4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

PRESCAN PLUS 80mg/25mg sabit doz kombinasyonu (80 mg telmisartan/25 mg hidroklorotiyazid), PRESCAN PLUS 80mg/12,5mg(80 mg telmisartan/12,5 mg

hidroklorotiyazid) ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda veya telmisartan ve hidroklorotiyazidi ayrı ayrı eşzamanlı kullanarak stabilize edilmiş hastalarda endikedir..

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PRESCAN PLUS tek başına telmisartan kullanımı ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda kullanılmalıdır. Tedavinin sabit doz kombinasyonunadeğiştirilmesinden önce her bir komponent ile ayrı ayrı doz titrasyonu yapılması önerilir. Klinikolarak uygun olduğunda ise, monoterapiden sabit doz kombinasyonuna doğrudan geçişyapılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

• PRESCAN PLUS 80 mg/25 mg, tek başına PRESCAN PLUS 80 mg/12,5 mg kullanımı ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda veya daha önce telmisartanve hidroklorotiyazidin ayrı ayrı verilmek suretiyle eşzamanlı kullanımı ile stabilizeedilmiş hastalarda kullanılabilir.

PRESCAN PLUS'ın aynı zamanda 80 mg/12.5 mg doz yitiliği de mevcuttur.

Uygulama şekli:

PRESCAN PLUS tablet günde bir kez, oral yoldan bir miktar su ile alınır. Yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

İlacı kullanmadan önce alınması gereken önlemler:

Tabletler nem çekici özelliktedir. Bu nedenle PRESCAN PLUS bozulmamış blister ambalajında muhafaza edilmeli ve her bir tablet blisterinden, kullanımından hemen önceçıkarılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Renal fonksiyonların periyodik olarak izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde 40 mg telmisartan ile 12.5 mg hidroklorotiazidin kombine dozu aşılmamalıdır. PRESCAN PLUS şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozulmuşhastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediatrik popülasyon:

PRESCAN PLUS'ın çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Veri mevcut değildir.

Geriatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite (bkz. Bölüm6.1).

• Diğer sülfonamid türevi maddelere karşı aşırı duyarlılık (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi olduğundan).

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Kolestaz ve biliyer obstrüktif bozukluklar.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği.

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk).

• Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi.

PRESCAN PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m² olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5. ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistleri başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavinin sürdürülmesi zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayıplanlayan hastalar, gebelikte kullanımı için güvenli kabul edilen alternatif bir antihipertansiftedaviye geçirilmelidirler. Gebelik fark edilir edilmez anjiyotensin II reseptör antagonistleri iletedavi derhal sonlandırılmalı ve eğer uygunsa alternatif bir tedavi başlanmalıdır (bkz. 4.3, 4.6).

Karaciğer yetmezliği:

Telmisartan büyük oranda safra ile atılır. Bu nedenle, kolestazı, biliyer obstrüktif bozuklukları veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Bkz. Bölüm 4.3) PRESCAN PLUSverilmemelidir. Bu hastalarda telmisartanın hepatik klerensinin azalmış olabileceğidüşünülmelidir.

Ayrıca, PRESCAN PLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş veya progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler, hepatik komayayol açabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda telmisartanhidroklorotiyazid kombinasyonu ile klinik deneyim bulunmamaktadır.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya tek işlevsel böbreğindeki arterde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlarla tedavi yapılması halinde, şiddetlihipotansiyon ve renal yetmezliği riski artar.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

PRESCAN PLUS, şiddetli renal yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Yeni böbrek transplantasyonu geçirmiş hastalardatelmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.Hafif-orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda ise elmisartan hidroklorotiyazidkombinasyonu ile deneyim azdır. Bu nedenle, serumda potasyum, kreatinin ve ürik asitdüzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Böbrek fonksiyonu bozulmuşhastalarda tiyazid grubu diüretiklerin kullanımına bağlı azotemi oluşabilir.

İntravasküler hipovolemi:

Yoğun diüretik tedavi, diyette tuzun kısıtlanması, diyare veya kusma gibi nedenlerle sıvı ve/veya sodyum kaybına uğramış hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra, semptomatikhipotansiyon görülebilir. Bu gibi tablolar PRESCAN PLUS uygulamasından öncedüzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından, A^E-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülüyorsa, bu tedavi sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve renal fonksiyonlar, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimüle olduğu diğer durumlar:

Vasküler tonusu ve böbrek fonksiyonları asıl olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanan hastalarda (örn: şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan veya renal arterstenozu dahil altta yatan bir renal hastalığı olan hastalar) bu sistemi etkileyen ilaçlarla tedaviakut hipotansiyon, hiperazotemi, oligüri veya seyrek akut böbrek yetmezliği ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sistemi inhibisyonu ile etki gösteren antihipertansif ajanlara cevap vermezler. Bu nedenle bu hastalarda PRESCAN PLUSkullanımı önerilmez.

Aort ve mitral stenozu, obstrüktifhipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerin kullanımında olduğu gibi, aort veya mitral stenozu veya obstrüktif hipertrafik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel dikkat gereklidir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glikoz toleransını bozabilir. İnsülin veya antidiyabetik tedavi ile birlikte telmisartan tedavisi gören diyabetik hastalarda hipoglisemi ortaya çıkabilir. Bu nedenle, buhastalarda kan glikoz düzeylerinin izlenmesi dikkate alınmalıdır. Diyabetik hastalarda insülinveya antidiyabetiklerin dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid tedavisi sırasında latentdiabetes mellitus belirgin hale gelebilir.

Tiyazid diüretiklerle yapılan tedavi ile kolesterol ve trigliserit düzeylerinde artış ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, PRESCAN PLUS içeriğindeki 12.5 mg doz ile minimal etkibildirilmiş veya bildirilen etkiler minimal düzeyde olmuştur.

Tiyazid tedavisi alan bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir veya frank gut hastalığının ortaya çıkması tetiklenebilir.

Elektrolit dengesinde bozulma:

Diüretik kullanan tüm hastalarda uygun aralıklarla periyodik olarak serumda elektrolit tayini yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid grubu diüretikler sıvı veya elektrolit dengesinde bozulmalara (hipokalemi, hiponatremi, ve hipokloremik alkaloz dahil) neden olabilir. Sıvı yada elektrolit dengesizliğinin uyarıcı belirtileri, ağız kuruluğu, susama, asteni, letarji, uyuşukluk,huzursuzluk, kaslarda ağrı ya da kramplar, kaslarda bitkinlik hissi, hipotansiyon, oligüri,taşikardi ve bulantı ya da kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (Bkz. Bölüm 4.8.).

• Hipokalemi:

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında hipokalemi gelişebilmekle birlikte, telmisartan ile eş zamanlı tedavi, diüretiklerin indüklediği hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olan, yoğundiürez uygulanan hastalarda, oral yoldan yeterince elektrolit almayan hastalarda, eş zamanlıkortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) alan hastalarda hipokalemi riski dahayüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

• Hiperkalemi:

Bileşimindeki telmisartanın anjiyotensin II reseptörlerini (AT1) antagonize etmesi nedeni ilePRESCAN PLUS hiperkalemiye neden olabilir. Her ne kadar telmisartan hidroklorotiyazidkombinasyonu ile klinik olarak belirgi hiperkalemi bildirilmemişse de, hastadaki renalyetmezlik ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus, hiperkalemi gelişimi için riskfaktörleridir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri, potasyum içeren tuzlarPRESCAN PLUS ile birlikte kullanılırken dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

• Hiponatremi ve hipokloremikalkaloz:

Telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonunun diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığını veya önlediğini gösteren bir kanıt yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafiftir veçoğunlukla tedavi gerekmez.

• Hiperkalsemi:

Tiyazid grubu diüretikler, kalsiyum metabolizmasında bilinen bir bozukluk olmadığı durumlarda, kalsiyum idrarla atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinin hafif ve aralıklıartışına yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatroidizmin belirtisi olabilir. Budurumda paratroid fonksiyon testleri yaptınlmadan önce tiyazid tedavisi durdurulmalıdır.

• Hipomagnezemi:

Tiyazid grubu diüretiklerin magnezyumun idrarla atılımını arttırdıkları gösterilmiştir; bu durum hipomagnezemi ile sonuçlanabilir (bkz Bölüm 4.5).

Etnik farklılıklar:

Diğer tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, telmisartanın da kan basıncını düşürücü etkisi siyah ırkta diğer ırklara göre daha düşüktür. Bu durum, siyah ırktanhipertansiyonlu hastalarda, düşük renin düzeyi prevalansının daha yüksek olmasındankaynaklanabilir.

Diğer:

Herhangi bir antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kardiyomiyopatisi veya iskemik kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde kan basıncının aşırı düşürülmesi, miyokard enfarktüsüveya inme ile sonuçlanabilir.

Genel:

Alerji veya bronşiyal astım öyküsü olsun veya olmasın, hidroklorotiyazidle hipersensitivite reaksiyonları görülebilir. Ancak bu risk, böyle bir öyküsü olan hastalarda daha yüksektir.

Hidroklorotiyazid dahil, tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında, sistemik lupus eritematozusta alevlenme ya da aktivasyon görüldüğü bildirilmiştir.

Tiyazid grubu diüretiklerle fotosensitivite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedavi sırasında fotosensitivite oluşursa tedavinin durdurulması önerilir. Eğer diüretik tedavisininyeniden uygulanması mutlaka gerekli ise maruz kalan alanların güneş ışığından veya yapayUVA ışınlarından korunması önerilir.

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu

Bir sülfonamid türevi olan hidroklorotiyazid, idiyosinkratik bir reaksiyon sonucunda görme alanı hasarıyla birlikte koroidal efüzyon, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomunayol açabilir. Semptomlar arasında, aniden başlayan görme keskinliğinde azalma veya okülerağrı bulunur. Bu semptomlar, tipik olarak, ilaca başladıktan sonra birkaç saat veya birkaç haftaiçinde ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına yolaçabilir. Primer tedavi, mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde hidroklorotiyazid tedavisininkesilmesidir. Göz içi basıncı kontrol altına alınamazsa derhal tıbbi veya cerrahi tedavilerdüşünülmelidir. Akut açı kapanması glokomu gelişmesi için risk faktörleri arasında sülfonamidveya penisilin alerjisi öyküsü olabilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları gibi olası koruyucu önlemler tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları,histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı derikanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının tekrar gözden geçirilmesi degerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem gelişimitipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir. Başlangıçtasemptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipotansiyonu içerir. ARDSteşhisinden şüpheleniliyorsa, PRESCAN PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalarahidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Günbatımı sarısı FCF (E110):

Bu tıbbi ürün günbatımı sarısı FCF ihtiva eder. Alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Lityum:

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanılması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü yükselme ve toksisite bildirilmiştir. Bu etki,seyrek de olsa, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile de (PRESCAN PLUS dahil)bildirilmiştir. PRESCAN PLUS ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4). Eğer bu korubinasyon mutlaka gerekli ise, birlikte kullanım sırasında serum lityumdüzeylerinin yakından izlenmesi önerilir.

Potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili bulunan ilaçlar:

Diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit ve türevleri gibi ilaçlar ile birliktehidroklorotiyazid-telmisartan kombinasyonlarının birlikte verilmesi durumunda, plazmapotasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir. Bu ilaçlar hidroklorotiyazidin serum potasyumuüzerindeki etkilerini arttırabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Potasyum düzeyini yükselten veya hiperkalemi oluşturan ilaçlar:

ADE inhibitörleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri, potasyum içeren tuzlar, siklosporin veya heparin sodyum gibi diğer ilaçlar ile birlikte hidroklorotiyazid-telmisartankombinasyonlarının verilmesi durumunda, plazma potasyum düzeyleri izlenmelidir. Reninanjiyotensin sistemini baskılayan diğer ilaçlarla mevcut deneyimlere dayanarak, yukarıdasayılan ilaçların eş zamanlı kullanımının serum potasyum düzeylerinin yükselmesine yolaçabileceğinden, önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlar:

Dijital glikozitleri, antiaritmikler gibi serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlarla ve torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlarla (bazı antiaritmikler gibi)eş zamanlı olarak PRESCAN PLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG'ninperiyodik olarak izlenmesi önerilir. Hipokalemi, torsades de pointes için kolaylaştırıcı birfaktördür. Torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlar:

- sınıf Ia antiaritmikler (ör; kinidin, hidrokinidin, disopramid)

- sınıf III antiaritmikler (ör; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- bazı antipsikotikler (ör; tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyapirid, pimozid, haloperidol,droperidol)

- diğerleri (ör: bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksazin, terfenadin, vinkamin IV).

Dijital glikozidler:

Tiyazidlerle ortaya çıkan hipokalemi veya hipomagnezemi dijital glikozitler tarafından indüklenen aritmilerin ortaya çıkışını kolaylaştırır (bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin:

Telmisartan digoksin ile eş zamanlı kullanıldığında, digoksin pik plazma konsantrasyonunda (%49) ve çukur konsantrasyonunda (%20) medyan artışlar gözlenmiştir. Digoksin düzeylerininterapötik sınırlar içinde kalmasını sağlamak üzere, telmisartan tedavisine başlarken, dozayarlaması yaparken ve tedaviyi keserken digoksin düzeyleri izlenmelidir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Telmisartan diğer antihipertansif ajanların hipotansif etkisini arttırabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımı ile dual blokajının, tekliRAAS ajanının kullanımına kıyasla, daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonlarında azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Antidiyabetik ilaçların doz ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Metformin dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü, muhtemel bir fonksiyonel renal yetmezliğe bağlı laktik asidoz riski ile hidroklorotiyazid ilişkili bulunmuştur.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığında, hidroklorotiyazid emilimi bozulmaktadır. Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Non-steroidal anti-inflamatuvar ajanlar (anti-inflamatuvar dozlardaki asetilsalisilik asid, COX-2 inhibitörleri ve nonselektif NSAİİ) tiyazid diüretiklerin diüretik, natriüretik veantihipertansif etkileri ile anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkileriniazaltabilir.

Renal fonksiyonları risk altında olan bazı hastalarda (örn: dehidrate hastalar veya renal fonksiyonları bozulmuş yaşlı hastalarda) anjiyotensin II reseptör antagonistleri ilesiklooksijenazı inhibe eden ajanların eş zamanlı kullanımı, geri dönüşümlü bir renal yetmezlikdahil, renal fonksiyonların daha fazla bozulmasına yol açabilir. Bu nedenle, bu kombinasyonlarkullanılırken özellikle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmelive eş zamanlı tedavinin başlanmasından hemen sonra ve izleyen aşamalarda böbrekfonksiyonları periyodik olarak izlenmelidir.

Yapılan bir çalışmada, telmisartan ile ramiprilin eş zamanlı kullanılması, ramipril ve ramiprilatın EAA0-24 ve Cmaks değerlerinde 2,5 kat artışa yol açmıştır. Bu gözlemin klinik önemibilinmemektedir.

Pressör aminler (örn: noradrenalin):

Pressör aminlerin etkisi azalabilir.

Non-depolarizan iskelet kası gevşetici ilaçlar (örn: tubokürarin):

Non-depolarizan iskelet kaslarını gevşeten ilaçların etkisi hidroklorotiyazid ile potansiyalize olabilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (ör: probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini yükseltebilir, bu nedenle ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ve sülfinperazon dozlarının arttırılması gerekebilir.Tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı allopurinole bağlı hipersensitivite reaksiyonlarınıninsidansını arttırabilir.

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikler, atılımın azalmasına bağlı olarak, serum kalsiyum düzeylerini arttırabilir. Eğer tedaviye kalsiyum desteklerinin veya kalsiyum tutucu ilaçların (örneğin,vitamin D tedavisi) eklenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve buna göredoz ayarlaması yapılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksid:

Beta-blokörler ve diazoksidin hiperglisemik etkisi, tiyazid grubu diüretik ilaçlar tarafından arttırılabilir.

Antikolinerjik ilaçlar:

Atropin, biperiden gibi antikolinerjik ilaçlar gastrointestinal motiliteyi ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını arttırır.

Amantadin:

Tiyazidler, amantadinin advers etki riskini arttırabilir.

Sitotoksik ilaçlar (ör: siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların renal atılımını azaltarak miyelosupresif etkilerini potansiyalize edebilir.

Farmakolojik özelliklerine dayanarak, şu ilaçların, telmisartan dahil tüm antihipertansiflerin hipotansif etkilerini artırması beklenebilir: baklofen ve amifostin.

Ayrıca alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar ortostatik hipotansiyonu arttırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlaka gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullammınm güvenli olduğu bilinen alternatif birantihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelik dönemi

Telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm5.3).

ACE inhibitörlerinin birinci trimesterde kullanılması ile ortaya çıkan teratojenite riskine ait epidemiyolojik kanıtlar kesin sonuca ulaşmamıştır. Bununla birlikte riskte küçük bir artış bileihmal edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile kontrollü epidemiyolojik verilerolmamakla birlikte, benzer riskler bu sınıf ilaçların tümü için söz konusu olabilir. AnjiyotensinII reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlaka gerekmedikçe, gebe kalmayıplanlayan hastalar, gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif bir antihipertansiftedaviye geçirilmelidir. Gebelik tanısı konmuş ise, anjiyotensin II reseptör antagonistleri iletedavi hemen durdurulmalı ve uygun ise, alternatif bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılmasının, insanlarda fototoksisiteye (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramniyoz,kafatası kemikleşmesinde gerilik) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinden sonraanjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalınması halinde, böbrek ve kafatasınınultrasonografik kontrolü önerilir.

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonisti kullanan infantlar, hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4).

Hamilelik sırasında, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer.Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması dikkate alındığında, ikinci ve üçüncütrimesterlerde kullanımı, föto-plasental geçişi bozabilir ve fötal ve neonatal etkilere (örneğin,ikter, elektrolit dengesinde bozulmalar ve trombositopeni) neden olabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi bulunmaksızın, plazma hacminde azalma ve plasental hipoperfüzyon oluşturma riski nedeni ile, gestasyonel ödem, gestasyonelhipertansiyon veya preeklampside kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka hiçbir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar dışında, gebe kadınlarda esansiyel hipertansiyonda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme sırasında telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyon kullanımı ile ilgili bir veri olmadığı için bu dönemde PRESCAN PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan vepreterm infantların emzirilmesi döneminde, laktasyon dönemindeki güvenlilik profıli daha iyiolan alternatifbir tedaviye geçilmelidir.

Hidroklorotiyazid düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yüksek dozlarda tiyazidler yoğun diüreze neden olarak süt oluşumunu inhibe edebilir. Emzirme döneminde PRESCAN PLUS kullanımıönerilmez. Eğer kullanılacaksa doz, mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Preklinik çalışmalarda telmisartan veya hidroklorotiyazidin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRESCAN PLUS, araba ve makine kullanma yeteneği üzerine etki edebilir. PRESCAN PLUS kullanımı sırasında bazen baş dönmesi veya sersemlik ortaya çıkabilir. Hastalar, bu durumda arabave makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

En sık bildirilen yan etki baş dönmesidir. Seyrek olarak ciddi anjiyoödem oluşabilir (>1/10.000 ila <1/1000).

Telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu (835) ya da tek başına telmisartan (636) alan 1471 hastayı kapsayan randomize, kontrollü araştırmalarda, telmisartan hidroklorotiyazidkombinasyonu ile bildirilen istenmeyen olayların bütünsel insidansı, tek başına telmisartan ilebildirilen olaylarla karşılaştırılabilir bulunmuştur. 80 mg telmisartan-25 mg hidroklorotiyazidkombinasyonu ile bildirilen advers etkilerin genel insidensi ve profili, 80 mg telmisartan-12.5hidroklorotiyazid kombinasyonu ile bildirilen advers etkiler ile benzerdir. Advers reaksiyonlar iledoz arasında bağıntı belirlenmemiştir ve hastaların cinsiyeti, yaşı ve ırkı ile bir korelasyonbulunmamıştır.

Advers reaksiyonların listesi

Tüm klinik çalışmalarda bildirilen ve telmisartan-hidroklorotiyazid kullanan grupta plaseboya göre daha fazla görülen (p<0,05) advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıflamasına göreverilmektedir. Klinik araştırmalarda telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu ile ortayaçıkmayan ancak tek başına telmisartan ya da hidroklorotiyazid ile ortaya çıktığı bilinen adversetkiler PRESCAN PLUS tedavisi sırasında da görülebilir.

Advers etkilerin sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda advers etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sıralanmıştır.Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Seyrek: Bronşit, farenjit, sinüzit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Sistemik lupus eritomotozus şiddetlenmesi veya aktivasyonu¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipokalemi

Seyrek: Hiperürisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Anksiyete

Seyrek: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi

Senkop, parestezi Uykusuzluk, uyku bozuklukları

Görme bozuklukları, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Taşikardi, aritmiler

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne

Seyrek: Respiratuvar distres (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Diyare, ağız kuruluğu, flatulans

Seyrek: Abdominal ağrı, konstipasyon, dispepsi, kusma, gastrit

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Hepatik fonksiyonlarda anormallik/karaciğer bozukluğu²

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Anjiyoödem (fatal olabilir), eritem, prurit, döküntü, hiperhidroz, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas spazmları, miyalji

Seyrek: Artralji, kas krampları, kolda ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Seyrek: İnfluenza benzeri hastalık, ağrı

Kan ürik asit düzeyinde yükselme

Kan kreatinin düzeyinde yükselme, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme, karaciğer enzimlerinde yükselme

¹ : Pazarlama sonrası deneyimlere dayanır.

² : Daha ayrıntılı bilgi için bkz. “Seçilen yan etkilerin tanımı”

Bileşenlerle ilgili ek bilgiler

Bileşenlerden herhangi biri ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonların, bu ürünle yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş bile olsa, PRESCAN PLUS kullanımı ile görülme potansiyelivardır.

Telmisartan:

Plasebo ve telmisartan ile tedavi edilen hastalarda advers etkiler benzer sıklıkta ortaya çıkmıştır.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda telmisartan ile bildirilen advers etkilerin insidensı (% 41,4) genellikle plasebo ile benzer (% 43,9) bulunmuştur. Aşağıda, hipertansiyon nedeni ileveya 50> yaşlarda olup yüksek kardiyovasküler olay riski nedeni ile telmisartan tedavisi alanhastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda gözlenen advers etkiler listelenmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Üst solunum yolu enfeksiyonu,sistit dahil üriner sistem enfeksiyonu

Seyrek: Fatal sonuçlanabilen sepsis¹

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Eozinofili, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Hipersensitivite, anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Seyrek: Hipoglisemi (diyabetik hastalarda)

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek: Somnolans

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Öksürük

Çok seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı¹

Gastrointestinal hastalıklar:

Seyrek: Mide rahatsızlıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Egzema, ilaç erupsiyonu, toksik deri erupsiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Artroz, tendon ağrıları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal bozukluk (akut renalyetmezlik dahil)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar:

Seyrek: Hemoglobin düzeyinde azalma

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesinde bozulmayla sonuçlanabilecek hipovolemiye yol açabilir veya şiddetlenmesine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tek başına hidroklorotiyazid kullanılması ile bildirilen ve sıklığı bilinmeyen advers etkiler aşağıda verilmiştir:

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor: Siyaladenit

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş neoplazmlar (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bilinmiyor: Aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği yetmezliği, lökopeni,

nötropeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonlar, hipersensitivite

Endokrin hastalıklar:

Bilinmiyor: Diabetes mellitus durumunun yetersiz kontrolü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipomagnezemi

Seyrek: Hiperkalsemi

Çok seyrek: Hipokoleremik alkaloz

Bilinmiyor: Anoreksi, iştah azalması,elektrolit

hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipovolemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Sersemlik

Ksantopsi, akut miyopi, akut açı kapanması glokomu, koroidal efüzyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Nekrotizan vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı

Bilinmiyor: Pankreatit, mide rahatsızlıkları

Hepato-biliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatoselüler sarılık, kolestatik sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Lupus benzeri sendrom, fotosensitivite reaksiyonları,

vaskülit, toksik epidermal nekroliz, eritema multiform

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmiyor: Güçsüzlük

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: İnterstisyelnefrit, renal disfonksiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Ateş

Trigliserit düzeyinde yükselme

Hepatik fonksiyonlarda anormallik / karaciğer bozukluğu

Telmisartanla elde edilen pazarlama sonrası deneyimlerde, hepatik fonksiyonlarda anormallik/karaciğer bozukluğu, çoğunlukla Japon hastalarda görülmüştür. Japon hastalarda buadvers etkilerin görülme olasılığı daha yüksektir.

Sepsis

PRoFESS çalışmasında, telmisartan kullanımı ile sepsis insidansında, plaseboya göre, artış gözlenmiştir. Bu durum tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlıoluşabilir (bkz. Bölüm 5.1).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Pazarlama sonrası deneyimlerde, telmisartan kullanan hastalarda interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiş ve bu vakalar zamansal olarak telmisartan alımı ile ilişkili bulunmuştur.Bununla birlikte bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Telmisartan ile insanlarda doz aşımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle uzaklaştırma oranı henüz bilinmemektedir.

Semptomlar:

Telmisartan aşırı dozu ile en belirgin belirtiler hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi, baş dönmesi, kusma, serum kreatinin düzeyinde yükselme ve akut renal yetmezlik de bildirilmiştir.Hidroklorotiyazid doz aşımlarında, aşırı diüreze bağlı olarak, elektrolit deplesyonu(hipokalemi, hipokloremi) ve hipovolemi görülür. Aşırı dozun en sık görülen belirti vebulguları, kusmave somnolanstır. Hipokalemi nedeni ile kas krampları ve/veya eş zamanlıolarak dijital glikozidleri veya belirli antiaritmik ilaçların kullanılması ile ilişkili belirginaritmiler görülebilir.

Tedavi:

Telmisartan hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hasta yakından izlenmelidir, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Müdahale, ilacın alınmasından itibaren geçen süreye vesemptomların şiddetine bağlıdır. Tavsiye edilen önlemler arasında kusturma ve/veya mideyıkanması bulunur. Aktif kömür kullanılması faydalı olabilir. Serum elektolitleri ve kreatinindüzeyleri sık aralıklarla izlenmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa hasta supin pozisyondatutulmalı, hızla tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

5 FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonisti ve diüretikler ATC kodu: C09DA07

PRESCAN PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve tiyazid grubu diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu maddelerin kombinasyonu additifbir antihipertansif etki gösterir ve kan basıncında tek başlarına kullanıldıklarındaoluşturduklarından daha fazla düşme sağlar. PRESCAN PLUS, terapötik doz aralığında, gündebir kez kullanıldığında kan basıncında etkili ve yumuşak bir düşme sağlar.

Etki mekanizması

Telmisartan, oral yolla, etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alttip 1(ATı tipi) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin II'yi, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumluolan AT1 reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afınite ile ayırır.Telmisartanın ATı reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan ATıreseptörüne selektif olarak bağlanır. Bağlanma uzun sürelidir. Telmisartanın AT2 ve daha azbilinen diğer reseptörler dahil diğer reseptörlere afınitesi yoktur. Bu reseptörlerin fonksiyonelrolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin II'nin bu reseptörlerüzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Plazma aldosterondüzeyleri telmisartan ile azalır. Telmisartan insanlarda plazma reninini inhibe etmez veya iyonkanallarım bloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensindönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkanadvers etkileri arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg telmisartan, anjiyotensin II'ye bağlı olarak oluşan kan basıncı artışım hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam ederve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renaltübüler mekanizmalarını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını, hemen hemen eşdeğermiktarlarda, direkt olarak arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi, plazma hacmini azaltır,plazma renin aktivitesini arttırır, aldosteron sekresyonunu arttırır, sonuç olarak, idrarlapotasyum ve bikarbonat kaybı artar ve serum potasyumu azalır. Birlikte telmisartan kullanımı,muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı yoluyla, bu diüretiklerle ilişkilipotasyum kaybını tersine döndürme eğilimindedir. Hidroklorotiyazid ile diürez başlangıcı 2saat içinde ortaya çıkar, doruk etki yaklaşık 4 saat içinde görülür ve etki 6-12 saat civarındakalıcı olur.

Farmakodinamik etkiler

Esansiyel hipertansiyon tedavisi

Telmisartanın ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basıncında maksimum düşme genellikle tedaviye başladıktan sonra 4-8 hafta içinde ortayaçıkar ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder. Antihipertansif etki dozdan sonra 24 saatboyunca sürekli olarak devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi,bir sonraki dozdan 4 saat öncesini de içine alır. Bu durum maksimum etki noktasında ve birsonraki dozdan hemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartankullanımından sonra, çukur-pik oranları sürekli olarak %80'nin üzerindedir) yapılan ölçümlerledoğrulanmıştır.

Hipertansif hastalarda telmisartan nabız hızını etkilemeksizin, hem sistolik hem diyastolik kan basıncım düşürür. Telmisartanın antihipertansif etkililiği, diğer antihipertansif ilaçsınıflarındaki ilaçlarla karşılaştırılabilirdir (klinik çalışmalarda telmisartan ile amlodipin,atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lisinopril karşılaştırılmıştır).

80 mg/12,5 mg kombinasyonuna cevap vermeyen hastalarda yürütülen, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada (n=687 hasta etkililik açısından değerlendirilmiştir), 80 mg/25 mgkombinasyonu ile, 80 mg/12,5 mg kombinasyonunu kullanmaya devam eden hastalara göre,kan basıncında 2,7/1,6 mmHg (SBP/DBP) değerinde aşamalı bir düşme gösterilmiştir(Başlangıç değerine göre uyarlanmış ortalama değişikliğin farkı). 80 mg/25 mg kombinasyonuile yapılan bir takip çalışmasında, kan basıncı daha da azalmıştır (genel azalma: 11.5/9.9mmHg (SBP/DBP)).

Birbirinin benzeri ve 8 hafta süreli 2 ayrı çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma ile valsartan/hidroklorotiyazid 160mg/25 mg (n=2121 hasta etkililik açısından

değerlendirilmiştir) kombinasyonunun karşılaştırmasının yapıldığı bir havuz analizinde, telmisartan/hidroklorotiyazid 80mg/25mg kombinasyonu ile kan basıncında anlamlı derecededaha fazla düşme (2,2/1,2 mmHg (SBP/DBP)) gösterilmiştir (sırasıyla, başlangıç değerinegöre uyarlanmış ortalama değişikliğin farkı).

Telmisartan tedavisinin ani olarak kesilmesi halinde kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtisi olmaksızın, birkaç günlük bir süreden sonra tedrici olarak tedavi öncesi değerlere geridöner

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidensinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinegöre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli TedavideGlobal Sonlanım Noktası Araştırması) çalışması, telmisartan, ramipril ve telmisartan veramipril kombinasyonunun kardiyovasküler sonlanımlar üzerindeki etkilerini, kardiyovaskülerolaylar açısından risk altındaki bir popülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, koronerarter hastalığı, inme, TIA, periferal arter hastalığı veya uç organ hasarı (örn: retinopati, solventriküler hipertrofi, makroalbüminüri veya mikroalbuminüri) bulunduğu kanıtlanmış Tip 2diyabeti olan, 25620 hastada karşılaştırmıştır.

Hastalar şu üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; Telmisartan 80 mg (n= 8542), ramipril 10 mg (n= 8576), ya da telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n= 8502).Bu gruplar ortalama olarak 4,5 yıl boyunca gözlenmiştir.

Telmisartan, birincil birleşik sonlanım noktası olan, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokart enfarktüsü, fatal olmayan inme, veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneyeyatmada azalma yönünden ramiprilile benzer etki göstermiştir. Birincil sonlanım noktasıinsidansı telmisartan (%16,7) ve ramipril (%16,5) gruplarında benzer bulunmuştur.Telmisartan ile ramiprili kıyaslayan tehlike oranı 1,01 (%97,5 GA 0,93 - 1,1, p (üstünlük yok) =0,0019, 1,13 sınırında) bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, telmisartan veramipril tedavisindeki hastalarda sırasıyla %11,6 ve %11,8'dir.

Önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından telmisartan,ramipril ile benzer etkililikte bulunmuştur [0,99 (%97,5 GA 0,9-1,08), p(üstünlükyok)=0,0004]. Bunlar, ramiprili plasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The

HOPE

valuation Study / Kardiyak Sonuçlanımların Önlenmesini DeğerlendirmeÇalışması) çalışmasındaki primer sonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ADE inhibitörlerine toleransı olmayan hastaları randomize etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo(n=2972) gruplarının yer aldığı ONTARGET çalışmasındaki dahil edilme kriterlerinebenzerdir. Her iki ilaç da standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme süresi 4 yıl ve8 aydır. Birincil birleşik sonlanım noktasının (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayanmiyokart enfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniylehastanaye yatma) insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır [telmisartangrubunda %15,7 ve plasebo grubunda %17, tehlike oranı 0,92 (%95 GA 0,81-1,05, p= 0,22)].Önceden belirlenmiş ikincil kompozit sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölüm,ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartanplaseboya göre daha yararlı bulunmuştur [0,87 (%95 GA 0,76-1, p=0,048)]. Kardiyovaskülermortalite üzerinde bir yararla ilgili kanıt yoktur (tehlike oranı 1,03, %95 GA 0,85-1,24).

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi görenlere kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon ise telmisartan ile daha sık bildirilmiştir.

Telmisartan ve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasına kıyasla ek bir yarar sağlamamıştır. Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalitekombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon grubunda,hiperkalemi, renal yetmezlik, hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede daha yüksekbulunmuştur. Bu nedenle, telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kullanımı bu hastagrubunda önerilmez.

“Preventation Regimen For Effectively avoiding Second Strokes- İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri” (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakınzaman önce inme geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, telmisartan ile sepsisinsidansı biraz daha yüksek bulunmuştur; %0,7'ye karşılık %0,49 [RR 1,43 (%95 güvenlikaralığı 1-2,06)]. Fatal sepsis vakalarının insidansı telmisartan alan hastalar için

plaseboya göre (%0,16) artmıştır; [RR 2,07 (%95 güvenlik aralığı 1,14 -3,76)]. Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidansındaki artış tesadüfi olabilir veya henüzbilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

İki büyük randamize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür.

VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür. Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar vemortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, buna karşılık monoterapiyle kıyaslandığındahiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzerfarmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri veanjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Aliskiren Çalışması, Kardiyovasküler ve Renal Hastalık Sonlanım NoktalarınınKullanıldığı Tip 2 Diyabet) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı ya daher ikisi birden olan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü veya biranjiyotensin II reseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek üzeretasarlanmıştır. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgilenilen advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Epidemiyolojik çalışmalarda, hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin, kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Telmisartanın mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

Melanom dışı cilt kanseri

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ile melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doz-bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Bir çalışmanınpopülasyonu 71.533 bazal hücreli karsinoma (BHK) ve 8.629 skuamoz hücreli karsinoma(SHK) hastasını ve sırası ile karşılık gelen 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolüiçermektedir. Yüksek hidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif), uyarlanmış ORBHK için 1,29 (%95 GA: 1,23-1,35) ve SHK için 3,98 (%95 GA: 3,68-4,31) ileilişkilendirilmiştir. Gerek BHK gerekse SHK için net bir kümülatif doz-yanıt ilişkisigözlenmiştir. Diğer bir çalışma, dudak kanseri ile (SHK) hidroklorotiyazid maruziyeti arasındaolası bir ilişkiyi göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası 63.067 kontrol ile, bir risk setiörnekleme stratejisi kullanılarak eşleştirilmiştir. Uyarlanmış OR 2,1 (%95 GA1,7-2,6) ile birkümülatif doz-yanıt ilişkisi gösterilmiştir. Bu oran, yüksek doz için (~25.000 mg) OR değeri3,9'a (3-4,9) yükselmiş, en yüksek kümülatif doz için ise OR değeri (~100.000 mg) 7,7(5,7-10,5) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı hipertansiyonda tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunmazorunluluğunu kaldırmıştır (Pediyatrik kullanımla ilgili Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Hidroklorotiyazid ile telmisartanın birlikte kullanımı sağlıklı kişilerde her bir etkin maddenin farmakokinetiğini etkilemez.

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartamn oral uygulanması sonrası pik konsantrasyonlarına 0,5-1,5 saat sonra ulaşılır. 40 mg ve 160 mg telmisartanın mutlak biyoyararlammı sırası ile %42 ve %58'dir. Yiyecekler, 40mg ve 160 mg telmisartan için plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alam sırası ile%6 ve %19 oramnda azaltarak biyoyararlammım hafif oranda düşürür. İster aç karnına isterseyiyecekle birlikte alınmış olsun, plazma konsantrasyonları uygulamadan 3 saat sonra benzerdüzeylerdedir. Eğri altındaki alanda oluşan küçük azalmanın terapötik etkililikte azalmayaneden olması beklenmez.

Telmisartan tekrarlı uygulamalarda plazmada belirgin bir birikim göstermez.

Hidroklorotiyazid: Oral telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulamasından sonra pik hidroklorotiyazid konsantrasyonlarına, yaklaşık 1-3 saatte ulaşır. Hidroklorotiyazidinkümülatif renal atılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı %60 kadardır.

Dağılım:

Telmisartan plazma proteinlerine, başlıca albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, yüksek oranda bağlanır (>%99,5). Telmisartanın görünür dağılım hacmi yaklaşık 500 L'dir vedokularda ilave bir bağlanmaya işaret etmektedir.

Hidroklorotiyazidin plazma proteinlerine bağlanma oranı %68 oranında bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,83 -1,14 l/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Telmisartan, konjugasyon ile metabolize edilir ve farmakolojik olarak inaktif bir metabolit olan açilglukuronide dönüşür. İnsanlarda tamrolanan tek metabolit, ana maddenin glukuronididir.Tek doz ¹⁴C-işaretli telmisartan verilmesinden sonra, plazmada ölçülen radyoaktiviteninyaklaşık %11'ni glukuronidoluşturur. Sitokrom P450 izoenzimleri telmisartan

metabolizmasında rol oynamaz.

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid insanlarda metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Telmisartan:

Gerek intravenöz gerekse oral 14C işaretli telmisartan uygulamasından sonra, uygulanan dozun çoğunluğu (>%97), biliyer atılım yoluyla, feçes ile elimine edilmiştir. İdrarda yalnızca çokküçük miktarlarda bulunur. Oral uygulamadan sonra telmisartanın total plazma klerensi, 1500mL/dk'dan daha büyüktür. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü, 20 saatin üzerindedir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid neredeyse tamamen, değişmemiş olarak idrarla atılır. Oral dozun % 60 civarı, 48 saat içinde elimine edilir. Renal klerensi yaklaşık 250 - 300 mL/dk'dır.Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarı ömrü, 10-15 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Oral yoldan uygulanan telmisartanın farmakokinetiği, 20-160 mg arasında non-lineerdir ve artan dozlarda plazma konsantrasyonlarındaki (Cmaks ve EAA) orantısal artıştan büyüktür.Hidroklorotiyazid lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlı ve 65 yaşından genç hastalarda birbirinden farklı değildir.

Cinsiyet:

Telmisartanın plazma konsantrasyonları, genellikle, kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha fazladır. Bununla birlikte klinik çalışmalarda, kadınlardaki, kan basıncı cevabında veyaortostotik hipotansiyon insidansında anlamlı bir artış tesbit edilememiştir. Bir doz ayarlamasıgerekli değildir. Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazmakonsantrasyonlarına ulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığıdüşünülmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Renal atılım, telmisartan klerensine katkıda bulunmaz. Hafif-orta dereceli (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk, ortalama yaklaşık 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılançalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış hastalardabir doz ayarlaması gerekmez. Telmisartan dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda, hidroklorotiyazid eliminasyon hızı azalmıştır. Ortalamakreatinin klerensi 90 ml/dk olan hastalarda yapılan tipik bir çalışmada, hidroklorotiyazidineliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik olan hastalarda eliminasyonyarılanma ömrü yaklaşık 34 saattir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Hepatik fonksiyonlarda bozukluğu olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmalar mutlak biyoyararlanımın yaklaşık %100'e kadar arttığını göstermiştir. Hepatik bozukluğu olanlardaeliminasyon yarılanma ömründe bir değişiklik olmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

80 mg/25 mg sabit doz kombinasyonu ile ek bir preklinik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ile yürütülen ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozlarınuygulandığı daha önceki preklinik güvenlilik çalışmalarında, her bir maddenin tek başınauygulanması ile gözlenmiş olan etkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenentoksikolojik bulguların insanlardaki terapötik kullanım ile bir ilişkisi yoktur.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan preklinik çalışmalardan da çok iyi bilinen toksikolajik bulgular şunlardır: kırmızı hücreparametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalma, renal hemodinamik değerlerdedeğişmeler (kan üre azotu ve kreatinin düzeyinde artma), plazma renin aktivitesinde artma,jukstaglomeruler hücrelerde hipertrofılhiperplazi, gastrik mukozal hasar. Gastrik lezyonlar oralsalin desteği ve hayvanların grup içinde barmdırılması ile önlenebilir/azaltılabilir. Köpeklerderenal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların telmisartanın farmakolojikaktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartanın toksik doz düzeylerinde yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı ve gözlerinaçılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

İn vitro

çalışmalarda telmisartan mutajenik ve ilgili klastojenik aktivite göstermemiştir. Sıçan ve farelerde yapılan çalışmalarda karsinojenite ile ilgili bir kanıt yoktur. Hidroklorotiyazid ileyapılan çalışmalar bazı deney modellerinde genotoksik ve karsinojenik etki ile ilgili şüphelikanıtlar göstermiştir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin insanlarda kullanımı ile elde edilenkapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazid kullanımı ile neoplazmalarda artış arasında bir ilişkigöstermemiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili olarak bölüm 4.6'ya bakınız.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Meglumin Sodyum hidroksit

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Povidon

Mikrokristalin selüloz

Polisorbat

Mannitol

Magnezyum stearat Sodyum nişasta glikolatGünbatımı sarısı FCF (E110)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu-Alu/ blister ambalajlarda 28 tablet içermektedir.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel: 0216 564 80 00Faks: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2018/248

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

¹
: Daha ayrıntılı bilgi için bkz. “Seçilen yan etkilerin tanımı”