4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Sabit bir doz kombinasyonu olan PRESCAN PLUS 80 mg/12,5 mg Tablet, kan basınçları tek başına telmisartan ile uygun bir şekilde kontrol edilemeyen hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PRESCAN PLUS tek başına telmisartan kullanımı ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda kullanılmalıdır. Sabit doz kombinasyonu ile tedaviye başlamadanönce her iki komponent ile ayrı ayrı doz titrasyonu yapılması önerilir. Klinik olarak uygunolduğunda ise, monoterapiden sabit doz kombinasyonuna doğrudan geçiş yapılabilir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

• Günde 40 mg telmisartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazidin kombine dozu, tek başına 40mg telmisartan kullanımı ile kan basıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalardakullanılabilir.

• PRESCAN PLUS 80 mg/12.5 mg, tek başına telmisartan 80 mg kullanımı ile kanbasıncında yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda kullanılabilir.

Uygulama şekli:

PRESCAN PLUS tablet günde bir kez, oral yoldan bir miktar su ile alınır. Yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

İlacı kullanmadan önce alınması gereken önlemler:

Tabletler nem çekici özelliktedir. Bu nedenle PRESCAN PLUS bozulmamış blister ambalajında muhafaza edilmeli ve her bir tablet blisterinden, kullanımından hemen önceçıkarılmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Renal fonksiyonların periyodik olarak izlenmesi önerilir (Bkz.Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde 40 mg telmisartan ile 12,5 mg hidroklorotiazidin kombine dozu aşılmamalıdır. PRESCAN PLUS şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozulmuşhastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

PRESCAN PLUS'ın çocuklar ve 18 yaşına kadar adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm6.1).

• Diğer sulfonamid türevi maddelere karşı aşırı duyarlılık (hidroklorotiyazid bir sulfonamidtürevi olduğundan).

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

• Kolestaz ve biliyer obstrüktif bozukluklar.

• Şiddetli karaciğer yetmezliği.

• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dk).

• Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi.

PRESCAN PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m² olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5. ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistleri başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavinin sürdürülmesi zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayıplanlayan hastalar, gebelikte kullanımı için güvenlilik profili bilinen alternatif birantihipertansif tedaviye geçirilmelidirler. Gebelik fark edilir edilmez anjiyotensin II reseptörantagonistleri ile tedavi derhal sonlandırılmalı ve eğer uygunsa alternatif bir tedavibaşlanmalıdır (bkz. 4.3, 4.6).

Karaciğer yetmezliği:

Telmisartan büyük oranda safra ile atılır. Bu nedenle, kolestazı, biliyer obstrüktif bozuklukları veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Bkz. Bölüm 4.3) PRESCAN PLUSverilmemelidir. Bu hastalarda telmisartanın hepatik klerensinin azalmış olabileceğidüşünülmelidir.

Ayrıca, PRESCAN PLUS karaciğer fonksiyonları bozulmuş ya da progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler hepatik komaya yolaçabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda telmisartanhidroklorotiyazid kombinasyonu ile klinik deneyim bulunmamaktadır.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozlu veya tek işlevsel böbreğindeki arterde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlarla tedavi edildiğinde, şiddetlihipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artar.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

PRESCAN PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<30 ml/dk) kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Yeni böbrek transplantasyonu yapılmış hastalardatelmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulaması ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda telmisartan hidroklorotiyazidkombinasyonu ile deneyim azdır ve bu nedenle serumda potasyum, kreatinin ve ürik asitdüzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Böbrek fonksiyonları bozulmuşhastalarda tiyazid diüretiklerine bağlı azotemi ortaya çıkabilir.

İntravasküler hipovolemi:

Yoğun diüretik tedavi, diyette tuzun kısıtlanması, diyare veya kusma sonucunda hacim ve/veya sodyum kaybına uğramış hastalarda, özellikle ilk dozdan sonra, semptomatik hipotansiyongörülebilir. Bu gibi tablolar PRESCAN PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından, ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülüyorsa, bu tedavi sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve renal fonksiyonlar, elektrolitler ve kan basıncı sık aralıklarla ve yakından takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimüle olduğu diğer durumlar:

Vasküler tonusu ve böbrek fonksiyonları asıl olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanan hastalarda (örn: şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenozudahil altta yatan bir böbrek hastalığı olanlar), bu sistemi etkileyen ilaçlarla tedavi akuthipotansiyon, hiperazotemi, oligüri veya seyrek akut böbrek yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8).

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizmi olan hastalar, genellikle, renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Bu nedenle bu hastalardaPRESCAN PLUS kullanımı önerilmemektedir.

Aort ve mitral kapağı stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aort ya da mitral stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel dikkat gereklidir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glikoz toleransını bozabilir. İnsülin veya antidiyabetik tedavi ile birlikte telmisartan tedavisi gören diyabetik hastalarda hipoglisemi ortaya çıkabilir. Bu nedenle, buhastalarda kan glikoz düzeylerinin izlenmesi dikkate alınmalıdır. Diyabetik hastalarda insülinya da antidiyabetiklerin dozlarında ayarlama yapılması gerekli olabilir. Latent diabetesmellitus, tiyazid tedavisi sırasında belirgin hale geçebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi ile kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artış ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte, PRESCAN PLUS'ın içerdiği 12.5 mg doz düzeyinde böyle bir etkibildirilmemiş veya bildirilen etkiler minimal düzeyde olmuştur.

Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi oluşabilir veya frank gut hastalığının ortaya çıkması tetiklenebilir.

Elektrolit dengesinde bozulma:

Diüretik kullanan tüm hastalarda uygun aralıklarla periyodik olarak serumda elektrolit tayini yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid grubu diüretikler, sıvı veya elektrolit dengesinde bozulmalara (hipokalemi, hiponatremi, ve hipokloremik alkaloz dahil) nedenolabilir. Sıvı ya da elektrolit dengesizliğinin uyarıcı belirtileri, ağız kuruluğu, susama, asteni,letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kaslarda ağrı ya da kramplar, kaslarda bitkinlik hissi,hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı ya da kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır(Bkz. Bölüm 4.8.).

• Hipokalemi

Tiyazid gurubu diüretiklerin kullanımında hipokalemi gelişebilmekle birlikte, telmisartan ile eş zamanlı tedavi, diüretiklerin indüklediği hipokalemiyi azaltabilir. Karaciğer sirozu olanhastalarda, yoğun diürez uygulanan hastalarda, oral yoldan yeterince elektrolit almayanhastalarda ve kortikosteroidler ya da adrenokortikotropik hormon (ACTH) ile eş-zamanlıtedavi gören hastalarda, hipokalemi riski daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

• Hiperkalemi

Bileşimindeki telmisartanın anjiyotensin II reseptörlerini (AT1) antagonize etmesi nedeni ile PRESCAN PLUS hiperkalemiye neden olabilir. Her ne kadar telmisartan hidroklorotiyazidkombinasyonu ile klinik olarak belirgin hiperkalemi bildirilmemişse de, hastadaki renalyetmezlik ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus, hiperkalemi gelişimi için riskfaktörleridir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum destek preparatları veya potasyum içerentuzlar PRESCAN PLUS ile birlikte kullanılırken dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

• Hiponatremi ve hipokloremik alkaloz

Telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonunun diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi hafiflettiği ya da engellediği yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelliklehafiftir ve çoğunlukla tedavi gerektirmez.

• Hiperkalsemi

Tiyazid grubu diüretikler, kalsiyum metabolizmasında bilinen bir bozukluk olmadığı durumlarda, kalsiyumun idrarla atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinin hafif vearalıklı olarak artışına yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm belirtisiolabilir. Bu durumda, paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisidurdurulmalıdır.

• Hipomagnezemi

Tiyazidlerin üriner magnezyum atılımını artırdıkları gösterilmiştir; bu durum hipomagnezemi ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Etnik farklılıklar:

Diğer tüm anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, telmisartanın da kan basıncım düşürücü etkisi siyah ırkta diğer ırklara göre daha düşüktür. Bu durum, siyah ırktanhipertansiyonlu hastalarda, düşük renin düzeyi prevalansının daha yüksek olmasındankaynaklanabilir.

Diğer:

Herhangi bir antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kardiyopatisi veya iskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşürülmesi, miyokardenfarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Genel:

Alerji ya da bronşiyal astım öyküsü olan ya da olmayan hastalarda hidroklorotiyazide karşı aşırı duyarlık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Ancak bu risk, böyle bir öyküsü olan hastalardadaha yüksektir.

Hidroklorotiyazid dahil, tiyazid diüretiklerinin kullanımında, sistemik lupus eritematozusta alevlenme ya da aktivasyon görüldüğü bildirilmiştir.

Tiyazid grubu diüretiklerle fotosensitivite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer tedavi sırasında fotosensitivite oluşursa tedavinin durdurulması önerilir. Eğer diüretik tedavisininyeniden uygulanması mutlak gerekli ise, maruz kalan alanların güneş ışığından veya yapayUVA'dan korunması önerilir.

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu

Bir sülfonamid türevi olan hidroklorotiyazid, idiyosinkratik bir reaksiyon sonucunda görme alanı hasarıyla birlikte koroidal efüzyon, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomunayol açabilir. Semptomlar arasında, aniden başlayan görme keskinliğinde azalma veya okülerağrı bulunur. Bu semptomlar, tipik olarak, ilaca başladıktan sonra birkaç saat veya birkaç haftaiçinde ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına yolaçabilir. Primer tedavi, mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde hidroklorotiyazid tedavisininkesilmesidir. Göz içi basıncı kontrol altına alınamazsa derhal tıbbi veya cerrahi tedavilerdüşünülmelidir. Akut açı kapanması glokomu gelişmesi için risk faktörleri arasında sülfonamidveya penisilin alerjisi öyküsü olabilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları gibi olası koruyucu önlemler tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları,histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı derikanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının tekrar gözden geçirilmesi degerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem gelişimitipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir. Başlangıçtasemptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipotansiyonu içerir. ARDSteşhisinden şüpheleniliyorsa, PRESCAN PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalarahidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Günbatımı sarısı FCF (E110):

Bu tıbbi ürün günbatımı sarısı FCF ihtiva eder. Alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Lityum:

Lityum ile anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin birlikte uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu etki,seyrek olarak, telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonu dahil anjiyotensin II reseptörantagonistleri ile de bildirilmiştir. PRESCAN PLUS ve lityumun eşzamanlı kullanımıönerilmez. Eğer bu kombinasyon mutlaka gerekli ise, birlikte kullanımları sırasında serumlityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili bulunan ilaçlar:

Diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum, salisilik asit ve türevleri gibi ilaçlar ile birliktehidroklorotiyazid-telmisartan kombinasyonlarının birlikte verilmesi durumunda, plazmapotasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir. Bu ilaçlar hidroklorotiyazidin serum potasyumuüzerindeki etkilerini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum düzeyini yükselten veya hiperkalemi oluşturan ilaçlar:

ADE inhibitörleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum destekleri, potasyum içeren tuzlar, siklosporin veya heparin sodyum gibi diğer ilaçlarla birlikte hidroklorotiyazid-telmisartankombinasyonu reçetelenirse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Reninanjiyotensin sistemini baskılayan diğer ilaçlarla mevcut deneyimlere dayanarak, yukarıdasayılan ilaçlarla hidroklorotiyazid-telmisartan kombinasyonunun eş zamanlı kullanımı serumpotasyum düzeylerinin yükselmesine yol açabilir, bu nedenle birlikte kullanılmaları önerilmez(bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlar:

Dijitalglikozitleri, antiaritmikler gibi serum potasyum düzeyindeki bozukluklardan etkilenen ilaçlarla ve torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlarla (bazı antiaritmikler gibi)eş zamanlı olarak PRESCAN PLUS kullanıldığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG'ninperiyodik olarak izlenmesi önerilir. Hipokalemi, torsades de pointes için kolaylaştırıcı birfaktördür. Torsades de pointes aritmisini indüklediği bilinen ilaçlar:

- sınıf Ia antiaritmikler (ör; kinidin, hidrokinidin, disopramid)

- sınıf III antiaritmikler (ör; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- bazı antipsikotikler (ör; tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyapirid, pimozid, haloperidol,droperidol)

- diğerleri (ör: bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksazin, terfenadin, vinkamin IV).

Dijital glikozidler:

Tiyazidlerle ortaya çıkan hipokalemi veya hipomagnezemi dijital glikozitler tarafından indüklenen aritmilerin ortaya çıkışını kolaylaştırır (bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin:

Telmisartan digoksin ile eş zamanlı kullanıldığında, digoksin pik plazma konsantrasyonunda (%49) ve çukur konsantrasyonunda (%20) medyan artışlar gözlenmiştir. Digoksin düzeylerininterapötik sınırlar içinde kalmasını sağlamak üzere, telmisartan tedavisine başlarken, dozayarlaması yaparken ve tedaviyi keserken digoksin düzeyleri izlenmelidir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Telmisartan diğer antihipertansif ajanların hipotansif etkisini arttırabilir.

Aliskiren ile kullanım:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımı ile dual blokajının, tekliRAAS ajanının kullanımına kıyasla, daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonlarında azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):

Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Metformin dikkatli kullanılmalıdır. Çünkü, muhtemel bir fonksiyonel renal yetmezliğe bağlı laktik asidoz riski ile hidroklorotiyazid ilişkili bulunmuştur.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığında, hidroklorotiyazidin emilimi bozulmaktadır. Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Nonsteroidal antienflamatuvar ajanlar (antienflamatuvar dozlardaki asetilsalisilik asid, COX-2 inhibitörleri ve nonselektif NSAİİ) tiyazid diüretiklerin diüretik, natriüretik ve antihipertansifetkileri ile anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Renal fonksiyonları risk altında olan bazı hastalarda (örn: dehidrate hastalar veya renal fonksiyonları bozulmuş yaşlı hastalarda) anjiyotensin II reseptör antagonistleri ilesiklooksijenazı inhibe eden ajanların eş zamanlı kullanımı, genellikle geri dönüşümlü bir akutrenal yetmezlik dahil, renal fonksiyonların daha fazla bozulmasına yol açabilir. Bu nedenle, bukombinasyonlar kullanılırken özellikle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterincehidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlanmasından hemen sonra ve izleyen aşamalardaböbrek fonksiyonları periyodik olarak izlenmelidir.

Yapılan bir çalışmada, telmisartan ile ramiprilin eş zamanlı kullanılması, ramipril ve ramiprilatın EAA0-24 ve Cmaks değerlerinde 2,5 kat artışa yol açmıştır. Bu gözlemin klinik önemibilinmemektedir.

Pressör aminler (örn: noradrenalin):

Pressör aminlerin etkisi azalabilir.

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn: tubokürarin):

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid tarafından potansiyalize edilebilir.

Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (ör: probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeylerini yükseltebilir, bu nedenle ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sülfinperazon dozlarının arttırılması gerekebilir.Tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı allopurinole bağlı hipersensitivite reaksiyonlarınıninsidansını arttırabilir.

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilir. Eğer tedaviye kalsiyum desteklerinin veya kalsiyum tutucu ilaçların (örneğin, vitamin D tedavisi)eklenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu bu doğrultudaayarlanmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksid:

Beta-blokörler ve diazoksidin hiperglisemik etkisi, tiyazid grubu ilaçlar tarafından arttırılabilir Antikolinerjik ilaçlar:

Atropin, biperiden gibi antikolinerjik ilaçlar gastrointestinal motiliteyi ve midenin boşalma hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını arttırır.

Amantadin:

Tiyazidler, amantadinin advers etki riskini arttırabilir.

Sitotoksik ilaçlar (ör: siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler, sitotoksik ilaçların renal atılımını azaltarak miyelosupresif etkilerini potansiyalize edebilir.

Farmakolojik özelliklerine dayanarak, şu ilaçların, telmisartan dahil tüm antihipertansiflerin hipotansif etkisini potansiyelize etmesi beklenebilir: baklofen ve amifostin.

Ayrıca alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar ortostatik hipotansiyonu arttırabilirler.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlak gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif birantihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelik dönemi

Telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm5.3).

ACE inhibitörlerinin birinci trimesterde kullanılması ile ortaya çıkan teratojenite riskine ait epidemiyolojik kanıtlar kesin sonuca ulaşmamıştır. Bununla birlikte riskteki küçük bir artış bileihmal edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile kontrollü epidemiyolojik verilerolmamakla birlikte, benzer riskler bu sınıf ilaçların tümü için söz konusu olabilir. AnjiyotensinII reseptör antagonistleri ile tedaviye devam etmek mutlaka gerekmedikçe, gebe kalmayıplanlayan hastalar, gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif bir antihipertansiftedaviye geçirilmelidir. Gebelik tanısı konmuş ise, anjiyotensin II reseptör antagonistleri iletedavi hemen durdurulmalı ve uygun ise, alternatif bir tedavi başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılmasının, insanlarda fototoksi siteye (renal fonksiyonlarda azalma, oligohidramniyoz,kafatası kemikleşmesinde gerilik) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinden sonraanjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruz kalınması halinde, böbrek ve kafatasınınultrasonografik kontrolü önerilir.

Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonisti kullanan infantlar, hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4).

Hamilelik sırasında, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer.Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması dikkate alındığında, ikinci ve üçüncütrimesterlerde kullanımı, föto-plasental geçişi bozabilir ve fötal ve neonatal etkilere (örneğin,ikter, elektrolit dengesinde bozulmalar ve trombositopeni) neden olabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi bulunmaksızın, plazma hacminde azalma ve plasental hipoperfüzyon oluşturma riski nedeni ile, gestasyonel ödem, gestasyonelhipertansiyon veya preeklampside kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid, başka hiçbir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar dışında, gebe kadınlarda esansiyel hipertansiyonda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme sırasında telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonunun kullanımı ile ilgili bir veri olmadığı için bu dönemde PRESCAN PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan vepreterm infantların emzirilmesi döneminde, laktasyon dönemindeki güvenlilik profilinin dahaiyi olduğu bilinen alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Hidroklorotiyazid düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yüksek dozlarda tiyazidler yoğun diüreze neden olarak süt oluşumunu inhibe edebilir. Emzirme döneminde PRESCAN PLUS kullanımıönerilmez. Eğer kullanılacaksa doz, mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Preklinik çalışmalarda telmisartan veya hidroklorotiyazidin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRESCAN PLUS, araba ve makine kullanma yeteneği üzerine etki edebilir. PRESCAN PLUS kullanımı sırasında bazen baş dönmesi veya sersemlik ortaya çıkabilir. Hastalar, bu durumda arabave makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

En sık bildirilen yan etki baş dönmesidir. Seyrek olarak ciddi anjiyoödem oluşabilir (>1/10.000 ila <1/1000).

Telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu (835) ya da tek başına telmisartan (636) alan 1471 hastayı kapsayan randomize, kontrollü araştırmalarda, telmisartan hidroklorotiyazidkombinasyonu ile bildirilen istenmeyen olayların bütünselinsidansı, tek başına telmisartan ilebildirilen olaylarla karşılaştırılabilir bulunmuştur.Advers reaksiyonlar ile doz arasında

bağıntı belirlenmemiştir ve advers reaksiyonlar ile hastaların cinsiyeti, yaşı ya da ırkı arasında bir korelasyon bulunmamıştır.

Advers reaksiyonların listesi

Tüm klinik çalışmalarda bildirilen ve telmisartan-hidroklorotiyazid kullanan grupta plaseboya göre daha sık (p<0,05) görülen advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıflamasıdoğrultusunda verilmektedir. Klinik araştırmalarda telmisartan-hidroklorotiyazidkombinasyonu ile gözlenmeyen, ancak tek başına telmisartan ya da hidroklorotiyazid ile ortayaçıktığı bilinen istenmeyen etkiler PRESCAN PLUS tedavisi sırasında da görülebilir.

Advers etkilerin sıklığı şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda advers etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Seyrek: Bronşit, farenjit, sinüzit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Sistemik lupus eritomotozus şiddetlenmesi veya aktivasyonu¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipokalemi

Seyrek: Hiperürisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Anksiyete

Seyrek: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş dönmesi Senkop, paresteziUykusuzluk, uyku bozuklukları

Görme bozuklukları, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Taşikardi, aritmiler

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Dispne

Seyrek: Respiratuvar distres (pnömoni ve pulmoner ödem dahil)

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Diyare, ağız kuruluğu, flatulans

Seyrek: Abdominal ağrı, konstipasyon, dispepsi, kusma, gastrit

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Hepatik fonksiyonlarda anormallik/karaciğer bozukluğu²

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Anjiyoödem (fatal olabilir), eritem, prurit, döküntü, hiperhidroz, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas spazmları, miyalji

Seyrek: Artralji, kas krampları, kolda ağrı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Seyrek: İnfluenza benzeri hastalık, ağrı

Kan ürik asit düzeyinde yükselme

Kan kreatinin düzeyinde yükselme, kan kreatin fosfokinaz düzeyinde yükselme, karaciğer enzimlerinde yükselme

¹ : Pazarlama sonrası deneyimlere dayanır.

² : Daha ayrıntılı bilgi için bkz. “Seçilen yan etkilerin tanımı”

Bileşenlerle ilgili ek bilgiler

Bileşenlerden herhangi biri ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonların, bu ürünle yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş bile olsa, PRESCAN PLUS kullanımı ile görülme potansiyelivardır.

Telmisartan:

Plasebo ve telmisartan ile tedavi edilen hastalarda advers etkiler benzer sıklıkta ortaya çıkmıştır.

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda telmisartan ile bildirilen advers olayların genel insidansı (% 41,4) genellikle plasebo ile benzer (% 43,9) bulunmuştur. Aşağıda, hipertansiyon nedeni ileveya 50> yaşlarda olup yüksek kardiyovasküler olay riski nedeni ile telmisartan tedavisi alanhastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda gözlenen advers etkiler listelenmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: Üst solunum yolu enfeksiyonu, sistit dahil üriner sistem enfeksiyonu

Seyrek: Fatal sonuçlanabilen sepsis³

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Eozinofili, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Hipersensitivite, anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Seyrek: Hipoglisemi (diyabetik hastalarda)

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek: Somnolans

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Öksürük

Çok seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı³

Gastrointestinal hastalıklar:

Seyrek: Mide rahatsızlıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Egzema, ilaç erupsiyonu, toksikderi erupsiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Artroz, tendon ağrıları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal bozukluk (akut renalyetmezlik dahil)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar:

Seyrek: Hemoglobin düzeyinde azalma

³: Daha ayrıntılı bilgi için bkz. “Seçilen yan etkilerin tanımı”

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesinde bozulmayla sonuçlanabilecek hipovolemiye yol açabilir veya şiddetlenmesine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tek başına hidroklorotiyazid kullanılması ile bildirilen ve sıklığı bilinmeyen advers etkiler aşağıda verilmiştir:

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor: Siyaladenit

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş neoplazmlar (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Trombositopeni (bazen purpura ile birlikte)

Bilinmiyor: Aplastik anemi,hemolitik anemi, kemikiliği yetmezliği, lökopeni,

nötropeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyonlar, hipersensitivite

Endokrin hastalıklar:

Bilinmiyor: Diabetes mellitusdurumunun yetersiz kontrolü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hipomagnezemi

Seyrek: Hiperkalsemi

Çok seyrek: Hipokoleremik alkaloz

Bilinmiyor: Anoreksi, iştah azalması,elektrolit dengesinde bozulma,

hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hipovolemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Sersemlik

Ksantopsi, akut miyopi, akut açı kapanması glokomu, koroidal efüzyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Nekrotizan vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı

Bilinmiyor: Pankreatit, mide rahatsızlıkları

Hepato-biliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatoselüler sarılık, kolestatiksarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Lupus benzeri sendrom, fotosensitivite reaksiyonları, deride

vaskülit, toksik epidermal nekroliz, eritema multiform

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmiyor: Güçsüzlük

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, renal disfonksiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Ateş

Trigliserit düzeyinde yükselme

Seçilen yan etkilerin tanımı

Hepatik fonksiyonlarda anormallik / karaciğer bozukluğu:

Telmisartanla elde edilen pazarlama sonrası deneyimlerde, hepatik fonksiyonlarda anormallik/karaciğer bozukluğu, çoğunlukla Japon hastalarda görülmüştür. Japon hastalarda buadvers etkilerin görülme olasılığı daha yüksektir.

Sepsis

PRoFESS çalışmasında, telmisartan kullanımı ile sepsis indisansında, plaseboya göre, artış gözlenmiştir. Bu durum tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlıoluşabilir (bkz. Bölüm 5.1).

İnterstisyel akciğer hastalığı:

Pazarlama sonrası deneyimlerde, telmisartan kullanan hastalarda interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiş ve bu vakalar zamansal olarak telmisartan alımı ile ilişkili bulunmuştur.Bununla birlikte bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Telmisartan ile insanlarda doz aşımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle uzaklaştırma oranı henüz bilinmemektedir.

Semptomlar:

Telmisartan aşırı dozu ile en belirgin belirtiler hipotansiyon ve taşikardidir. Bradikardi, baş dönmesi, kusma, serum kreatinin düzeyinde yükselme ve akut renal yetmezlik de bildirilmiştir.Hidroklorotiyazid doz aşımlarında, aşırı diüreze bağlı olarak, elektrolit deplesyonu(hipokalemi, hipokloremi) ve hipovolemi görülür. Aşırı dozun en sık görülen belirti vebulguları, mide bulantısı ve somnolanstır. Hipokalemi nedeni ile kas krampları ve/veya eşzamanlı olarak dijital glikozidleri veya belirli antiaritmik ilaçların kullanılması ile ilişkilibelirgin aritmiler görülebilir.

Tedavi:

Telmisartan hemodiyalizle uzaklaştırılamaz. Hasta yakından izlenmelidir, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Müdahale, ilacın alınmasından itibaren geçen süreye vesemptomların şiddetine bağlıdır. Tavsiye edilen önlemler arasında kusturma ve/veya mideyıkanması bulunur. Aktif kömür kullanılması faydalı olabilir. Serum elektolitleri ve kreatinindüzeyleri sık aralıklarla izlenmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa hasta supin pozisyondatutulmalı, hızla tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonisti ve diüretikler ATC kodu: C09DA07

PRESCAN PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve tiyazid gurubu bir diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu maddelerin bileşimi additif birantihipertansif etkiye sahiptir, kan basıncında oluşturduğu düşme, bileşenlerin tek başınakullanılması durumunda oluşana göre daha fazladır. Günde bir kez alınan PRESCAN PLUS,terapötik doz aralığı boyunca, kan basıncında etkili ve yumuşak bir düşme sağlar.

Etki mekanizması

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alttip 1(AT1 tipi) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin II'yi, anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumluolan AT1 reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afinite ile ayırır.Telmisartanın AT1 reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan AT1reseptörüne selektif olarak bağlanmaktadır. Bu bağlanma uzun sürelidir. Telmisartan AT2 veözellikleri daha az bilinen başka AT reseptörleri dahil, diğer reseptörlere karşı afinitegöstermez. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanladüzeyleri artan anjiyotensin II'nin bu reseptörler üzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileride bilinmemektedir. Telmisartan ile plazma aldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insanplazma reninini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan, bradikininin dedegradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininase II) inhibe etmez. Bunedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg'lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam ederve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renaltübüler mekanizmalarını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını, hemen hemen eşdeğermiktarlarda, direkt olarak arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi, plazma hacmini azaltır,plazma renin aktivitesini arttırır, aldosteron sekresyonunu arttırır, sonuç olarak, idrarlapotasyum ve bikarbonat kaybı artar ve serum potasyumu azalır. Birlikte telmisartan kullanımı,muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı yoluyla, bu diüretiklerle ilişkilipotasyum kaybını tersine döndürme eğilimindedir. Hidroklorotiyazid ile diürez başlangıcı 2saat içinde ortaya çıkar, doruk etki yaklaşık 4 saat içinde görülür ve etki 6-12 saat civarındakalıcı olur.

Farmakodinamik etkiler

Esansiyel hipertansiyon tedavisi

Telmisartanın ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basmandaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4-8 hafta sonra elde edilir veuzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur. Antihipertansif etki, ilaç alındıktan sonraki 24 saatboyunca sürekli olarak devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi,bir sonraki dozdan önceki 4 saati de kapsar. Bu durum maksimum etki noktasında ve birsonraki dozdan hemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartankullanımından sonra çukur-pik oranları sürekli olarak %80'nin üzerindedir) yapılan ölçümlerledoğrulanmıştır.

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını düşürür. Telmisartanın antihipertansif etkisi diğer antihipertansif ilaçsınıflarını temsil eden ajanların etkileriyle karşılaştırılabilirdir (bu özelliği, telmisartanınamlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lisinopril ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda gösterilmiştir).

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesi değerleredöner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidansının, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinegöre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli TedavideGlobal Sonlanım Noktası Araştırması) çalışması, telmisartan, ramipril ve telmisartan veramipril kombinasyonunun kardiyovasküler sonlanımlar üzerindeki etkilerini, kardiyovaskülerolaylar açısından risk altındaki bir popülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, koronerarter hastalığı, inme, TIA, periferal arter hastalığı veya uç organ hasarı (örn: retinopati, solventriküler hipertrofi, makroalbüminüri veya mikroalbuminüri) bulunduğu kanıtlanmış Tip 2diyabeti olan, 25620 hastada karşılaştırmıştır.

Hastalar şu üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; Telmisartan 80 mg (n= 8542), ramipril 10 mg (n= 8576), ya da telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n= 8502).Bu gruplar ortalama olarak 4,5 yıl boyunca gözlenmiştir.

Telmisartan, birincil birleşik sonlanım noktası olan, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokart enfarktüsü, fatal olmayan inme, veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneyeyatmada azalma yönünden ramiprilile benzer etki göstermiştir. Birincil sonlanım noktasıinsidansı telmisartan (%16,7) ve ramipril (%16,5) gruplarında benzer bulunmuştur.Telmisartan ile ramiprili kıyaslayan tehlike oranı 1,01 (%97,5 GA 0,93 - 1,1, p (üstünlük yok) =0,0019, 1,13 sınırında) bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite oranı, telmisartan veramipril tedavisindeki hastalarda sırasıyla %11,6 ve %11,8'dir.

Önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından telmisartan,ramipril ile benzer etkililikte bulunmuştur [0,99 (%97,5 GA 0,9-1,08), p(üstünlükyok)=0,0004]. Bunlar, ramiprili plasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The

HOPE

valuation Study / Kardiyak Sonuçlanımların Önlenmesini DeğerlendirmeÇalışması) çalışmasındaki primer sonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ADE inhibitörlerine toleransı olmayan hastaları randomize etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo(n=2972) gruplarının yer aldığı ONTARGET çalışmasındaki dahil edilme kriterlerinebenzerdir. Her iki ilaç da standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme süresi 4 yıl ve8 aydır. Birincil birleşik sonlanım noktasının (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayanmiyokart enfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan inme veya konjestif kalp yetmezliği nedeniylehastanaye yatma) insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır [telmisartangrubunda %15,7 ve plasebo grubunda %17, tehlike oranı 0,92 (%95 GA 0,81-1,05, p= 0,22)].Önceden belirlenmiş ikincil kompozit sonlanım noktası açısından (kardiyovasküler ölüm,ölümle sonuçlanmayan miyokart enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartanplaseboya göre daha yararlı bulunmuştur [0,87 (%95 GA 0,76-1, p=0,048)]. Kardiyovaskülermortalite üzerinde bir yararla ilgili kanıt yoktur (tehlike oranı 1,03, %95 GA 0,85-1,24).

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi görenlere kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon ise telmisartan ile daha sık bildirilmiştir.

Telmisartan ve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasına kıyasla ek bir yarar sağlamamıştır. Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağlı mortalitekombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon grubunda,hiperkalemi, renal yetmezlik, hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede daha yüksekbulunmuştur. Bu nedenle, telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kullanımı bu hastagrubunda önerilmez.

“Preventation Regimen For Effectively avoiding Second Strokes- İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri” (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakınzaman önce inme geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, telmisartan ile sepsisinsidensi biraz daha yüksek bulunmuştur; %0,7'ye karşılık %0,49 [RR 1,43 (%95 güvenlikaralığı 1-2,06)]. Fatal sepsis vakalarının insidansı telmisartan alan hastalar için (%0,33)plaseboya göre (%0,16) artmıştır; [RR 2,07 (%95 güvenlik aralığı 1,14 -3,76)]. Telmisartankullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidansındaki artış tesadüfi olabilir veya henüzbilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

İki büyük randamize kontrollü çalışma (ONTARGET (

ONTARGET

rial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)), bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını araştırmıştır.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür.

VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür. Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar vemortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, buna karşılık monoterapiyle kıyaslandığındahiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzerfarmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri veanjiyötensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır. Bu nedenle, ADE-inhibitörleri veanjiy ötensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birliktekullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints / Aliskiren Çalışması, Kardiyovasküler ve Renal Hastalık Sonlanım NoktalarınınKullanıldığı Tip 2 Diyabet) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı ya daher ikisi birden olan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü veya biranjiyotensin II reseptör blokör tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek üzeretasarlanmıştır. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgilenilen advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Epidemiyolojik çalışmalarda, hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin, kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Telmisartanın mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

Melanom dışı cilt kanseri

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ile melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doz-bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Bir çalışmanınpopülasyonu 71.533 bazal hücreli karsinoma (BHK) ve 8.629 skuamoz hücreli karsinoma(SHK) hastasını ve sırası ile karşılık gelen 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolüiçermektedir. Yüksek hidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif), uyarlanmış ORBHK için 1,29 (%95 GA: 1,23-1,35) ve SHK için 3,98 (%95 GA: 3,68-4,31) ileilişkilendirilmiştir. Gerek BHK gerekse SHK için net bir kümülatif doz-yanıt ilişkisigözlenmiştir. Diğer bir çalışma, dudak kanseri ile (SHK) hidroklorotiyazid maruziyeti arasındaolası bir ilişkiyi göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası 63.067 kontrol ile, bir risk setiörnekleme stratejisi kullanılarak eşleştirilmiştir. Uyarlanmış OR 2,1 (%95 GA1,7-2,6) ile birkümülatif doz-yanıt ilişkisi gösterilmiştir. Bu oran, yüksek doz için (~25.000 mg) OR değeri3,9'a (3-4,9) yükselmiş, en yüksek kümülatif doz için ise OR değeri (~100.000 mg) 7,7(5,7-10,5) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik Popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı hipertansiyonda tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında telmisartan-hidroklorotiyazid kombinasyonu ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunmazorunluluğunu kaldırmıştır (Pediyatrik kullanımla ilgili Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, hidroklorotiyazid ve telmisartanın birlikte uygulanması, her iki ilacın da farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etki göstermemektedir.

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartan: Oral uygulama sonrasında doruk telmisartan konsantrasyonlarına 0,5-1,5 saat içinde ulaşılır. 40 mg ve 160 mg dozlarında telmisartanın mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla %42 ve % 58'dir. Yiyecekler telmisartanın biyoyararlanımını hafifçe azaltır; plazmakonsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) 40 mg tablet ile yaklaşık

% 6,

160 mgdozdan sonra ise yaklaşık % 19 oranında azalır. İster aç karnına, ister yiyeceklerle birliktealınsın, uygulamadan 3 saat sonraki plazma telmisartan konsantrasyonları benzerdüzeylerdedir. Eğri altı alandaki (EAA) bu küçük azalmanın terapötik etkide bir azalmayaneden olması beklenmez.

Telmisartan tekrarlı uygulamalarda plazmada belirgin bir birikim göstermez.

Hidroklorotiyazid: Oral telmisartan hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulamasından sonra doruk hidroklorotiyazid konsantrasyonlarına, yaklaşık1-3saat içinde ulaşılır.

Hidroklorotiyazidin kümülatif renal atılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı %60 kadardır.

Dağılım:

Telmisartan esas olarak albumin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (> % 99,5). Telmisartanın görünür dağılım hacmi yaklaşık 500L'dir ve dokularda ilave bir bağlanmaya işaret etmektedir.

Hidroklorotiyazid, plazmada proteinlere % 68 oranında bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,831-1,14 l/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Telmisartan konjugasyon yoluyla metabolize olur ve farmakolojik olarak inaktif açilglukuronid oluşturur. Ana bileşiğin glukuronidi, insanlarda tanımlanan tek metabolittir. Tek doz ¹⁴Cişaretli telmisartan uygulamasından sonra glukuronid formu, plazmada ölçülenradyoaktivitenin yaklaşık % 11'ini temsil eder. Sitokrom P450 izoenzimleri, telmisartanmetabolizmasında rol oynamaz.

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid insanlarda metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Telmisartan:

Gerek intravenöz gerekse oral 14C işaretli telmisartan uygulamasından sonra, uygulanan dozun çoğunluğu (>%97), biliyer atılım yoluyla, feçes ile elimine edilmiştir. İdrarda yalnızca çokküçük miktarlarda bulunur. Oral uygulamadan sonra telmisartanın total plazma klerensi, 1500mL/dk'dan daha büyüktür. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü, 20 saatin üzerindedir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid neredeyse tamamen, değişmemiş olarak idrarla atılır. Oral dozun % 60

civarı, 48 saat içinde elimine edilir. Renal klerensi yaklaşık 250 Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarı ömrü, 10-15 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Oral yoldan uygulanan telmisartanın farmakokinetiği, 20-160 mg arasında non-lineerdir ve artan dozlarda plazma konsantrasyonlarındaki (Cmaks ve EAA) orantısal artıştan büyüktür.Hidroklorotiyazid lineer farmakokinetik gösterir.

Yaşlı hastalar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlılar ve 65 yaşından genç olanlar arasında farklılık göstermez.

Cinsiyet:

Plazma telmisartan konsantrasyonları, genellikle kadınlarda erkeklerden 2-3 kat fazladır. Bununla birlikte klinik araştırmalarda, kadınlarda, kan basıncı yanıtında ya da ortostatikhipotansiyon insidansında anlamlı bir artış tespit edilememiştir. Herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir. Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazmakonsantrasyonlarına ulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığıdüşünülmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Renal atılım telmisartanın klerensine katkıda bulunmaz. Hafif-orta dereceli (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk, ortalama yaklaşık 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılançalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış hastalardabir doz ayarlaması gerekmez Telmisartan kandan diyaliz yoluyla uzaklaştırılamaz. Böbrekfonksiyonları bozulmuş olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon hızı azalır. Ortalamakreatinin klerensi 90 ml/dk olan hastalar üzerinde yapılan tipik bir çalışmada,hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı ömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda,eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 34 saattir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, mutlak biyoyararlanımında yaklaşık %100'e varan bir artış gösterilmiştir. Karaciğer bozukluğu olanhastalarda eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ile yürütülen ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozlarınuygulandığı daha önceki preklinik güvenlilik çalışmalarında, her bir maddenin tek başınauygulanması ile gözlenmiş olan etkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenentoksikolojik bulguların insanlardaki terapötik kullanım ile bir ilişkisi yoktur.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan klinik öncesi güvenlik çalışmaları dolayısıyla da iyi bilinen toksikolojik bulgularşunlardır; kırmızı hücrelere ilişkin parametrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit)azalmalar, böbrek hemodinamiğinde değişmeler (kan üre azotu ve kreatininde yükselme),plazma renin aktivitesinde yükselme, jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi ve midemukozasında hasar. Gastrik lezyonlar, ağızdan serum fizyolojik suplemantasyonu vehayvanların guruplar halindebarındırılması ile önlenebilir/azaltılabilir. Köpeklerde renaltübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların, telmisartanın farmakolojik aktivitesinebağlı olduğu düşünülmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartanın toksik doz düzeylerinde yenidoğan yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı vegözlerinin açılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

Telmisartan

in vitro

çalışmalarda hiçbir mutajenisite ve ilgili klastojenik aktivite göstermemiştir ve sıçan ve farelerde herhangi bir karsinojenite belirtisi göstermemiştir.

Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalarda, bazı deneysel modellerde genotoksik ve karsinojenik etki yönünde bazı kuşkulu belirtiler gösterilmiştir. Bununla birliktehidroklorotiyazidin insanlarda kullanımı ile elde edilen kapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazidkullanımı ile neoplazmlarda artış arasında bir ilişki göstermemiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili bölüm 4.6'ya bakınız.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Meglumin Sodyum hidroksit

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Povidon

Mikrokristalin selüloz

Polisorbat

Mannitol

Magnezyum stearat Sodyum nişasta glikolatGünbatımı sarısı FCF (E110)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu-Alu/ blister ambalajlarda 28 tablet içermektedir.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.

No:10 /34885 Sancaktepe/İstanbul Tel: (0216) 564 80 00Faks: (0216) 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2018/247

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ