Analog Skala: 7 puan; İndeks Yararlılık Skoru: 0,07 puan Analizler hem başlangıç noktasında hem de 25. hafta değerlendirmesinde yanıt veren bireylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

HAVEN6 sağlıkla ilişkili sonuçlar

HAVEN 6'da, CATCH anketine dayalı olarak her yaştan orta hemofili A hastası için HRQoL 25. haftada değerlendirilmiştir. CATCH anketi (versiyon 1.0), hemofili ve tedavisinin etkisinideğerlendiren valide edilmiş bir araçtır. Anketin yetişkin hastalar, pediyatrik hastalar vepediyatrik hastaların bakım verenleri için farklı versiyonları mevcuttur. HEMLIBRAprofilaksisinde sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi genel olarak sabit kalmış, yanıt veren gruplararasında CATCH'in tedavi yükü alanında sürekli iyileşme gözlemlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

FVIII inhibitörlü pediyatrik hemofili A hastaları (yaş <12 yaş veya <40 kg ağırlığında 12 ila 17 yaş) (Çalışma BH29992 - HAVEN 2):

Haftalık HEMLIBRA profilaksisi; FVIII inhibitörlü pediyatrik hemofili A hastalarında (12 yaş altı veya <40 kg ağırlığında 12 ile 17 yaş arasında) tek kollu, çok merkezli, açık etiketlibir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, ilk 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kgve daha sonra haftada bir kez 1,5 mg/kg olacak şekilde HEMLIBRA profilaksisi almıştır.

Çalışmada; kayıttan önce girişimsel olmayan çalışmaya (NIS) katılan hastalarda (kendi içerisinde değerlendirilen hastalar), daha önceki kanadıkça ya da profilaktik bypass edici ajantedavisi ile karşılaştırmalı olarak, haftalık HEMLIBRA profilaksisinin etkililiği,farmakokinetiği ve güvenliliği değerlendirmiştir.

Etkililik sonuçları:

HAVEN2 (ara analiz)

Ara analizler sırasında < 2 yaşında olan 4 hasta, 2 ila < 6 yaş arasında olan 17 hasta ve 6 ila < 12 yaş arasında olan 38 hasta dahil olmak üzere, 12 yaşından küçük olan ve en az 12 haftaboyunca haftada 1 kez HEMLIBRA profilaksisi alan 59 hastada etkililik değerlendirilmiştir.59 hasta için, yıllık olarak hesaplanmış kanama sayısı ve sıfır kanama gözlenen hastalarınyüzdesi tespit edilmiştir (bkz. Tablo 12). Bu hastalar için medyan gözlem süresi 29,6 haftadır(aralık: 18,4 ila 63 hafta).

Tablo 12: HAVEN 2: Etkililik genel özeti (ara analizler)

Sonlanım noktası	aABR (%95 GA) bN = 59	cMedyan ABR (IQR) bN = 59	% Sıfır kanama (%95 GA)bN = 59
Tedavi edilen kanamalar	0,3 (0,1; 0,5)	0 (0; 0)	86,4 (75; 94)
Tüm kanamalar	3,8 (2,2; 6,5)	0 (0; 3,4)	55,9 (42,4; 68,8)
Tedavi edilen spontan kanamalar	0 (0; 0,2)	0 (0; 0)	98,3 (90,9; 100)
Tedavi edilen eklem kanamaları	0,2 (0,1; 0,4)	0 (0; 0)	89,8 (79,2; 96,2)
Tedavi edilen hedef eklem kanamaları	0,1 (0; 0,7)	0 (0; 0)	96,6 (88,3; 99,6)
ABR = Yıllık kanama sayısı; GA = Güven Aralığı; IQR = Çeyrek değerler aralığı, 25. yüzdelik dilimden 75. yüzdelik dilime kadar. aNegatif binomiyal regresyon modeli ile hesaplanmıştır. bÇalışmada ilk başta yaşa bağlı olarak tedavi etkisinin araştırılması hedeflendiğinden, en az 12 hafta boyunca HAVEN 2 çalışmasına dahil olan <12 yaşındaki hastalardan elde edilenetkililik verileri (N=59).
cHesaplanmış ABR Kanama tanımları ISTH kriterlerine dayalıdır.
Tedavi edilen kanamalar: Bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş kanamalar. Tüm kanamalar: Bypass edici ajanlar ile tedavi edilmiş veya edilmemiş kanamalar.

Pediyatrik hastalarda sağlık ile ilgili sonuçlara ait bulgular:

HAVEN2 çalışmasında sağlık ile ilgili sonuçlar

HAVEN 2'de, >8 ila <12 yaşındaki hastalar için HRQoL değerlendirmesi 25. haftada çocuklar için Haemo-QoL-SF anketine dayanılarak yapılmıştır (bkz. Tablo 14). Haemo-QoL-SF, HRQoL için geçerli ve güvenilir bir ölçüttür. <12 yaş hastalar için HRQoLdeğerlendirmesi de 25. haftada bakım verenler tarafından doldurulan Uyarlanmış InhibQoLBakım Veren Yükünün Boyutları anketi ile gerçekleştirilmiştir (bkz. Tablo 14). UyarlanmışInhibQoL, HRQoL için geçerli ve güvenilir bir ölçüttür.

Tablo 14: HAVEN 2: Hastalar ve hasta bakımını verenler tarafından raporlanan HEMLIBRA profilaksisi ile hastaların (<12 yaş) başlangıçtan 25. haftaya kadar Haemo-QoL-SF fiziksel sağlık skorlarında ortaya çıkan değişim

	Haemo-QoL-SF
Fiziksel sağlık skoru (0 ile 100 aralığı)a
Ortalama başlangıç skoru (%95 GA) (n=18)	29,5 (16,4 -42,7)
Başlangıca göre ortalama değişiklik (%95 GA) (n=15)	-21,7 (-37,1 --6,3)
	Uyarlanmış InhibQoL Bakım Veren Yükünün Boyutları
Fiziksel sağlık skoru (0 ile 100 aralığı)a
Ortalama başlangıç skoru (%95 GA) (n=54)	37,2 (31,5 -42,8)
Başlangıca göre ortalama değişiklik (%95 GA) (n=43)	-32,4 (-38,6-(-26,2))
aDaha düşük skorlar (negatif değişiklik skorları) daha iyi işlevselliğe işaret etmektedir. Analizler, hem başlangıç noktasında, hem de 25. hafta değerlendirmesinde yanıt verenbireylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Ameliyatlar ve girişimler sırasında bypass edici ajan veya FVIII kullanımı konusunda deneyim sınırlıdır. Ameliyatlar ve girişimler sırasında bypass edici ajan veya FVIII kullanımıaraştırıcı tarafından saptanmıştır.

Ani kanama durumunda, emicizumab profilaksisi alan hastaların durumu mevcut tedaviler ile yönetilmelidir. Bypass ajanları ile ilgili kılavuz için bkz. Bölüm 4.4.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastalarda da bir immün yanıt potansiyeli mevcuttur. Havuzlanmış klinik çalışmalarda toplam 739 hasta anti-emicizumab antikorlarının varlığı açısından test edilmiştir. 36 hastada (%4,9) anti-emicizumab antikorları pozitif çıkmıştır. 19 hastada (%2,6) anti-emicizumab antikorları

invitro

olarak nötralize edilmiştir. Bu 19 hastadan nötralize edici anti-emicizumab antikorları,15 hastada HEMLİBRA'nın farmakokinetiği veya etkililiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretkiye sahip değilken, 4 hastada (%0,5) emicizumab plazma konsantrasyonlarında düşüşgözlemlenmiştir. Nötralize edici anti-emicizumab antikorları olan ve emicizumab plazmakonsantrasyonları azalmış bir hasta (%0,1) beş haftalık tedaviden sonra etkililik kaybıyaşamıştır ve HEMLİBRA'yı bırakmıştır. Genel olarak, HEMLİBRA'nın güvenlilik profili,anti-emicizumab antikorları olan (nötralize edici antikorlar dahil) ve olmayan hastalararasında benzerdir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Geriyatrik popülasyon

HEMLIBRA'nın 65 yaş ve üstü hemofili A hastalarında kullanımı HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 ve HAVEN 6 çalışmaları ile desteklenmektedir. Sınırlı veriler temel alındığında,65 yaş veya üstü hastalarda etkililik veya güvenlilik açısından farklılık olduğuna dairherhangi bir kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanımla ilgili bilgiler için bkz. Bölüm 4.2.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emicizumabın farmakokinetik özellikleri, sağlıklı gönüllülerde bir non-kompartman model analizi ve 389 hemofili A hastasından oluşan bir veritabanında yapılan bir popülasyonfarmakokinetik analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim

Hemofili A hastalarında subkutan uygulamayı takiben emilim yarılanma ömrü 1,6 gündür.

Hemofili A hastalarında ilk 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg'lık subkutan uygulama sonrası emicizumabın ortalama (± SD) çukur plazma konsantrasyonları 5. haftada 52,6 ± 13,6mcg/mL'ye ulaşmıştır.

Tavsiye edilen idame dozları (haftada bir kez 1,5 mg/kg, iki haftada bir kez 3 mg/kg veya dört haftada bir kez 6 mg/kg) için kararlı durumda öngörülen ortalama (± SD) Cçukur, Cmaks veCmaks / Cçukur oranları Tablo 15'te gösterilmiştir.

Tablo 15: Ortalama (±SD) kararlı durum emicizumab konsantrasyonları

	İdame dozu
Parametreler	Haftada 1 kez 1,5 mg/kg	2 haftada 1 kez 3 mg/kg	4 haftada 1 kez 6 mg/kg
Cmaks, kd (mcg/mL)	54,9±15,9	58,1±16,5	66,8±17,7
Cort, kd (mcg/mL)	53,5±15,7	53,5±15,7	53,5±15,7
Cçukur, kd (mcg/mL)	51,1±15,3	46,7±16,9	38,3±14,3
Cmaks/Cçukur oranı	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,46
Cort, kd = Kararlı durumda ortalama konsantrasyon; Cmaks, kd = Karar plazma konsantrasyonu; Cçukur, kd =Kararlı durumda çukur konsantrasycFarmakokinetik parametreler, popülasyon farmakokinetik (PK) modeli			ı durumda maksimum nu. nden elde edilmiştir.

Yetişkinler/ergenlerde (>12 yaş) ve çocuklarda (<12 yaş) haftada bir kez doz uygulamasını (4 hafta boyunca 3 mg/kg/hafta ve bunu takiben 1,5 mg/kg/hafta) takiben benzer farmakokinetikprofilleri gözlenmiştir (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: >12 yaşındaki hastaların ortalama (±%95 GA) plazma emcizumab konsantrasyonuna karşı zaman profillerinin (HAVEN 1 ve HAVEN 3çalışmaları) <12 yaşındaki hastalar ile karşılaştırması (HAVEN 2 çalışması)

Sağlıklı gönüllülerde; 1 mg/kg subkutan uygulamayı takiben mutlak biyoyararlanım, enjeksiyon bölgesine bağlı olarak %80,4 ile %93,1 arasında değişmiştir. Karın, üst kol veuyluğa subkutan uygulama sonrasında benzer farmakokinetik profiller gözlenmiştir.Emicizumab bu anatomik bölgelerden dönüşümlü olarak uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 0,25 mg/kg emicizumabın tek bir intravenöz dozunun ardından kararlı durumda dağılım hacmi 106 mL/kg (diğer bir deyişle, 70 kg'lık bir yetişkin için 7,4 L)olmuştur.

Emicizumabın ardışık subkutan dozlarını takiben hemofili A hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinden hesaplanmış olan görünür dağılım hacmi (V/F) 10,4 Lolmuştur.

Biyotransformasyon:

Emicizumabın metabolizması incelenmemiştir. IgG antikorları temelde lizozomal proteoliz ile katabolize edilir ve daha sonra vücut tarafından elimine edilir ya da yeniden kullanılır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde 0,25 mg/kg'lık intravenöz uygulama sonrasında, emicizumabın toplam klerensi 3,26 mL/kg/gün (diğer bir deyişle, 70 kg'lık bir yetişkin için 0,228 L/d) ve ortalamaterminal yarılanma ömrü 26,7 gün olarak belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek subkutan enjeksiyonun ardından eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4-5 hafta olmuştur.

Hemofili A hastalarında ardışık subkutan enjeksiyonların ardından görünür klerens 0,272 L/gün ve görünür eliminasyon yarılanma ömrü 26,8 gün olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Emicizumab, HEMLIBRA'nın 0,3 ile 6 mg /kg doz aralığında ilk doz uygulamasından sonra hemofili A hastalarında doz bağımlı bir farmakokinetik profil sergilemiştir. Birden fazla dozmaruziyeti (Cort, kd) haftada 1 kez 1,5 mg/kg, 2 haftada 1 kez 3 mg/kg ve 4 haftada 1 kez 6mg/kg için karşılaştırılabilirdir.

Özel Popülasyonlar

Pediyatrik popülasyon:

Hasta yaşının emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerine etkisi, 5 bebek (>1 ay ila <2 yaş), 55 çocuk (<12 yaş) ve 50 ergeni (12 ila <18 yaş) içeren bir hemofili A hastapopülasyonunun farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir. Yaş, pediyatrik hastalardaemicizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Hasta yaşının emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerine etkisi, 65 yaş ve üzerindeki on üç gönüllüyü (hiçbiri 77 yaşından büyük değildir) kapsayan bir popülasyonun farmakokinetikanalizleri ile değerlendirilmiştir. Göreceli biyoyararlanım yaşın artmasıyla azalmış, ancakemicizumabın farmakokinetik özelliklerinde 65 yaş altı ve >65 yaş bireyler arasında klinikolarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Irk:

Hemofili A hastalarında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri ırkın emicizumab farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir. Bu demografik faktöriçin doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet:

Kadın hastalardaki veriler bir sonuca ulaşmak için çok kısıtlıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri ile ilgili özel çalışmalar yürütülmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, hemofili A hastalarının çoğunun böbrek fonksiyonunun normal olduğu (N = 332; kreatinin klerensi [KrKl] >90 mL/dak) veya hafifböbrek yetmezliği (N = 27; KrKl 60-89 mL/dak) olduğu saptanmıştır. Hafif böbrekyetmezliği emicizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir. Orta derece böbrek yetmezliğiolan hastalarda HEMLIBRA kullanımına ilişkin veri sınırlıdır (KrKl 30-59 mL/dak olanyalnızca 2 hasta) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.Hafif ve orta derece böbrek yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetiğine etkisi olupolmadığı belirlenememektedir.

Emicizumab bir monoklonal antikor olup, böbrekle atılımdan ziyade katabolizma ile temizlenir ve böbrek yetmezliği olan hastalar için dozda değişiklik gerekmesibeklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri ile ilgili özel çalışmalar yürütülmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizlerinde yer alan hemofiliA hastalarının çoğunda karaciğer fonksiyonları normaldir (bilirubin ve AST <Normal Üst

Sınır (NÜS), n = 300) veya hafif karaciğer yetmezliği mevcuttur (bilirubin <NÜS ve AST> NÜS veya bilirubin 1 ila 1,5 x NÜS ve herhangi bir düzeyde AST, n=51). Sadece 6 hastadaorta derece karaciğer yetmezliği (1,5 x NÜS < bilirubin <3 x NÜS ve herhangi bir düzeydeAST) saptanmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği emicizumabın farmakokinetik özelliklerinietkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2). Emicizumabın güvenliliği ve etkililiği karaciğer yetmezliğiolan hastalarda özel olarak test edilmemiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaHEMLIBRA kullanımına ilişkin veri yoktur.

Emicizumab bir monoklonal antikor olup, karaciğer metabolizmasından ziyade katabolizma ile temizlenir ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozda değişiklik gerekmesibeklenmemektedir.

Diğer özel popülasyonlar:

Modelleme çalışması, hipoalbuminemi ve yaşlarına göre düşük vücut ağırlığı olan hastalara daha nadir verilen dozların daha düşük emicizumab maruziyetini göstermektedir;simülasyonlar, bu hastalarda yine de klinik olarak anlamlı kanama kontrolü sağlanabileceğineişaret etmektedir. Klinik çalışmalara bu profildeki herhangi bir hasta dahil edilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, akut ve tekrarlı doz toksisite çalışmalarına dayalı olarak güvenlilik farmakolojisi ve üreme toksisitesine yönelik sonlanım noktaları dahil olmak üzereinsanlar için özel tehlikelere işaret etmemektedir.

Fertilite

Emicizumab, 30 mg/kg/haftalık en yüksek test edilen doza (EAA temelinde 3 mg/kg/haftalık en yüksek dozda insan maruziyetinin 11 katına eşdeğer) kadar erkek veya dişi sinomolgusmaymunlarının üreme organlarında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır.

Teratojenisite

Emicizumabın embriyofetal gelişim üzerindeki potansiyel yan etkileri ile ilgili veri mevcut değildir.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Subkutan enjeksiyon sonrasında hayvanlarda tersine çevrilebilir hemoraji, perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu, cilt altı dejenerasyonu/nekrozu ve cilt altında endotelyumşişmesi bildirilmiştir.