Enbrel 25 Mg/0,5 Ml Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçin Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENBREL® 25 mg/0,5 ml SC enjeksiyonluk çözelti için kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Etanersept...........................25 mg

Etanersept bir Çin hamster yumurtalıklarındaki memeli ekspresyon sistemindeki rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş bir insan tümör nekröz faktör reseptör p75- Fc füzyon proteinidir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür..........................................5,8 mg/mL

Sodyum fosfat monobazik dihidrat........2,9 mg/mL

Sodyum fosfat dibazik dihidrat............1,2 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon için çözelti

Çözelti berrak- hafif opalesan ve renksiz ila sarı veya soluk kahverengi arası renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

ENBREL yetişkinlerde metotreksat dahil (kontrendike değil ise), hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda tek başına veya metotreksat ile birlikteaktif romatoid artrit kontrolünde kullanılır.

ENBREL metotreksata karşı intolerans olduğunda veya metotreksat ile devam eden tedavinin uygun olmadığı durumda monoterapi olarak uygulanabilir.

ENBREL önceden metotreksat ile tedavi edilmemiş yetişkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid artrit tedavisinde endikedir.

Romatoid artrit hastalarında, tek başına veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanımında X-ışını ile ölçülen eklem hasarının ilerleme hızını yavaşlattığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiğinigöstermiştir.

ENBREL;

• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 2 yaş ve üzeriçocuklarda ve adölesanlarda poliartrit (romatoid faktör pozitif veya negatif) ve yaygınoligoartrit tedavisinde

• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 12 yaş ve üzeriadölesanlarda psöriatik artrit tedavisinde

• Konvansiyonel terapilere yeterli cevap alınamayan veya tolere edemeyen 12 yaşından büyükadölesanlarda entezit ilişkili artrit tedavisinde endikedir.

Psöriatik artrit

ENBREL, yetişkinlerde hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda aktif ve ilerleyen psöriatik artrit tedavisi için kullanılır. ENBREL'in psöriatik artritlihastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği ve poliartiküler simetrik alt tipindeki hastalarda periferaleklem hasarının ilerleme hızını azalttığı radyolojik ölçümler ile gösterilmiştir.

Aksiyel spondiloartrit

Ankilozan spondilit (AS)

ENBREL erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamayan ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit

Non-radyografik aksiyel spondiloartrit için, yüksek C reaktif protein ve/veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile aktif inflamasyon bulguları olduğu belirlenen ve nonsteroidal antiinflamatuvarilaçlara (NSAİİ) yetersiz yanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritliyetişkin hastalarda endikedir.

Plak psöriazis

ENBREL yetişkinlerde siklosporin, metotreksat veya ultraviyole-A ışığı ile beraber kullanılan psoralen (PUVA) gibi diğer sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğuveya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, orta şiddette veya şiddetli plak psöriazis tedavisindekullanılır (bkz. bölüm 5.1).

Ped^^atrik plak psöriazis

ENBREL diğer sistemik tedaviler veya fototerapi ile yeterli derecede kontrol edilemeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaşından büyük çocuk ve adölesanlarda ciddi kronik plak psöriazisintedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ENBREL tedavisi romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, non-radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psöriazis veya pediyatrik plak psöriazis tanı ve tedavisinde uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler (18 yaş ve üstü)

Romatoid artrit

Önerilen doz haftada iki kere 25 mg'dır. Alternatif olarak haftada bir kere 50 mg uygulamanın güvenli ve etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve non-radyografık aksiyel spondiloartrit

Önerilen doz haftada iki kere 25 mg veya haftada bir kere 50 mg'dır.

Mevcut veriler yukarıda sıralanan tüm endikasyonlar için klinik cevabın çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresince elde edildiğini göstermektedir. Bu zaman aralığında tedaviye yanıt vermeyen bir hastadatedaviye devam etme kararı dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Plak psöriazis

Önerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg'dır. Alternatif olarak, 12 hafta süreyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardından haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadar maksimum 24 haftadevam edilmelidir. Bazı erişkin hastalarda 24 haftadan daha uzun süreli devamlı tedavi verilmesiuygun olabilir (bkz. bölüm 5.1). 12 haftalık tedaviye cevap vermeyen hastalarda tedaviye devamedilmemelidir. ENBREL ile tekrar tedavinin gerektiği durumda, yukarıda belirtilen tedavi süresitavsiyesine uyulmalıdır. Doz, haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg olmalıdır.

Uygulama şekli:

ENBREL, üst bacak, karın (göbek deliği etrafındaki 5cm'lik alan hariç) veya üst kolun dış kısmına subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Hasta kendi başına enjeksiyonunu uygulayacak ise üst kolun dışkısmı önerilmez. Enjeksiyon bölgesi değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondanen az 3 cm uzakta olmalıdır. Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyonYAPILMAMALIDIR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda doz, hastanın vücut ağırlığına bağlıdır. 62,5 kg'dan az ağırlığa sahip hastalar ENBREL 25 mg Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz'u mg/kg bazında doğru dozda kullanmalıdırlar. 62,5kg ve üzeri ağırlıkta hastalar belirli dozda ENBREL MYCLIC 50 mg/ml S.C. enjeksiyonluk çözeltiiçin kullanıma hazır kalem veya ENBREL 25 mg S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazırenjektör kullanabilirler.

2 yaşından küçük çocuklarda ENBREL'in etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Veri yoktur.

Juvenil idiyopatik artrit

Önerilen doz haftada iki kez, dozlar arasında 3-4 gün bırakarak, 0,4 mg/kg (her doz için maksimum 25 mg'a kadar) veya haftada bir kez 0,8 mg/kg (her doz için maksimum 50 mg'a kadar) olacakşekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanır.

4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilik verileri, 2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilikprofilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0,8 mg/kg alan yetişkinler ve 4 yaşından büyükçocuklarda görülen ile benzer olduğunu göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

ENBREL'in 2 yaşından küçük çocuklarda aktif juvenil idiyopatik artrit tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriazis (6 yaş ve üzeri)

Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada bir kez olmak üzere 0,8 mg/kg'dır (tek dozda maksimum 50 mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.

ENBREL ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol izlenmelidir. Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0,8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum 50 mg).

6 yaşından küçük plak psöriazis hastalarında ENBREL kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama 18-64 yaş yetişkinlere önerilen ile aynıdır.

ENBREL'in nasıl kullanılacağının kapsamlı açıklaması kullanma talimatında bulunmaktadır. Kullanmanız gerekenden daha fazla ENBREL kullandıysanız veya herhangi bir dozu atladıysanız neyapılacağına dair detaylı yönlendirmeler kullanma talimatı bölüm 3'te yer almaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın etken maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin bulunduğu durumlarda kullanılmamalıdır.

Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine başlanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski, 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.Enfeksiyonlar

Hastalar, etanerseptin ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat (7 ila 300 saat aralığında) olduğu da dikkate alınarak ENBREL ile tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyonlaraçısından değerlendirilmelidir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz, invazif fungal enfeksiyonlar, listeriyoz ve lejyonellozun da dahil olduğu fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir (bkz.bölüm 4.8).

Bu enfeksiyonlar bakteri, mikobakteri, mantar, virüs ve parazit (protozoa dahil) nedenlidir. Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bunun sonucunda,uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölüm meydana gelmiştir. Hastalarenfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemik mikozlaramaruz kalma) dikkate alınmalıdır.

ENBREL ile tedavi görürken yeni bir enfeksiyon ortaya çıkan hastalar yakından takip edilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon gözlenirse ENBREL uygulaması durdurulmalıdır. Kronik enfeksiyonu olanhastalarda ENBREL'in güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Tekrarlayan veya kronikenfeksiyon öyküsü olan hastalar ile, ilerlemiş ya da kontrol edilemeyen diyabet gibi hastanınenfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda ENBREL kullanımı düşünülüyorsa azami dikkatgösterilmelidir.

Tüberküloz

ENBREL ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ENBREL ile tedaviye başlamadan önce her hasta aktif ya da inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi veya tüberkülozla daha öncedenolası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halen görülmekte olan immünosüpresiftedaviyi kapsayan ayrıntılı bir medikal geçmişi içermektedir. Tüm hastalara (lokal önerileruygulanabilir) tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmalıdır.Özellikle şiddetli hastalığı olan veya immünitesi zayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testisonuçlarının yanıltıcı olma riski akılda tutulmalıdır.

Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ENBREL tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz ('latent') tanısı konmuşsa, latent tüberküloz tedavisi için ENBREL tedavisinebaşlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine (lokal öneriler doğrultusunda) başlanmasıgerekmektedir. Bu durumda, ENBREL tedavisinin uygulanmasıyla elde edilecek fayda/risk dengesidikkatle gözden geçirilmelidir.

Tüm hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceli ateş gibi)görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması için bilgilendirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ENBREL'i de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarını da içerir. ENBREL iletedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için test edilmelidir. HBV enfeksiyon testipozitif olan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Dahaönceden HBV ile enfekte olmuş hastalara ENBREL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalartedavi boyunca ve tedavinin sonlandırılmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBVenfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. TNF antagonist tedavisi ile birlikteantiviral tedavi uygulanan HBV ile enfekte olmuş hastalara dair yeterli veri bulunmamaktadır. HBVenfeksiyonu geliştiren hastalarda ENBREL sonlandırılmalı ve uygun destekleyici tedavi ile birlikteetkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatit C'nin kötüleşmesi

ENBREL alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ENBREL dikkatli kullanılmalıdır.

ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinranın birlikte uygulanması tek başına ENBREL uygulanması ile karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Bukombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanımönerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

ENBREL ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abataseptin birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığıkanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Alerjik reaksiyonlar

ENBREL kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar yaygın olarak rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddi alerjik veyaanafılaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda ENBREL kullanımına derhal son verilmeli ve uygunbir tedavi başlatılmalıdır.

Kullanıma hazır enjektörün iğne muhafazası lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bu kişilere ENBRELuygulanması alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

İmmünosüpresyon

TNF'nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle, ENBREL dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kanser gelişmesine karşı savunmamekanizmalarını etkileme olasılığı mevcuttur. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gören49 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu, immünoglobulinseviyesinin baskılanması veya efektör hücre popülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dairbulgular görülmemiştir.

İki jüvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulguları ve belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemli derecede maruz kalanhastalarda ENBREL tedavisine geçici süre ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara VaricellaZoster immünoglobulini ile profilaktik tedavi yapılması düşünülmelidir.

İmmünosüpresyonu olan hastalarda ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç)Pazarlama sonrası dönemde ENBREL kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (meme, akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır (bkz. bölüm 4.8).

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıldığında, TNF antagonisti alan hasta grubunda dahafazla lenfoma vakası gözlenmiştir. Ancak, lenfoma oluşumu seyrek olarak görülmüştür ve plasebohastalarının takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır. Pazarlamasonrası dönemde TNF antagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzunsüreli, yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma ve lösemiiçin artan arka plan riski, risk tahminini zorlaştırmaktadır.

Güncel bilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi, diğer hematopoietik veya solit malignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalardaTNF antagonisti ile tedaviye başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilmesideğerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.

ENBREL kullanan 60 yaş üzerindeki hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL'in de dahil olduğu TNF antagonistleri ile tedavi (tedaviye başlama<18 yaş) edilen çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına kadar) arasında bazılarıölümcül olabilen maligniteler bildirilmiştir. Yaklaşık olarak olguların yarısı lenfomalardır. Diğervakalar çok çeşitli türde maligniteleri temsil etmekte ve tipik olarak immünsüpresyon ile ilişkili nadirmaligniteleri içermektedir. TNF-antagonisti ile tedavi edilen çocuklarda ve adölesanlardamalignitelerin gelişme riski dışlanamaz.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Cilt kanserleri

ENBREL dahil olmak üzere TNF antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt kanserleri (MDCK) rapor edilmiştir. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrasıdönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok nadiren rapor edilmiştir. Tüm hastalara ama özelliklecilt kanseri riski yüksek olan hastalara periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir.

Kontrollü klinik çalışmaların sonuçları toplandığında ENBREL alan hastalarda, özellikle psöriazisli hastalarda, kontrol grubundaki hastalara göre daha çok MDCK vakası gözlenmiştir.

Aşılama

Canlı aşılar, ENBREL ile birlikte verilmemelidir. ENBREL kullanan hastalarda canlı aşı ile aşılama sonucu enfeksiyonun ikincil iletimi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Psöriatik artritli erişkin hastalardaçift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, 184 hasta, ayrıca 4. haftada multivalentbir pnömokokal polisakkarit aşısı almıştır. Bu çalışmada ENBREL kullanan psöriatik artrithastalarının çoğunluğu, polisakkarit pnömokokal aşılarına etkili B-hücre bağışıklık yanıtıverebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça düşüktür ve ENBREL kullanmayan hastalarile kıyaslandığında az sayıda hastada antikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumun klinikaçıdan önemi bilinmemektedir.

Otoantikor oluşumları

ENBREL ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

ENBREL kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan seyrek olarak pansitopeni ve çok seyrek olarak aplastik anemi rapor edilmiştir. Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup ENBREL tedavisigörmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. ENBREL kullanmakta olan tüm hastalar ve aileler/hastabakıcılar kan diskrazisi veya enfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk)muhtemel belirti ve semptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardımistenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespitedilir ise ENBREL kullanımı durdurulmalıdır.

Nörolojik olaylar

ENBREL ile tedavi gören hastalarda seyrek olarak santral sinir sistemi (SSS)'nde demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İlaveten, nadir olarak periferik demiyelinizanpolinöropatiler (Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati,demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil) rapor edilmiştir. Multipl sklerozhastalarında ENBREL tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, buhastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesinde artışgöstermiştir. Önceden varolan veya yeni ortaya çıkmış demiyelinizan hastalığı bulunan veya bu türriskleri olan hastalara ENBREL tedavisi önerilirken nörolojik inceleme dahil risk/yarardeğerlendirmesi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Kombinasyon tedavisi

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ENBREL ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulanması sonucunda beklenmedik güvenlilik sonuçlarına rastlanmamıştır.Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun güvenlilik profilinin, tek başınaENBREL ve metotreksat uygulanan çalışmalarda bildirilen profiller ile benzer olduğu bildirilmiştir.Kombinasyonun güvenliliğini değerlendirmek açısından uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile ENBREL'in kombinasyon halindeuygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ENBREL'in kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek ve karaciğer bozukluğu

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, farmakokinetik verilere (bkz. bölüm 5.2) dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalardaki klinik deneyim sınırlıdır.

Konjestif kalp yetmezliği (Konjestif kardiyak yetmezlik)

Hekimler konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ENBREL kullanırken dikkatli olmalıdır. ENBREL kullanmakta olup belirlenebilmiş presipite eden faktörlerin olduğu veya olmadığı hastalarda, konjestifkalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair pazarlama sonrası raporlar vardır. Önceden bilinenkardiyovasküler hastalığı olmayan hastalardaki konjestif kalp yetmezliğini de içeren az sayıda(<%0,1) yeni gelişen konjestif kalp yetmezliği vakaları da vardır. Bu hastalardan bazıları 50 yaşınaltındadır. Konjestif kalp yetmezliğinde ENBREL kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinikçalışmaetkililik eksikliğinden dolayı erken sonlandırılmıştır. Kesin olmamasına rağmen buçalışmalardan birindeki veriler ENBREL grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğininkötüleşmesine doğru bir eğilim olduğu ihtimalini düşündürmüştür.

Alkole bağlı hepatit

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada, ENBREL'in etkisizolduğu belirlenmiş ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasında mortalite oranı anlamlıderecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ENBREL, alkole bağlı hepatit tanısı alan hastalarıntedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatiti olan hastalardaENBREL kullanırken dikkatli olmalıdır.

Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması

Medyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri içeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gören 89 yetişkin hastada yapılan plasebo kontrollü birçalışmada, Wegener granülomatozunda ENBREL'in etkili bir tedavi olduğu gösterilmemiştir.ENBREL kullanan grupta değişik tipte nonkutanöz tümörlerin insidansı kontrol grubundaki hastalarakıyasla belirgin oranda daha yüksektir. ENBREL'in Wegener granülomatozu tedavisindekullanılması önerilmemektedir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda ENBREL başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında ENBREL kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında advers olaylar, ciddi adversolaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmeli veenfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Aşılama

ENBREL tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşılarının tamamlanması önerilmektedir (bkz. Aşılama).

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması

ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ENBREL veya anakinra uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlar açısından daha yüksekbir orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, ENBREL ile tedavi gören hastalara göre dahayüksek oranda ciddi enfeksiyon (%7) ve nötropeni geliştiği gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından, birliktekullanımları tavsiye edilmemektedir.

ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması

ENBREL ve sülfasalazin tedavisinin birlikte uygulanması

Bir klinik çalışmada daha önceden sülfasalazin kullanmakta olan bir gruba ENBREL eklenmiş ve tek başına ENBREL veya sülfasalazin alan gruplarla karşılaştırıldığında ortalama beyaz kan hücrelerisayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir. Bu etkileşimin klinikteki önemibilinmemektedir. Sülfasalazin ile kombinasyon tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Etkileşime girmediği ilaçlar

Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sülfasalazin dışında), non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), analjezikler ve metotreksat kullanıldığında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Aşılama ile ilgili tavsiyeler için bölüm 4.4'e bakınız.

Metotreksat, digoksin veya varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ENBREL tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmayı gözönünde bulundurmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.(bkz. bölüm 5.3)

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanersepte bağlı olarak fetüste veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. İki gözlemsel kohortçalışmasında, etanerseptin gebelik üzerindeki etkileri araştırılmıştır. İlk trimesterde etanersepte maruzkalan gebeliklerle (n=370) etanersepte veya diğer TNF antagonistlerine maruz kalmayan gebeliklerin(n=164) karşılaştırıldığı bir gözlemsel çalışmada majör doğum kusurları daha yüksek orandagözlenmiştir [düzeltilmiş olasılık oranı 2,4, %95 güven aralığı (GA): 1-5,5]. Majör doğumkusurlarının çeşitleri genel popülasyonda en sık rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifikanomali paterni tanımlanmamıştır. Spontan abortus, ölü doğum veya minör malformasyon sıklığındabir değişiklik gözlenmemiştir. Birden fazla ülkenin dahil olduğu başka bir gözlemsel kayıt kütüğüçalışmasında gebeliğin ilk 90 günü etanersepte maruz kalan kadınlar ile (n=425), biyolojik olmayanilaçlara maruz kalan kadınların (n=3,497) advers gebelik sonuçlarının riskleri karşılaştırıldığındamajor doğum defekti riski gözlenmemiştir. [ülke, maternal hastalık, doğum sayısı, anne yaşı vegebeliğin başlarında sigara kullanımı için ayarlama yapıldıktan sonra olasılık oranı (OO)=1,22, %95(GA): 0,79-1,9; ayarlanmış OO=0,96, %95 GA:0,58-1,6]. Bu çalışma aynı zamanda gebelikteetanersepte maruz kalan kadınların doğan bebeklerinde minör doğum kusurları, erken doğum, ölüdoğum veya yaşamın ilk yılında enfeksiyon riskinde artış olmadığını göstermiştir. ENBREL gebeliksüresince sadece açıkça ihtiyaç olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Etanersept plasentayı geçmektedir ve hamileliği sırasında ENBREL ile tedavi edilmiş kadın hastaların doğurduğu bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Bu durumun klinik etkisibilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ENBREL dozundansonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarak önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

etanersept süte geçmiştir ve yavruların

Emziren sıçanlarda subkutan uygulamayı takiben, serumlarında tayin edilmiştir.

Yayınlanan literatürlerden elde edilen sınırlı bilgiler etanerseptin insan sütünde düşük miktarlarda tespit edildiğini belirtmiştir. ENBREL'in emzirme döneminde kullanımı düşünülecek ise emzirmeninçocuk açısından faydası ve ENBREL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Etanerseptin büyük ölçüde gastrointestinal sistemde parçalandığı göz önüne alındığında emzirilen bir bebekte sistemik maruziyetin düşük olması beklenir ancak emzirilen bebekte sistemik maruziyetleilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Bu nedenle, anne ENBREL alıyorsa emzirmeyi durdurmasından 16hafta sonra (veya bebekte etanersept serum seviyeleri tespit edilemezse daha erken bir zamanda) canlıaşıların (örneğin, BCG) emzirilen bebeğe uygulanması düşünülebilir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Etanersept'in doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENBREL'in araç ve makine kullanımına etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın olarak raporlanan yan etkiler enj eksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, şişme, kaşınma, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları,bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), baş ağrısı, alerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu,kaşınma ve ateştir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullammları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasınıetkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada 1'den azını etkiler. Raporlarölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir. ENBREL kullanımı ile birliktememe, akciğer, cilt ve lenf bezleri kanseri (lenfoma) dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBRELkullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarak periferik demiyelinizanolaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar ve vaskülit bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, yapılan klinik çalışma ve pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100);

seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle

tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın Yaygın olmayanSeyrekBilinmiyor

Yaygın olmayan
Seyrek
Bilinmiyor

: Enfeksiyon (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, sistit, deri enfeksiyonlarını içeren)*

: Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, bakteriyel artrit, sepsis ve parazitik enfeksiyonları içeren)*

:Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella, invazif fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel ve viral enfeksiyonları içeren) *

: Hepatit B reaktivasyonu, listeria

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Melanom dışı cilt kanserleri * (bkz. bölüm 4.4)

Malign melanom (bkz. bölüm 4.4), lenfoma, lösemi Merkel hücreli karsinom (bkz. bölüm 4.4), Kaposi sarkomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Trombositopeni,anemi,lökopeni,nötropeni

Seyrek :Pansitopeni*.

Çok Seyrek :Aplastik anemi*

Bilinmiyor :Hematofajik histiositoz(makrofajaktivasyon sendromu)*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

otoantikor

Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
Bilinmiyor

: Alerjik reaksiyonlar (bkz.deri ve deri altı doku hastalıkları), oluşumu*

: Vaskülit [anti-nötrofilik sitoplazmik antikor pozitif vasküliti içeren]

: Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazmı içeren), sarkoidoz

: Dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

: Multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize demiyelinizan durumlar dahil merkezi sinir sistemi demiyelinizan olaylar (bkz.bölüm 4.4), Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizanpolinöropati,

Seyrek

demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil periferal demiyelinizan olaylar (bkz. bölüm 4.4), nöbet

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan :Üveit, sklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesi (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Yeni başlangıçlı konjestif kalp yetmezliği (bkz. bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek : İnterstisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömoniiçeren)*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan :İnflamatuvar bağırsak hastalığı

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın olmayan :Karaciğer enzimlerinde yükselme*

Seyrek :Otoimmün hepatit*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek Çok seyrek

: Kaşıntı, döküntü

: Anjioyödem, psöriazis (yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakileri içeren), ürtiker,psöriazise benzer döküntü,

: Steven- Johnson sendromu, kutanöz vaskulit (aşırı duyarlılık vasküliti içeren), eritema multiforme, likenoid reaksiyonları: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Seyrek :Kutanöz lupus eritematozus, subakut kutanöz lupus eritematozus, lupus

benzeri sendrom

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı,

şişkinlik) *

Yaygın : Pireksi

*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.

Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4.114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatla birlikteENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran ve insidanslar;üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur. ENBREL iletedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351 ankilozan spondilit hastası ileyapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6 malignite raporlanmıştır. 2,5 yılakadar süren çift kör ve açık etiketli yürütülen psöriazis çalışmalarında, ENBREL ile tedavi edilen2.711 psöriazis hastasında 30 malignite ve 43 melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi edilen 7.416 hastadan toplam 18'inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında ENBREL kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıgenellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBREL tedavisi görengrupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştır ve tedaviuygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlar almıştır. Ayrıcabazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu ile birlikte dahaönceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin eş zamanlı ortayaçıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür. Bu reaksiyonlargeçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı %3,4 iken ENBREL ile tedavigören hastalarda yaklaşık %13,6 'dır.

Ciddi enfeksiyonlar

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (ölümcül, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığındaartış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL tedavisi gören romatoid artritli hastaların %6,3'ündeciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi,bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B,herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otit, peritonit, pnömoni, piyelonefrit,sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yaraenfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veya ikisinin kombinasyonuile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada ciddi enfeksiyonlarınoranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat bu çalışma metotreksatile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisininolabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilenhastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesiiltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit,

streptokokkal

fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve apseyiiçeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Çift kör ve açık etiketli psöriatik artrit çalışmalarında, 1hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmıştır (zatürre).

ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, mikobakteriler (tüberküloz dahil), virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları,romatoid artritlerine ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalp yetmezliği, aktif ya dakronik enfeksiyon hikayesi gibi) taşıyan hastalarda ENBREL tedavisinin uygulanmayabaşlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). ENBREL tedavisibilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel

(ListeriaLegionellaKandida, Pneumocystis, Aspergillus veHistoplazma'dır.PneumocystisOtoantikorlar

Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yenipozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%11),plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlargelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15'ekarşılık plasebo alan hastalarda %4) ve

Crithidia luciliae

tayini ile (ENBREL ile tedavi edilenhastalarda %3'e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipinantikorlar geliştiren hastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur.ENBREL'in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi bilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biyopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumludöküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

Pansitopeni ve aplastik anemi

Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

İntersitisyel akciğer hastalığı

Etanersept tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda interstisyel akciğer hastalığının sıklığı(insidans oranı) %0,06 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulamasınaizin veren kontrollü klinik çalışmalarda, interstisyel akciğer hastalığının sıklığı (insidans oranı) %0,47olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta). İnterstisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmonerfibrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Eş zamanlı anakinra tedavisi

Erişkin hastalarda, ENBREL'in anakinra ile eş zamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına ENBREL'e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2'sinde(3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1.000/mm³). Nötropenik olan bir hastada,hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarının çift kör periyotlarında beraberinde metotreksat olmadan tek başına etanersept alan hastalarda karaciğerenzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0,54 olmuştur (yaygın olmayan sıklık).Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izin veren kontrollü klinik çalışmaların çift körperiyotlarında karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %4,18 olmuştur(yaygın sıklıkta).

Otoimmün hepatit

Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda otoimmün hepatit sıklığı (insidans oranı)%0,02 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izin verenkontrollü klinik çalışmalarda otoimmün hepatit görülme sıklığı (insidans oranı) %0,24 olmuştur(yaygın olmayan sıklıkta). Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalardaseyrek otoimmun hepatit vakaları raporlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artriti (JİA) olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığında görülen farklılıklar ve diğerözel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil idiyopatik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayakta tedavi gören pediyatrik popülasyondasıklıkla gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdir. Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızıniyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella (bkz bölüm 4.4), apandisit,gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanöz ülser, özofajit/gastrit, A grubu streptokokkalseptik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarınıkapsamaktadır.

JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43'ünde (%62) ENBREL aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortayaçıkmış ve 12 ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonların şiddetibenzer bulunmuştur. JİA hastalarındaki advers olayların türleri ve oranları, romatoid artriti olanerişkin hastalarda ENBREL'le yürütülen çalışmalarda görülenlere benzerdir ve çoğunluğu hafifşiddettedir. Birçok advers olay, 3 ay süreyle ENBREL alan 69 JİA hastasında, 349 erişkin romatoidartrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir. Bu advers olaylar, baş ağrısı (hastaların %19'unda,1,7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1 olay / hasta yılı), karın ağrısı (%19, 0,74 olay / hasta yılı) vekusma ( %13, 0,74 olay / hasta yılı) olmuştur.

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılan çalışmalarda görülenlerile benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz limitleyici toksisiteler saptanmamıştır. Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m² olarak intravenöz uygulanan yükleme dozunu takipeden, haftada iki kez 16 mg/m² subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastasıyanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamış ve herhangibir istenmeyen etkiyle karşılaşmamıştır.

ENBREL'in bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresan, Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-Alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB01

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. TNF düzeylerindeki yükselme, psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatikplaklarında, ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da bulunmuştur.Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleride dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesinesebep olur. Etanersept, TNF'in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasınıengeller ve biyolojik aktivitesini önler. TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerinebağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir: 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotizeedici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.Çözünen TNFR'lerin TNF biyolojik aktivitesini düzenlediği düşünülmektedir.

TNF ve lenfotoksin çoğunlukla homotrimer yapıda bulunurlar ve biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR'lere çapraz bağlanmalarına bağlıdır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler,monomerik reseptörlere kıyasla TNF'ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve TNF'nin kendi hücreselreseptörlerine bağlanmasının oldukça güçlü yarışmalı inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerikreseptör yapısında immünoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması,etanerseptin serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Etki mekanizması

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve plak psöriazisinde deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir.Etanersept etkisini, TNF'nin hücre yüzeyindeki TNFR'lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibeederek, biyolojik aktivitelerini yok edip TNF'e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerekgöstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF'nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler,adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın,non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki iki çalışmanın, plak psöriazisi olanyetişkinlerdeki dört çalışmanın, jüvenil idiyopatik artrit ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazisi olanpediyatrik hastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD'lar)tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. 6 ardışık ayboyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmıştır.Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarakromatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo%23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 veACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0,01).

ENBREL alan olguların yaklaşık %15'i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5'ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavibaşlangıcından 1-2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığıgörülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL hem ACRkriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrithastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumualt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollere kıyaslaENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

ENBREL'in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBRELtedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzer yanıtlarlasonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBREL aldıklarında 10yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerinkullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL'in etkililiği metotreksat ilekarşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlardaENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etkibaşlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devametmiştir. Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mgtedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44'ü normal bir HAQ skorunaulaşmıştır (0,5'ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'nda değişiklik olarak ifadeedilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6. 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10 mgENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir.ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olaraküstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN'deki farklılıklar istatistikselolarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.

Radyografik progresyon: <3 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL ile metotreksatın karşılaştırılması? rwrx

I IEntıvgl 25 mgp <¦ao5

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD'a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkinhastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7,5 ila20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun kliniketkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme her birmonoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (bulgular aşağıdaki tablodagösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatlakombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

12 ayda klinik etkililik bulguları: 6 ay ila 20 yıl süreyle RA metotreksat ve metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL'in			alan hastalarda ENBREL, karşılaştırılması
Sonlanım noktası	Metotreksat (n = 228)	ENBREL (n = 223)	ENBREL + Metotreksat (n = 231)
ACR yanıtları ^
ACR 20	%58,8	%65,5	%74,5^,°
ACR 50	%36,4	%43	%63,2^,°
ACR 70	%16,7	%22	%39,8^,°

DAS
Başlangıç skoru^b	5,5	5,7	5,5
52. hafta skoru^b	3	3	2,3t,°
Remisyon^c	%14	%18	%37^,°

HAQ
Başlangıç	1,7	1,7	1,8
52. hafta	1,1	1	0,8^,°
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır.c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır. İkili karşılaştırma p-değerleri: \| = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmada her iki monoterapidenanlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).

Radyografik progresyon: 6 ay ila 20 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL, metotreksat ve metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL'in karşılaştırılması (12 aylık bnlgnlar)

3.0

2.5

2.0 1.5 -

2.Bİ] Metotreksat 'Enbrel

' Enbrel + Metotreksat

1.6S

)DC

¦a

(U

i.

DC 1.0

W

5i) 0.5 -

fi

-0.5 --1.0-

1.12 D.52*

0J1*

-a3o1

a32

iTSS - Erozyonlar JSN

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05, t = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 veO = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için anlamlı avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir. Benzer şekilde, metotreksatmonoterapisine kıyasla ENBREL monoterapisi için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan (TSSdeğişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarına kıyasla dahayüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0,05). Tek başına ENBREL ve tek başınametotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıpprogresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan ENBREL 50 mg'ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiğideğerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve 153hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik veetkililik profilleri 8. haftada RA'nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur. 16. haftaverisi her iki tedavi rejimi arasında benzerlik (non-inferiorite) göstermemiştir.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatik artritin (>3şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distal interfalangeal(DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit;(4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı>2 cm hedeflezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAİİ (%86), DMARD(%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar (>2ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler. 6 ay boyuncahaftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki doz belirleme çalışmalarıtemelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalar toplam 2 yıl süren açıketiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdakitabloda özetlenmiştir.

Plasebo kontrollü bir çalışmada psöriatik artriti olan hastaların yanıtları
	Hastaların yüzdesi
	Plasebo	ENBREL^a
Psöriatik artrit yanıtı	n=104	n=101

ACR 20
3 Ay	15	59^b
6 Ay	13	50^b

ACR 50
3 Ay	4	38^b
6 Ay	4	37^b

ACR 70
3 Ay	0	11^b
6 Ay	1	9^c

PsARC
3 Ay	31	72^b
6 Ay	23	70^b
a: haftada iki kez 25 mg ENBREL SC b: p<0,001, ENBREL vs plaseboc: p<0,01, ENBREL vs plasebo

ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleriaçısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksattedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQfonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Fonksiyon kaybıindeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tüm zamannoktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdaki tablodasunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabuledilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastalarınoranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). ENBREL'inradyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalardakorunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarındayavaşlama gözlenmiştir.

Toplam sharp skorunda başlangıca göre ortalama (SE) yıllık değişim
	Plasebo	Etanersept
Süre	(n=104)	(n=101)
12 Ay	1 (0,29)	-0,03 (0,09)^a
SE = standart hata a: p=0,0001

ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL'in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılançalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203'ü ENBREL iletedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozan spondilitiolan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analogölçeği (VAS) skorunun >30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VASskorlarının >30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırtağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10sorunun ortalaması. DMARD, NSAİİ veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabil dozlardadevam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 138hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL (romatoid artrit olanhastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3'ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşme olmamasıdır.ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynı kriterlerkullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Plasebo kontrollü bir çalışmada ankilozan spondiliti olan hastaların yanıtları
	Hastaların yüzdesi
Ankilozan spondilit yanıtı	Plasebo	ENBREL
	N=139	N=138
ASAS 20
2 hafta	22	46^a
3 ay	27	60^a
6 ay	23	58^a
ASAS 50
2 hafta	7	24^a
3 ay	13	45^a
6 ay	10	42^a
ASAS 70
2 hafta	2	12^b
3 ay	7	29^b
6 ay	5	28^b
a: p<0,001, ENBREL vs plasebo
b: p=0,002, ENBREL vs plasebo

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veyaalmayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg ENBREL'ingüvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilikve etkililik profilleri benzer olmuştur.

N^^-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler

Çalışma 1

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL'in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada aksiyelspondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New Yorkkriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT - intent to treat) aktif nr-AxSpA (18-49 yaş)hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ'ye yetersiz yanıtı veya intoleransıolması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde%40'lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tümhastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir.Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve omurganınMRI sonuçları incelenmiştir.

ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6'da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI 50 için debelirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların

12. haftada çift-kör klinik	Plasebo	ENBREL
yanıtlar	N=106 ila 109*	N=103 ila 105*
ASAS**40	15,7	32,4^b
ASAS 20	36,1	52,4^c
ASAS 5/6	10,4	33^a
ASAS kısmi remisyon	11,9	24,8^c
BASDAI***50	23,9	43,8^b

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu *** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksia: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur.Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3,8 (n=95),plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur (p<0,001). 104. haftada ENBREL ile tedaviedilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişikliksakroiliak eklem için 4,64 (n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fizikselfonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 1 2. haftayakadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyondagelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilik bulgusugöstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye New Yorkkriterlerine göre spinal X-ray'de bilateral kademe 2 skoruna ilerlemiştir.

Çalışma 2

Bu çalışma; çok merkezli, açık etiketli, faz 4, 3 periyotlu bir çalışma olup amacı 24 haftalık ENBREL tedavisi sonrası yeterli cevap elde eden aktif nr-AxSpa hastalarında, ENBREL'in kesilmesi veyeniden tedaviye başlanmasının değerlendirilmesidir (İnaktif hastalık Ankilozan Spondilit HastalıkAktivite Skoru (ASDAS) C-reaktif proteini (CRP) 1.3'ten az olarak tanımlanır).

Aksiyel spondiloartrit için ASAS (uluslararası spondiloartrit komite değerlendirmesi) sınıflandırma kriterlerini karşılayan (ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan), pozitif MRIbulgularına sahip (SpA ile ilişkili sakroiliiti yüksek oranda düşündüren MRI'da aktif inflamasyon) ve/ veya pozitif hsCRP (yüksek hassasiyetli C-reaktif protein [hsCRP]> 3 mg / l olarak tanımlanır) vetarama ziyaretinde ASDAS CRP 2,1'e eşit veya büyük olması ile tanımlanan aktif semptomları olanAktif nr-AxSpa'lı (18 ila 49 yaş arası) 209 yetişkin hasta, açık etiketli periyot 1'de 24 hafta içinhaftalık 50 mg ENBREL ile arka planda anti-inflamatuvar etki için optimal tolere edilen dozda stabilNSAİİ almıştır. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ'ye yetersiz yanıt vermiş veya intoleransgöstermiş olması gerekmektedir.

24. haftada 119 (%57) hasta inaktif hastalığa ulaşmış ve ENBREL'i bıraktığı ancak NSAİİ'ye devam ettiği 40 haftalık bırakma dönemi olan periyot 2'ye girmiştir. Etkililiğin primer ölçütü, ENBREL'inkesilmesinden sonraki 40 hafta içinde alevlenmenin (ASDAS eritrosit sedimantasyon hızı (ESR)'nın2,1'den yüksek veya buna eşit olması olarak tanımlanır) meydana gelmesidir. Hastalığı alevlenenhastalar, 12 hafta boyunca haftalık 50 mg ENBREL ile yeniden tedavi edilmektedir (periyot 3).

2. periyotta, bir veya daha fazla alevlenme yaşayan hastaların oranı, 4. haftada %22'den (25/112) 40.haftada %67'ye (77/115) yükselmiştir. Ortalama olarak, hastaların %75'i (86/115) ENBREL'inkesilmesinden sonraki 40 hafta içinde herhangi bir zamanda alevlenme yaşamışlardır.

Çalışma 2'nin temel ikincil amacı, ENBREL'in kesilmesinden sonra alevlenme süresini tahmin etmek ve ayrıca çalışma 1'deki hastalar ile çalışma 2'deki ilacı bırakma aşamasına giriş gereksinimlerinikarşılayan ve ENBREL tedavisine devam eden hastalarla alevlenme süresini karşılaştırmaktır.

ENBREL'in kesilmesini takiben alevlenmeye kadar geçen ortalama süre 16 haftadır (%95 GA: 13-24 hafta). Çalışma 1'deki tedavisi kesilmeyen hastaların %25'inden daha azı, çalışma 2'nin periyot 2'deki40 haftaya eşdeğerde bir alevlenme yaşamıştır. ENBREL tedavisinin kesildiği deneklerle (çalışma 2)sürekli etanersept tedavisi alan denekler (çalışma 1, p <0,0001) karşılaştırıldığında ilk alevlenmesüresi istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kısa olmaktadır.

Periyot 3'e giren ve 12 hafta boyunca haftalık 50 mg ENBREL ile yeniden tedavi edilen 87 hastadan %62'si (54/87), deneklerin %50'si 5 hafta içinde (%95 GA: 4-8 hafta) olacak şekilde inaktif hastalığaulaşmıştır.

Plakpsöriazisli yetişkin hastalar

ENBREL bölüm 4.1'de tanımlandığı üzere hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyleve üç majör sistemik tedavinin en az biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli dozuygulanan hastalar için önerilmektedir.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL'in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Bunun yerine, ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, hertedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göreen az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.

1. çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plak psöriazisiolan >18 yaşındaki hastalarda yapılan bir faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 hafta boyunca haftada ikikez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.

2. çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimum PASIskorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hasta değerlendirilmiştir.ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya haftada iki 50 mg dozlardauygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalar plasebo veya yukarıdaki üçENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebo grubundaki hastalarkörleştirilmiş ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif tedavi gruplarındakihastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam etmiştir.

3. çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Buçalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plaseboalmıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mg ENBRELalmıştır.

4. çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır.Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır veardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBREL almıştır.

1. çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30) anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0,0001). 24. haftada,ENBREL tedavi grubundaki hastaların %56'sı PASI 75 yanıtına ulaşırken, plasebo uygulananhastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıda gösterilmiştir.

*p <0,0001, plaseboya kıyasla

a. 2. ve 4. çalışmalarda, başlangıçtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada birkez ENBREL 25 mg BIW veya 50 mg almaya başlaması nedeniyle 24. haftada plaseboylaistatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır.

b. Dermatolog Statik Global Değerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 değerli bir ölçekte

0 veya 1 olarak tanımlanmıştır.

2., 3. ve 4. çalışmalarda psöriazisli hastaların yanıtları

Yanıt (%)	2. çalışma					3. çalışma			4. çalışma
	Plasebo	ENBREL				Plasebo	ENBREL		Plasebo	ENBREL
	Plasebo	25 mg BIW		50 mg BIW		Plasebo	25 mg BIW	50 mg BIW	Plasebo	25 mg QW	50 mg QW
	n = 166 12 hafta	n = 162 12 hafta	n= 162 24 hafta^a	n= 164 12 hafta	n= 164 24 hafta^a	n = 193 12 hafta	n= 196 12 hafta	n= 196 12 hafta	n = 46 12 hafta	n = 96 12 hafta	n = 90 24 hafta^a
PASI 50	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*	9	69*	83
PASI 75	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*	2	38*	71
DSGA^b, temiz veya neredeyse temiz	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*	4	39*	64

ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.

2. çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra dagözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150'si) venükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olaraktanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönem sırasında,hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomları aşamalı olaraktekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi advers olaylargözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin yararınıdestekleyen kanıtlar vardır.

3. çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg'ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozuhaftada iki kez 25 mg'ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75 yanıtınıkorumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve 36. haftalararasında iyileşmeyi sürdürmüştür.

4. çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38),plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışma boyunca haftada bir kez50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71'i PASI 75yanıtına ulaşmıştır.

ENBREL'in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.

Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuçolarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararına ve hastanın bireyselihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.

ENBREL'e karşı antikorlar

Etanersept'e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.

Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.

Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6'sı, psöriatik artritli olguların %7,5'i, ankilozan spondilitli olguların %2'si, psöriazisli olguların %7'si, pediyatrikpsöriazisli olguların %9,7'si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %4,8'i şeklinde bulunmuştur.

Uzun dönem çalışmalarda (3,5 yıla kadar) etanersepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasında saptanan antikorlarıninsidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının ve psöriazis olgularının%7'sinden azı şeklindedir.

Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

JİA'lı pediyatrik hastalar

ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan ikibölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya datoleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş;hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veyamaksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa subkutanolarak 0,4 mg/kg (tek dozda maksimum 25 mg) ENBREL almıştır. İkinci bölümde 90. günde klinikyanıtı olan hastalar ENBREL'de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo tedavisine randomizeedilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklem sayısı, hareketkısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyonel değerlendirme veeritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden en az üçünde >%30iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olarak tanımlanan ACR Pedi 30 (DOI)kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastalık alevlenmesi; altı JRA temel kriterinden üçünde >%30kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşme ve minimum iki aktif eklemolarak tanımlanmıştır.

Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51'i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde ENBREL'e devam eden 25 hastadan 6'sı (%24) hastalık alevlenmesi geçirmiştir, buoran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20'dir (%77) (p=0,007). İkinci bölümün başlangıcındanitibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda >116 gün ve plasebo alanhastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen hastalardan,ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam etmişken, plaseboalan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.

Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönemkullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

39'u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde ENBREL monoterapisinin (n=103), ENBREL artı metotreksatın (n=294) veyametotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliği değerlendirilmiştir. Genel olarak, tekbaşına metotreksata kıyasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygın bildirilmiştirye karşı %3,8) ve etanersept kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli olmuştur.

Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada ( n=127), 60 yaygın oligoartrit (YO) hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrithastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 hafta boyuncahaftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi edilmiştir. Her birJİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassas eklem sayısı vehekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir.Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.

Ana çalışmadaki 127 hastanın 109'u açık etiket uzatma çalışmasına katılmış ve ilave 8 yıl boyunca toplam 10 yıla kadar takip edilmiştir. Uzatma çalışmasının sonunda, 84/109 (%77) hasta çalışmayıtamamlamıştır. Bunların içinde, 27'si (%25) ENBREL kullanmaya devam ederken, 7'si (%6)düşük/inaktif hastalık nedeniyle tedaviden çekilmiş, 5'i (%5) daha önce tedaviden çekildikten sonraENBREL'e tekrar başlamış ve 45'i (%41) ENBREL'i bırakmıştır (ancak gözlem altında kalmayadevam etti); 25/109 (%23) hasta çalışmadan kalıcı olarak çekilmiştir. Ana çalışmada elde edilen klinikdurumdaki iyileşmeler, tüm etkililik sonuçları için uzun süreli takip döneminde genel olarakkorunmuştur. Aktif olarak ENBREL kullanan hastalar, araştırmacının klinik yanıta dayalıdeğerlendirmesine göre uzatma çalışması sırasında bir kereye mahsus olarak isteğe bağlı bir tedaviyibırakma-yeniden tedaviye başlama dönemine girebilir. 30 hasta tedaviyi bırakma dönemine girdi. 17hastada alevlenme (en az 3 ACR Pedi bileşeninde > %30 kötüleşme, kalan 6 bileşenden en fazla1'inde > %30 iyileşme ve en az 2 aktif eklem) bildirildi; ENBREL tedavisinin bırakılması sonrasıalevlenme süresi 190 gün olarak belirlendi. 13 hasta tekrar tedavi edildi ve tedaviyi bırakma ve tekrartedaviye geçiş süresi 274 gün olarak tahmin edildi. Veri noktalarının az olması nedeniyle, busonuçların dikkatli bir şekilde yorumlanması gerekmektedir.

Güvenlilik profili ana çalışmada gözlemlenen ile uyumludur.

ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olanhastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun azaltılmasının etkilerinideğerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.

Plak psöriazisli pedi^atrik hastalar

ENBREL'in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10'unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastadayapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalarfototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.

Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) veya plasebo almıştır. 1 2. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomizeedilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.

12 haftada pediyatrik plak psöriazis sonuçları
	ENBREL haftada bir kez 0,8 mg/kg (N=106)	Plasebo (N=105)
PASI 75, n (%)	60 (%57)^a	12 (%11)
PASI 50, n (%)	79 (%75)^a	24 (%23)
sPGA“temiz” veya “minimum”, n (%)	56 (%53)^a	14 (%13)
Kısaltma: sPGA - statik Hekim Global Değerlendirmesi a. plaseboya karşı p<0,0001

12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg'ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çiftkör dönemde gözlenene benzer olmuştur.

Randomize tedavi kesilme döneminde, hastalık relaps (PASI 75 yanıtının kaybedilmesi) plasebodan ENBREL'e randomize edilen kolda ENBREL'den ENBREL'e randomize edilen koldakine göre dahafazla görülmüştür. İlaç tedavisine devam edildiğinde yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur.

Haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg'nin (50 mg'ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrikhastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. ENBREL ile uzun dönem deneyimlergenellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilik bulgusuortaya koymamıştır.

5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Etanersept serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir

.

Emilim:

Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76'dır. Haftada iki defa alınan dozda

beklenen sabit konsantrasyonlan tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg'lık tek doz ENBREL, sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında,ortalama maksimum serum

konsantrasyonları 1,65+0,66 ^g/mL ve eğri altındaki alan da 235+96,6 ^g.saat/mL olarak saptanmıştır.

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan (n=16) romatoid artrit hastalarındasırasıyla Cmaks için 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Cmin için 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L ve kısmi EAA için 297mg-saat/L ve 316 mg-saat/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, iki tedaviliçapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mL etanersept enjeksiyonu, aynı andauygulanan iki 25 mg/mL enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL 25 mg(N=148) için sırasıyla 466 gg.saat/mL and 474 gg.saat/mL olmuştur.

Dağılım:

Etanerseptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir. Etanerseptin merkezi dağılım hacmi 7,6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept'in TNF'e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolueliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11 litre/saat olan sağlıklıbireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve plak psöriazis hastalarındaENBREL'in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar ve erkekler arasında belirginfarmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin elimine olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikmeolduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetmezliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanersept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanersept'in klerens ve hacim tahminleri 65-87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalararasında benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

JİA 'lı pediyatrik hastalar

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg ENBREL/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri,erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaş grubundakiçocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır (ağırlığagöre normalize edildiğinde artmış klirens). Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10-17 yaşarası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüdedaha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plakpsöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48.haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA'lı hastalarda (haftadamaksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzerbulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak psöriazishastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL,

in vitroin vivo

çalışmaların sonuçlarına göre genotoksik değildir.Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standartdoğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2.000 mg/kg tek subkutan veya 1.000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir.Cynomolgus maymunlarına, haftada ikikez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg'dan 27 kattan daha fazlaEAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBREL uygulaması doz-limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Sodyum klorür L-arjinin hidroklorürSodyum fosfat monobazik dihidratSodyum fosfat dibazik dihidratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

ENBREL'in raf ömrü 30 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

ENBREL 2-8⁰ C 'de (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

ENBREL 25⁰C'nin altındaki sıcaklıklarda bir sefere mahsus olmak üzere 4 haftaya kadar saklanabilir ancak tekrar buzdolabına konmamalıdır. Buzdolabından çıkarılan ürün 4 hafta içerisindekullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

Enjektörleri ışıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın Niteliği ve İçeriği

Paslanmaz çelik iğne, doğal kauçuk iğne muhafazası ve plastik pompa ile birlikte şeffaf Tip I cam enjektör. ENBREL 4, 8 veya 24 kullanıma hazır enjektörlük ambalajlarda ve 4, 8 veya 24 adet alkollüped ile birlikte sunulur. İğne muhafazası doğal kauçuk (lateks) içerir (bkz. bölüm 4.4).

6.6. Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler

Enjeksiyon öncesi, tek kullanımlık ENBREL kullanıma hazır enjektörün oda sıcaklığına ulaşması için (yaklaşık 15-30 dakika) beklenmelidir. Bu sırada iğne muhafazası çıkarılmamalıdır. Çözeltiberrak ile hafif opalesan, renksiz ila sarı veya soluk kahverengi arası renkte olmalıdır ve küçük şeffafveya beyaz renkte protein partikülleri içerebilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/71

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 04.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 04.04.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ