Palveon 75 Mg/0,75 Ml Im Enjeksiyonluk Uzaltılmış Salımlı Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

PALVEON 75 mg/0.75 mL IM enjeksiyonluk uzatılmış salımlı süspansiyon Steril

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her kullanıma hazır dolu enjektörün 0,75 ml'sinde;

Paliperidon palmitat 117 mg (75 mg paliperidona eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Her 1 ml'de;

Susuz disodyum hidrojen fosfat: Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat:Sodyum hidroksit:

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Kullanıma hazır enjektör içinde uzatılmış salımlı süspansiyon Beyaz - beyazımsı renkte süspansiyon.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PALVEON şizofreni tedavisi ve şizofreni semptomlarının tekrarının önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

PALVEON'un önerilen başlangıç dozu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılması amacıyla tedavinin birinci gününde 150 mg ve bir hafta sonra (8. gün) 100 mg'dır (her ikisi de deltoidkas içine uygulanır) (Bkz. Bölüm 5.2). Üçüncü doz, ikinci başlangıç dozdan bir ay sonrauygulanmalıdır. Önerilen aylık idame dozu 75 mg'dır. Önerilen 25 mg ila 150 mg'lık dozaralığında hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre bazı hastalar daha düşük yada daha yüksek dozlardan yarar görebilir. İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veyagluteal kas içine uygulanabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

İdame dozunun ayarlanması ayda bir yapılabilir. PALVEON'un uzatılmış salım özelliği doz ayarlaması yaparken göz önüne alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2); çünkü idame dozlarının tametkisi birkaç ay ortaya çıkmayabilir.

Uygulama şekli:

PALVEON, sadece intramüsküler kullanım için hazırlanmıştır. Farklı bir yoldan uygulanmamalıdır. Deltoid veya gluteal kas içine yavaş ve derin olarak enjekte edilmelidir.Her enjeksiyon bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Uygulama tek bir enjeksiyonşeklinde yapılmalıdır. Doz, ayrı enjeksiyonlar şeklinde uygulanmamalıdır.

1. gün ve 8.gün başlangıç dozu hızla terapotik konsantrasyona ulaşmak amacıyla deltoid kasiçine uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2). İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veyagluteal kas içine uygulanabilir. Enjeksiyon yerinde ağrı durumunda enjeksiyon yerindekirahatsızlık iyi tolere edilemiyorsa gluteal kasından deltoid kasına (veya tam tersi) geçişdüşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.8). Ayrıca sağ ve sol taraf arasında alternatif değişim de tavsiyeedilir.
PALVEON kullanımı ve kullanım yönergeleri için Kullanma Talimatına bakınız. PALVEON'un deltoid kas içine uygulanması için önerilen iğne boyutu hastanın vücut ağırlığıile belirlenir. 90 kg veya daha ağır olan hastalarda (1 ^1/2 inch 22 G (38,1 mm x 0,72 mm))güvenlik iğnesi önerilir. 90 kg'dan hafif olan hastalarda (1 inch 23 G (25,4 mm x 0,64 mm))güvenlik iğnesi önerilir. Deltoid enjeksiyonlar iki deltoid kas arasında değiştirilmelidir.PALVEON'un gluteal kas içine uygulanması için önerilen iğne (1 ^1/2 inch 22 G (38,1 mm x72.mm)) güvenlik iğnesidir. Uygulama gluteal bölgenin üst dış kadranı içine yapılmalıdır.Gluteal enjeksiyonlar, iki gluteal kas arasında değiştirilmelidir.

Atlanan dozlar

Dozların atlanmasının önlenmesi: PALVEON'un ikinci başlangıç dozunun ilk dozdan bir hafta sonra verilmesi önerilir. Doz atlanmasını önlemek için ikinci doz, bir haftalık (8. gün)zaman noktasından dört gün önce veya sonra verilebilir. Benzer şekilde, başlangıç rejimindensonra üçüncü enjeksiyonun ve sonraki enjeksiyonların ayda bir verilmesi önerilir. Aylık dozunatlanmaması için enjeksiyon, aylık zaman noktasından yedi gün önce veya sonra verilebilir.

İkinci PALVEON enjeksiyonu için hedef tarih (gün 8 ± 4 gün) atlanırsa, önerilen yeniden başlangıç zamanı hastaya ilk enjeksiyonun uygulanmasından itibaren geçen süreye bağlıdır.Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra <4 hafta): İlk enjeksiyondan sonra 4haftadan daha kısa bir süre geçmişse, deltoid kas içine mümkün olan en kısa sürede 100mg'lık ikinci enjeksiyon uygulanmalıdır. 75 mg'lık üçüncü PALVEON enjeksiyonu, ilkenjeksiyondan 5 hafta sonra deltoid ya da gluteal kas içine uygulanmalıdır (ikincienjeksiyonun zamanlamasından bağımsız olarak). Daha sonra hastanın bireysel tolerabilitesineve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylıkenjeksiyon siklusu takip edilmelidir.

Atlanan ikinci başlangıçdozu (ilk enjeksiyondansonra 4-7 hafta):İlk PALVEON

enjeksiyonundan sonra 4 ila 7 haftalık bir süre geçmişse, doz uygulamasına aşağıdaki şekilde

100 mg'lık iki enjeksiyonla devam edilmelidir:

1. Mümkün olan en kısa sürede deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan ikinci başlangıçdozu (ilk enjeksiyondansonra >7 hafta):İlk PALVEON

enjeksiyonunun üzerindenyedi haftadan daha uzunbir süre geçmişse,doz uygulaması

yukarıda “Pozoloji” bölümünde tarif edildiği şekilde başlatılır.

Atlanan aylık idame dozu (1 ay - 6 hafta): Tedaviye başlandıktan sonra PALVEON'un ayda bir enjeksiyon siklusu önerilir. Son enjeksiyondan sonra altı haftadan daha kısa bir süregeçmişse, daha önce stabilize olmuş doz, mümkün olan en erken zamanda uygulanmalı vebunu takiben ayda bir enjeksiyon yapılmalıdır.

Atlanan aylık idame dozu (>6 hafta - 6 ay): Son PALVEON enjeksiyonunun üzerinden altı haftadan daha uzun bir süre geçmişse öneriler şu şekildedir:

25 mg ila 100 mg arasındaki dozlarla stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede hastanın daha önce stabilize olduğu aynı dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra (8. gün) bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon (aynı doz),

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

150 mg ile stabilize olan hastalar için:

1. Mümkün olan en kısa sürede 100 mg dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,

2. Bir hafta sonra (8. gün) 100 mg dozda bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,

3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındakideltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan aylık idame dozu (>6 ay): PALVEON'un son enjeksiyonunun üzerinden altı aydan daha uzun bir süre geçmişse, yukarıda PALVEON'un önerilen başlangıç tedavisi için tarifedildiği şekilde doz uygulaması başlatılır.

Oral uzun salımlı paliperidon veya oral risperidondan PALVEON'a geçiş:
PALVEON, yukarıda bölüm 4.2'nin başlangıcında tarif edildiği şekilde başlatılmalıdır. Paliperidon uzun salımlı tabletlerin farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar,PALVEON ile aylık idame tedavisi sırasında kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetineulaşabilirler. PALVEON için kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak içingerekli olan dozlar aşağıda verilmektedir;

PALVEON tedavisi başlanacağı zaman daha önce kullanılan oral paliperidon veya oral risperidon kesilebilir. Bazı hastalar için kademeli kesilmesi faydalıdır. Yüksek paliperidon oraldozlarından (örneğin günde 9-12 mg) PALVEON gluteal enjeksiyonuna geçen bazı hastalarda,geçişten sonraki ilk 6 ay içinde düşük plazma maruziyeti gözlenebilir. Bu nedenle alternatifolarak ilk 6 ay deltoid alanına enjeksiyon uygulanması düşünülebilir.

Uzun etkili enjektabl risperidondan PALVEON'a geçiş:

Stabil hastalar uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan PALVEON'a geçerken, PALVEON tedavisi bir sonraki programlanmış enjeksiyon zamanında başlatılmalıdır. PALVEON bundansonra ayda bir aralıklarla devam edilmelidir. Yukarıda Bölüm 4.2'nin başlangıcında tarifedilen bir haftalık doz uygulaması başlatma rejimi gerekli değildir.

Uzun etkili enjektabl risperidon intramüsküler enjeksiyon için uzatılmış salımlı süspansiyonun farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, ayda bir verilen dozlarla aşağıda tarifedildiği şekilde PALVEON ile idame tedavisi sırasında benzer paliperidon kararlı durummaruziyetine ulaşabilirler:

Önceki antipsikotik ilaçların sonlandırılması, doğru reçeteleme bilgileri ile uyumlu olarak yapılmalıdır. PALVEON kullanımı sonlandırılacaksa, uzatılmış salım özelliği göz önünealınmalıdır. Diğer antipsikotik ilaçların kullanımında önerildiği gibi devam edenekstrapiramidal semptomlar (EPS) için ilaç gereksinimi periyodik olarak yenidendeğerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

• PALVEON, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak incelenmemiştir(Bkz. Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >50 -<80 ml/dak.), PALVEON'un önerilen başlangıç dozu, tedavinin birinci gününde 100mg ve bir hafta sonra 75 mg'dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır). Hastanıntolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre önerilen aylık idame dozu 25 mg ila 100 mgaralığında 50 mg'dır.

• Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) PALVEON önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

• Oral paliperidon ile yapılan çalışmaya göre hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir.

• Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

PALVEON'un çocuklarda ve 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

PALVEON'un etkililiği ve güvenililiği 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir.

Genel olarak, böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda, PALVEON'un önerilen dozu, böbrek fonksiyonu normal olan genç erişkin hastalarda önerilen dozla aynıdır. Yaşlı hastalardaböbrek fonksiyonları azalabileceğinden, böbrek fonksiyonunun durumuna göre doz ayarlamasıgerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Diğer

PALVEON için cinsiyet, ırk veya sigara kullanımına bağlı olarak doz ayarlaması yapılması önerilmez (Gebe kadınlar ve emziren anneler için Bkz. Bölüm 4.6).

4.3. Kontrendikasyonlar

Paliperidon palmitat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için PALVEON risperidona karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı olan hastalarda kullanımı

PALVEON akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı yönetmek için acil semptom

kontrolü sağlanana kadar kullanılmamalıdır.

QT Aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzama öyküsü olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birliktekullanılacağı durumlarda, PALVEON reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik malign sendrom

Hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan nöroleptik malign sendrom'un (NMS), paliperidonile oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri (rabdomiyoliz) ve akutböbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS işaret eden bulgu ve semptomlargelişirse, paliperidon kesilmelidir.

Tardif Diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüksiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Eğertardif diskinezinin bulgu ve semptomları ortaya çıkarsa, PALVEON da dahil olmak üzere tümantipsikotik ilaçların kesilmesi değerlendirilmelidir.
Psikostimulanlarla (örneğin metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatliolunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm. 4.5)Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

PALVEON'la lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok nadiren (<1/10.000 hasta) bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli veortada başka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilkbelirtide PALVEON kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasıhalinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1X 10⁹/L) PALVEON kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takipettirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Daha önceden oral risperidon veya oral paliperidon ile tolere edilmiş hastalardaki anafilaktik reaksiyonlar pazarlama sonrası deneyim süresince nadiren rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.1ve 4.8).

Eğer anafilaktik reaksiyon meydana gelirse, PALVEON kullanımı kesilir, klinik olarak uygun şekilde genel destekleyici önlemler başlatılır ve belirti ve semptomlar kayboluncaya dek hastaizlenir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Hiperglisemi, diabetes mellitus ve diabetik koma ve ketoasidoz dahil olmak üzere önceden var olan diyabetin kötüleşmesi paliperidon tedavisi sırasında bildirilmiştir. Uygun klinik izlem,kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir. PALVEON iletedavi edilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve halsizlikgibi) izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarakizlenmelidir.

Prolaktine bağlı tümörü olan hastalarda kullanım

Doku kültürü çalışmaları meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotik kullanımı ileilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalarda dikkatliolunması önerilmektedir. Paliperidon prolaktine bağlı önceden var olan tümörü olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Kilo alma

PALVEON kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa-blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet (INVEGA 3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12mg) ile yapılan plasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerinegöre, plasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8'ine karşılık oral paliperidon ile tedavi edilendeneklerin %2,5'inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. PALVEON, bilinenkardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn.; kalp yetmezliği, miyokart infarktüsü veyaiskemi, ileti anormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona neden olabilecekdurumlarda (örn.; dehidratasyon ve hipovolemi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

PALVEON, nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer koşulların bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonu, böbrek yetmezliği olan hastalarda artmıştır ve bu nedenle hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Orta dereceveya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) PALVEONönerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) herhangi bir veri mevcut değildir. Paliperidon, bu tür hastalarda kullanılıyorsa dikkatli olunması önerilir.

Demansı olan yaşlı hastalar

PALVEON demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. İnme için risk farktörlü demansı olan yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aşağıda değinilen risperidon tecrübesi paliperidon için de düşünülebilir.

- Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen ve demansı olan yaşlıhastalarda, mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilen hastalarda,plasebo için %3,1 olan mortalite %4 olmuştur.

- Serebrovasküler advers olaylar

Randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda serebrovasküler adversolaylardayaklaşık3 katartmışriskgörülmüştür.Buartmışriskinmekanizması

bilinmemektedir.

- Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE içintüm olası risk faktörleri, PALVEON ile tedaviden önce ve tedavi süresince tanımlanmalı vekoruyucu önlemler alınmalıdır.

- Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans

Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demanslı hastalara PALVEON da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçlar reçete edilirken doktorlar yarar risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü heriki hasta grubunda da, antipsikotik ilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikteNöroleptik Malign Sendrom riski artmış olabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri,ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmeler ile birliktepostural instabilite olabilir.

- Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde risperidonun aktif metaboliti olanpaliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 4 saat içinde düzelmemesidurumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

- Vücut ısısının kontrolü

Vücudun iç vücut ısısını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağlanmıştır. Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçların eş zamanlıuygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi iç vücut ısısında yükselmeye katkıdabulunabilecek koşulları olan hastalara PALVEON reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

- Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda, antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veyabelli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

- Uyku apnesi sendromu

PALVEON kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda PALVEON kullanılırkendikkatli olunmalıdır.

- Uygulama

PALVEON'un kan damarı içine kaza ile enjekte edilmesinin önlenmesi için dikkatli olunmalıdır.

- Intraoperatif Floppy Iris Sendrom

PALVEON gibi alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında Intraoperatif Floppy Iris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)IFIS operasyon sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Göz cerrahları,ameliyat öncesinde hastanın alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçları halen veya öncedenkullanıp kullanmadığını bilmelidir. Katarakt cerrahi öncesinde, alfa1 adrenerjik blokörtedavisini durdurmanın potansiyel yararı incelenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurmariskiyle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

PALVEON her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PALVEON'un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf lA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazıdiğer antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederkendikkatli olunması önerilir. Bu liste gösterge niteliğindedir ve ayrıntılı değildir.

PALVEON'un diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), PALVEON diğer santral etkili ilaçlar, örn.; anksiyolitikler, antipsikotiklerin çoğu, hipnotikler,opiatlar, vb. veya alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında herbir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), PALVEON bu potansiyele sahip olan diğer terapötik ilaçlar, örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ilebirlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya selektif serotoningerialım inhibitörleri (SSRI), tramadol, meflokin, vb.).

Kararlı durumdaki oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg)eşzamanlı olarak uygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir.PALVEON ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetiketkileşim olası değildir.

Diğer ilaçların PALVEON'u etkileme potansiyelleri

In vitroin vitroin vivo

Oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir.Günde bir kere uygulanan uzatılmış salımlı oral paliperidonun günde iki kere 200 mgkarbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve EAAdeğerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyükölçüde, karbamazepin tarafından renal P-gp'nin indüklenmesinin bir sonucu olarakpaliperidonun renal klerensinde %35 oranında artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlıolarak uygulanması esnasında, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma,paliperidonun CYP metabolizması veya biyoyararlanımı üzerinde düşük derecede etkiolduğunu düşündürmektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazmakonsantrasyonu daha fazla düşer. Karbamazepin kullanımına başlandığında PALVEON dozuyeniden değerlendirilmeli ve gerekirse arttırılmalıdır. Bu durumun tersine, karbamazepinkullanımı kesildiğinde PALVEON dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır.12 mg oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletin tekli bir dozunun, uzatılmış salımlıdivalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez iki 500 mg'lık tablet) eşzamanlı olarakuygulanması muhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu olarak paliperidonun Cmaksve EAA'sında yaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sistemik klerenste herhangi bir etkigözlenmediğinden, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler ve PALVEON'unintramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Buetkileşim PALVEON ile çalışılmamıştır.

PALVEON'un risperidon veya oral paliperidon ile birlikte kullanımı

Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, PALVEON ile risperidon veya oral paliperidon uzun süre için eş zamanlı kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.PALVEON'un diğer antipsikotikler ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik bilgileri sınırlıdır.PALVEON'un psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., Metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PALVEON'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

PALVEON'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

İntramüsküler enjekte edilen paliperidon palmitat veya oral uygulanan paliperidon hayvan çalışmalarında teratojen bulunmamıştır ama diğer üreme toksisitesi türleri görülmüştür (bkz.Bölüm 5.3).

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuvardistres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle yeni doğanlar dikkatleizlenmelidir. PALVEON, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon terapötik dozda emziren kadınlara uygulandığı takdirde anne sütüne geçtiği için bebek üzerine etkileri muhtemeldir.

PALVEON emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Paliperidonun sedasyon, somnolans, senkop ve bulanık görme gibi potansiyel görsel ve sinir sistemi üzerindeki etkilerinden dolayı araç ve makine kullanımı üzerinde hafifveya orta derecede etkiye sahiptir. (Bkz. Bölüm 4.8) Bu nedenle hastalar, PALVEON'akarşı bireysel duyarlılıkları bilinene kadar araç veya makine kullanmamalarıkonusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) insomnia, baş ağrısı, anksiyete, kilo alımı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, parkinson, ajitasyon,somnolans/ sedasyon, akatizi, bulantı, konstipasyon, sersemlik, kas iskelet sistemiağrıları, tremor, abdominal ağrı, yorgunluk, distoni, kusma, üst solunum yoluenfeksiyonu, diyare ve taşikardidir. Bu advers ilaç reaksiyonları arasından akatizi vesedasyon/ somnolans dozla ilişkili olarak ortaya çıkmaktadır.

Aşağıda verilen tüm ADR'ler klinik çalışmalarda paliperidon palmitat ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); seyrek (>1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

^aAdvers reaksiyonların paliperidon palmitat klinik çalışmalarında gözlenmemesi sebebiyle bu reaksiyonların sıklığı ''bilinmiyor'' şeklinde belirtiliyor. Bu advers reaksiyonlar ya spontanepazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor ve sıklığı belirlenemedi, ya da risperidon(herhangi bir formülasyon) veya oral paliperidon klinik deney verilerinden ve/veya pazarlamasonrası raporlardan kaynaklanıyor.^b Aşağıda 'Hiperprolaktinemi' bakınız.^cAşağıda 'Ekstrapiramidal semptomlar' bakınız.

^dPlasebo-kontrollü çalışmalarda, PALVEON ile tedavi edilen kişilerde diyabet, plasebo grubunda %0,39 oran ile karşılaştırılırsa %0,32 oranında bildirilmiştir. Tüm klinikçalışmalardan elde edilen toplam insidans paliperidon palmitat ile tedavi edilen kişilerde%0,65 olmuştur.

^eİnsomnia: Uykuyu başlatma, sürdürme güçlüğü, konvülziyon: grand mal konvülziyon; Ödem: genel ödem, periferal ödem, gode bırakan ödem. Adet bozukluğu: adet gecikmesi,düzensiz adet, oligomenore

Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler:

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ile ilişkilidir.

Seçilen advers etkilerin açıklanması Anafilaktik reaksiyon

Nadiren, PALVEON ile enjeksiyondan sonra anafilaktik reaksiyon vakaları, daha önce oral risperidon veya paliperidonu tolere etmiş hastalarda pazarlama sonrası deneyim sırasındabildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar

Enjeksiyon bölgesinde en sık bildirilen advers etki ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddettedir. PALVEON ile bütün faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarında, enjeksiyon bölgesiağrısının bireysel algısı zamanla sıklık ve yoğunluğu azaltmayı amaçlayan görsel analogskalada değerlendirmiştir. Deltoid enjeksiyonlar gluteal enjeksiyonlara oranla biraz daha fazlaağrılı olarak algılanmıştır. Diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çoğunlukla hafifyoğunluktadır ve enjeksiyon bölgesinde sertleşme (yaygın), kaşıntı (yaygın olmayan) venodüller (seyrek) olarak tanımlanmıştır.

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

EPS belirtilen semptomların bir arada olduğu toplu analizin sonucudur. Bunlar, parkinsonizm (tükrük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu,bradikinezi, hipokinezi, maskeli yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği,parkinson yürüyüşü, anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi(akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi, kasçekilmesi, koreoatetoz, atetoz ve kas seyirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis,istemsiz kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı,laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazmı ve trismus)ve tremordur. Semptomların geniş bir spektrumunun, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahipolmadığına dikkat edilmelidir.

Kilo alma

150 mg'lık başlangıç dozunun kullanıldığı 13 haftalık çalışmada, vücut ağırlığının %7'si ve daha fazla kilo alma kriterini karşılayan bireylerin oranları, PALVEON gruplarında plasebogrubuna göre daha yüksek orandadır. %7 ve daha fazla anormal kilo alımı olan denek oranı,dozla ilişkili bir eğilim göstermiştir ve insidans oranı plasebo grubunda %5 iken; PALVEON25 mg, 100 mg ve 150 mg gruplarında plasebo ile karşılaştırmalı olarak sırasıyla %6, %8 ve%13 bulunmuştur.

Uzun dönemde nüksü önleme çalışmasının 33 haftalık açık etiketli geçiş/idame dönemi esnasında, PALVEON ile tedavi edilen deneklerin %12'si bu kritere uymuştur (çift-körfazından son noktaya kadar >%7 kilo artışı); açık etiketli başlangıca göre ortalama (SD)ağırlık değişikliği +0.7 (4,79) kg olmuştur.

Hiperprolaktinemi

PALVEON alan deneklerde her iki cinsiyette de, serum prolaktin düzeyinde ortalama artışlar gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar (örn.; amenore,galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarak deneklerin %1'inden azındabildirilmiştir.

Sınıf etkileri

Antipsikotik ilaçların kullanılması sonucunda QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani beklenmedik ölüm, kardiyak arrest ve Torsades depointes görülebilir.

Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr,[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Genellikle, beklenen bulgu ve semptomlar paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, uyuşukluk ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması veekstrapiramidal semptomlardır. Torsade de pointes ve ventriküler fibrilasyon, oral paliperidonile doz aşımı ayarında rapor edilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birden fazla ilaç ihtimalidüşünülmelidir.

Tedavi gereksinimleri ve iyileşme değerlendirilirken PALVEON'un uzatılmış salım özelliği ve paliperidonun uzun yarılanma ömrü göz önünde tutulmalıdır. Paliperidonun spesifik birantidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı,korunmalı ve yeterli oksijenasyon, ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeyehemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ilaçlar gibi uygunönlemlerle tedavi edilmelidir. Ciddi ekstrapiramidal semptomların varlığında antikolinerjikilaçlar uygulanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın denetim ve gözlem sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX13

PALVEON paliperidonun (+)- ve (-)- rasemik karışımını içerir.

Etki mekanizması:

Farmakolojik özellikleri geleneksel nöroleptiklerden farklı olan paliperidon, monoamin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajandır. Paliperidon, serotonerjik 5-HT2 vedopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Paliperidon, aynı zamanda alfa-1adrenerjik reseptörlerin ve daha az alfa-2 adrenerjik reseptörlerin ve Hı histaminerjikreseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)- ve (-)- paliperidon enantiyomerlerininfarmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını

hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklerden daha az motor fonksiyonları azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santralserotonin antagonizma, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir.

Klinik Etkililik Şizofreninin akut tedavisi

PALVEON'un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık veüçü 13 haftalık) çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda I PALVEON'un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1., 8.ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64. günde verilmiştir. PALVEON ileakut şizofreni tedavisi sırasında oral antipsikotik takviyesine ihtiyaç olmamıştır. Primeretkinlik bitiş noktası, toplam skorların aşağıda tabloda gösterildiği Pozitif ve Negatif SendromÖlçekleri (PANSS) azalması olarak tanımlanır.

PANSS, pozitif semptomları, negatif semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşanvalide edilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeğikullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal olarak yararlı aktivite alanlarında 4 etkide kişiselve sosyal fonksiyonu ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: Faydalısosyal aktiviteler (iş ve çalışma), kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsızedici ve agresif davranışlar.

PALVEON'un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 mg'lık deltoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteal veya deltoid doz) plaseboile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (n=636), PALVEON'un üç dozu da, PANSS toplampuanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4hafta hem de 150 mg/4 haftalık tedavi grupları PSP puanı açısından plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlükgöstermemiştir. Bu bulgular, tedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS'de düzelmeyidesteklemektedir ve dördüncü gün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde ise 25mg ve 150 mg'lık PALVEON gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir.

Diğer çalışmaların sonuçları PALVEON lehine istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir; 50 mg doz ile yapılan bir çalışma hariç (aşağıdaki tabloya bakınız).

Şizofreni için Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) Toplam Skor - Ana hattan son noktaya değişim- Araştırmalar R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004ve R092670-PSY-3007: Primer Etkinlik Analiz
	Placebo	25 mg	50 mg	100 mg	150 mg
R092670-PSY-30071	n=160	n=155		n=161	n=160
Temel baseline	86,8	86,9 (11,99)		86,2 ( 10,77 )	88,4 ( 11,70 )
Temel değişiklik	(10,,31)-2,9	-8,0 ( 19,90)		-11,6 ( 17,63)	-13,2 ( 18,48)
P-değeri	(19,26)	0,034		< 0, 001	< 0,001
(placeboya göre)
R092670-PSY-	n=132		n=93	n=94	n=30
3003Temel baseline	92,4 ( 12,55)		89,9 (10,78)	90,1 (11,66)	92,2(11,72)
Temel değişiklik	-4,1 ( 21,01)		-7,9 ( 18,71)	-11,00 (19,06)	-5,5( 19,78)
P-değeri			0,193	0,019
(placeboya göre)
R092670-PSY-3004	n=125	n=129	n=128	n=131
Temel baseline	90,7 (12,22)	90,7 (12,25)	91,2 (12,02)	90,8(11,70)
Temel değişiklik	-7,0 (20,07)	-13,6 (21,45)	-13,2 (20,14)	-16,1 ( 20,36)
P-değeri		0.015	0,017	<0,001
(placeboya göre)
R092670-SCH-201	n=66		n=63	n=68
Temel baseline	87,8 (13,90)		88,0 (12,39)	85,2 (11,09)
Temel değişiklik	6,2 (18,25)		-5,2 (21,52)	-7,8 ( 19,40)
P-değeri			0,001	<0,0001
(placeboya göre)

Semptom kontrolünü idame etmek ve şizofreni relapsını geciktirmek

PALVEON'un şizofrenide semptomatik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısından etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlıolmayan erişkin gönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu birçalışmada belirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilizasyon fazı,randomize, plasebo kontrollü bir faz ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir.Bu çalışmada, PALVEON dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarınıiçermiştir; 75 mg dozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar,başlangıçta 9 haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) PALVEONalmıştır. 24 haftalık koruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun < 75 olmasıgerekmiştir. Dozlama ayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izinverilmiştir. Değişken uzunlukta çift-kör faz esnasında, stabilizasyon fazında aldıkları aynıPALVEON'un doz grubuna (ortanca süre 171 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya plasebogrubuna (ortalama süre 105 gün [aralıklar 8 gün-441 gün] toplam 410 hasta şizofrenisemptomlarında nüks oluşana kadar randomize olarak ayrılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında PALVEON ile tedavi edilen hastalarda görülen belirgin relaps (p <0.0001, Şekil 1) zamanını uzatan etkinlik nedenleri için çalışma erken durduruldu. (riskoranı =4,32; %95 Cl: 2,4-7,7).

Şekil 1. Zamana karşı nüksü kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği - Ara Analizi (Tedaviyi amaçlayan analiz seti)

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bkz Bölüm 4.2

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Paliperidon palmitat paliperidonun ön ilacı olan bir palmitat esteridir. Sudaki çözünürlüğünün aşırı düşük olmasına bağlı olarak paliperidon palmitat, intramüsküler enjeksiyondan sonrapaliperidona hidroliz olmadan önce yavaşça çözünür ve sistemik dolaşıma absorbe olur. Tekbir intramüsküler enjeksiyonu takiben paliperidonun plazma konsantrasyonları, 13 günlükortalama tmaks süresi içinde yavaş yavaş yükselerek maksimum plazma konsantrasyonlarınayükselir. İlacın salınması, birinci gün kadar erken bir zamanda başlar ve 4 ay kadar sürer.

Deltoid kas içine tek doz intramüsküler enjeksiyonunu takiben (25 mg-150 mg), gluteal kas içine enjeksiyonla karşılaştırıldığında ortalama olarak %28 daha yüksek bir Cmaksgözlenmiştir. 1. günde 150 mg ve 8. günde 100 mg'ın iki başlangıç deltoid intramüskülerenjeksiyonu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılmasına yardımcı olur. PALVEON'unsalım profili ve doz rejimi, terapötik konsantrasyonların devam etmesini sağlamaktadır. 100mg'lık PALVEON dozu için ortalama kararlı durum doruk noktası: İki dalga arasındaki çukuroranı, gluteal uygulamayı takiben 1.8 ve deltoid uygulamayı takiben 2.2 olmuştur. 25 mg-150mg'lık doz aralığında PALVEON uygulamasını takiben paliperidonun görünen ortalamayarılanma ömrü 25 ile 49 gün arasında değişmiştir.

PALVEON uygulanmasının ardından paliperidon palmitat mutlak biyoyararlanımı % 100'dür. Paliperidon palmitat uygulamasını takiben paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri birbirinedönüşür ve yaklaşık olarak 1.6-1.8'lik bir EAA (+)/(-) oranına ulaşır.

Dağılım:

Rasemik paliperidon plazma proteinine %74 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

1 mg hızlı salımlı ¹⁴C-paliperidonun tek bir oral dozunun uygulanmasından 1 hafta sonra, dozun %59'u idrarla değişmeden atılmıştır. Bu durum, paliperidonun karaciğerde ileriderecede metabolize olmadığını göstermektedir. Hiçbirisi verilen dozun %6,5'inden fazlasınıkapsamayan

in vivoIn vitroin vivoin vitro

çalışmalar, paliperidonun, CYP1A2,CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5'i içeren sitokrom P450izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde inhibeetmediğini göstermiştir.

In vitroIn vivo

veriler yoktur ve klinik ilişkibilinmemektedir.

Eliminasyon:

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda ve %11'i feçeste bulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

PALVEON uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 25 mg-150 mg'lık doz aralığının üzerinde dozla orantılı olmuştur ve 50 mg'ı aşan dozlarda Cmaks için dozla-orantıdan düşüktür.

Uzun etkili paliperidon palmitat enjeksiyonu ile oral uzatılmış salımlı paliperidonun karşılaştırılması

PALVEON, paliperidonu ayda bir uygulamak üzere tasarlanmıştır. Uzatılmış salımlı oral paliperidon ise günde bir kere uygulanır. PALVEON'un başlangıç rejimi (1. gün/8. gündedeltoid kas içine 150 mg/100 mg), tedaviyi oral destek kullanmaksızın başlatırken kararlıdurum paliperidon konsantrasyonlarına hızla ulaşmak üzere tasarlanmıştır.

Genel olarak, PALVEON ile gözlenen genel başlangıç plazma düzeyleri, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidon ile gözlenen maruziyet sınırları içinde bulunmuştur.PALVEON başlangıç rejiminin kullanılması, en düşük değerlerin görüldüğü doz öncesigünlerde bile (8. gün ve 36. gün) hastaların, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidonunbu maruziyet penceresinde kalmalarını sağlamıştır. İki ürün arasındaki ortanca farmakokinetikprofillerindeki fark nedeni ile farmakokinetik özelliklerini direkt olarak karşılaştırılırkendikkatli olmak gerekir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon, karaciğerde yaygın şekilde metabolize edilmemektedir. PALVEON, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta derece karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliğiolan (Child-Pugh sınıf B) hastalarda oral paliperidon ile yapılan bir çalışmada, serbestpaliperidonun plazma konsantrasyonu, sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağırkaraciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan deneklerde, tek bir oral 3 mg uzatılmış salımlı tablet paliperidon dozunun dağılımı incelenmiştir. Paliperidon eliminasyonu, azalan kreatininklerensi ile birlikte azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi, bozulmuş böbrek fonksiyonuolan hastalar arasında hafif böbrek yetmezliğinde (CrCl =50 - <80 ml/dak) ortalama %32, ortaböbrek yetmezliğinde (CrCl= 30 - <50 ml/dak) ortalama %64 ve ağır böbrek yetmezliğinde(CrCl=10 - <30 ml/dak) ortalama %71 azalmıştır. Bu durum sağlıklı deneklerlekarşılaştırıldığında, maruziyette (EAAinf) sırası ile 1,5, 2,6 ve 4,8 kat ortalama artışa denkdüşer. Hafif böbrek yetmezliği olan deneklerde PALVEON ile sınırlı sayıda gözleme vefarmakokinetik simülasyonlara göre, azalan doz önerilir. (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

Popülasyon farmakokinetik analiz, yaşa bağlı farmakokinetik farklılık olduğuna dair kanıt göstermemiştir.

Vücut Kitle İndeksi (VKİ) / Kilo

Paliperidon palmitat farmakokinetik çalışmaları, normal ağırlığa sahip hastalarla kıyaslandığında obez veya fazla kilolu hastalardaki paliperidon plazma konstantrasyonlarınınkısmen daha düşük olduğunu göstermiştir (%10-20).

Irk:

Oral paliperidon ile yapılan çalışmaların popülasyon farmakokinetiği analiz verileri, PALVEON uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılıklarınkanıtını göstermemiştir.

Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlar arasında klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimleri kullanılan

in vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Sıçan ve köpeklerde oral uygulanan ve intramüsküler olarak uygulanan paliperidon palmitat (1 aylık formülasyon) tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde,genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkiler göstermiştir.Paliperidon palmitat ile tedavi edilen hayvanların intramüsküler enjeksiyon yerinde birenflamasyon reaksiyonu görülmüştür. Ara sıra apse oluşumu meydana gelmiştir.

Sıçanlarda ve insanlarda yaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçan üreme çalışmalarında, doğum ağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkilergörülmüştür. 150 mg tavsiye edilen maksimum dozda, insanda 4,1 kez maruz kalmaseviyesine tekabül eden en yüksek doza kadar hamile farelere (160 mg / kg / gün) paliperidonpalmitatın kas içi uygulanmasından sonra embriyotoksisite veya malformasyonlargözlenmemiştir. Gebe hayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme veyavrularda motor gelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur.

Paliperidon palmitat ve paliperidon genotoksik değildirler. Sıçanlarda ve farelerde risperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomlarında artış (farelerde),pankreas endokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her ikitürde de) artış gözlenmiştir. İntramüsküler olarak enjekte edilen paliperidon palmitatınkarsinojenik potansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. 10, 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlardadişi sıçanlarda meme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur.Erkek sıçanlarda, PALVEON'un mg/kg esas alınarak 150 mg'lık maksimum önerilen insandozunun 1,2 ve 2,2 katı olan 30 ve 60 mg/kg/ay'lık dozlarda meme bezi adenomları vekarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Bu artış uzatılmış dopaminD2 antagonizması ve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümörbulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Polietilen glikol 4000

Sitrik asit monohidrat

Susuz disodyum hidrojen fosfat

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat

Sodyum hidroksit

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik ile ilgili çalışma yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürün veya seyreltici ile karıştmlmamalı, intramüsküler uygulama direk olarak kit içindeki enjektörden yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

• 75 mg (0,75 ml) paliperidon (117 mg paliperidon palmitata eşdeğer) süspansiyonu ile

kullanıma hazır piston tıpalı, geri kaçış kilitli ve uç başlıklı (bromobutil lastik) bir enjektör (siklik-olefin-kopolimeri), merkezi mavi renkli bir güvenlik iğnesi vemerkezi gri renkli bir güvenlik iğnesi içeren kit

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” 'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

Süspansiyon sadece tek kullanımlık enjeksiyon içindir. Uygulamadan önce yabancı madde görsel olarak kontrol edilmelidir. Enjektör görsel olarak yabancı maddeden arınmış değilsekullanmayınız.

Kit, intramüsküler enjeksiyon için kullanıma hazır enjektör ve 2 güvenlik iğnesi içerir.

PALVEON sadece tek kullanım içindir.

1. Homojen bir süspansiyon sağlamak için enjektörü en az 10 saniye kuvvetli bir şekilde çalkalayınız.

2. Uygun iğneyi seçiniz.

PALVEON (150 mg)'un ilk başlangıç dozu, 1. günde DELTOID kas içine DELTOID enjeksiyona uygun iğne kullanılarak uygulanmalıdır. PALVEON (100 mg)'un ikincibaşlangıç dozu da DELTOID enjeksiyon için iğne kullanılarak bir hafta sonra (8. gün)DELTOID kasa uygulanmalıdır.

Eğer hasta risperidon uzun etkili enjeksiyondan PALVEON'a geçiyorsa, PALVEON'un ilk enjeksiyonu (25 mg ila 150 mg arasında değişen) DELTOID veya GLUTEAL kas içinesonraki planlanan enjeksiyon zamanında enjeksiyon yeri için uygun iğne kullanılarak tatbikedilmelidir.

Bundan sonra, aylık sürdürülen enjeksiyonları enjeksiyon yeri için uygun iğne kullanılarak DELTOID veya GLUTEAL kas içine uygulanabilir.

DELTOID enjeksiyon için hasta 90 kg'dan hafif ise merkezi mavi renkli 1-inch, 23 gauge iğne (25,4 mm x 0,64 mm), hasta 90 kg veya daha ağır ise merkezi gri renkli 1^ -inch, 22gauge iğne (38,1 mm x 0, 72 mm) seçilir.

GLUTEAL enjeksiyon için merkezi gri olan 1^-inch, 22 gauge iğne (38,1 mm x 0, 72 mm) kullanınız.

3. Enjektörü dik olarak tutarken lastik uç başlığını saat yönünde çevirerek çıkarınız.

4. Güvenlik iğnesinin kabını yarıya kadar sıyırınız. Plastik sıyırma kabını kullanarakiğne kılıfını kavrayınız. Güvenlik iğnesini enjektörün cam şırınga bağlantısına saatyönünde çevirerek takınız.

5. İğnenin kılıfını düz bir şekilde çekerek iğneden ayırımz. İğne gevşeyerek enjektörden çıkabileceğiiçin kılıfı bükmeyiniz.

6. Havasını gidermek için, takılmış olan iğne ile birlikte enjektörü dik pozisyona getiriniz. Pistonçubuğunu dikkatli bir şekilde ileri iterek enjektörün havasını gideriniz.

7. Enjektör içeriğinin tamamını hastanın seçilen deltoid veya gluteal kası içine intramüsküler olarakyavaşça enjekte ediniz.

İntravasküler veya subkutan olarak uygulamayınız

.

8. Enjeksiyon tamamlandıktan sonra iğne koruma sistemini etkinleştirmek için baş parmağınızı veyabir parmağınızı (8a, 8b) veya düz bir yüzeyi kullanınız. 'Klik' sesi duyulduğu zaman iğne korumasistemi tam olarak etkinleşmiştir. İğne ile birlikte enjektörü uygun şekilde atınız.

8a

8b

8c

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal gereklilikler doğrultusunda imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

GENVEON İlaç San. ve Tic. AŞ. Sarıyer/İSTANBULTel: 0 212 376 65 00Faks: 0 212 213 53 24