Arpada 30 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARPADA 30 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

Aripiprazol 30 mg

Yardımcı maddeler

Laktoz monohidrat (sığır sütü) 210 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Beyaz renkte, yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARPADA yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında)endikedir.

ARPADA yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması vereküransın önlenmesinde endikedir.

ARPADA antidepresan tedaviye dirençli majör depresyon hastalarında antidepresan tedaviyi güçlendirmek için ekleme tedavisi olarak endikedir.

ARPADA pediyatrik hastalarda (6 -17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere,otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:Yetişkinlerde

Şizofrenide

ARPADA'nın önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 mg/gün veya 15 mg/gün'dür. ARPADA'nın idame dozu günde 15 mg'dır. Klinikçalışmalarda ARPADA'nın 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlükmaksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

Bipolar Manide

ARPADA, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün dozaralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozların güvenliliğiklinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarmm önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinikdurum göz önünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

ARPADA'ın antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. ARPADA antidepresanlarlakombine olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir. Günlük doz ayarlamasıen az 1 haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mg'ıaşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg'a azaltımı göz önüne alınabilir.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg'a titre edilerek önerilengünlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlükmaksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.

ARPADA 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Otistik Bozukluk ile llişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş)

ARPADA'nın önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ilâ 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. ARPADA dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göreayarlanmalıdır.

Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün'e çıkartılmalı, ardından arttırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadar olandoz ayarları kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.

ARPADA Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği: Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için dozayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler,tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekildedüzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon: ARPADA'nın 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda ARPADA'nın şizofreni, Bipolar I bozukluk veya majör depresif epizodların tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu

popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir(bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez(bkz; bölüm 5.2).CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda(bkz; bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlıolarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir.CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozutekrar yükseltilmelidir.(bkz. bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:Aripiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katınaçıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusundayapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazoldozu önerilen doza azaltılmalıdır.(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (%25) olmalıdır.4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdırÖnemli advers ilaç reaksiyonlarıİntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavininkesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir(bkz; bölüm 4.8).Yüksekrisk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, endüşük miktarda reçete edilmelidir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya dahipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansifilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinenhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ARPADA ile tedavisırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemleralınmalıdır.

QT uzaması:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QTuzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden

Belge Do

uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, ARPADA alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgulargeçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir(bkz; bölüm 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastada diğer ekstrapiramidal belirti vesemptomları gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinik gözlem değerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir NMS vakalarıbildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, mental durumdadeğişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi,aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkili olmamakla birlikte,kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği degörülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS'nin diğer klinikbelirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, ARPADA dahil bütün antipsikotikilaçlar kesilmelidir(bkz; bölüm 4.8).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır(bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprazol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4; aralık: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski dahayüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1,7 olduğu

Du belge

ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür(bkz; bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 7888 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6'lıkkısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1,3'ünde serebrovasküler adversolaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, buçalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülenserebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.ARPADA demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir(bkz; bölüm4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolarkoma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastaların şiddetli komplikasyonlaraeğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailede diyabet öyküsü olmasıdır.Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların(diabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerindeplasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. ARPADA ile ya da diğeratipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar içindoğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. ARPADA'yı daiçeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti vebulgularına karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş yada diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimalinekarşı düzenli olarak izlenmelidir(bkz; bölüm 4.8).

Hipersensitivite:

Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir(bkz; bölüm 4.8).

T/Zl

Kilo artışı:

Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbiditelere, kilo artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline bağlı olarakgörülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. ARPADA reçetelenmiş hastalarda,pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabet hikayesi,tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyanhastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebepolduğu gösterilmemiştir(bkz; bölüm 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate alınmalıdır(bkz; bölüm 4.8).

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatlikullanılmalıdır.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarına bakılmaksızın, pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynamabildirilmiştir. Daha önceden patolojik kumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış riskaltında olabilirler ve daha dikkatli izlenmelidirler (bkz. bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri öne sürülmüştür. Daha az bildirilendiğer kompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş, yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğerdürtüsel ya da kompulsif davranışlardır. Hastalar bu davranışları anormal olaraktanımlamadıklarından aripiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yenibaşlayan ya da yoğun olan, kumar oynama isteği, kompulsif cinsel dürtüler, kompulsifalışveriş, tıkınarak ya da kompulsif yemek yeme vb. kompulsif arzularla ilgili sorularsormaları önemlidir. Dürtü kontrol belirtilerinin altta yatan bozuklukla da ilişkili olabileceği

Belge Dtgöferönön'de^'ul^HduiulMa-l^rFiHe'psiındeoimasa daigbaztiıv^âkalapda/'dozıaiza^tımr/yaiida^edavi

kesilmesi sonrası dürtüsellikte azalma bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar eğer fark edilmezlerse hastanın kendisine ya da başkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada butarz dürtüler fark edildiğinde doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollükısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansışöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0,3; aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik(plasebo, %0,3; aripiprazol, %0,5) ve senkop (plasebo, %0,4; aripiprazol, %0,5). 6-17 yaşlarıarasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen adversetkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0; aripiprazol, %0,5); ortostatiksersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %0,3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, %0,2) olarakgörülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0,8'inde(112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışa neden olabilecekyoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımıya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gerekenözen gösterilerek reçetelenmelidir.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bunedenle, ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve buhastalar ARPADA kullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanım belirtisiaçısından yakından izlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç arama davranışı gibi).

Bağımlılık: Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlış

Belge Dtkulianılacağinfe saptt^tscağtöpıve/veyaifeötö^e kull^lacağMıetah^inetmefc'mömkünideğ-iidir.

Uyku apnesi sendromu:

ARPADA kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda ARPADA kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:

Bipolar I bozukluk ve ADHD'nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile stimulanların birlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Bu sebeple, builaçların birlikte uygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.

Düşme:

Aripiprazol, düşmeye neden olabilecek uyku hali, postüral hipotansiyon, motor ve duyusal dengesizliğe neden olabilir. Daha yüksek risk altındaki hastaları tedavi ederken dikkatliolunmalı ve daha düşük bir başlangıç dozu düşünülmelidir (örn., Yaşlı veya güçten düşmüşhastalar; bkz. Bölüm 4.2).

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan(bkz; bölüm 4.8)birincil etkileri göz önüne alındığında, ARPADA santral etki gösteren diğerilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, a1-adrenerjikreseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırmapotansiyeline sahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların ARPADA üzerindeki etkisi

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını

düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar içindozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolitolan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ARPADA dozu, normal dozun yaklaşık yarısınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerininde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltılması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CY^3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. ZayıfCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. ARPADA'nın ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri birlikteuygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerindendaha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ARPADA dozu,normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibidiğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzdenbenzer doz azaltması uygulanmalıdır(bkz; bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ARPADA dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ARPADA ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CY^3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullamlmasım takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA'sıgeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

ARPADA karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ARPADA dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CY^3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevirafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenirve bu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileritedaviden çekildiğinde, ARPADA dozu önerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproat veyalityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

ARPADA'nın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10 mg/gün- 30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6

(dekstrometorfan), CY^2C9 (varfarin), CY^2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) substratlarının metabolizması üzerinde hiçbir önemli etki göstermemiştir.Ayrıca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayıin vitroolarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarakönemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgular özellikle seçici serotonin gerialım inhibitörü/seçici serotonin

BelgeDcnoradre>riali0\gePfgifm iiS^bi:t@füs(SS^l/SNRI) gibEjeidiğeöpserotoBer^^i^'i'laçlar-gveyaa^r^-piı^razol

konsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalarda gözlenmektedir(bkz; bölüm 4.8).

Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara ARPADA kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.Gebelik dönemi

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyi hariç bırakamadı(bkz;bölüm 5.3).Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayıplanlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için,ARPADA hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan dahafazlaysa kullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme

BelgeD(feozwklukla¥inı5lçe¥m^kfedfr.^Sonöıçoİar8knyenidoğafebebeklter idjfeka:tleizleinm'©^^iıdir^iik-titck-ebys

ARPADA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.Laktasyon dönemi

Aripiprazol ve metabolitleri insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde birkarar verilmelidir.Üreme yeteneği/Fertilite

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır(bkz; bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon, sersemlik,senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir(bkz; bölüm 4.8).4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3'ünden daha fazlasında ortayaçıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonları klinik çalışmalar ve/veya pazarlamasonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerlebaşlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerinsıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

Yaygın

Olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Lökopeni

Nötropeni

Trombositopeni

Bağışıklık

sistemi

hastalıkları

Alerjik reaksiyon (anafilaktik reaksiyon, dilde şişme, dildeve yüzde ödem, alerjik kaşıntıveya ürtikere eşlik edenanjiyoödem)

Endokrin

hastalıkları

Hiperprolaktine

mi

Diyabetik hiperosmolar koma Diyabetik ketoasidoz

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Diyabetus

mellitus

Hiperglisemi

Hiponatremi

Anoreksi

Psikiyatrik

hastalıkları

Uykusuzluk

(İnsomni)

Anksiyete

Huzursuzluk

Depresyon

Hiperseksüalite

İntihar girişimi

İntihar düşüncesi

Tamamlanmış intihar

Patolojik kumar oynama

Dürtü kontrol bozukluğu

Poriomani

Agresyon

Ajitasyon

Sinirlilik

Aşırı alışveriş yapma Aşırı yeme

Sinir sistemi hastalıkları

Akatizi

Ekstrapiramidal

bozukluklar

Tremor

Baş ağrısı

Sedasyon

Somnolans

Sersemlik

Tardiv diskinezi Distoni

Huzursuz bacak sendromu

Nöroleptik malign sendrom (NMS)

Grand mal konvülsiyon Serotonin sendromuKonuşma bozukluğu

Göz hastalıkları

Bulanık görme

Diplopi

Fotofobi

Okulerjik kriz

Kardiyak

hastalıklar

Ige Doğrulama Kodu: 1ZW561

Taşikardi

venli elektronik imza ile im;

3ZmxXYnUy Belge

alanmıştır.

Takip Adresi:https:/

Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointes

''VeötTfküler'aritmiit^'k-ebys

bölgesine ilişkin hastalıkları

Göğüs ağrısı Periferik ödemAraştırmalar

Vücut ağırlığında azalma Kilo artışı

Alanin aminotransferaz düzeyinde artma (ALT)

Aspartat aminotransferaz düzeyinde artma (AST)Gamma-glutamiltransferaz düzeyinde artma(GGT)

Alkalin fosfataz yüksekliği QT uzaması

Artmış kan şekeri düzeyi Artmış glikozile hemoglobindüzeyi

Kan glukozdüzeyinde

dalgalanma

Artmış kan kreatininfosfokinaz düzeyi_Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni:Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedaviedilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (25,8%) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir.26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar içinEPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13,1 olarakbulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar içinise %15,1 olarak bulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar -12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise%17,6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü

çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15,7 olarak bulunmuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite-Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil,rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18,plasebo ile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazoltedavisi alan hastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalasıaripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0,1; plasebo -0,4).Barnes Akatizi Skalası'ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleriaripiprazol ve plasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalariçin %3,2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol iletedavi görenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3,0'tür.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm,bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik Busemptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların dahayüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoniriskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış veazalmalar gözlenmiştir(bkz; bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde(bkz; bölüm 5.1)potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklarolmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz)seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında%3,5 ve plasebo alanlarda %2,0'dir.

Diğer bulgular:

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve diyabeti içermektedir(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdakidurumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre)daha sıklıkla rapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriyetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrikhastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon veyorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı,ağzın kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompülsif

alışveriş ve yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr;eposta:[email protected]; tel; 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgulararasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır.Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcülbir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolansekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamındadeğerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısındanklinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımıihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemenbaşlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografikmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol dozaşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, Antipsikotikler, Diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2ve serotonin 5HTIAreseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HTAreseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro,aripiprazol, dopamin D2ve D3, serotonin 5HTIAve 5HT2Areseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2cve 5HT?, alfai-adrenerjik ve histamin Hıreseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3reseptor ligandı olan¹¹C-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.C-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikYetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

ARPADA, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıtveren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30)önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini(MADRS) de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcutskorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57olarak bulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N=45,ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N=18, ya da hesaplanabilirhastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kgartış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) vedüşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediğigösterilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemiveya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayanhastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir veetkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftadalityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada

aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de maniepizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyonepizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla(Young Mani Derecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve (MADRS) total skorları <12) yürütülen 52haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46'lıkazalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlükortaya koymuş yine maninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (riskoranı:0,35). Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasındaplasebo eklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisindeKlinik Global İzlenim Ölçeği - Bipolar versiyonu (KGİ-BP) Hastalık Şiddeti Skorları(SOI,mani) gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalarakısmi yanıtsızlığı belirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisiverilmiştir. Hastalar en az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durumdüzenleyicisi kombinasyonuyla stabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonrakullanmakta oldukları duygu durum düzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek yada plasebo eklenecek şekilde çift kör randomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygudurum düzenleyici alt grubu mevcuttu: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo +lityum; plasebo + valproat. Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meieroranları aripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18'ken,plasebo + lityum kolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.

Major depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üççift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınanpopülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt

Belge Do

kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton DepresyonSkalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması veHAMD17 skorunun > 14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimaldüzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.

Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresanmonoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü;ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olaraktanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRSToplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artışvardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/günve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün'dü.

Pediyatrik popülasyonErgenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtileride relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Riskoranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879)

Belge Do

nokta tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununla birlikte, daha genç popülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29;plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı(0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyükyaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HRiçin %95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavietkinliği belirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV (Ruhsal Bozuklukları Tanı ve İstatistik El Kitabı)kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10-17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollüçalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazlavurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,98 kg'dır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6 ila 17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketlibir çalışmada 6 ila 17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ilebaşlanmış, bir hafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadarhaftalık aralıklarla 5 mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşındanküçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ilekarşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bu bulgunun

Belge Dtklıin^ iönemiwaınta'şilmaffiiştırpFA|!i'rls^xartpşı ve prolakti^ d#zeyleriH'dekirkartBşlar'sguveöil4irMk

profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ile sımrlandmlmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyiinsidansı kadınlarda (<3 ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298(%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg vearipiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon fazından sonra,stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmişya da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için%35 ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı(aripiprazol/plasebo) 0,57'dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında(26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2.Fazında aripiprazolle 2,2 kg'lık daha artış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kgolmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar hastaların %17'sinde temel olarak stabilizasyonfazında bildirilmiş ve %6,5'lik oranla tremor en sık görülen ekstrapiramidal belirti olaraktespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda%26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.In vitroçalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40'unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13 ila 17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya damg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlardaartış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 mg/kg/gün ilâ125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 16ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin birsonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolünpresistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinikdozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir vein vitrosolubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek dozinsanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve

Belge Do

neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü)

Hidroksipropil selüloz Mikrokristalin selülozSodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.6.3. Raf ömrü

24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 28 tablet içeren Alu-Alu/Alu blister ambalajda sunulmaktadır.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar, İstanbul8. RUHSAT NUMARASI

2019/340

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 16.07.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI