Parsabiv 2,5 Mg/0,5 Ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARSABİV® 2,5 mg/0,5 mL I.V. enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 0,5 mL çözeltide 2,5 mg etelkalsetid (hidroklorür olarak) içerir.

Her mL'de 5 mg etelkalsetid bulunur.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür: 4,3 mg

Sodyum hidroksit: pH ayarlayıcı (yeterli miktarda)

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PARSABİV®, hemodiyaliz tedavisi alan kronik böbrek hastalığı (KBH) olan yetişkin hastalardaki sekonder hiperparatiroidizmin (SHPT) tedavisinde endikedir.

Kullanım Sınırlamaları:

PARSABİV® paratiroid karsinomu, primer hiperparatiroidizmi ya da hemodiyaliz tedavisi görmeyen kronik böbrek hastalığı olan erişkin hasta gruplarında çalışılmadığından bugruplarda kullanımı önerilmemektedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Etelkalsetid için önerilen başlangıç dozu haftada 3 kez bolus enjeksiyonla uygulanan 5 mg'dır. İlk PARSABİV® dozunun uygulamasından, doz artışından veya doz durdurulduktan sonrayeniden başlanmasından önce (ayrıca serum kalsiyum seviyelerine dayanan doz ayarlamalarınabakınız) düzeltilmiş serum kalsiyumu normal aralığın alt sınırında veya üstünde olmalıdır.PARSABİV® haftada 3 kereden daha sık uygulanmamalıdır.

Doz titrasyonu

Dozların kişiye göre uyarlanması için PARSABİV® 2,5 mg ile 15 mg arasında titre edilmelidir. Doz, istenilen paratiroid hormonu (PTH) hedefine ulaşmak amacıyla 4 haftada birden daha sıkolmamak kaydıyla 2,5 mg veya 5 mg'lık artışlarla maksimum haftada 3 kez 15 mg'aartırılabilir.

PTH seviyelerine dayalı doz ayarlamaları

PTH, PARSABİV® başlanmasından veya doz ayarlamasından 4 hafta sonra ve idame sırasında yaklaşık her 1 ila 3 ayda bir ölçülmelidir. Doz ayarlama, idame fazı dahil tedavi boyuncaherhangi bir zamanda gerekebilir.

Eğer PTH 100 pg/mL'nin (10,6 pmol/L) altındaysa, doz azaltılmalı veya geçici olarak durdurulmalıdır. Eğer doz azaltımının ardından PTH > 100 pg/mL olmazsa dozdurdurulmalıdır. Dozun durdurulduğu hastalarda PTH > 150 pg/mL (15,9 pmol/L) ve diyalizöncesi düzeltilmiş serum kalsiyum değeri (düzeltilmiş Ca) > 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L)olduğunda PARSABİV® daha düşük bir dozda yeniden başlatılmalıdır. Eğer hastaya uygulananson doz 2,5 mg, PTH > 300 pg/mL (31,8 pmol/L) ve en yakın tarihli diyaliz öncesi düzeltilmişserum Ca düzeyi > 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) ise PARSABİV® 2,5 mg doz seviyesinde yenidenbaşlatılabilir.

Düşük kalsiyum tedavisine yönelik ilave öneriler aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

PARSABİV®, uygun olduğunda fosfat bağlayıcı ve/veya D vitamini sterolleri dahil terapötik rejimin bir parçası olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Serum kalsiyum seviyelerine dayalı doz ayarlamaları

PARSABİV® başlanmasından veya doz ayarlamasından sonra 1 hafta içinde serum kalsiyumu ölçülmelidir. Bir hasta için idame fazı belirlendiğinde, düzeltilmiş serum kalsiyumu yaklaşık4 haftada bir ölçülmelidir. Çalışmalarda toplam serum kalsiyumu Roche modüler analizcihazları kullanılarak ölçülmüştür. Düzeltilmiş serum kalsiyumu için normal aralığın alt sınırı

8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) olmuştur. Diğer laboratuvar analizleri normal aralığın alt sınırı içinfarklı eşik değerlere sahip olabilir.

Düzeltilmiş serum kalsiyum seviyelerinde normal aralığın alt sınırının altında klinik olarak anlamlı azalışlar olması ve/veya hipokalsemi semptomları meydana gelmesi durumunda,aşağıdakilerin uygulanması önerilmektedir:

* Toplam kalsiyum, Roche modüler analiz cihazı kullanılarak ölçülmüştür. Albümin seviyeleri için < 4 g/dL düzeltilmiş Ca (mg/dL) = Total Ca (mg/dL) + (4 - albümin [g/dL])*0,8.

Sinakalsetten etelkalsetide geçiş

Sinakalsetin son dozundan 7 gün sonraya kadar ve düzeltilmiş serum kalsiyum düzeyi normal aralığın alt sınırında veya üzerinde olana kadar hastalarda etelkalsetid başlatılmamalıdır (bkz.bölüm 5.1).

Atlanan dozlar

Düzenli olarak planlanan hemodiyaliz tedavisi atlanırsa, atlanan dozlar uygulanmamalıdır. PARSABİV® sonraki hemodiyaliz tedavisinde aynı dozda uygulanmalıdır. Eğer dozlar2 haftadan daha uzun süre atlanırsa, PARSABİV® 5 mg dozunda (veya hastanın son uygulanandozuysa 2,5 mg dozunda) uygulanmalı ve istenilen PTH hedefine ulaşılması için titreedilmelidir.

Uygulamaekli:

PARSABİV® hemodiyaliz tedavisinin sonunda, yıkama sırasında diyaliz devresinin venöz hattına veya yıkamadan sonra intravenöz olarak uygulanır. Yıkama sırasında verildiğinde,yıkama hacminin en az 150 mL'si enjeksiyondan sonra uygulanmalıdır. Yıkama tamamlanmışve PARSABİV® uygulanmamışsa, en az 10 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonlukçözelti yıkama hacmi, PARSABİV® uygulandıktan sonra intravenöz olarak uygulanabilir.

PARSABİV® seyreltilmemelidir.

Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce partikül madde ve renk değişimine karşı çıplak gözle incelenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda etelkalsetid ile özel farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Etelkalsetidin farmakokinetiği hemodiyaliz uygulananKBH olan hastalarda karakterize edilmiştir. Etelkalsetid hemodiyaliz uygulanan KBH olanhastalarda kullanıma yöneliktir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde etelkalsetidin güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için dozaj önerileri yetişkin hastalarla aynıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Düzeltilmiş serum kalsiyumu normal aralığın alt sınırından daha düşük ise PARSABİV® başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipokalsemi

Düzeltilmiş serum kalsiyumu normal aralığın alt sınırından daha düşük olan hastalarda etelkalsetid tedavisi başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hipokalseminin olası belirtileri parestezi, miyalji, kas spazmları ve nöbetleri içerir.

Etelkalsetid serum kalsiyumunu düşürdüğünden, hastalara hipokalsemi semptomları yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir ve hastalar hipokalseminin oluşmasıihtimaline karşı izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Serum kalsiyum düzeyleri etelkalsetid tedavisibaşlanmadan önce, başlandıktan veya doz ayarlamasından sonra 1 hafta içinde ve tedavisırasında 4 haftada bir ölçülmelidir. Düzeltilmiş serum kalsiyum düzeylerinde klinik olarakanlamlı azalmalar meydana gelirse, serum kalsiyum düzeylerini artırmaya yönelik adımlaratılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Ventriküler aritmi ve hipokalsemiye sekonder QT uzaması

Serum kalsiyumundaki azalmalar QT aralığını uzatarak potansiyel olarak ventriküler aritmiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.8). Konjenital uzun QT sendromu, daha önceki QT uzaması öyküsü,ailede uzun QT sendromu veya ani kardiyak ölüm öyküsü ve etelkalsetid ile tedavi edilirkenhastayı QT uzaması ve ventriküler aritmiye yatkın hale getiren başka bozuklukların olduğuhastalarda serum kalsiyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Konvülsiyonlar

Etelkalsetid ile tedavi edilen hastalarda nöbet vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Serum kalsiyum düzeylerindeki önemli düşüşler nedeniyle nöbet eşiği düşebilir. Konvülsiyon öyküsüolan hastalarda etelkalsetid ile tedavi sırasında serum kalsiyum düzeyleri yakındanizlenmelidir.

Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi

Miyokard performansında azalma, hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliği (KKY) serum kalsiyum düzeylerindeki önemli düşüşler ile ilişkili olabilir. Etelkalsetid ile tedavi sırasındaserum kalsiyum düzeyinde düşüşler olabileceğinden KKY öyküsü olan hastalarda serumkalsiyum düzeyleri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Üst Gastrointestinal Kanama

Klinik çalışmalarda, 1.253 hasta yılı maruziyet ile PARSABİV® ile tedavi edilen iki hastada ölüm anında üst gastrointestinal (Gİ) kanama görülmüştür. 384 hasta yılı maruziyette kontrolgrubundaki hiçbir hastada ölüm sırasında üst Gİ kanama ortaya çıkmamıştır. Bu hastalarda Gİkanamanın kesin nedeni bilinmemektedir ve bu olguların PARSABİV® ile ilişkili olupolmadığını belirlemek için çok az olgu vardır.

Üst Gİ kanama için risk faktörleri taşıyan hastalarda (bilinen gastrit, özofajit, ülser ya da şiddetli kusma gibi) PARSABİV^® tedavisi uygulanırken Gİ kanama riski artabilir.PARSABİV® tedavisi sırasında görülen Gİ kanama ve ülserasyon belirtileri ve semptomlarınınyanı sıra PARSABİV® ile ilişkilendirilen bulantı ve kusma gibi yaygın Gİ advers etkilerinin(bkz. Bölüm 4.8) kötüleşmesi açısından hastalar gözlenmelidir. Şüphelenilen tüm Gİ kanamaolayları acilen değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulama

Serum kalsiyumunu azalttığı bilinen başka tıbbi ürünler alan hastalarda etelkalsetidi dikkatle uygulayınız. Serum kalsiyumunu yakından izleyiniz (bkz. Bölüm 4.5).

Etelkalsetid alan hastalara sinakalset verilmemelidir. Eşzamanlı uygulama şiddetli hipokalsemiyle sonuçlanabilir.

Adinamik kemik

PTH düzeyleri kronik olarak 100 pg/mL düzeyinin altına baskılanırsa adinamik kemik gelişebilir. PTH düzeyleri önerilen hedef aralığın altına azalırsa, D vitamini sterolleri ve/veyaetelkalsetid dozu düşürülmeli veya tedavi kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra, PTH'yi hedefaralıkta tutmak üzere tedaviye daha düşük bir dozda devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, 6 aya kadar etelkalsetid ile tedavi edilen SHPT hastalarının %7,1'i bağlayıcı antikorlar açısından pozitif test sonucu vermiştir, bu hastaların %80,3'ünde öncedenvar olan antikorlar bulunmaktadır. Önceden var olan veya gelişen anti-etelkalsetidantikorlarıyla ilişkili hiçbir değişen farmakokinetik profil, klinik yanıt veya güvenlilik profilibulgusu bulunmamaktadır.

Bilinen etkiye sahip yardımcı madde

Bu tıbbi ürün, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etelkalsetid ile bilinen farmakokinetik etkileşim riski bulunmamaktadır.

in vitro,in vitro,

etelkalsetid dışarıakış ve alım taşıyıcı proteinlerinin substratı değildir ve etelkalsetid yaygın taşıyıcı proteinlerinbir inhibitörü değildir.

Serum kalsiyumunu düşürdüğü bilinen diğer tıbbi ürünler (ör. sinakalset ve denosumab) ve etelkalsetidin eş zamanlı uygulaması hipokalsemi riskinde artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).Etelkalsetid alan hastalara sinakalset verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

PARSABİV® için özel popülasyonlarda hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PARSABİV® için pediyatrik hastalarda hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etelkalsetidin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Etelkalsetidin gebe kadınlarda kullanılmasına ilişkin bilgi yoktur veya bilgiler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesine ilişkin doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunugöstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Önlem olarak, PARSABİV® gebelik sırasındakullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Etelkalsetidin insan sütünde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, etelkalsetidin sütte bulunduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Emzirmenin yenidoğan/infant üzerindeki riski göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağınaya daPARSABİV^®tedavisinin durdurulup

durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve PARSABİV® tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Etelkalsetidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları fertiliteye ilişkin doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PARSABİV®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen etkisi yoktur veya bu etki göz ardı edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, hipokalseminin belli potansiyel belirtileri araçve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PARSABİV® ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar kan kalsiyumunda azalma (%64), kusma (%13), kas spazmları (%12), ishal (%11) ve bulantıdır (%11). Etkiler hastaların çoğundahafif ila orta şiddette ve geçici nitelikte olmuştur. Advers reaksiyonlar nedeniyle tedavininkesilmesi çoğunlukla düşük kan kalsiyumu, bulantı ve kusma nedeniyle olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Advers reaksiyonlar Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Kan kalsiyumunda azalma1, 4 Yaygın Hipokalsemi1, 5 Hiperkalemi2 Hipofosfatemi Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı Parestezi3 Yaygın olmayan Konvülsiyonlar6 Kardiyak hastalıklar Yaygın Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi1 QT uzaması1 Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Kusma İshal Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları Yaygın Miyalji

Bkz. Bölüm Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı.

² Hiperkalemi, hiperkalemi ve kan potasyumu artışı tercih edilen terimlerini içerir.

³ Parestezi, parestezi ve hipoestezi tercih edilen terimlerini içerir.

⁴ Kalsiyumda 7,5 mg/dL'nin (1,88 mmol/L) altına asemptomatik düşüşler veya serum düzeltilmiş Ca'da7,5 ve < 8,3 mg/dL (1,88 ve < 2,08 mmol/L) arası klinik olarak anlamlı asemptomatik düşüşler (tıbbitedavi gerektiren).

⁵ Serum düzeltilmiş Ca'da < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) semptomatik düşüşler.

⁶ Bkz. Bölüm 4.4.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Hipokalsemi

Çoğu asemptomatik kan kalsiyumunda azalma ve semptomatik hipokalsemi olayı hafif ila orta şiddette olmuştur. Birleştirilmiş plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo grubundaki hastalarakıyasla PARSABİV® grubunda daha yüksek oranda hastada en az bir düzeltilmiş serum Cadeğeri < 7 mg/dL (1,75 mmol/L) (%7,6 PARSABİV®; %3,1 plasebo), < 7,5 mg/dL(1,88 mmol/L) (%27,1 PARSABİV®; %5,5 plasebo) ve < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) (%78,6PARSABİV®; %19,4 plasebo) gelişmiştir. Bu çalışmalarda, PARSABİV® grubundakihastaların %1'i ve plasebo grubundaki hastaların %0'ı düşük serum kalsiyumu advers olayınedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Hipokalseminin potansiyel belirtileri ve serum kalsiyumununizlenmesi hakkında daha fazla bilgi için sırasıyla Bölüm 4.4 ve 4.2'ye bakınız.

Hipokalsemiye sekonder QTc uzaması

Birleştirilmiş plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo grubundaki hastalara kıyasla PARSABİV® grubunda daha yüksek hasta yüzdesinde QTcF aralığında başlangıca göre> 60 milisaniye maksimum artış yaşanmıştır (%1,2 PARSABİV®; %0 plasebo). PARSABİV®ve plasebo gruplarında hastalarda maksimum başlangıç sonrası diyaliz öncesi QTcF > 500milisaniye insidansı sırasıyla %4,8 ve %1,9 olmuştur.

Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi

Birleştirilmiş plasebo kontrollü çalışmalarda, hastaneye yatırılmayı gerektiren doğrulanmış KKY olaylarının gönüllülerdeki insidansı plasebo grubundaki %1,2'ye kıyasla PARSABİV®tedavi grubunda %2,2 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aımı ve tedavisi

Etelkalsetidin doz aşımı klinik semptomlar ile veya klinik semptomlar olmadan hipokalsemiye yol açabilir ve tedavi gerektirebilir. Doz aşımı durumunda serum kalsiyumu kontrol edilmeli,hastalar hipokalsemi semptomları açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.4) ve uygun önlemleralınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). PARSABİV® diyalizle temizlenmekle birlikte, doz aşımınıntedavisi olarak hemodiyaliz araştırılmamıştır. Klinik çalışmalarda hemodiyaliz alan hastalaradiyaliz sonunda 60 mg'a kadar tekli dozlar ve haftada 3 kez 22,5 mg'a kadar çoklu dozlargüvenli bir şekilde uygulanmıştır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seks hormonları ve insülinler hariç sistemik hormonal preparatlar, kalsiyum homeostazı, anti-paratiroid ajanlar, diğer anti-paratiroid ajanlar.

ATC kodu: H05BX04

Etki mekanizması

Paratiroid bezinin şef hücresinin yüzeyindeki kalsiyumu algılayan reseptör PTH salgılamasının temel düzenleyicisidir. Etelkalsetid, kalsiyumu algılayan reseptöre bağlanarak ve aktive ederekPTH salgısını düşüren bir sentetik peptid kalsimimetik ajandır. PTH'deki düşme serumkalsiyumu ve fosfat düzeylerinde eş zamanlı bir azalmayla ilişkilidir.

Farmakodinamik etkiler

5 mg etelkalsetidin tek bir intravenöz bolus uygulamasının ardından doz sonrası PTH düzeyleribaşlangıç seviyesine dönmeden önce 30 dakika içinde ve en fazla 1 saatliğine hızla azalmıştır.PTH'deki düşmenin derecesi ve süresi, artan dozla birlikte artmıştır. PTH düzeylerindekidüşme hemodiyaliz hastalarında plazma etelkalsetid konsantrasyonlarıyla ilişkilidir. PTHdüzeylerini düşürücü etkisi, etelkalsetidin haftada 3 kez intravenöz bolus yoluyla uygulandığı

6 aylık dozlama dönemi boyunca korunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Plasebo kontrollü çalışmalar

Haftada 3 kez hemodiyaliz alan SHPT görülen KBH hastalarında 6 aylık, çift kör, plasebo kontrollü iki klinik çalışma yapılmıştır (n = 1.023). Hastalara hemodiyaliz sonunda haftada3 kez 5 mg başlangıç dozunda PARSABİV® veya plasebo uygulanmış ve < 300 pg/mL hedefPTH düzeyine ulaşmak üzere 17. haftaya kadar 4 haftada bir maksimum haftada 3 kez 15 mgdüzeyine kadar titre edilmiştir. Etkililik değerlendirme periyodu (EDP) boyunca medyanortalama haftalık PARSABİV® dozu 20,4 mg olmuştur (uygulama başına 6,8 mg). TaramaPTH düzeyleri daha düşük olan hastalar tipik olarak daha düşük dozlar gerektirmiştir (taramaPTH düzeyleri < 600 pg/mL, 600 ila < 1.000 pg/mL ve > 1.000 pg/mL olan hastalar içinsırasıyla 15 mg, 21,4 mg, 27,1 mg medyan ortalama haftalık dozlar). Hastaların diyalizatkalsiyum konsantrasyonları > 2,25 meq/L olarak korunmuştur.

Her çalışmadaki birincil sonlanım noktası, EDP boyunca (EDP, 20. ila 27. haftalar olarak tanımlanır) PTH'de başlangıca göre > %30 düşme olan hastaların oranı olmuştur. İkincilsonlanım noktaları EDP sırasında ortalama PTH < 300 pg/mL olan hastaların oranı ve EDPsırasında PTH, düzeltilmiş serum Ca, fosfat ve kalsiyum fosfat ürünü (Ca x P) için başlangıcagöre yüzdesel değişim olmuştur.

Her çalışmada demografik özellikler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında benzer olmuştur. İki farklı çalışmada yer alan hastaların yaş ortalaması 58,2'dir (aralık 21 ila 93'dür). İki farklıçalışmada ortalama (SE) başlangıç PTH konsantrasyonları PARSABİV® ve plasebo gruplarıiçin sırasıyla 846,9 (21,8) pg/mL ve 835,9 (21) pg/mL olmuştur ve her iki çalışmayakaydedilen gönüllülerin yaklaşık %21'inin başlangıç PTH düzeyi > 1.000 pg/mL'dir.

Çalışmaya giriş öncesinde ortalama hemodiyaliz süresi 5,4 yıldır ve hastaların %68'i çalışmaya girişte D vitamini sterolleri ve %83'ü fosfat bağlayıcılar almaktadır.

Her iki çalışma da PARSABİV®'in PTH'yi düşürürken kalsiyum, fosfat ve Ca x P'yi de azalttığını ortaya koymuştur. Tüm birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçlarıistatistiksel olarak anlamlı bulunmuş ve sonuçlar Tablo 2'de gösterildiği üzere her ikiçalışmada da tutarlı olmuştur.

Tablo 2. 6 aylık plasebo kontrollü çalışmalarda PARSABİV®'nin PTH, düzeltilmiş serum kalsiyumu, fosfat ve Ca x P üzerindeki etkileri

Çalışma 1 Çalışma 2 PARSABİV® Plasebo PARSABİV® Plasebo (N = 254) (N = 254) (N = 255) (N = 260) PTH EDP sırasında PTH'de > %30 dü ş me olan hastalar, n (%) 188 (74)a 21 (8,3) 192 (75,3)a 25 (9,6) EDP sırasında PTH < 300 pg/mL olan hastalar, n (%) 126 (49,6)a 13 (5,1) 136 (53,3)a 12 (4,6) EDP sırasında ortalama yüzde de ğş im, % (SE) -55,11 (1,94)a 13 (2,81) -57,39 (1,91)a 13,72 (2,5) Düzeltilmiş serum kalsiyumu EDP sırasında ortalama yüzde de ğş im, % (SE) -7,29 (0,53)a 1,18 (0,29) -6,69 (0,55)a 0,58 (0,29) Fosfat EDP sırasında ortalama yüzde de ğş im, % (SE) -7,71 (2,16)b -1,31 (1,42) -9,63 (1,61)a -1,6 (1,42) Ca X P EDP sırasında ortalama yüzde de ğş im, % (SE) -14,34 (2,06)a -0,19 (1,44) -15,84 (1,57)a -1,06 (1,42)

a plaseboya kıyasla p < 0,001 b plaseboya kıyasla p = 0,003

PARSABİV® başlangıç PTH düzeyi, diyaliz süresi veya hastaların D vitamini sterolleri alıp almadığından bağımsız olarak PTH'yi azaltmıştır. Tarama sırasında PTH düzeyleri düşük olanhastaların EDP sırasında PTH < 300 pg/mL'ye ulaşması daha olasıdır.

PARSABİV® çalışma sonunda (27. hafta) plasebo ile karşılaştırıldığında kemik metabolizması belirteçlerinde (kemiğe özgü alkalen fosfataz ve tip I kollajen c-telopeptid) ve fibroblastbüyüme faktörü 23'te (keşifsel sonlanım noktaları) düşüşler ile ilişkilendirilmiştir.

Aktif kontrollü çalışma

6 aylık, çift kör, aktif kontrollü çalışmada hemodiyaliz alan SHPT görülen 683 KBH hastasında PARSABİV®'in etkililiği ve güvenliliği sinakalset ile karşılaştırılmıştır.PARSABİV® dozlama rejimi, plasebo kontrollü çalışmalarda kullanılan rejim ile benzerdir(5 mg başlangıç dozu, maksimum haftada 3 kez 15 mg olacak şekilde 2,5 mg ile 5 mg'lıkartışlarla 4 haftada bir titre edilmiştir). Sinakalset başlangıç dozu 30 mg olup sinakalset ürünbilgisi izlenerek günlük maksimum doz 180 mg olacak şekilde 30 mg'lık artışlarla ya da sonüst titrasyon 60 mg olacak şekilde 4 haftada bir titre edilmiştir. EDP sırasında medyan ortalamahaftalık PARSABİV® dozu 15 mg (uygulama başına 5 mg) ve ortalama haftalık sinakalsetdozu 360 mg (uygulama başına 51,4 mg) olmuştur. Birincil sonlanım noktası, EDP sırasında

(20. ila 27. haftalar) ortalama PTH'de başlangıca göre > %30 düşüş olan hastaların oranı için eşit etkililiktir. Kilit ikincil sonlanım noktaları EDP sırasında ortalama PTH'de başlangıca göre> %50 ve > %30 düşüş olan hastaların oranı ve daha sonra üstünlük için test edilen ilk 8 haftadahaftalık kusma veya bulantı yaşanan ortalama gün sayısıdır. Ortalama (SE) başlangıç PTHkonsantrasyonları PARSABİV® ve sinakalset grupları için sırasıyla 1.092,12 (33,8) ve1.138,71 (38,2) pg/mL olmuştur. Demografik özellikler ve diğer başlangıç özellikleri plasebokontrollü çalışmalarla benzer olmuştur.

PARSABİV® birincil sonlanım noktası için sinakalset ile eşit etkililik göstermiş ve EDP sırasında ortalama PTH'de başlangıca göre > %30 düşme elde eden hastaların oranı (%68,2PARSABİV® ve %57,7 sinakalset; p = 0,004) ve EDP sırasında ortalama PTH'de başlangıcagöre > %50 düşme elde eden hastaların oranı (%52,4 PARSABİV® ve %40,2 sinakalset;p = 0,001) ikincil sonlanım noktaları açısından sinakalsetten üstün olmuştur. İlk 8 haftadahaftalık kusma veya bulantı görülen ortalama gün sayısını değerlendiren ikincil sonlanımnoktası açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

“Geçiş çalışması ”

Hastalar sinakalsetten PARSABİV®'e geçirildiğinde düzeltilmiş serum kalsiyumu düzeylerindeki değişikliklerin değerlendirildiği bir çalışmadan elde edilen sonuçlar düzeltilmişserum kalsiyumunun > 8,3 mg/dL olması koşuluyla, sinakalset bırakıldıktan 7 gün sonraPARSABİV^® ile tedavinin 5 mg başlangıç dozunda güvenli bir şekilde başlatılabileceğiniortaya koymuştur (2,08 mmol/L).

Açık etiketli uzatma çalışması

PARSABİV®'in uzun süreli güvenliliği ve etkililiğini karakterize etmek amacıyla hemodiyalize giren 891 SHPT KBH hastasında yukarıda açıklanan plasebo kontrollü ve“geçiş” çalışmaları için 52 haftalık, tek kollu bir uzatma çalışması yapılmıştır. Tüm gönüllülerhaftada 3 kez 5 mg başlangıç dozunda PARSABİV® almıştır. PARSABİV® dozu, serumdüzeltilmiş Ca konsantrasyonları korunurken < 300 pg/mL hedef PTH düzeylerine ulaşmaküzere 5, 9, 17, 25, 33, 41 ve 49. haftalarda maksimum 15 mg dozuna kadar titre edilebilmiştir.

52 haftanın sonunda,PARSABİV®herhangi yeni bir güvenlilik bulgusuyla

ilişkilendirilmemiştir ve hastaların 2/3'ünde diyaliz öncesi PTH'de başlangıca göre > %30 azalma ile kanıtlandığı üzere tedavi etkisinin sürdürüldüğü ortaya konmuştur. Ayrıca,PARSABİV® hastaların %50'sinden fazlasında diyaliz öncesi PTH'yi < 300 pg/mL'yeazaltmış ve ortalama PTH, düzeltilmiş Ca, düzeltilmiş Ca x P ve fosfat düzeylerinde başlangıcagöre azalmalar sağlamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

PARSABİV® için amaçlanan klinik yol intravenöz uygulamadır; bu nedenle, intravenöz dışı yolla uygulama sonrasında absorpsiyonun kinetiği araştırılmamıştır. Karsinojenisite ve seçilenfarmakoloji çalışmaları için, PARSABİV® bu modellerde günlük intravenöz dozlamanın uzunsüreler uygulanmasının teknik zorlukları nedeniyle subkütan yolla uygulanmıştır; bununlabirlikte, subkütan absorpsiyon kinetiğinin analizi yapılmamıştır.

Dağılım

Popülasyon farmakokinetik modelinde, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 796 L olmuştur. Etelkalsetid ağırlıklı olarak tersine çevrilebilir kovalent bağlanma ile plazmaalbüminine bağlanır. Bağlanmamış fraksiyon oranı 0,53 olan etelkalsetidin plazmaproteinlerine kovalentdışıbağlanmasıdüşüktür.Kan:plazma[¹⁴C]-etelkalsetid

konsantrasyonlarının oranı yaklaşık 0,6'dır.

Biyotransformasyon

Etelkalsetid CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmez. Etelkalsetid ağırlıklı serum albümini ile konjugat oluşturmak üzere, endojen tioller ile tersine çevrilebilir disülfür değişimiyoluyla kanda biyolojik olarak dönüşür. Biyodönüşüm ürünlerinin plazma maruziyetietelkalsetidinkinden yaklaşık 5 kat daha yüksek olmuştur ve konsantrasyon-zaman seyrietelkalsetid ile benzerdir. Baskın biyodönüşüm ürünü (albümine bağlı)

in vitro

minimumdüzeyde aktif olmuştur.

Eliminasyon

Hemodiyaliz seansının sonunda haftada 3 kez intravenöz uygulama, 3 ila 5 günlük etkili bir yarı ömürle sonuçlanmıştır. Etelkalsetid böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülerde hızlaatılmış, hemodiyaliz gerektiren KBH hastalarında ağırlıklı olarak hemodiyaliz ile elimineedilmiştir. Etelkalsetid, 7,66 L/saat'lik hemodiyaliz klerens değeriyle etkili bir şekildeuzaklaştırılmıştır. Hemodiyaliz alan sekonder HPT olan KBH hastalarında tek bir radyoaktifişaretli etelkalsetid dozunun ardından 175 günlük toplama döneminde dozlanan[¹⁴C]-etelkalsetidin yaklaşık %60'ı diyalizatta ortaya çıkmış ve yaklaşık %7'si idrar ve dışkıdasaptanmıştır. Hasta popülasyonunda sistem klerensinin gönüllüler arası değişkenliği yaklaşık%70'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Etelkalsetidin farmakokinetiği doğrusaldır ve hemodiyaliz alan sekonder HPT'li KBH hastalarında tekli (5 ila 60 mg) ve çoklu intravenöz dozların (2,5 ila 20 mg) ardından zamaniçinde değişmez. KBH hastalarında her 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz seansının sonunda haftada3 kez intravenöz dozlamanın ardından etelkalsetid plazma düzeyleri dozlamadan 4 hafta sonra2 ila 3 kat gözlenen birikim oranı ile kararlı duruma yakın düzeye ulaşmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda etelkalsetid ile spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Etelkalsetidin farmakokinetiği hemodiyaliz alan KBH hastalarındakarakterize edilmiştir. Etelkalsetid hemodiyaliz alan KBH hastalarında kullanıma yöneliktir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir çalışma yapılmamıştır.

Vücut ağırlığı, cinsiyet, yaş, ırk:

Araştırılan yetişkin hastalarda vücut ağırlığı, cinsiyet, yaş veya ırkla ilgili farmakokinetik farklar gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında, klinik maruziyet seviyelerinde kanda PTH ve kalsiyum azalmasının beklenen farmakolojik etkisi gözlenmiştir. Serum kalsiyumdaki düşmelerle ilişkili olaraktitreme, konvülsiyonlar ve strese bağlı bulgular gözlemlenmiştir. Tüm etkiler tedavininkesilmesiyle geri döndürülebilir olmuştur.

Etelkalsetid bazı bakteri suşlarında (Ames) mutajenik olmuştur, bununla birlikte,

in vitroin vivo

memeli genotoksisite testlerinde genotoksik olmadığından insanlarda genotoksikolmadığı kabul edilmektedir. Fare ve sıçan karsinojenisite çalışmalarında, 0,4 kata kadar klinikmaruziyet düzeylerindeki maruziyette etelkalsetid ile ilgili tümörler görülmemiştir.

Etelkalsetid, haftada üç kez 15 mg etelkalsetid alan hastalardan elde edilen klinik maruziyet düzeylerinden 1,8 kata kadar yüksek maruziyet düzeylerinde sıçanlara uygulandığında erkekveya dişi fertilitesi üzerinde etki görülmemiştir.

Organojenez sırasında 1,8 ile 4,3 kat klinik maruziyet düzeylerine maruz bırakılan sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetüs gelişimi üzerinde etki görülmemiştir. Sıçanlardaki doğum öncesive doğum sonrası gelişim çalışmasında 1,8 kat klinik maruziyet düzeylerinde maternaltoksisiteler olarak hipokalsemi, titreme ve vücut ağırlığı ve yem tüketiminde düşmeler ileilişkili olarak perinatal yavru mortalitesinde minimum düzeyde artış, doğumda gecikme vedoğum sonrası büyümede geçici düşmeler olmuştur.

Sıçanlardaki çalışmalar [¹⁴C]-etelkalsetidin plazmaya benzer konsantrasyonlarda süte geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Süksinik asitEnjeksiyonluk su

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

48 ay.

Buzdolabından çıkarıldıktan sonra:

• PARSABİV® orijinal kutusunda saklanırsa, toplamda maksimum 7 gün stabildir. Özelsıcaklık saklama koşulları gerektirmemektedir.

• PARSABİV® orijinal kutusundan çıkarılırsa, doğrudan güneş ışığından korunduğutakdirde maksimum 4 saat stabildir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C

-

8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Flakonu ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tıpalı (fluoropolimer lamine elastomerik) ve geçmeli toz kapağı olan alüminyum mühürlü tek kullanımlık flakon (tip I cam). Her flakon 0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içerir.

Ambalaj büyüklüğü: 1, 6 ve 12 flakon.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25 4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2019/169

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.03.2019 Ruhsat yenileme tarihi: 14.11.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ