Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgulararasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır.Ayrıca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcülbir durumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans,ekstrapiramidal bulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamındadeğerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısındanklinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

DOZ

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi

yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, Antipsikotikler. Diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D

2ve serotonin 5HTIA

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro,2ve D3IA4, serotonin 5HT2c ve 5HT?, alfai-adrenerjik ve histamin H1reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afınitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D

23reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.C-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda

Belge Dti^Attstikset slarakYAnlaffilrdıers&eDEidahafaıla iyileşmeMeyDaöatıgEtipmiştire ¦ gov.tr/sagiik-titck-ebys

ARPADA, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıtveren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30)önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini(MADRS) de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcutskorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57olarak bulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya dahesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göreen az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için enaz 5,6 kg artış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) vedüşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediğigösterilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemiveya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir.

Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir.Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayanhastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir veetkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftadalityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmadaaripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veyavalproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,

Belge Dcaripıtpr&zOlı z\^>^ol'ar3>gp^^dİffrmnaktEkRAiitanmaSi^Nrak®nienmes^^ndew tuöıncetikl/egiidetckMani

epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarmm tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla(Young Mani Derecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve (MADRS) total skorları <12) yürütülen 52haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46'lıkazalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlükortaya koymuş yine maninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (riskoranı:0,35). Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasındaplasebo eklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisindeKlinik Global İzlenim Ölçeği - Bipolar versiyonu (KGİ-BP) Hastalık Şiddeti Skorları(SOI,mani) gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür.

BU

Majör depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üççift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınanpopülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıtöyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetinkontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersizyanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton DepresyonSkalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması veHAMD17 skorunun > 14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal

ÜÇ

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu.

İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün.

ÜÇ

Pediyatrik popülasyon

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplampopülasyonun %74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtileride relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Riskoranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879)olarak hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR)nokta tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'Tü. Bununla birlikte, daha gençpopülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29;plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı(0,151'den 1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyükyaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR

için %95'lik güven aralığı 0,242 ila 0,879'dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliği belirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV (Ruhsal Bozuklukları Tanı ve İstatistik El Kitabı)kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10-17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollüçalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHDkomorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD'sİ olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazlavurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,l)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,98 kg'dır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6 ila 17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün-15 mg/gün), diğeri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketlibir 19 / 22 çalışmada 6 ila 17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2mg/gün ile başlanmış, bir hafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen dozaulaşılana kadar haftalık aralıklarla 5 mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'indenfazlası 13 yaşından küçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazolplasebo ile karşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bubulgunun klinik önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlargüvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ilesınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serumprolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3 ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46

(%5B,7) ve 258/29B (%S6,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon fazından sonra,stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmişya da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için%35 ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı(aripiprazol/plasebo) 0,57'dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında(26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2.Fazında aripiprazolle 2,2 kg'lık daha artış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kgolmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar hastaların %17'sinde temel olarak stabilizasyonfazında bildirilmiş ve %6,5'lik oranla tremor en sık görülen ekstrapiramidal belirti olaraktespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda%26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması

minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık%27'Sİ%60'I

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13 ila 17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya damg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlardaartış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 mg/kg/gün ilâ125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 16ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin birsonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolünpresistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinikdozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi

Belge DcgzAitMAmııŞtir; 56SfçanİArdaA)gub-ieRapE®tİ-to3ve terapötite'aidoZİard#ps(EAAt'yiayebağl-ısaOlatBk-)b>ve

önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişimtoksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü)

Hidroksipropil selüloz Mikrokristalin selülozSodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 28 tablet içeren Alu-Alu/Alu blister ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği" ve " Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

ilk ruhsat tarihi: 11.07.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI