Zarzio® 48 Mu/0,5 Ml Enjeksiyonluk/infüzyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri gerekmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZARZİO® 48 MU/0,5 mL enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir kullanıma hazır enjektör 0,5 mL'de 48 milyon ünite (48 MU = 480 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikolize rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcı faktörü)içeren bir biyobenzerdir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikolize bir protein olup 175 amino asit içerir. Filgrastim,

Escherichia coliYardımcı maddeler (0,5 mL başına):

Sorbitol: 25 mg

Sodyum hidroksit: pH ayarı için yeterli miktar içermektedir Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyon/infüzyon için çözelti içeren kullanıma hazır enjektör.

Berrak, renksiz ila hafif sarımsı çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi

ZARZİO, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığının venötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulananuzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropeni süresininazaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu

ZARZİO, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerininharekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferikkan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelikuygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni

Uzun dönem ZARZİO kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0,5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlarabağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu

ZARZİO, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS < 1,0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

ZARZİO, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ZARZİO tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle iş birliği halindeuygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyimesahip ve de hematopoetik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen ZARZİO dozu 0,5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. İlk ZARZİO dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır. ZARZİO günlüksubkütan enjeksiyon ya da %5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmiş halde 30 dakika süre ileverilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/Seyreltmetalimatları). Çoğu durumda subkütan yol tercih edilmektedir. Tek doz uygulaması çalışmasında,intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönünde bulgular elde edilmiştir. Bubulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açık değildir. Uygulama yolu seçimi,bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük ZARZİO uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoid lösemi içinuygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavi süresinin, 14 günekadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon ve konsolidasyon terapisisonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne, dozuna ve şemasına bağlıolarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir. Sitotoksik kemoterapi almakta olanhastalarda, ZARZİO tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2 gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarakgeçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötik yanıt için, ZARZİO tedavisi, beklenen altdüzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenennötrofil alt düzeyi elde edilmeden önce ZARZİO tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ekbilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı ZARZİO'nun tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyonyoluyla 1 MU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkütan infüzyon yoluylaverilen 1 MU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. ZARZİO, 20 mL %5'lik glukoz solüsyonu içindeseyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/Seyreltme talimatları).

ZARZİO'nun ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28 günden dahauzun süreyle verilen ZARZİO'nun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, ZARZİO günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ekbilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofil Sayısı	ZARZİO Doz Ayarlaması
Ardarda 3 gün > 1 x 109/L	0,5 MU/kg/gün'e düşürülmelidir.
Sonra, MNS, ardarda 3 gün daha > 1 x 109/L'de kalırsa	ZARZİO uygulamasına son verilmelidir.
MNS, tedavi sırasında < 1 x göre yeniden artırılmalıdır.	109/L'ye düştüğü takdirde, ZARZİO dozu yukarıdaki aşamalara
MNS = mutlak nötrofil sayısı

Periferik kan progenitör hücreleri'nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakliyapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerininmobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen ZARZİO dozu 24 saat kesintisiz subkütan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkütan enjeksiyonşeklinde 1 MU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. ZARZİO, infüzyon yoluyla kullanım için 20 mL%5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/Seyreltme talimatları).Lökoferezin zamanlaması: 5. ve 6. günlerde bir ya da iki lökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğerkoşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. ZARZİO uygulamasına son lökofereze kadardevam edilmelidir.

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen ZARZİO dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden başlayarak,hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeye ulaşana kadardevam edilmek üzere günlük subkütan enjeksiyon şeklinde 0,5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.Lökoferez, MNS < 0,5 x 10⁹/L'den > 5 x 10⁹/L'ye çıktığı dönem içinde uygulanmalıdır. Yaygınkemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğerdurumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, ZARZİO ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkütan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve 4 x 10⁶ CD34+hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. güne kadar sürdürülmelidir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda ZARZİO'nun 16 yaşından küçük veya 60 yaşındanbüyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı Konjenital nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkütan yolla verilen 1,2 MU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkütan yolla verilen 0,5 MU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.

Doz ayarlaması

ZARZİO nötrofil sayısı 1,5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkütan enjeksiyonlar halinde her gün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, bu düzeyinkorunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katına çıkarılabilir veya yarıyadüşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofil sayısı 1,5 x 10⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacakşekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonu olanhastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların %97'sinde < 24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda ZARZİO verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Nötropeninin düzeltilmesi

Önerilen ZARZİO başlangıç dozu, günlük subkütan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0,1 MU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofil sayısına (MNS > 2 x 10⁹/L) ulaşılıncayakadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0,4 MU (4 mikrogram)/kg/gün'e kadar titreedilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastaların %90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (<%10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1 MU (10 mikrogram)/kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkütan enjeksiyon yoluyla 30 MU (300mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. > 2 x 10⁹/L düzeyinde nötrofil sayısınıkoruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekliolabilir. Klinik çalışmalarda, > 2 x 10⁹/L MNS düzeyini sürdürebilmek için, ortanca uygulamasıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MU (300 mikrogram)/gündozunda verilmesi gerekmiştir. > 2 x 10⁹/L'lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzun dönemuygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyon veya subkütan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

• ZARZİO kullanıma hazır enjektör bir defalık kullanım içindir.

İğne koruyuculu kullanıma hazır enjektörün kullanımı:

İğne koruyucusu, iğne batması yaralanmalarını önlemek için enjeksiyon sonrası iğneyi kaplar. Bu enjektörün normal operasyonunu etkilemez. Tüm doz verilene ve piston daha fazlabastırılamayana kadar pistona yavaşça ve dengeli olarak bastırın. Piston üzerinde basınçsağlarken, enjektörü hastadan çıkarın. Piston bırakıldığında iğne koruyucusu iğneyikaplayacaktır.

Seyreltme talimatları:

ZARZİO, çökme (Presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0,9 NaCl) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, ZARZİO %5'lik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

ZARZİO (15 mikrogram) 1,5 MU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilaveedilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorpsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2°C-8°C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen ZARZİO çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik ve farmakodinamikprofil gösterdiği ortaya konulmuştur.

Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda

ZARZİO'nun güvenlilik ve etkililiği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda ZARZİO'nun güvenlilik ve etkinliği, 16 yaşından küçüksağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında Yenidoğanlarda güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Uzun dönem ZARZİO kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0,5x10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayan enfeksiyonhikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklıkve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı

Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların %65'i 18 yaşın altındadır. Hastaların

çoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddi

kronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde bir farklılık

saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmaların verileri ZARZİO'nun sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkililiği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunugöstermektedir.

Pediyatrik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

ZARZİO'nun güvenlilik ve etkinliği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

ZARZİO ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

E. cali4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Endikasyonlarda özel uyarı ve önlemler

Hipersensitivite

Filgrastim ile tedavi edilen hastalarda başlangıç veya sonraki tedavilerde görülen, anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere hipersensitivite bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlıhipersensitivitesi olan hastalarda ZARZİO uygulaması sonlandırılmalıdır. Filgrastime veyapegfilgrastime hipersensitivite öyküsü olan hastalara ZARZİO uygulanmamalıdır.

Pulmoner advers reaksiyonlar

G-CSF uygulaması sonrasında, özellikle interstisyel akciğer hastalığı gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pulmoner infiltrasyon veya pnömoni hikayesi olan hastalarda riskdaha yüksek olabilir. Pulmoner infiltrasyona dair radyolojik belirtilerle birliktelik gösterenöksürük, ateş ve dispne gibi pulmoner belirtilerin ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonlarınbozulması akut solunum sıkıntısı sendromunun (Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS)ön belirtileri olabilir. ZARZİO tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

Glomerülonefrit

Filgrastim ve pegfilgrastim alan hastalarda glomerülonefrit bildirilmiştir. Genel olarak, filgrastim ve pegfilgrastim dozlarının azaltılmasından veya ilacın bırakılmasından sonraglomerülonefrite ilişkin olaylar düzelmektedir. İdrar tahlili izlemi önerilmektedir.

Kapiller Kaçış Sendromu

Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra, tedavisi gecikirse hayatı tehdit edici olabilen kapiler kaçış sendromu (KKS) bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödemve hemokonsantrasyon ile karakterizedir. KKS semptomlarını sergileyen hastalar yakındanizlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standart semptomatik tedaviuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Splenomeşali ve Dalak Rüptürü

Filgrastim uygulamasını takiben hastalarda ve normal donörlerde genellikle asemptomatik olan splenomegali ve dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.Dolayısıyla, dalak boyutu dikkatlice izlenmelidir (örn. klinik muayene, ultrason). Sol üstabdominal ve/veya omuz ucu ağrısı bildiren donörler ve/veya hastalar dalak rüptürü açısındandeğerlendirilmelidir. Filgrastim dozunun azaltılmasının ciddi kronik nötropeni olan hastalardadalak büyümesinin progresyonunu yavaşlattığı veya durdurduğu bildirilmiş ve hastaların%3'ünde splenektomi gerekmiştir.

Malign Hücre Gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.

Miyelodisplastik Sendrom veya Kronik Miyeloid Lösemi

Filgrastim'in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir. Filgrastim bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloidlöseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özeldikkat gösterilmelidir.

Akut Myeloid Lösemi

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, filgrastim dikkatle uygulanmalıdır. 55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21),t(15;17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, filgrastim uygulamasının güvenlilik veetkililiği tespit edilmemiştir.

Trombositopeni

Filgrastim kullanan hastalarda trombositopeni geliştiği bildirilmiştir. Trombosit sayısı, özellikle filgrastim tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni gelişen (trombositsayısı < 100 x 10⁹/l) ve ciddi kronik nötropenisi olan hastalarda filgrastim dozunun azaltılmasıveya tedaviye geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Lökositoz

0,3 MIU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda filgrastim alan kanserhastalarının %5'inden daha azında 100 x 10⁹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bulökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte,ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, filgrastim tedavisi sırasında düzenli aralıklarlalökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10⁹/L üzerinde ise,filgrastim tedavisi derhal kesilmelidir. Lökosit sayısının > 70 x 10⁹/L'ye yükselmesi halindePKPH mobilizasyonu için uygulanan filgrastim tedavisi kesilmeli veya dozu azaltılmalıdır.

İmmünojenisite

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, Zarzio için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur. Filgrastime karşı antikor oluşma oranı genellikle düşüktür. Tüm biyolojikajanlarda oluşması beklenilen bağlayıcı antikorlar oluşabilir ancak bu nötralize edici aktiviteile ilişkilendirilmemiştir.

Aortit

G-CSF uygulamasından sonra sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında aortit bildirilmiştir. Maruz kalınan semptomlar ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve inflamatuvar belirteçlerde yükselmeyi (örn.C-reaktif proteini ve beyaz kan hücresi sayımı) içermiştir. Çoğu olguda aortit CT taraması ile teşhisedilmiş ve genellikle G-CSF'in kesilmesinden sonra düzelmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).

Eşzamanlı hastalıklarla ilişkili özel uyarılar ve önlemler

Orak hücreli anemi taşıyıcılığında ve orak hücreli anemi hastalığında özel önlemler

Orak hücreli anemi taşıyıcılığı veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orakhücreli anemi taşıyıcısı veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda filgrastim reçeteederken dikkatli olmalıdır.

Osteoporoz

Altı aydan fazla filgrastim tedavisi gören ve altta yatan osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

Kanser hastalarında özel önlemler

ZARZİO sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir. Kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgileri dikkatealınmalıdır.

Kemoterapinin eritrositler ve trombositler üzerindeki etkisi

Tek başına filgrastim ile tedavi, miyelosüpresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeni gelişmesini önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altındaolabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

Filgrastim ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

Meme ve akciğer kanserli hastalarda miyelodisplastik sendrom ve akut miyeloid lösemi

Pazarlama sonrası gözlemsel çalışmada, miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloidlösemi (AML), alternatif bir G-CSF tıbbi ürünü olan pegfilgrastim'in meme veya akciğerkanseri olan hastalarda kemoterapi ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ileilişkilendirilmiştir. Filgrastim ve MDS/AML arasında benzer bir ilişki gözlenmemiştir.Bununla birlikte, meme veya akciğer kanseri olan hastalar MDS/AML belirtileri vesemptomları açısından izlenmelidir.

Diğer özel önlemler

Filgrastim'in miyeloid progenitör hücrelerin önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. Filgrastim, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofilprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofil cevabıdüşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliğiinfiltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda Graft versus host hastalığı (GvDH) ve ölüm bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici anormal kemik taramaları ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçları yorumlanırken gözönünde bulundurulmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemlerMobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine ZARZİO) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomizeçalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerinin laboratuvar tahlilsonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanıngüçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyonyönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlarıyla paralel biryaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2 x 10⁶/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmayayetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ileZARZİO'nun birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğugösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavininerken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek dozkemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkatedilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göreyetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleridüşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

ZARZİO tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akım sitometrikanaliz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşıkancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın > 2 x 10⁶ CD34+ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızınıartırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamakta gibigörünmektedir.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalık konularına özel birdikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde ZARZİO'nun güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

İncelenen kişilerin %35'inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler < 100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin<50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/L ise aferezuygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

ZARZİO ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemikiliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler

ZARZİO şiddetli konjenital nötropenisi olan ve lösemi gelişen veya lösemi gelişimine dair bulguları olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Kan hücresi sayımları

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tamkan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesitedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

ZARZİO ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (yaklaşık %3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece konjenitalnötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğalkomplikasyonlarıdır ve ZARZİO tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kroniknötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veyalösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Hastalardamorfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşık olarak her 12ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayın izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

Kan sayımları

ZARZİO tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar ZARZİO'nun başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler venötrofil sayıları önemli oranda artabilir. ZARZİO uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS'nın hergün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en az haftada iki kez ve sonrakiidame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılması önerilir.30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı ZARZİO uygulaması sırasında, hastanın MNSdüzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük ya da altMNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmışZARZİO uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başına ZARZİO ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. ZARZİO tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çoksayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden

Mycobacterium avium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, ZARZİOuygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir.ZARZİO'nun kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeniüzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

Tüm hastalar

Latekse duyarlı bireyler:

Bu önceden doldurulmuş şırınganın çıkartılabilen iğne kapağı doğal bir kauçuk lateks türevi içerir. Çıkartılabilen iğne kapağında şimdiye kadar herhangi bir doğal kauçuk lateks tespitedilmemiştir. Bununla birlikte önceden doldurulmuş şırınga içerisindeki enjeksiyonluk Zarzioçözeltisinin kullanımı latekse duyarlı bireylerde çalışılmamıştır ve bu nedenle tamamendışlanamayan aşırı duyarlılık reaksiyonları için potansiyel bir risk bulunmaktadır.

Yardımcı maddeler

ZARZİO sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bebekler ve küçük çocuklarda (2 yaş altı) henüz kalıtsal fruktoz intoleransı (HFI) teşhis edilemeyebilir. İntravenöz yoldan uygulanan ilaçlar (sorbitol / fruktoz içeren) hayatı tehdit ediciolabilir ve ezici bir klinik ihtiyaç olmadığı ve alternatif bulunmadığı sürece bu popülasyondakontrendike olması gerekir.

Bu tıbbi ürün uygulanmadan önce her hastadan HFI semptomlarıyla ilgili detaylı öykü alınmalıdır.

ZARZİO her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosüpresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen ZARZİO'nun güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosüpresif sitotoksik kemoterapiyeolan duyarlılığı göz önüne alındığında, ZARZİO'nun, sitotoksik kemoterapiden 24 saat öncesiile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiye edilir. ZARZİO ile 5-florourasilinbirlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofil salınımını artırması nedeniyle, ZARZİO'nun etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Filgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı sayıdadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZARZİO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

ZARZİO'nun gebe kadınlarda güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır. Klinik maruziyetin yüksekkatlarında ve maternal toksisite varlığında tavşanlarda embriyo kayıp insidansında artışgözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

ZARZİO'nun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZARZİO emziren kadınlara tavsiye edilmez.

Filgrastim ve metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğan/bebeklere olan risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağınaya da ZARZİO tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve ZARZİO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Filgrastim, erkek veya dişi sıçanlarda üreme performansını veya doğurganlığını etkilememiştir. (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZARZİO araç ve makine kullanma becerisini hafif düzeyde etkileyebilir. ZARZİO uygulamasından sonra sersemlik hissi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

ZARZİO tedavisi sırasında meydana gelebilecek en ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakileri içerir: anafilaktik reaksiyon, ciddi pulmoner advers olaylar (interstisyel pnömoni ve ARDSdahil), kapiller kaçış sendromu, şiddetli splenomegali/dalak rüptürü, ciddi kronik nötropenihastalarında miyelodisplastik sendroma veya lösemiye ilerleme, allojeneik kemik iliği veyaperiferik kan progenitör hücre nakli alan hastalarda GvDH ve orak hücreli anemi hastalığıbulunan hastalarda orak hücre krizleri.

En yaygın bildirilen advers reaksiyonlar pireksi, kas iskelet ağrısı (kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji, ekstremite ağrısı, kas iskelet ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısınıiçeren), anemi, kusma ve bulantı olmuştur. Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda kas-iskelet ağrısı hastaların %10'unda hafif veya orta, ve %3'ünde şiddetli derecede olmuştur.

b. Advers reaksiyonlarının tablo halinde özeti

Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetsırasında sunulmuştur.

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın (> 1/10)	Yaygın (> 1/100 ila< 1/10)	Yaygın olmayan (> 1/1.000ila <1/100)	Seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000)	Çok seyrek (< 1/10.000)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Sepsis, Bronşit, Üstsolunum yoluenfeksiyonu,İdrar yoluenfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni Anemi®	Splenomegalia Hemoglobin azalması®	Lökositoza	Dalak rüptürüa Kriz ile birlikteorak hücreli anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite İlaca aşırıduyarlılıkaGraft versushost hastalığıb	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştahta azalma® Kan laktat dehidrojenaz artışı	Hiperürisemi Kan ürik asitartışı	Kan glukoz düzeylerinde düşüş Psödoguta (Kondrokalsinoz Pirofosfat) Sıvı hacmi bozuklukları
Psikiyatrik hastalıklar		Insomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısıa	Sersemlik Hipoestezi Parestezi
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon Hipotansiyon	Veno- oklüzif hastalıkd	Kapiller kaçış sendromua Aortit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Hemoptiz Orofarenjal ağna,e Öksürüka Dispne Epitaksis	Akut respiratuar distres sendromua Solunum yetmezliğia Pulmoner ödema Pulmoner kanama İnterstisyel akciğer hastalığıa Akciğer infiltrasyonua Hipoksi

Gastrointestinal hastalıklar	İshala,e Kusmaa'e Bulantıa	Oral ağrı Kabızlıke
Hepatobiliyer hastalıklar		Hepatomegali Kan alkalenfosfataz artışı	Aspartat aminotransferaz artışı Gamma- glutamil transferazda artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesia	Döküntüa Eritem	Makulopapuler döküntü	Kutanöz vaskülita Sweets sendromu(akut febrilnötrofilikdermatoz)
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısıc	Kas spazmları	Osteoporoz	Kemik dansitesinde azalma Romatoid artritin alevlenmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri Hematüri	Proteinüri	Glomerülonefrit İdrar anormalliği
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Yorgunluka Mukoza enflamasyonua Pireksi	Göğüs ağrısıa Ağrıa Astenia Bitkinlike Periferik Ödeme	Enjeksiyon yerinde reaksiyon
Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar		Transfüzyon reaksiyonue

^a Bölüm c'ye (Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı) bakınız

^b AUojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (Bölüm c'ye bakınız)

^c Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir

^d Kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar

^e Plaseboya kıyasla NEUPOGEN alan hastalarda daha sık bildirilen ve altta yatan malign hastalık veya sitotoksik kemoterapi sekeli ile ilişkilendirilen advers olaylar

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hipersensitivite

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafilaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavininbaşlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasında dahafazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu da nedensel birilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalarda filgrastim tedavisi kalıcıolarak kesilmelidir.

Pulmoner advers reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda ölümcül olabilen solunum yetmezliği ya da akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) ile sonuçlanan interstisyelakciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infiltrasyonu dahil pulmoner advers reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Splenomegali ve Dalak rüptürü

Filgrastim uygulamasını takiben splenomegali ve dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Dalak rüptürünün bazı vakaları ölümcüldür (bkz. Bölüm 4.4).

Kapiller kaçış sendromu

Granülosit koloni-uyarıcı faktör kullanımı ile kapiller kaçış sendromu hastalığı vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıkları bulunan, sepsis geçiren, birden çokkemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kutanöz vaskülit

Filgrastim ile tedavi edilen hastalarda kutanöz vaskülit bildirilmiştir. Filgrastim alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Uzun süreli kullanımda, ciddi kroniknötropeni hastalarının %2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir.

Lökositoz

Lökositoz (BKH > 50 x 10⁹/L) donörlerin %41'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L)gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sweet sendromu

Filgrastim ile tedavi edilen hastalarda Sweet sendromu (akut febril nötrofilik dermatoz) bildirilmiştir.

Psödogut (Kondrokalsinoz Pirofosfat)

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalarında psödogut (kondrokalsinoz pirofosfat) bildirilmiştir.

GvDH

Allojenik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

d. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler filgrastimin güvenliliği ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunugöstermektedir ve bu da filgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers etki kas-iskelet ağrısıdır, bu da erişkinpopülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde filgrastim kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

e. Diğer özel popülasyonlarGeriyatrik kullanım

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinikdeneyimde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylıZARZİO endikasyonları için, geriyatrik kişilerde filgrastim kullanımını değerlendirmek içinyeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastaları

Kronik filgrastim tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı tedavisi

ZARZİO'nun doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. ZARZİO tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında düşer ve1-7 günde normal seviyelere döner.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, immünostimülanlar, koloni uyarıcı faktörler

ATC kodu: L03AA02

Etki mekanizması ZARZİO biyobenzer bir ilaçtır.

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salımını düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içeren ZARZİO, periferikkandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit sayısında ancakküçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarında filgrastim dolaşımdakieozinofil ve bazofil sayısında minör bir artışa neden olur. Bu hastalardan bazılarında tedaviyebaşlamadan önce eozinofili veya bazofili mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofil sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastime cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofiller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerlegösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisinin kesilmesinden sonra,dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında azalır ve 1-7 gün içinde normalseviyelere gelir.

Filgrastim ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans, şiddetve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alan hastalarakıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha az antibiyotikkullanımını gerektirir.

Filgrastim ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin olarak azaltır.Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalma olmamıştır.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitör hücreleri(PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya dakemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajikkomplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarakhematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum,allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombositiyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Akut lösemili hastalarda allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF kullanımını değerlendiren bir retrospektif Avrupa çalışmasında G-CSF uygulandığında, GvHD, tedaviilişkili mortalite (TRM) ve mortalite riskinde bir artış gösterilmiştir. Akut ve kronik miyelojenlösemili hastalarda yapılan ayrı bir retrospektif uluslararası çalışmada, GvHD, TRM vemortalite riski üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Dokuz prospektif randomize çalışma, sekizretrospektif çalışma ve bir vaka kontrollü çalışma dahil olmak üzere yapılan allojenik nakilçalışmalarının meta-analizinde, akut GvHD, kronik GvHD veya erken tedaviye bağlı mortaliteriskleri üzerinde bir etki saptanmamıştır.

Kemik İliği Na Riski (%95 GA	klineden Sonra G-CSF İle Tedaviyi Takiben GvHD ve TRM Rölatif
Yayın	Çalışma Dönemi	N	Akut Evre II-IV GvHD	Kronik GvHD	TRM
Meta-Analiz (2003)	1986-2001a	1198	1.08 (0.87, 1.33)	1.02 (0.82, 1.26)	0.7 (0.38, 1.31)
Avrupa Retrospektif Çalışması (2004)	1992-2002b	1789	1.33 (1.08, 1.64)	1.29 (1.02, 1.61)	1.73 (1.3, 2.32)
Uluslararası Retrospektif Çalışması	1995-2000b	2110	1.11 (0.86, 1.42)	1.1 (0.86, 1.39)	1.26 (0.95, 1.67)

(2006)

aAnalizler, bu dönem boyunca kemik iliği naklini içeren çalışmaları içermektedir, bazı çalışmalarda GM-CSF kullanılmıştır. iç

^bAnalizler, bu dönem boyunca kemik iliği nakli olan hastaları içermektedir.

Filgrastim 'in normal donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için kullanılması

Normal donörlerde, 4 - 5 ardışık gün boyunca subkutan olarak 10 ^g/kg/gün doz uygulama, iki lökoferez sonrasında donörlerin çoğunluğunda > 4 x 10⁶ CD34+ hücreler/kg birey vücut ağırlığışeklinde bir örnek alınmasını sağlamıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk veya erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofilsayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylardaazalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofil korunmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış doz uygulamalarınınyapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda, HIVreplikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde, in vitro ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tek 0,5 MU/kg (5 pg/kg) dozunun subkütan uygulamasınına ardından maksimum serum konsantrasyonlarına tmaks 4,5 ± 0,9 saatte (ortalama ± standart sapma) ulaşılmıştır.

Dağılım:

Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasyon:

Filgrastimin tek subkütan dozlarının ardından ortalama serum eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 2,7 saat (1,0 MU/kg, 10 pg/kg) ila 5,7 saat (0,25 MU/kg, 2,5 pg/kg) arasında değişmektedirve dozlamadan 7 gün sonra sırasıyla 8,5 ila 14 saate uzamıştır.

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyonyarılanma ömürleri karşılaştırılabilir olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkütan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkütan yolla verilmesindensonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/mL'nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamikprofil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklıbireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRD'li hastalardafilgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, filgrastimfarmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, filgrastim bakteriyel gen mutasyonlarınıindüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi içinbüyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Filgrastim 1 yıla varan sürede, beklenen farmakolojik etkilere atfedilebilir olan, lökosit artışları kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüller granülopoezis ve dalak büyümesi gibideğişiklikleri ortaya çıkaracak şekilde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında incelenmiştir.Bu değişikliklerin tümü tedavinin kesilmesinden sonra tersine dönmüştür.

Mutajenisite:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi:

Filgrastimin prenatal gelişim üzerindeki etkileri sıçanlarda ve tavşanlarda çalışılmıştır. Filgrastimin organogenez döneminde tavşanlara intravenöz (80 mikrogram/kg/gün)uygulanması maternal olarak toksiktir ve spontan aborsiyon, implantasyon sonrası kayıpartışları ve ortalama canlı atık boyutu ve fetal ağırlık azalmaları gözlenmiştir.

Teratojenisite:

ZARZİO'ya benzer bir başka filgrastim ürünü için rapor edilen verilere göre, 5 mikrogram/kg/gün klinik dozuyla tedavi edilen hastalarda gözlenen maruziyetin yaklaşık 5090 katı bir sistemik maruziyete tekabül eden ve maternal olarak toksik olan 100mikrogram/kg/gün dozunda benzer bulgulara ilave olarak fetal malformasyonlarda artışgözlenmiştir. Bu çalışmada embriyo-fetal toksisite için advers etkinin gözlenmediği düzey,klinik doz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen maruziyetlerin yaklaşık 3-5 katına tekabül eden10 mikrogram/kg/gün dozuydu.

Gebe sıçanlarda, 575 mikrogram/kg/gün'e kadar dozlarda maternal ya da fetal toksisite gözlenmemiştir. Peri-natal ve laktasyon dönemlerinde, filgrastim uygulanan sıçan yavruları,eksternal farklılaşmada gecikme ve gelişme geriliği (> 20 mikrogram/kg/gün) ve hafif orandaazalmış sağkalım oranı (100 mikrogram/kg/gün) göstermiştir.

Filgrastimin erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Glutamik asit Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

ZARZİO, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa ZARZİO %5'lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

ZARZİO %5'lik glukoz çözeltisi ile seyreltilmediğinde cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak %5'lik glukoz çözeltisi içinde seyreltildiğinde, ZARZİO cam ve PVC,poliolefin (polipropilen ve polietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitliplastik türleri ile geçimlidir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

Seyreltilmiş ZARZİO çözeltileri hazırlandıktan sonra 2°C-8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Fiziksel ve kimyasal stabilitesi 24 saat için gösterilmiştir. Ancak mikrobiyolojikaçıdan derhal kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal dış ambalajında saklanmalıdır.

Seyreltilmiş ZARZİO çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZARZİO 48 MU kullanıma hazır enjektör, 0,5 mL, 1 veya 5 enjektör

İğne koruyuculu, sabit iğneli, renksiz, 1 mL'lik uzun hidrolitik sınıf I cam enjektör haznesi, iğneyi kaplayan sert iğne kılıfı ve flurotec kaplı bromobütil tıpa.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanıma hazır enjektörü şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

ZARZİO kullanıma hazır enjektör bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullamlmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No: 6 34805 Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2020/259

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.12.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ