Cardofix Plus 10mg/160mg/25mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CARDOFİX PLUS 10 mg/160 mg/25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Amlodipin besilat 13,87 mg (10mg amlodipine eşdeğer bazda)

Valsartan 160 mg

Hidroklorotiyazid 25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 5,4 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler

Kahverengi-sarı renkli, modifiye oblong film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CARDOFİX PLUS, esansiyel hipertansiyon tedavisinde amlodipin ya da valsartan kullanıp yeterli kan basıncı regülasyonu sağlanamayan hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen CARDOFİX PLUS dozu tercihen sabahları alınmak suretiyle günde bir tablettir.

CARDOFİX PLUS'a geçmeden önce hastalar eş zamanlı alınan tekli bileşenlerin stabil dozlarında kontrol edilmelidirler. CARDOFİX PLUS dozuna geçiş, kombinasyonun münferitbileşenlerinin dozlarına dayanmalıdır.

CARDOFİX PLUS için önerilen maksimum doz 10 mg/320 mg/25 mg'dır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli

:

CARDOFİX PLUS yemekle birlikte veya tek başına alınabilir. Tabletler günün aynı saatinde ve tercihen sabahları, bir miktar su ile bütün olarak yutulmalıdır. İlacın greyfurt ve greyfut suyu ilealımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle, CARDOFİX PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 ml/dk/1,73 m²) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). Tiyazid diüretikleri, şiddetliböbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk/1,73 m²) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk/1,73 m² olan hastalarda bileyararlı olabilir. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin vekreatininin takip edilmesi önerilmektedir. Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalariçin doz ayarlamasına ihtiyaç duyulmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Hidroklorotiyazid ve valsartan bileşenlerine bağlı olarak, CARDOFİX PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kolestazıneşlik etmediği hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, önerilen maksimumdoz 80 mg valsartandır ve dolayısıyla, CARDOFİX PLUS bu hasta grubu için uygun değildir(bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği olan uygun hipertansiyon hastalarında (bkz.Bölüm 4.1) amlodipin veya CARDOFİX PLUS'a geçiş yapılırken sırasıyla, tek başınaamlodipinin veya amlodipin bileşeninin mevcut olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı:

Kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı olan hastalarda, özellikle maksimum dozda, CARDOFİX PLUS'ın kullanımına ilişkin deneyimsınırlıdır. Özellikle 10 mg/320 mg/25 mg'lık maksimum CARDOFİX PLUS dozunda, kalpyetmezliği ve koroner arter hastalığı olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Esansiyel hipertansiyon endikasyonu için pediyatrik popülasyonda (18 yaş altı hastalar) CARDOFİX PLUS'ın kullanımına ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

CARDOFİX PLUS,

• Etkin maddeler amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazide, diğer sülfonamid türevlerine veyaürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda,

' 2

• Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler filtrasyon hızı (GFR) < 30 ml/dak/1,73 m ],

anüride ve diyaliz hastalarında,

• CARDOFİX PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m ) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1),

• İnatçı hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemi,

• Şiddetli hipotansiyon,

• Şok (kardiyojenik şok dahil).

• Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (ör. hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati ve ileriseviye aortik stenoz),

• Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetersizliği,

• Gebelikte kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipertansif krizde amlodipinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Sodyum ve/veya hacim eksikliği olan hastalar:

Orta ila ağır derecede komplike olmayan hipertansiyonu olan hastalar üzerinde yapılan kontrollü bir çalışmada, maksimum dozda amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu (10mg/320 mg/25 mg) ile tedavi edilen hastaların %1,7'sine karşı valsartan/hidroklorotiyazid (320mg/25 mg) ile tedavi edilen hastaların %1,8'inde, amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) ile tedaviedilen hastaların %0,4'ünde ve hidroklorotiyazid/amlodipin (25 mg/10 mg) ile tedavi edilenhastaların %0,2'sinde ortostatik hipotansiyon da dahil olmak üzere aşırı hipotansiyongörülmüştür.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim eksikliği olan hastalarda amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisine başlanmasındansonra nadir de olsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. CARDOFİX PLUS, sadece öncedenvarolan sodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi takdirdetedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Eğer amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile aşırı hipotansiyon meydana gelirse, hasta supin pozisyona getirilmeli ve gerekli olması halinde, intravenöz olarak bir normalsalin infüzyonu verilmelidir. Kan basıncı stabil hale gelirse tedaviye devam edilebilir.

Serum elektrolit değişiklikleri:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid:

Kontrollü amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu çalışmasında, valsartan 320 mg ve hidroklorotiyazid 25 mg'ın serum potasyumu üzerine karşılıklı etkileri birçok hastadabirbirini yaklaşık olarak dengelemiştir. Diğer hastalarda, bir etki veya diğeri baskın olabilir.Olası elektrolit dengesizliğinin saptanmasına yönelik olarak uygun aralıklarla periyodik serumelektrolit düzeyi tayinleri yapılmalıdır.

Özellikle bozulmuş böbrek fonksiyonu, diğer tıbbi ürünler ile tedavi veya geçmişe ait elektrolit dengesizliği öyküsü olan hastalarda, olası elektrolit dengesizliğinin saptanması için uygunaralıklarla periyodik serum elektroliti ve potasyum tayini özellikle yapılmalıdır.

Valsartan:

Potasyum destekleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz katkıları veya potasyum düzeylerini arttırabilecek diğer tıbbi ürünler (örn., heparin) ile eşzamanlı kullanımönerilmemektedir. Uygun şekilde potasyum takibi yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazid diüretikleri ile yapılan tedavi altında hipokalemi bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretikleri ile yapılan tedavi hiponatremi ve hipokloremik alkaloz ile ilişkilendirilmiştir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidlerhipomagnezemiye neden olacak şekilde idrarla magnezyum atılımını arttırmaktadır. Kalsiyumatılımı tiyazid diüretikleri ile azalmaktadır. Bu hiperkalsemiye neden olabilir.

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiperkalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici nefropatiler veböbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyum kaybınınbulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgulareşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımına son verilmelidir.

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalarda nörolojik belirtilerin (bulantı,progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir.

Tiyazid diüretikleri kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolitlerin dengesizliği (özellikle de potasyum, sodyum ve magnezyum) açısından izlenmelidir.

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dâhil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem gelişimitipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veya saatler içinde gelişir. Başlangıçtasemptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüye gitme ve hipotansiyonu içerir. ARDSteşhisinden şüpheleniliyorsa, CARDOFİX PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalarahidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcıetkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahiledilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek bozukluğu:

Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR < 30 ml/dk/1,73 m²) dikkatle kullanılmalıdır.Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyaziddiüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk/1.73 m²) monoterapi olarak etkilideğildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk/1,73 m²olan hastalarda bile yararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında periyodikserum potasyumu, kreatinin ve ürik asit takibi önerilmektedir. Hafif ila orta düzeyde böbrekbozukluğu olan hastalar için (GFR > 30 ml/dak/1,73 m²) amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazidkombinasyonu dozunun ayarlaması gerekmemektedir.

Renal arter stenozu:

Amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu tek taraflı ya da çift taraflı renal arter stenozu, tek böbreğinde stenozu olan hastalarda, hipertansiyon tedavisinde dikkatlikullanılmalıdır; bu hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeyleri artabilir.

Böbrek nakli:

Bu zamana kadar, yeni bir böbrek nakli geçirmiş hastalarda amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenli kullanımına ilişkin hiçbir deneyimbulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Valsartan, değişmeden safra yoluyla en çok elimine edilirken, amlodipin yoğun şekilde karaciğer tarafından metabolize edilmektedir. Kolestazın eşlik etmediği hafif ila orta şiddette karaciğeryetmezliği olan hastalarda, maksimum önerilen doz 80 mg valsartandır ve dolayısıyla,amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu bu hasta grubu için uygun değildir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glottiste şişme, havayolu tıkanması ve/veya yüz, dudaklar, farenks ve/veya dilde şişme ile ortaya çıkan anjiyoödem bildirilmiştir; bu hastalardanbazılarında ADE inhibitörlerini de içeren başka ilaçlarla daha önce anjiyoödem gelişmiştir.Anjiyoödem gelişen hastada amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisihemen kesilmeli ve amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tekrarbaşlanmamalıdır.

Kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar:

Böbrek fonksiyonları renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda (şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar gibi) anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi, seyrek olarak da akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkili bulunmuştur. Kalpyetmezliği olan ya da miyokard enfarktüsü geçirmiş hastaların değerlendirilmesi daima böbrekfonksiyonlarının değerlendirilmesini de içermelidir.

İskemi dışı etiyolojiye sahip NYHA (New York Kalp Derneği Sınıflandırması) III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipine ilişkin uzun vadeli, plasebo kontrollü bir çalışmada(PRAISE-2), plaseboya kıyasla kalp yetmezliği kötüleşmesi insidansında hiçbir anlamlı farkolmamasına rağmen, amlodipin artmış pulmoner ödem bildirimleri ile ilişkili olmuştur.

Kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı olan hastalarda, özellikle maksimum dozda (10 mg/320 mg/25 mg) dikkatli olunmalıdır çünkü bu hastalardaki mevcut veriler sınırlıdır.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörler ile olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda amlodipin kullanımında özellikle dikkatli olunmasıgerekmektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında Anjiyotensin II Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lar) başlanmamalıdır. Devam edilen AIIRA terapisi esansiyel olarak kabul edilmediği sürece, gebelik planlayanhastalar gebelikte kullanılmak üzere belirlenmiş bir güvenlilik profiline sahip olan alternatifantihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik tanısı koyulduğunda, AIIRA tedavisi hemenkesilmelidir ve uygun olması halinde, alternatif terapiye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar anjiyotensin II antagonisti valsartan ile tedavi edilmemelidir çünkü bu hastaların renin-anjiyotensin sistemi aktif değildir. Dolayısıyla,amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu bu popülasyonda önerilmemektedir.

Sistemik lupus eritematozus:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin sistemik lupus eritematozusu alevlendirdiği veya aktive ettiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretikleri glukoz toleransını değiştirebilir ve kolesterol ve trigliseridlerin serum düzeylerini artırabilir. Diyabetik hastalarda, insülin veya oralhipoglisemik ajanların dozajının ayarlanması gerekli olabilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilir veduyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir.

Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilir ve kalsiyum metabolizmasının bilinen bozukluklarının olmadığı durumlarda serum kalsiyum düzeyinde aralıklı ve hafif yükselmeyeneden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı,hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dldüzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin kanıtıolabilir. Tiyazidler paratiroid fonksiyonu testlerinin yürütülmesinden önce bırakılmalıdır.

Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse daha fazlatanısal tetkik gerekmektedir.

Işığa karşı duyarlılık:

Tiyazid diüretikleri ile ışığa karşı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile tedavi sırasında ışığa karşı duyarlılıkreaksiyonu meydana gelirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretiğin yenidenuygulanması gerekli görülürse, güneşe veya yapay UVA'ya maruz kalan alanların korunmasıönerilmektedir.

Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasınınakut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takibensaatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yolaçabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akut dar açılıglokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerji öyküsübulunmaktadır.

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine karşı geçmişte aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hidroklorotiyazide karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarının alerjisive astımı olan hastalarda görülmesi daha olasıdır.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Özellikle 10 mg/320mg/25 mg'lık maksimum amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid

kombinasyonu dozunda, yaşlı hastalarda daha sık yapılan kan basıncı takibi de dahil olmak üzere dikkatli olunması önerilmektedir çünkü bu hasta popülasyonundaki mevcut veriler sınırlıdır.

CARDOFİX PLUS laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile diğer tıbbi ürünlerin kullanıldığı hiçbir resmi çalışma yapılmamıştır. Dolayısıyla, bu bölümde yalnızca münferit etkin maddeler içinbilinen diğer tıbbi ürünlerle etkileşimlere ilişkin bilgiler sunulmaktadır.

Bununla birlikte, amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun diğer antihipertansif ajanların hipotansif etkisini arttırabildiğinin göz önünde bulundurulması önemlidir.

Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

Valsartan ve hidroklortiyazid ile ilişkili:

Lityum:

Lityumun ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya tiyazitlerle eşzamanlı kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarda geri dönüşümlü artışlar ve toksisitebildirilmiştir. Lityum klerensi tiyazitlerle azaldığından, amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazidkombinasyonu ile lityum toksisitesi riskinin artabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle, eşzamanlıkullanım sırasında lityum konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Valsartan ile ilişkili:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum destekleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz ikameleri veya potasyum düzeylerini artırabilecek diğer tıbbi ürünler:

Eğer potasyum düzeylerini etkileyen bir tıbbi ürünün valsartan ile kombine halde kullanımı gerekli kabul edilirse, potasyum plazma düzeyleri sıklıkla takip edilmelidir.

Taşıyıcılar:

İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir

in vitro

çalışma valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik effluks taşıyıcısı MRP2 için bir madde olduğunu göstermiştir. Alımtaşıyıcısı inhibitörü (rifampin, siklosporin) ya da effluks taşıyıcısı inhibitörü (ritonavir) ileeşzamanlı kullanım valsartanın sistemik maruziyetini artırabilir.

Amlodipin ile ilişkili:

Greyfurt ve greyfurt suyu:

Bazı hastalarda biyoyararlanımın artması sonucu kan basıncım düşürücü etkide artış olması nedeniyle, amlodipinin greyfurt ve greyfurt suyuyla birlikte alınması önerilmez.

Eşzamanlı kullanımda dikkatli olunması gerekenler:

Amlodipin ile ilişkili:

Simvastatin:

Çoklu doz 10 mg amlodipin ile 80 mg simvastatin eşzamanlı uygulaması tek başına uygulanmasına göre simvastatin maruziyetini %77 artırmıştır. Amlodipin kullanan hastalardasimvastatin dozunun günde 20 mg ile sınırlandırılması önerilir.

CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir):

Yaşlı hipertansif hastalarda günde 180 mg diltiazem ve 5 mg amlodipin uygulaması amlodipin sistemik maruziyetini 1.6 kat artırmıştır. Bununla birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn.ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipin plazma konsantrasyonunu diltiazeme göre dahafazla artırabilir. Bu nedenle amlodipin ve CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımındadikkatli olunmalıdır.

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazrna konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn., rifampisin, sarıkantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlamasıyapılması düşünülmelidir.

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulanmasını müteakiben hiperkalemi ile ilişkili olarak letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiper kalemiriskinden dolayı, malign hipertermi ve malign hipertermi tedavisine duyarlı hastalarda,amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulamadan kaçınılması önerilir.

Valsartan ve hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 inhibitörleri), asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve seçici olmayan NSAID'ler de dahil olmak üzere steroid dışı anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler):NSAID'ler eşzamanlı olarak uygulandıklarında hem anjiyotensin II antagonistlerinin hem dehidroklorotiyazidin antihipertansif etkisini hafifletebilirler. Bunun da ötesinde, eşzamanlıamlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ve NSAID kullanımı renal fonksiyondakötüleşmeye ve serum potasyumunda bir artışa yol açabilir. Dolayısıyla, hastanın yeterli düzeydehidrasyonunun yanı sıra tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonu takibi önerilmektedir.

Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Potasyumseviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi

- Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

- Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, defotilid, ibutilid)

-Bazı antipsikotikler (örn.tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol,metadon)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.

Diğer (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin iv., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, moksifloksasin, terfenadin, vinkamin iv.)

Hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Alkol, barbitüratlar ya da narkotikler:

Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

Amantadin:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler amantadinin neden olduğu advers reaksiyon riskini arttırabilir.

Antikolinerjik ajanlar (örn. atropin, biperiden):

Tiyazid türevi diüretiklerin biyoyararlanımı, görünürde gastrointestinal motilitede ve mide boşalma hızında bir azalmaya bağlı olarak, antikolinerjik ajanlar (örn., atropin, biperiden)tarafından artırılabilir. Bunun aksine sisaprid gibi prokinetik maddeler, tiyazid türevidiüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.

Antidiyabetik ajanlar (örn., insülin ve oral antidiyabetik ajanlar [metformin]):

Tiyazidler, glukoz toleransını değiştirebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünlerin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Metformin hidroklorotiyazid ile bağlantılı olası fonksiyonel böbrek yetmezliği ile indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır.

Beta blokörler ve diyazoksit:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin beta blokörler ile eşzamanlı kullanımı hiperglisemi riskini artırabilir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyaziddiüretikleri diyazoksitin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Siklosporin:

Siklosporin ile eşzamanlı tedavi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyon riskini artırabilir. Sitotoksik ajanlar:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sitotoksik ajanların (örn. siklofosfamid, metotreksat) böbreklerden atılımını azaltabilir ve bunların miyelosupresif etkilerinigüçlendirebilir.

Digital glikozidleri:

Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digitalis ile indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını destekleyecek şekilde istenmeyen etkiler olarak meydana gelebilir.

İyotlu kontrast ajanlar:

Diüretik ile indüklenen dehidratasyon durumunda, özellikle yüksek iyotlu ürün dozları ile, artmış bir akut böbrek yetmezliği riski vardır. Hastalar uygulamadan önce yeniden hidrateedilmelidirler.

İyon değiştirici reçineler:

Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerin emilimi, kolestiramin ya da kolestipol ile azalmaktadır. Ancak hidroklorotiyazid ve reçine dozunun kademelendirilmesi (reçineuygulamasından en az 4 saat önce ya da 4-6 saat sonra hidroklorotiyazid uygulanır) etkileşimipotansiyel açıdan en aza indirebilecektir.

Serum potasyum düzeyini etkileyen tıbbi ürünler:

Hidroklorotiyazidin hipokalemik etkisi; kaliüretik diüretikler, kortikosteroidler, laksatifler, adrenokortikotropik hormon (ACTH), amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asittürevleri ya da antiaritmiklerle birlikte uygulanması ile artabilir. Eğer bu tıbbi ürünlerinamlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile reçete edilmesi gerekiyorsa, potasyumun plazmadüzeylerinin takibi önerilir.

Serum sodyum düzeyini etkileyen tıbbi ürünler:

Diüretiklerin hiponatremik etkisi; örn. antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi tıbbi ürünler ile birarada kullanım ile yoğunlaşabilir. Bu tıbbi ürünlerin uzun dönem uygulamasındadikkat gösterilir.

Torsades de Pointes'i indükleyen tıbbi ürünler:

Torsades de pointesi

indükleyebilen tıbbi ürünler ile ilişkili hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, özellikle Sınıf IA ve Sınıf III antiaritmikler ve bazı antipsikotikler ile dikkatleuygulanmalıdır.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):

Ürikozürik tıbbi ürünlerin doz ayarlaması gerekli olabilir çünkü hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini arttırabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artış gerekli olabilir.Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin eşzamanlı uygulaması allopurinolekarşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiyazid ve metildopa eşzamanlı kullanımı ile meydana gelen hemolitik anemiye dair izole raporlar mevcuttur.

Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn., tübakürarin):

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretikleri kürar türevlerinin etkisini güçlendirmektedir.

Diğer anti-hipertansif ilaçlar:

Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların (örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, ADE inhibitörleri, ARB'ler ve direkt renin inhibitörleri[DRI] antihipertansif etkilerini artırabilir.

Pressör aminler (örn. noradrenalin, adrenalin):

Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi pressör aminlerin yanıtını azaltabilir. Bu etkinin klinik önemi, belirsizdir ve kullanımlarına engel olmak için yeterli değildir.

D vitamini ve kalsiyum tuzları:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin D vitamini veya kalsiyum tuzları ile uygulanması serum kalsiyumunda artışı güçlendirebilir. Tiyazid tipi diüretiklerin biraradakullanımı, tübüler kalsiyum reabsorpsiyonunu artırarak hiperkalsemiye neden olabilir.

Etkileşim olmayanlar:

Valsartan ile ilişkili:

Diğer (simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid):

Valsartan monoterapisinde, şu belirtilen maddelerle klinik açıdan anlamlı hiçbir etki bulunmamıştır:simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin,

hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Bu maddelerin bazıları amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun hidroklorotiyazid bileşeni ile etkileşebilir (bkz. Hidroklorotiyazid ile ilişkili etkileşimler).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CARDOFİX PLUS gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

CARDOFİX PLUS, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelik dönemi boyunca kontrendikedir.

Amlodipin

İnsanlarda gebelikte amlodipinin güvenliliği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanım yalnızca dahagüvenli bir alternatif bulunmadığında ve hastalığın kendisi anne ve fetüs için daha büyük risktaşıdığında önerilir.

Valsartan

Gebeliğin ilk trimesteri boyunca ADE inhibitörlerine maruziyetin ardından gözlenen teratojenite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte, riskteki küçük bir artış gözardı edilemez. Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) ile riske ilişkin hiçbirkontrollü epidemiyolojik veri bulunmazken, bu ilaç sınıfı için benzer riskler bulunabilir. Devamettirilen AIIRA terapisi esansiyel olarak kabul edilmediği sürece, gebe kalmayı planlayanhastalarda gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, AIIRA'lar ile tedavi hemendurdurulmalıdır ve eğer uygunsa, alternatif terapiye başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler boyunca AIIRA terapisi maruziyetinin insanda fetotoksisiteyi (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramnioz, kafatası kemikleşmesinde retardasyon) veneonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir(bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren AIIRA maruziyetinin meydana gelmiş olması halinde, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilmektedir.

Anneleri AI

IR

A almış olan bebekler hipotansiyon için yakından gözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid

Özellikle ilk trimester boyunca olmak üzere, gebelik sırasında hidroklorotiyazid ile deneyim sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayalı olarak, ikinci ve üçüncü trimesterler boyunca kullanımı feto-plasental perfüzyonubaskılayabilir, sarılık, elektrolit dengesi bozukluğu, fötal ya da yeni doğan sarılığı vetrombositopeni gibi fetal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Amlodi pin/ valsartan/ hidroklorotiyazid

Gebe kadınlarda amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımına ilişkin hiçbir deneyim bulunmamaktadır. Bileşenler ile elde edilmiş verilere dayanarak, amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımı gebelikte önerilmez ve tüm trimesterlerdekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Hidroklorotiyazid anne sütüne geçmektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır.Arnlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme / etmeme veyaamlodipin tedavisine devam etme /etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipintedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir. Özellikle yenidoğan veya erkendoğan bir bebeği emzirirken, daha iyi belirlenmiş güvenlilik profillerine sahip alternatif tedavilertercih edilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Amlodipin, valsartan ya da hidroklorotiyazidin insanda fertiliteye etkisine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Sıçan çalışmaları amlodipin, valsartan ya da hidroklorotiyazidin fertiliteüzerinde herhangi bir etkisini saptamamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin bir çalışma yapılmamıştır.

Araç ya da makine kullanırken, bazen baş dönmesi veya halsizlik meydana gelebileceği hesaba katılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda sunulan amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu güvenlilik profili amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalara ve amlodipin,valsartan ve hidroklorotiyazid bileşenlerinin her birinin bilinen güvenlilik profillerinedayanmaktadır.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonuna ilişkin bilgiler:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu güvenliliği 582'si amlodipin ve hidroklorotiyazid ile kombine valsartan almış olan 2,271 hasta ile yapılan bir kontrollü kısadönem (8 hafta) klinik çalışmada 10 mg/320 mg/25 mg'lık maksimum dozda değerlendirilmiştir.Advers reaksiyonlar genelde hafif ve geçici bir yapı sergilemiştir ve yalnızca sık olmayan birşekilde terapinin kesilmesini gerektirmiştir. Bu aktif kontrollü çalışmada, amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisinden ayrılmanın en yaygın nedenleri baş dönmesi vehipotansiyon (%0,7) olmuştur.

Sekiz haftalık kontrollü klinik çalışmada, monoterapinin veya ikili terapi bileşenlerinin bilinen etkilerine karşı üçlü terapi tedavisi ile hiçbir anlamlı yeni veya beklenmedik advers reaksiyongözlenmemiştir.

Sekiz haftalık kontrollü çalışmada, amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile kombinasyonla gözlenen laboratuar parametresi değişimleri minör ve monoterapi ajanlarınınfarmakolojik etki mekanizması ile uyumlu bulunmuştur. Üçlü kombinasyonda valsartanın varlığıhidroklorotiyazidin hipokalemik etkisini hafifletmiştir.

MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenen aşağıdaki advers reaksiyonlar amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ve tek tek amlodipin, valsartan vehidroklorotiyazid ile ilgilidir. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile ilişkili:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Hipokalemi.

Yaygın olmayan:

Anoreksi, hiperkalsemi, hiperlipidemi, hiperürisemi, hiponatremi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Uykusuzluk/uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş dönmesi, baş ağrısı.

Yaygın olmayan:

Koordinasyon anormalliği, postüral baş dönmesi, egzersize bağlı baş dönmesi, disguzi, letarji, parestezi, periferal nöropati, nöropati, somnolans, senkop.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Taşikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon.

Yaygın olmayan:

Ortostatik hipotansiyon, flebit, tromboflebit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:

Öksürük, dispne, boğaz iritasyonu.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Dispepsi.

Yaygın olmayan:

Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, nefes kokusu, diyare, ağız kuruluğu, bulantı, kusma.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Hiperhidroz, kaşıntı.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan:

Sırt ağrısı, eklem şişmesi, kas spazmı, kas güçsüzlüğü, miyalji, ekstremitelerde ağrı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Pollakiüri.

Yaygın olmayan:

Serum kreatininin yükselmesi, akut böbrek yetmezliği.

Üreme Sistemi ve Meme Hastalıkları

Yaygın olmayan:

İmpotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Yorgunluk, ödem.

Yaygın olmayan:

Abazi, yürüyüş bozukluğu, asteni, rahatsızlık, halsizlik, kardiyak dışı göğüs ağrısı.

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

Kan üre nitrojeninde artış, kan ürik asidinde artış, serum potasyumunda azalma, ağırlık artışı. Amlodipin ile ilişkili:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Lökopeni, trombositopeni(bazen purpura ile)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek:

Hiperglisemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan:

Uykusuzluk/uyku bozuklukları, depresyon, duygudurum dalgalanmaları

Seyrek:

Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans.

Yaygın olmayan:

Disguzi, parestezi, senkop, tremor.

Çok seyrek:

Hipertoni, periferal nöropati, nöropati.

Bilinmiyor:

Ekstrapiramidal sendrom.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Görme bozukluğu, görme kaybı.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kulak çınlaması.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Çarpıntı.

Çok seyrek:

Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), miyokard infarktüsü.

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Kızarma.

Yaygın olmayan:

Hipotansiyon.

Çok seyrek:

Vaskülit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:

Dispne, rinit.

Çok seyrek:

Öksürük.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, bulantı.

Yaygın olmayan:

Bağırsak alışkanlığında değişiklik, diyare, ağız kuruluğu, dispepsi, kusma.

Çok seyrek:

Gastrit, gingiva hiperplazisi, pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek:

Kan bilirubin artışı da dahil karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (çoğunlukla kolestazisle ilişkili), hepatit, intrahepatik kolestaz, sarılık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Alopesi, hiperhidroz, kaşıntı, purpura, döküntü, ciltte renk değişimi, ekzantem.

Çok seyrek:

Anjiyoödem, eritema multiforme, fotosensitivite (bkz. Bölüm 4.4), ürtiker ve döküntünün diğer formları, Steven Johnson sendromu, eksfolyatif dermatit, Quincke ödemi.

Bilinmeyen: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Eklem şişmesi.

Yaygın olmayan:

Artralji, sırt ağrısı, kas spazmı, miyalji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan:

İdrar yapma bozukluğu, noktüri, pollakiüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Yorgunluk, ödem.

Yaygın olmayan:

Asteni, rahatsızlık, halsizlik, kardiyak dışı göğüs ağrısı, ağrı.

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

Ağırlık artışı, ağırlık azalması.

Üreme Sistem ve Meme Hastalıkları

Yaygın olmayan:

İmpotans, jinekomasti.

Valsartan ile ilişkili:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Hemoglobinde ve hematokritte azalma, nötropeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Hipersensitivite

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vertigo.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor:

Vaskülit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan:

Öksürük.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan:

Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı.

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor:

Kan bilirubin artışı da dahil karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor:

Anjiyoödem, büllöz dermatit, kaşıntı, döküntü.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor:

Miyalji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor:
Kan kreatininin yükselmesi, böbrek yetmezliği ve bozukluğu.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan:

Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor:

Kan potasyumunda artış.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişkigözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek:

Trombositopeni (bazen purpura ile).

Çok seyrek:

Agranülositoz, kemik iliği yetersizliği, hemolitik anemi, lökopeni.

Bilinmiyor:

Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipokalemi.

Yaygın:

Hiperürisemi, hipomagnezemi, hiponatremi.

Seyrek:

Hiperkalsemi, hiperglisemi, diyabetik metabolik durumda kötüleşme

Çok seyrek:

Hipokloremik alkaloz.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek:

Depresyon, uykusuzluk/uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek:

Parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi.

Göz hastalıkları

Seyrek:

Görme kaybı.

Bilinmiyor:

Akut dar açılı glokom

Kardiyak hastalıklar

Seyrek:

Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil).

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Ortostatik hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek:

Solunum sıkıntısı, pulmoner ödem, pnömonit.

Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

İştah azalması, hafif bulantı, kusma.

Seyrek:

Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, konstipasyon, diyare.

Çok seyrek:

Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek:

İntrahepatik kolestaz, sarılık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü, ürtiker ve diğer döküntü şekilleri Seyrek:

Fotosensitivite reaksiyonu (bkz. Bölüm 4.4), purpura.

Çok seyrek:

Kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu, nekrotize edici vaskülit ve toksik epidermal nekroliz.

Bilinmiyor:

Eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor:

Kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek:

Böbrek yetmezliği ve bozukluğu.

Bilinmiyor:

Böbrek bozukluğu, akut böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

İmpotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor:

Pireksi, asteni

Araştırmalar

Çok yaygın:

Hiperlipidemi.

Seyrek:

Glikozüri.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile bir doz aşımı deneyimi olmamıştır. Valsartan ile yaşanan majör doz aşımı semptomu olasılıkla baş dönmesi ile birlikte belirginhipotansiyondur. Amlodipin ile yaşanan doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve olasılıkla,refleks taşikardiye neden olabilir. Amlodipin ile, ölüme yol açan şok da dahil olmak üzerebelirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Amlodi pin/valsartan/hi droklorotiy azid:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuar fonksiyon takibi, ekstremitelerin kaldırılması vedolaşımdaki sıvı hacmine ve idrar çıkışına dikkat edilmesi gibi aktif kardiyovasküler desteklerigerektirmektedir. Kullanımında hiçbir kontrendikasyon olmadığı göz önünde bulundurularak, birvazokonstriktör ilaç damar tonusunun ve kan basıncının yeniden düzenlenmesinde yararlıolabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum kanal blokajı etkilerinin tersine çevrilmesindeyararlı olabilir.

Amlodipin:

Eğer yeni alınmışsa, kusmanın indüklenmesi veya midenin yıkanması düşünülebilir. Amlodipin alımından hemen sonra veya sonraki 2 saat içinde sağlıklı gönüllülere aktif kömüruygulanmasının amlodipin emilimini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.

Amlodipin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Valsartan:

Valsartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid doz aşımı aşırı diüreze neden olan hipovolemi ve elektrolit tükenmesi (hipokalemi, hipokolerami) ile birliktedir. Doz aşımının en yaygın belirtileri ve semptomlarıbulantı ve somnolanstır. Hipokalemi kas spazmlarına neden olabilir ve bazı anti-aritmik tıbbiürünlerin veya digitalis glikozidlerinin eşzamanlı kullanımı ile ilişkili aritmiyi şiddetlendirebilir.Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile atılma derecesi henüz belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz (valsartan), dihidropiridin türevleri (amlodipin) ve tiyazid diüretikleri (hidroklorotiyazid) ile kombinasyonlar,

ATC kodu: C09DX01 valsartan, amlodipin ve hidroklorotiyazid.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesine yönelik tamamlayıcı mekanizmaları olan üç antihipertansifbileşiği kombine etmektedir:amlodipin kalsiyum antagonisti sınıfına aittir, valsartan

anjiyotensin II antagonisti sınıfına aittir ve hidroklorotiyazid tiyazid diüretikleri sınıfına aittir. Bu maddelerin kombinasyonu aditif bir antihipertansif etkiye sahiptir.

Amlodipin/Valsartan/Hidroklorotiyazid:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu hipertansif hastalarda yapılan çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada çalışılmıştır. Orta ila ağır derecede hipertansiyonu (ortalama bazalsistolik/diyastolik kan basıncı 170/107 mmHg idi) olan toplam 2,271 hasta amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hidroklorotiyazid 320 mg/25 mg,amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg veya hidroklorotiyazid/amlodipin 25 mg/10 mg tedavialmıştır. Çalışma başlangıcında, hastalar tedavi kombinasyonlarının daha düşük dozlarınayerleştirilmişler ve ikinci hafta itibariyle tam tedavi dozlarına titre edilmişlerdir.

Sekizinci haftada sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama azalmalar amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 39,7/24,7 mmHg, valsartan/ hidroklorotiyazid ile 32,0/19,7mmHg, amlodipin/valsartan ile 33,5/21,5 mmHg ve amlodipin/ hidroklorotiyazid ile 31,5/19,5mmHg olarak belirlenmiştir. Üçlü kombinasyon tedavisi diyastolik ve sistolik kan basıncınınazaltılmasında üç ikili kombinasyon tedavisinin her birinden istatistiksel olarak üstünbulunmuştur. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile sistolik/diyastolik kanbasıncında gözlenen azalmalar valsartan/hidroklorotiyazid ile gözlenenden 7,6/5,0 mmHg,amlodipin/valsartan ile gözlenenden 6,2/3,3 mmHg ve amlodipin/hidroklorotiyazid ilegözlenenden8,2/5,3mmHgdaha yüksekbulunmuştur.Tamkan basıncı düşürücü etki

amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun maksimum dozunda geçen iki haftadan sonra sağlanmıştır. Üç ikili kombinasyon terapisinin her birine karşı (%45-54) amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile (%71) istatistiksel olarak daha fazla hasta kanbasıncı kontrolüne (<140/90 mmHg) ulaşmıştır (p<0.0001).

Ambulatuar kanbasıncı takibineodaklanan283hastalık bir altgrupta,

valsartan/hidroklorotiyazid, valsartan/amlodipin ve hidroklorotiyazid/amlodipine karşı üçlü kombinasyon ile 24 saatlik sistolik ve diyastolik kan basınçlarında istatistiksel açıdan üstünazalmalar gözlenmiştir.

Amlodipin:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun amlodipin bileşeni kalsiyum iyonlarının kardiyak ve vasküler düz kas hücresine membrandan girişini inhibe etmektedir.Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması periferik damar direncinde ve kan basıncındaazalmalara neden olacak şekilde, vasküler düz kas üzerine oluşan doğrudan bir gevşetici etkiyebağlıdır. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin dışı bağlanmabölgelerine bağlandığını düşündürmektedir. Kardiyak kasın ve vasküler düz kasın kontraktilsüreçleri ekstraselüler kalsiyum iyonlarının spesifik iyon kanallarından bu hücrelere hareketinebağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulanmasının ardından, amlodipin supin ve ayakta durur pozisyondaki kan basınçlarında bir azalmaya neden olacak şekilde vazodilatasyonoluşturmaktadır. Bu kan basıncı azalmalarına kronik dozlama ile plazma katekolamindüzeylerinde veya kalp hızında anlamlı bir değişim eşlik etmemektedir.

Plazma konsantrasyonları hem genç hem de yaşlı hastalarda etki ile korelasyon göstermektedir.

Normal böbrek fonksiyonuna sahip hipertansif hastalarda, terapötik amlodipin dozları, filtrasyon fraksiyonunda veya proteinüride değişim olmaksızın, renal damar direncinden bir azalmaya veglomerüler filtrasyon hızında ve etkili renal plazma akışında artışlara neden olmuştur.

Valsartan:

Valsartan oral yolla aktif olan, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan reseptör alttipi AT1 üzerine seçici olaraketki göstermektedir.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan uygulanması nabız hızı üzerine bir etki olmaksızın kan basıncında bir düşüşe neden olmaktadır.

Çoğu hastada, tek bir oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlamaktadır ve kan basıncında pik düşüşe 4-6 saat içinde ulaşılmaktadır. Antihipertansif etkiuygulamadan sonra 24 saat boyunca sürmektedir. Tekrarlanan uygulamalar sırasında, herhangibir doz ile kan basıncında maksimum azalma genel olarak 2-4 hafta içinde sağlanmaktadır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriylekombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışmaolmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskirengrubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi desayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi,hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sıkbildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid:

Tiyazidlerin diüretik etkisi ve distal tübülde NaCl transportunun inhibisyonu için primer bağların yerini alarak rol oynayan yüksek afiniteli reseptör olduğu gösterilmiştir. Tiyazidlerin etkisimuhtemelen Cl iyonunun bağlanma bölgesine kompetitif bağlanma ile NaCl transportunu (aynıyöne birlikte taşınma) inhibe etmesidir. Böylece Na+ ve Cl atılımını artırır, diüretik etkisiyleplazma hacmini azaltır ve plazma renin aktivitesi ile aldosteron salınımını ve idrarla potasyumkaybını artırması sonucu serum potasyum düzeyinde azalmaya neden olur.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyleeşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinomvakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı(>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35)ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyetolasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem deskuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka birçalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolleeşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ilekümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için(~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 -10,5) yükselmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Amlodipin

Emilim

Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral yolla uygulanmasından sonra, amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına 6-12 saatte ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanım %64 ila%80 arasında hesaplanmıştır. Amlodipin biyoyararlanımı besin alımından etkilenmemektedir.

Dağılım

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar dolaşımdaki ilacın yaklaşık %97.5'inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon

Amlodipin yoğun şekilde (yaklaşık %90) karaciğerde inaktif metabolitlere metabolize edilmektedir.

Eliminasyon

Plazmadan amlodipin eliminasyonu terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 ila 50 saat olmak suretiyle çift fazlıdır. Kararlı durum plazma düzeylerine 7-8 gün boyunca yapılan sürekliuygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Ana amlodipinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin %60'ıidrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumValsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral yolla uygulanmasının ardından, doruk plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım %23'tür. Besin alımı valsartanmaruziyetini (EAA ile ölçülen) %40 oranında ve doruk plazma konsantrasyonunu (Cmaks) %50oranında azaltmaktadır, ancak dozlamadan 8 saat sonrasından itibaren valsartankonsantrasyonları tok ve aç gruplar için benzerdir. Bununla birlikte, bu EAA azalmasınaterapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmemektedir ve dolayısıyla valsartanyemekle birlikte ya da tek başına verilebilir.

Dağılım:

Valsartanın intravenöz uygulamadan sonraki kararlı durumda dağılım hacmi, valsartanın dokulara yoğun şekilde dağılmadığını gösterecek şekilde yaklaşık 17 litredir. Valsartan, baştaserum albümini olmak üzere serum proteinlerine (%94-97) yüksek oranda bağlanmagöstermektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek derecede dönüşüme uğramamaktadır çünkü dozun yalnızca %20'lik bir kısmı metabolit olarak geri kazanılmaktadır. Düşük konsantrasyonlarda plazmada bir hidroksimetaboliti tanımlanmıştır (valsartan EAA'sının %10'undan az). Bu metabolit farmakolojikolarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan başta değişmemiş ilaç olarak olmak üzere esas olarak dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) ile elimine edilmektedir. İntravenöz uygulamanın ardından,valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saattir ve renal klerensi 0.62 L/saattir (toplam klerensinyaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral dozu takiben hidroklorotiyazid emilimi hızlıdır (Tmaks yaklaşık 2 saat). Ortalama EAA'daki artış terapötik aralıkta doğrusaldır ve doz ile orantılıdır. Yemek ile eşzamanlı uygulamanın açlıkdurumuna göre hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımını hem artırdığı hem de azalttığıbildirilmiştir. Bu etkilerin boyutu küçüktür ve klinik açıdan önemi azdır. Hidroklorotiyazidinmutlak biyoyararlanımı oral uygulamadan sonra %70'tir.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünür dağılım hacmi 4-8 L/kg'dır. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serumalbümini olmak üzere serum proteinlerine bağlanmaktadır (%40-70). Hidroklorotiyazid ayrıcaplazmadaki düzeyin yaklaşık 3 katında eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş bileşen olarak elimine edilmektedir.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir vegünde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun %95'ten fazlasıidrarda değişmemiş bileşik olarak atılmaktadır. Renal klerens renal tübül içine pasif filtrasyon veaktif sekresyondan oluşmaktadır. Terminal yarı ömür 6-15 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Hidroklorotiyazid, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Amlodipin/ Valsartan/ Hidroklorotiyazid

Normal sağlıklı erişkinlerde oral amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulamasının ardından, amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazidin doruk plazmakonsantrasyonlarına sırasıyla 6-8 saat, 3 saat ve 2 saatte ulaşılmaktadır. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonundan amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazid emiliminin hızıve oranı tek dozaj formları verildiğinde gözlenen ile aynıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Doruk plazma amlodipin konsantrasyonlarına kadar geçen süre genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi, eğri altında kalan alanda (EAA) ve eliminasyonyarı ömründe artışlara neden olacak şekilde azalma eğilimi göstermektedir. Valsartanın ortalamasistemik EAA'sı gençlere göre yaşlılarda %70 oranında daha yüksek olduğundan, dozajıarttırırken dikkatli olunmalıdır.

Valsartana sistemik maruziyet gençlere karşı yaşlılarda biraz daha yükselmektedir ancak bu klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Sınırlı sayıda veri hidroklorotiyazidin sistemik klerensinin genç sağlıklı gönüllülere göre hem sağlıklı hem de hipertansif yaşlı kişilerde azalmış olduğunu düşündürmektedir.

Üç bileşen de genç ve yaşlı hastalarda eşit derecede iyi tolere edildiğinden, normal doz rejimleri önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Amlodipin farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Renal klerensin total plazma klerensinin yalnızca %30'undan sorumlu olduğu bir bileşik içinbekleneceği gibi, böbrek fonksiyonu ve sistemik valsartan maruziyeti arasında hiçbir korelasyongörülmemiştir.

Dolayısıyla, hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar olağan başlangıç dozunu alabilirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliğiolan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse ikiye katlanmıştır.Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan, 300 mL/dakikacivarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundan dolayı,amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar EAA'da yaklaşık %40-60 oranında artışa yol açan azalmış amlodipin klerensine sahiptir. Ortalamada, hafif ila orta derecede kronik karaciğer hastalığı olanhastalarda, valsartan maruziyeti (EAA değerleri ile ölçülen) sağlıklı gönüllülerde bulunanın ikikatıdır (yaşa, cinsiyete ve ağırlığa göre eşleştirilmiş). Karaciğer hastalığı, hidroklorotiyazidinfarmakokinetiğini önemli ölçüde etkilememektedir ve dozun azaltılmasının gerekli olduğudüşünülmez. Doz azaltması gerekli görülmemektedir. Valsartan bileşeni sebebiyleamlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu, şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3.).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/ Valsartan:

Amlodipin, valsartan, hidroklorotiyazid, valsartan/hidroklorotiyazid, amlodipin/valsartan ve amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid ile çeşitli hayvan türlerinde yürütülen çeşitli klinik öncesigüvenlilik çalışmalarında, insanlarda klinik kullanım için amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazidkombinasyonunun gelişimini advers şekilde etkileyecek hiçbir sistemik veya hedef organtoksisitesi bulgusu elde edilmemiştir.

On üç haftaya varan klinik öncesi güvenlilik çalışmaları sıçanlarda amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid ile yürütülmüştür. Kombinasyon sıçanlarda kırmızı kan hücresi kütlesindebeklenen azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit ve retikülositler), serum üre düzeyindeartışa, serum kreatinin düzeyinde artışa, serum potasyum düzeyinde artışa, böbrektejukstaglomerüler (JG) hiperplaziye ve glandüler midede fokal erozyonlara yol açmıştır. Tüm budeğişimler 4 haftalık bir geri kazanım döneminden sonra geri dönüşüm göstermiştir ve abartılıfarmakolojik etkiler olarak kabul edilmiştir.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu genotoksisite veya karsinojenite için test edilmemiştir çünkü uzun zamandır pazarda bulunan bu maddeler arasında herhangi biretkileşime dair bir bulgu bulunmamaktadır. Bununla birlikte, amlodipin, valsartan vehidroklorotiyazid bireysel olarak genotoksisite veya karsinojenite için test edilmiştir ve negatifsonuçlar elde edilmiştir.

Amlodipin

Amlodipinin güvenlik verisi klinik öncesi ve klinik açıdan iyi saptanmıştır. Karsinojenisite ve mutajenisite çalışmalarında önemli bulgu gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 10 mg/kg/gün (vücut ağırlığına göre insanda önerilen en yüksek dozun-10 mg- 8 katı) dozda uygulanan amlodipin (erkeklerde 64 gün ve dişilerde çiftleşmeden 14 gün önce) fertiliteyietkilememiştir.

Gebe sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında oral amlodipin maleat ile günde 10 mg/kg doza dek teratojenisite ya da embriyo/fötal toksisite kanıtı saptanmamıştır. Bununla birlikte yavruboyutu anlamlı düzeyde azalmış (yaklaşık %50) ve intrauterin ölüm anlamlı derecede artmıştır(yaklaşık 5 kat). Sıçanlarda bu dozda amlodipin gestasyon periyodu ve doğum süresiniuzatmıştır.

Amlodipin mutajenisite, klastojenisite, üreme performansı ve karsinojenisite açısından test edilmiş ve negatif sonuçlar alınmıştır.

Valsartan

Valsartan mutajenisite, klastojenisite, üreme performansı ve karsinojenisite açısından test edilmiş ve negatif sonuçlar alınmıştır.

Birkaç hayvan türünde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmasında insanlarda terapötik dozda valsartan kullanımını engelleyecek bulgu saptanmamıştır. Klinik öncesi güvenlikçalışmasında yüksek doz valsartan (200 - 600 mg/kg) sıçanlarda kırmızı kan hücresiparametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya ve renal hemodinamikdeğişikliklerine (plazma üresinde hafif artış, renal tübüler hiperplazi ve erkeklerde bazofili)neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) insanda önerilen en yüksekdozun (60 kg bir kişide 320 mg/gün) vücut alanı temelinde yaklaşık 6 ve 18 katıdır.Karşılaştırılabilir dozlarda marmoset maymunlarında benzer olmakla birlikte daha şiddetliolmuştur; böbrek değişiklikleri kan üre azotu kreatinin artışı ile birlikte nefropatiye yol açmıştır.Renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi her iki türde de gözlenmiştir. Bu değişikliklerinözellikle marmoset maymunlarında uzun süreli hipotansiyon olarak görülen farmakolojiketkisine bağlı olduğu düşünülmüştür. İnsanlarda terapötik dozlarda renal jukstaglomerüler hücrehipertrofisinin önemli olduğu düşünülmemektedir. Embriyofötal gelişim çalışmalarında(Segment II) fare, sıçan ve tavşanlarda maternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir;sıçanlarda >200 mg/kg/gün ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda. Bir peri ve postnatalgelişim toksisitesi (segment III) çalışmasında son trimestirde ve laktasyonda 600 mg/kg valsartanuygulanan sıçanların yavrularında sağkalımda hafif azalma ve gelişme geriliği gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajenisite, klastojenisite, test edilmiş ve negatif sonuçlar alınmıştır.

üreme performansı ve karsinojenisite açısından

Valsartan: Hidroklorotiyazid

Birkaç hayvan türünde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmasında insanlarda terapötik dozda valsartan: hidroklorotiyazid kullanımını engelleyecek bulgu saptanmamıştır. Yüksek dozvalsartan: hidroklorotiyazid (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) sıçanlarda kırmızı kan hücresiparametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya ve renal hemodinamikdeğişikliklerine (plazma üresinde orta ve şiddetli derecede artış, plazma potasyum vemagnezyum düzeyinde artış, idrar hacmi ve elektrolitlerinde hafif artış, hafif tübüler bazofili veen yüksek dozlarda afferent arteriolar hipertrofi) neden olmuştur. Marmoset maymunlarında(30:9.375 - 400:125 mg/kg) benzer değişiklikler daha şiddetli olmuştur; özellikle yüksekdozlarda böbrek değişiklikleri üre ve kreatinin artışı ile birlikte nefropatiye yol açmıştır.Marmoset maymunlarda 30: 9.373 - 400: 125 mg/kg dozda gastrointestinal mukoza değişiklikleride gözlenmiştir. Renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi de sıçan ve marmoset maymunlardasaptanmıştır. Bu değişikliklerin özellikle marmoset maymunlarında uzun süreli hipotansiyonayol açan aditif etkiden farklı olarak, valsartan: hidroklorotiyazid sinerjik (tek başına valsartanagöre 10 kat artış) farmakolojik etkilerine bağlı olduğu düşünülmüştür. İnsanlarda valsartan:hidroklorotiyazid terapötik dozlarında renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin önemliolduğu düşünülmemektedir. Temel klinik öncesi güvenlik bulguları bileşiklerin farmakolojiksinerjik etkilerine atfedilmiştir ve iki bileşik arasında etkileşim kanıtı saptanmamıştır. Klinikteiki bileşiğin etkisi aditiftir ve klinik öncesi bulguların klinik önemi olduğu saptanmamıştır.Valsartan: hidroklorotiyazid kombinasyonu iki bileşik arasında etkileşim kanıtı olmadığındanmutajenisite, klastojenisite ya da karsinojenisite açısından test edilmemiştir.

Amlodipin: Valsartan

Birkaç hayvan türünde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmasında insanlarda terapötik dozda amlodipin: valsartan kullanımını engelleyecek bulgu saptanmamıştır. Amlodipin:valsartan kombinasyonu ile sıçan ve marmoset maymunlarında 13 haftalık çalışmalar vesıçanlarda embriyofötal gelişim toksisitesi çalışması yürütülmüştür.

Sıçanlarda 13 haftalık oral toksisite çalışmasında erkeklerde >3/48 mg/kg/gün dozda ve dişilerde >120/7,5 mg/kg/dozlarında amlodipin/valsartan ile ilişkili glandular mide inflamasyonugözlenmiştir. 13 haftalık marmoset çalışmasında herhangi bir dozda bu tür etkilergözlenmemiştir. Fakat marmoset maymunlarda yüksek dozda kalın bağırsakta inflamasyonortaya çıkmıştır (etki görülmeyen doz <5/80 mg/kg/gün). Amlodipin/valsartan kombinasyonu ileklinik çalışmalarda gözlenen gastrointestinal advers etkiler monoterapilere göre daha sıkolmamıştır.

Amlodipin: valsartan kombinasyonu iki bileşik arasında etkileşim kanıtı olmadığından mutajenisite, klastojenisite ya da karsinojenisite açısından test edilmemiştir.

Sıçanlarda 5:80 mg/kg/gün, 10:160 mg/kg/gün ve 20:320 mg/kg/gün dozlarda amlodipin: valsartan ile yürütülen oral embriyofötal gelişme çalışmasında tedavi ile ortaya çıkan maternalve fötal etkiler (belirgin maternal toksisite varlığında gözlenen gelişme geriliği ve değişimler)yüksek doz kombinasyonu ile gözlenmiştir. Embriyofötal etkiler için advers etki gözlenmeyendüzey (NOAEL) 10:160 mg/kg/gün amlodipin: valsartan olmuştur. Bu dozlar insanda önerilenen yüksek dozun (10/320 mg/60 kg) sağladığı sistemik maruziyetin sırasıyla 4,3 ve 2,7 katıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Prejelatinize nişastaKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Makrogol

Sarı demiroksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister ambalaj içerisinde 28 film kaplı tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi :Tel:

0 212 362 18 00

Faks :8. RUHSAT NUMARASI

2015/181

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ