Braftovi 75 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRAFTOVI 75 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Enkorafenib 75 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül (kapsül)

Kapakta stilize “A” ve gövdede “LGX 75mg” baskılı, ten rengi opak kapak ve beyaz opak gövde. Kapsülün uzunluğu yaklaşık 23 mm'dir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Enkorafenib:

-Binimetinib ile kombinasyon halinde, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, BRAF V600 mutasyonu olan, rezeke edilemeyen veyametastatik malign melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

-Setuksimab ile kombinasyon halinde, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, daha önce en az bir basamak sistemik tedavi almış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanserli (KRK)yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Enkorafenib tedavisi, antikanser ilaçların kullanımında deneyimli bir hekimin sorumluluğunda başlatılmalı ve gözetimi altında tutulmalıdır.

Pozoloji

Melanom

Önerilen enkorafenib dozu, binimetinib ile birlikte kullanıldığında günde bir kez 450 mg'dır (altı adet 75 mg kapsül).

Kolorektal kanser

Setuksimab ile birlikte kullanıldığında önerilen enkorafenib dozu günde bir kez 300 mg'dır (dört adet 75 mg kapsül).

Doz modifikasyonları

Melanom

Advers reaksiyonların yönetimi, enkorafenibin dozunun azaltılmasını, geçici olarak kesilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 1, 3 ve 4).

Binimetinib'in pozolojisi ve önerilen doz değişiklikleri hakkında bilgi için binimetinib Kısa Ürün Bilgisi (KÜB), bölüm 4.2'ye bakınız.

Enkorafenib için doz azaltma önerileri Tablo 1'de sunulmuştur.

Tablo 1: Melanom endikasyonunda binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz değişiklikleri

Doz seviyesi	Enkorafenib dozu binimetinib ile birlikte kullanıldığında
Başlangıç dozu	450 mg günde bir kez
1. doz azaltma	300 mg günde bir kez
2. doz azaltma	225 mg günde bir kez
Sonraki değişiklik	Dozun günde bir kez 100 mg'a düşürülmesi için sınırlı veri vardır. Hasta günde bir kez 100 mg'ı tolere edemiyorsa, enkorafenib kalıcıolarak kesilmelidir.

Enkorafenib'in tek bir ajan olarak günde bir kez 450 mg dozda uygulanması önerilmez. Binimetinibe geçici olarak ara verilirse, enkorafenib, bir doz olarak 450 mg'lık dozda iyi tolere edilmediğinden,binimetinib dozuna ara verildiği sırada günde bir kez 300 mg'da enkorafenib azaltılmalıdır(binimetinib KÜB bölüm 4.2'ye bakın). Binimetinib kalıcı olarak kesilirse, enkorafenib kesilmelidir.

Enkorafenib geçici olarak kesilirse (bkz. Tablo 3 ve 4), binimetinibe ara verilmelidir. Enkorafenib kalıcı olarak kesilirse, binimetinib kesilmelidir.

Tedaviye bağlı toksisiteler meydana gelirse, enkorafenib ve binimetinib dozu azaltılmalı, ara verilmeli veya kesilmelidir. Binimetinib için doz değişiklikleri sadece aşağıdakiler için gereklidir(öncelikle binimetinib ile ilgili advers reaksiyonlar): Retina pigment epitel dekolmanı (RPED), retinalven tıkanıklığı (RVT), interstisyel akciğer hastalığı/pnömoni, kardiyak fonksiyon bozukluğu, kreatinfosfokinaz (KK) yükselmesi ve rabdomiyoliz ve venöz tromboembolizm (VTE).

Bu toksisitelerden biri meydana gelirse, binimetinib doz modifikasyon talimatları için bkz. binimetinib Kısa Ürün Bilgisi (KÜB), bölüm 4.2.

Kol^^ektal kans^^

Advers reaksiyonların yönetimi, enkorafenibin dozunun azaltılmasını, geçici olarak kesilmesini veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 2, 3 ve 4).

Setuksimabın pozolojisi ve önerilen doz değişiklikleri hakkında bilgi için setuksimab KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.

Enkorafenib için doz azaltma önerileri Tablo 2'de sunulmuştur.

Tablo 2: KRK endikasyonunda setuksimab ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz modifikasyonları

Doz seviyesi	Enkorafenib dozu setuksimab ile birlikte kullanıldığında
Başlangıç dozu	300 mg günde bir kez
1. doz azaltma	225 mg günde bir kez
2. doz azaltma	150 mg günde bir kez

Enkorafenib kalıcı olarak kesilirse, setuksimab kesilmelidir.

Setuksimab kalıcı olarak kesilirse, enkorafenib kesilmelidir.

Melanom ve kolorektal kanser

Advers reaksiyonlar durumunda doz değişiklikleri aşağıda ve Tablo 3 ve 4'te verilmiştir.

Yeniprimer kutanöz maligniteler için:

Enkorafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Yeni primer kutanöz olmayan RAS mutasyonu pozitif maligniteler için:

Enkorafenib'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Tablo 3: Seçilmiş advers reaksiyonlar için binimetinib ile kombinasyon halinde veya setuksimab ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen dozmodifikasyonları

Advers reaksiyonun ciddiyetia	Enkorafenib
Deri reaksiyonları
• Derece 2	Enkorafenib'e devam edilmelidir. Döküntü tedavi ile 2 hafta içinde kötüleşir veya düzelmezse, enkorafenib Derece 0 veya 1'e kadarkesilmeli ve ardından aynı dozda yeniden başlatılmalıdır.
• Derece 3	Derece 0 veya 1'e iyileşene kadar enkorafenib'e ara verilmeli ve ilk ortaya çıkması durumunda aynı dozdayeniden başlanmalı veya Derece 3'ün tekrarlanmasıdurumunda azaltılmış dozda devam edilmelidir.
• Derece 4	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES)
• Derece 2	Enkorafenib'e devam edilmeli ve topikal tedavi gibi destekleyici önlemler alınmalıdır. 2 hafta içinde destekleyici tedaviye rağmen düzelme olmazsa, Derece 0 veya 1'e düzelene kadar enkorafenibdurdurulmalı ve tedaviye aynı doz seviyesinde veyaazaltılmış bir dozda devam edilmelidir.
• Derece 3	Enkorafenib verilmemeli, topikal tedavi gibi destekleyici önlemler alınmalı ve hasta haftalık olarak yenidendeğerlendirilmelidir. Enkorafenib, Derece 0 veya 1'e yükseltildiğinde aynı doz seviyesinde veya azaltılmış doz seviyesinde yenidenbaşlatılmalıdır.
Üveit dahil iritis ve iridosiklit
• Derece 1-3	Derece 1 veya 2 üveit veya Derece 3 üveit spesifik (örn. topikal) oküler tedaviye için yanıt vermiyorsa,enkorafenib verilmemeli ve 2 hafta içinde oftalmik izlemetekrarlanmalıdır. Üveit Derece 1 ise ve Derece 0'a düzeliyorsa tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Üveit Derece 2 veya 3 ise ve Derece 0 veya 1'e iyileşirse, tedaviye azaltılmış bir dozda devam edilmelidir. 6 hafta içinde düzelme olmazsa, oftalmik izleme tekrarlanmalı ve enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.
• Derece 4	Enkorafenib kalıcı olarak kesilmeli ve oftalmolojik izleme ile takip yapılmalıdır.

Advers reaksiyonun ciddiyetia Enkorafenib QTc Uzaması • QTcF > 500 ms ve değişim < 60 ms tedaviöncesi Enkorafenib verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4'teki izleme) QTcF < 500 ms olduğunda enkorafenib azaltılmış dozda yeniden başlatılmalıdır. Birden fazla tekrarlayan durum olursa enkorafenib kesilmelidir. • QTcF > 500 ms ve artmış > 60 ms tedavi öncesi değerden Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4'teki izleme). Karaciğer testleri anormallikleri • Derece 2 aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz(ALT) > 3x < 5x normalinüst sınırı (ULN) Enkorafenib'e devam edilmelidir. 4 hafta içinde iyileşme olmazsa, Derece 0 veya 1'e veya tedavi öncesi/başlangıç seviyelerine iyileşene kadarenkorafenib durdurulmalı ve ardından aynı dozdayeniden başlatılmalıdır. • Derece 3'ün ilk oluşumu (AST veya ALT > 5x ULNve kan bilirubin > 2x ULN) Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. • Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyineyükselirse, binimetinib azaltılmış dozla devamettirilmelidir. • Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarakkesilmelidir. • Derece 4'ün ilk oluşumu (AST veya ALT > 20 ULN) Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. • Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyineyükselirse, enkorafenib azaltılmış doz seviyesindedevam ettirilmelidir. • Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarakkesilmelidir. Veya enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. • Tekrarlayan Derece 3 (AST veya ALT > 5x ULN ve kanbilirubin > 2x ULN) Enkorafenib 'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. • Tekrarlayan Derece 4 (AST veya ALT > 20 ULN) Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

a Advers Reaksiyonlar için Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE) versiyon 4.03

Tablo 4: Diğer advers reaksiyonlar için binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kullanıldığında enkorafenib için önerilen doz değişiklikleri

Advers reaksiyonun ciddiyeti Enkorafenib • Tekrarlayan veya tolereedilemeyen Derece 2 adversreaksiyonlar • Derece 3 advers reaksiyonlarınilk ortaya çıkışı Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. • Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyineyükselirse, enkorafenib azaltılmış dozda yenidenbaşlatılmalıdır veya • Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarakkesilmelidir. • Derece 4 advers reaksiyonların ilk ortaya çıkışı Enkorafenib 4 haftaya kadar kesilmelidir. • Derece 0 veya 1'e veya başlangıç düzeyineyükselirse, enkorafenib azaltılmış dozda yenidenbaşlatılmalıdır veya • Eğer düzelme olmazsa, enkorafenib kalıcı olarakkesilmelidir. Veya enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir. • Tekrarlayan Derece 3 advers reaksiyonlar Enkorafenib 'in kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir. • Tekrarlayan Derece 4 advers reaksiyonlar Enkorafenib kalıcı olarak kesilmelidir.

Tedavi süresi

Tedavi, hasta artık fayda görmeyene veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar devam etmelidir.

Unutulan doz

Bir enkorafenib dozu atlanırsa, hasta ancak bir sonraki programlanan doza 12 saatten fazla zaman varsa, kaçırılan dozu almalıdır.

Kusma

Enkorafenib uygulamasından sonra kusma durumunda, hasta dozu tekrar almamalı ve planlanan bir sonraki dozu almalıdır.

Uygulama şekli

BRAFTOVI ağızdan kullanım içindir. Kapsüller su ile bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilirler. Enkorafenib'in greyfurt suyu ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır(bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Özel ^ popülasyonlarYaşlı hastalar

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib maruziyeti artmış olabilir (bkz. bölüm 5.2).

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) enkorafenib uygulaması günde bir kez 300 mg'lık bir dozda dikkatle yapılmalıdır.

Orta (Child Pugh Sınıf B) veya şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği

Popülasyon farmakokinetiği (PK) analizine göre hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ileilgili klinik veri yoktur. Bu nedenle, doz ayarlaması için potansiyel ihtiyaç belirlenemez. Enkorafenib,şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve ergenlerde enkorafenib'in güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir, bu popülasyona ait veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde (BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalar için) veya setuksimab ile kombinasyon halinde (BRAF V600E mutantmetastatik kolorektal kanserli hastalar için) verilecektir. Binimetinib veya setuksimab tedavisi ileilgili uyarılar ve önlemler hakkında ek bilgi için binimetinib KÜB veya setuksimab KÜB'ün 4.4bölümüne bakın.

BRAF mutasyon testi

Enkorafenib almadan önce, hastalarda BRAF V600 mutasyonlu rezeke edilemeyen veya metastatik melanom veya valide edilmiş bir testle doğrulanmış BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektalkanser olmalıdır. Enkorafenib'in etkililiği ve güvenliliği yalnızca BRAF V600E ve V600Kmutasyonlarını eksprese eden melanom tümörleri veya BRAF V600E mutasyonunu ekprese edenkolorektal tümörleri olan hastalarda belirlenmiştir. Enkorafenib, yabanıl tip BRAF malign melanomuveya vahşi tip BRAF kolorektal kanserli hastalarda kullanılmamalıdır.

Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib

BRAF V600 mutasyonlu, rezeke edilemeyen veya metastatik melanom tedavisi için verilen bir BRAF inhibitöründe ilerleme gösteren hastalarda enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun kullanımınailişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu veriler, bu hastalarda kombinasyonun etkinliğinin daha düşükolacağını göstermektedir.

Beyin metastazı olan hastalarda binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib

Beyne metastaz yapmış BRAF V600 mutant melanomlu hastalarda enkorafenib ve binimetinib

kombinasyonunun etkililik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)

Enkorafenib, binimetinib ile birlikte kullanıldığında, ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik veya asemptomatik düşüşler olarak tanımlanan LVD bildirilmiştir. Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunun (LVEF), enkorafenib ve binimetinib başlatılmadan önce, başladıktan bir ay sonra veardından yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarlaekokardiyogram veya çok kapılı edinim (MUGA) taraması ile değerlendirilmesi önerilir. Tedavisırasında LVD meydana gelirse, binimetinib KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.

Enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun güvenliği, başlangıç LVEF'si %50'nin altında veya normalin alt sınırlarının altında olan hastalarda belirlenmemiştir. Bu nedenle, bu hastalardabinimetinib dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve herhangi bir semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu,Derece 3-4 LVEF azalması veya LVEF'nin başlangıca göre > %10 mutlak azalması durumunda,binimetinib ve enkorafenib kesilmeli ve her 2 haftada bir LVEF değerlendirilmelidir.

Kanama

Enkorafenib uygulandığında majör hemorajik olaylar dahil hemorajiler meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). Antikoagülan ve antiplatelet tedavilerinin birlikte kullanımı kanama riskini artırabilir.Derece > 3 hemorajik olayların oluşumu, doza ara verilerek veya tedavi kesilerek (bkz. Bölüm 4.2Tablo 4) ve klinik olarak endike olduğu şekilde yönetilmelidir.

Oküler toksisiteler

Enkorafenib uygulandığında üveit, iritis ve iridosiklit dahil oküler toksisiteler ortaya çıkabilir. Binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda da RPED bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.8).

Hastalar, yeni veya kötüleşen görme bozukluğu semptomları için her ziyarette değerlendirilmelidir. Azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı dahil olmak üzere yeni veya kötüleşengörme bozukluklarının semptomları tespit edilirse, derhal bir oftalmolojik muayene önerilir.

Tedavi sırasında üveit içeren iridosiklit ve iritis oluşursa,bölüm 4.2'ye bakınız.

Tedavi sırasında hasta RPED veya RVO geliştirirse, rehberlik için binimetinib KÜB, bölüm 4.2'ye bakınız.

QT uzaması

BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda QT Uzaması gözlemlenmiştir. Enkorafenibin QT uzatma potansiyelini değerlendirmek için kapsamlı bir QT çalışması yapılmamıştır.

Genel olarak, sonuçlar tek ajan enkorafenib'in kalp hızında hafif artışlara neden olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önerilen dozlarda enkorafenib ve binimetinib'in havuzlanmışkombinasyon çalışmaları ve tek ajanlı bir enkorafenib çalışmasında elde edilen sonuçlar,enkorafenib'in QTc aralığında küçük artışlarla sonuçlanma potansiyeline sahip olduğunugöstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Klinik olarak anlamlı maruziyete bağlı QT uzamasını dışlamak için yeterli veri yoktur.

QT uzaması için potansiyel risk nedeniyle, tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında magnezyum ve potasyum dahil serum elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesi ve QT uzaması için riskfaktörlerinin (örn. konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmiler) kontrol edilmesi önerilir.

Enkorafenib başlanmadan önce, başlandıktan bir ay sonra ve daha sonra tedavi sırasında yaklaşık 3 aylık aralıklarla veya klinik olarak belirtildiği gibi daha sık aralıklarla bir elektrokardiyogramın(EKG) değerlendirilmesi önerilir. QTc uzamasının ortaya çıkması, anormal elektrolitlerindüzeltilmesi ve risk faktörlerinin kontrolü ile dozun azaltılması, kesilmesi veya kesilmesi ileyönetilebilir (bkz. bölüm 4.2).

Yeni primer maligniteler

BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda kutanöz ve kutanöz olmayan yeni primer maligniteler gözlenmiştir ve enkorafenib uygulandığında ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8).

Cilt maligniteleri

Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda keratoakantom dahil kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) gibi kutanöz maligniteler gözlenmiştir.

Enkorafenib dahil BRAF inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yeni primer melanom gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Enkorafenib tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında 2 ayda bir ve tedavinin kesilmesini takiben 6 aya kadar dermatolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Şüpheli deri lezyonları dermatolojikeksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile tedavi edilmelidir. Hastalara, yeni cilt lezyonlarıgelişirse derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir. Enkorafenib'e herhangi bir dozdeğişikliği yapılmadan devam edilmelidir.

Deri dışı maligniteler

Etki mekanizmasına bağlı olarak, enkorafenib, mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri malignitelerin riskinin artmasına yol açabilir. Enkorafenib alanhastalar, klinik olarak uygun şekilde tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında ve sonunda baş veboyun muayenesinden, göğüs/karın bilgisayarlı tomografisi (BT) taramasından, anal ve pelvikmuayeneden (kadınlar için) ve tam kan hücresi sayımlarından geçmelidir. RAS mutasyonu pozitifkutanöz dışı maligniteler gelişen hastalarda enkorafenibin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.RAS mutasyonu ile ilişkili daha önce veya eşzamanlı kanseri olan hastalara enkorafenibuygulanmadan önce faydalar ve riskler dikkatlice düşünülmelidir.

Karaciğer testi anormallikleri

Enkorafenib ile AST ve ALT yükselmeleri dahil karaciğer testi anormallikleri oluşabilir (bkz. bölüm 4.8). Karaciğer testi değerleri, enkorafenib başlatılmadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca en azayda bir ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmelidir. Karaciğer testi anormallikleridoza ara verilerek, azaltılarak veya tedavi kesilerek yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Enkorafenib başlıca karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edildiğinden, hafif ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maruziyet artabilir. (bkz. bölüm 5.2).

Klinik veri olmaması nedeni ile, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib önerilmemektedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 300 mg dozunda enkorafenib uygulaması dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Klinik muayene ve karaciğer fonksiyon testleri dahil olmak üzere hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda enkorafenib ile ilişkili toksisitelerin daha yakından izlenmesi ve tedavi sırasında klinikolarak uygun olarak EKG'lerin değerlendirilmesi önerilir.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Enkorafenib, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Enkorafenib ile tek ajan olarak veya binimetinib veya setuksimab ile kombinasyon halinde kreatinin yükselmesi yaygınolarak bildirilmiştir. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil olmak üzere gözlenen böbrekyetmezliği vakaları genellikle kusma ve dehidratasyon ile ilişkilendirilmiştir. Diğer faktörler isediyabet ve hipertansiyon'dur. Kan kreatinin klinik olarak belirtildiği gibi izlenmeli ve kreatininyükselmesi doz modifikasyonu veya kesilmesiyle yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.2'deki Tablo 4).Hastalar tedavi sırasında yeterli sıvı alımını sağlamalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin enkorafenib üzerindeki etkileri.

Enkorafenib tedavisi sırasında güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü bir CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanım gerekliyse, hastalar güvenlikaçısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Enkorafenib ile birlikte orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin enkorafenib üzerindeki etkileri

Enkorafenib öncelikle CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

CYP3A4 i-nhibit^^leri

Sağlıklı gönüllülerde orta (diltiazem) ve güçlü (posakonazol) CYP3A4 inhibitörlerinin tek doz enkorafenib ile birlikte uygulanması, konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altındaki alanda sırasıyla 2ve 3 kat bir artışa neden olmuştur. Maksimum enkorafenib konsantrasyonunda (Cmax) sırasıyla%44,6'lık ve %68,3 artış olmuştur.

Model tabanlı tahminler, tekrarlanan uygulamalardan sonra posakonazolün etkisinin EAA için benzer (3-kat artış) ve Cmax için biraz daha büyük (2,7-kat artış) olabileceğini göstermektedir. Ketokonazoliçin modele dayalı tahminler, enkorafenib 450 ve 300 mg QD uygulamasından sonra sırasıylayaklaşık olarak enkorafenib EAA için 5 kat ve enkorafenib Cmaks için 3 ila 4 kat artmıştır.

Bu nedenle, enkorafenibin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (artan enkorafenib maruziyeti ve toksisitedeki potansiyel artış nedeniyle, bkz. bölüm 5.2). GüçlüCYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri arasında ritonavir, itrakonazol, klaritromisin, telitromisin,posakonazol ve greyfurt suyu yer alır ancak bunlarla sınırlı değildir. Güçlü bir CYP3A inhibitörününeşzamanlı kullanımından kaçınılmayacaksa, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir.

Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri dikkatle birlikte uygulanmalıdır. Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri arasında bunlarla sınırlı olmamak üzere amiodaron, eritromisin, flukonazol,diltiazem, amprenavir ve imatinib bulunur. Enkorafenib orta düzeyde bir CYP3A inhibitörü ilebirlikte uygulandığında, hastalar güvenlik açısından dikkatle izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicileri

Enkorafenibin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması klinik çalışmada değerlendirilmemiştir; bununla birlikte, enkorafenib maruziyetinde bir azalma olasıdır ve bu daetkililiğin azalmasına neden olabilir. Orta veya güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin örnekleri arasında,bunlarla sınırlı olmamak üzere karbamazepin, rifampisin, fenitoin ve St. John's Wort bulunur. CYP3Aindüksiyon potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif ajanlar düşünülmelidir.

Enkorafenib'in diğer maddeler üzerindeki etkileriCYP substratları

Enkorafenib, CYP3A4'ün hem inhibitörü hem de indükleyicisidir. CYP3A4'ün substratları olan ajanlarla (örn. hormonal kontraseptifler) eşzamanlı kullanım, bu ajanların toksisitesinin artmasınaveya etkinlik kaybına neden olabilir. CYP3A4 substratları olan ajanlar dikkatle birlikteuygulanmalıdır.

Enkorafenib, üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in bir inhibitörüdür. UGT1A1'in substratları olan eş zamanlı ajanlar (örn. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) artmış maruziyetesahip olabilir ve bu nedenle dikkatle uygulanmalıdır.

Enckrafenib'in binimetinib üzerindeki etkisi

Enkorafenib, UGT1A1'in nispeten güçlü bir geri dönüşümlü inhibitörü olmasına rağmen, binimetinib ile enkorafenib birlikte uygulandığında klinik olarak binimetinib maruziyetinde herhangi bir farklılıkgözlenmemiştir.

Taşıyıcı yüzeyler

In vivo,

encorafenib, OATP1B1, OATP1B3 ve/veya BCRP'nin bir inhibitörüdür. Encorafenib'in OATP1B1, OATP1B3 veya BCRP substratları (rosuvastatin, atorvastatin, metotreksat gibi) ilebirlikte uygulanması konsantrasyonların artmasına neden olabilir (bkz. bölüm 5.2).

In vitro,

enkorafenib potansiyel olarak diğer bir dizi taşıyıcıyı inhibe eder. OAT1, OAT3, OCT2 renal taşıyıcıların substratları olan ajanlar (furosemid, penisilin gibi) veya hepatik taşıyıcıların substratlarıolan ajanlar OCT1 (örneğin bosentan) veya P-gp substratları da (örn., posakonazol) yüksekmaruziyete sahip olabilir.

Bu nedenle, taşıyıcıların substratları olan bu ajanların birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

4.6. Gebelik ve Laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar enkorafenib tedavisi sırasında ve son dozu takiben en az 1 ay süreyle etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Enkorafenib, hormonal kontraseptiflerin etkinliğiniazaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu nedenle hormonal kontrasepsiyon kullanan kadın hastaların,enkorafenib tedavisi sırasında ve son dozu takiben en az 1 ay süreyle bariyer yöntemi (örn. kondom)gibi ek veya alternatif bir yöntem kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda enkorafenib kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Enkorafenib hamilelik sırasında ve doğumkontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez. Enkorafenib hamileliksırasında kullanılırsa veya hasta enkorafenib alırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyeltehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Enkorafenib veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen yeni doğanlar/bebekler için bir risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veyaenkorafenib tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavininanne için yararı göz önünde bulundurularak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Enkorafenib'in insanlarda doğurganlık üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, enkorafenib kullanımı üreme potansiyeli olan erkeklerde doğurganlığıetkileyebilir (bkz. bölüm 5.3). Bunun klinik önemi bilinmediğinden, erkek hastalar bozulmuşspermatogenez için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Enkorafenib'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkisi vardır. Klinik çalışmalar sırasında enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda görme bozuklukları bildirilmiştir. Hastalara, görmebozuklukları veya araç ve makine kullanma yeteneklerini etkileyebilecek başka herhangi bir adversreaksiyon yaşarlarsa, araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (ağızdan günde bir kez 450 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilmeyen veya metastatik melanomlu (bundansonra havuzlanmış Combo 450 popülasyonu olarak anılacaktır) 274 hastada değerlendirilmiştir. FazII çalışmaları (CMEK162X2110 ve CLGX818X2109) ve bir Faz III çalışması (CMEK162B2301,Bölüm 1).

Rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda önerilen dozda (n = 274), binimetinib uygulanan enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar(>%25) yorgunluk, bulantı, diyare, kusma, retina dekolmanı, karın ağrısı, artralji, kan kreatin kinazartışı ve miyaljidir.

Binimetinib (günde iki kez 45 mg oral) ile kombinasyon halinde enkorafenib'in (oral olarak günde bir kez 300 mg) güvenliliği, BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu(bundan sonra Combo 300 popülasyonu olarak anılacaktır) 257 hastada, Faz III çalışmasına(CMEK162B2301, Bölüm 2) göre değerlendirilmiştir. Binimetinib ile birlikte 300 mg enkorafenibile tedavi edilen hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25), yorgunluk, bulantıve diyare olmuştur.

Enkorafenib tek ajan (günde bir kez 300 mg oral) güvenlik profili, rezeke edilemeyen veya metastatik BRAF V600-mutant melanomlu 217 hastanın (bundan sonra havuzlanmış enkorafenib 300popülasyonu olarak anılacaktır) verilerine dayanmaktadır. Enkorafenib 300 ile bildirilen en yaygınadvers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) (>%25), hiperkeratoz, alopesi, PPES, yorgunluk, döküntü, artralji,kuru cilt, bulantı, miyalji, baş ağrısı, kusma ve kaşıntıdır.

Enkorafenib'in (günde bir kez ağızdan 300 mg) setuksimab (KÜB'üne göre dozlanmıştır) ile güvenliliği, BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kanserli 216 hastada, faz III çalışmasıARRAY-818-302'ye göre değerlendirilmiştir. Bu popülasyonda bildirilen en yaygın adversreaksiyonlar (>%25) şunlardı: yorgunluk, bulantı, ishal, akneiform dermatit, karın ağrısı, artralji/kas-iskelet ağrısı, iştah azalması, döküntü ve kusma.

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir advers reaksiyon kaynaklı tüm çalışma ilacının kesilme oranı %1.9'du.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Sıklığın sınıflandırılması için MedDRA sıklık kuralı ve sistem organ sınıfı veri tabanı kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10)

Yaygın (> 1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100)

Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulur.

Sıklık	Enkorafenib tek ajan 300 mg (n = 217)	Enkorafenib 450 mg, binimetinib ilekombinasyon halinde(n = 274)	Setuksimab ile kombinasyon halinde enkorafenib 300 mg (n= 216)
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar
Çok yaygın	Cilt papillomu* Melanositik nevüs		Melanositik nevüs
Yaygın	cuSCCa Yeni Primer Melanom*	cuSCCa Bazal hücrelikarsinom* Cilt papillomu*	cuSCCa Cilt papillomu* Yeni Primer Melanom*
Yaygın olmayan	Bazal hücreli karsinom		Bazal hücreli karsinom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın		Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	Aşın duyarlılıkb	Aşırı duyarlılıkb	Aşırı duyarlılıkb
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın	İştah azalması		İştah azalması
Psikolojik bozukluklar
Çok yaygın	İnsomnia		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı* Periferik nöropati*Disguzi*	Periferik nöropati* Baş dönmesi* Baş ağrısı*	Periferik nöropati* Baş ağrısı*
Yaygın	Yüz felcic	Disguzi*	Baş dönmesi* Disguzi
Yaygın olmayan		Yüz felcic
Göz hastalıkları
Çok yaygın		Görme bozukluğu* RPED *
Yaygın		Üveit*
Yaygın olmayan	Üveit*
Kardiyak hastalıklar
Yaygın	Supraventriküler taşikardid	Sol ventrikül disfonksiyonuh	Supraventriküler taşikardid
Vasküler hastalık	ar
Çok yaygın		Hemorajii Hipertansiyon *	Hemorajii
Yaygın		Venöz tromboembolizmj

Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın	Mide bulantısı Kusma* Kabızlık	Mide bulantısı Kusma*KabızlıkKarın ağrısı*Diyare*	Mide bulantısı KusmaKabızlıkKarın ağrısı*Diyare*
Yaygın		Kolit k
Yaygın olmayan	Pankreatit*	Pankreatit*	Pankreatit*
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Palmar-plantar eritrodisestezisendromu (PPES)Hiperkeratoz*Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı* Alopesi* Eritem e Cilt hiperpigmentasyonu*	Hiperkeratoz* Döküntü*Kuru cilt*Kaşıntı*Alopesi*	Dermatit akneiform* Döküntü* Kuru cilt* Kaşıntı*
Yaygın	Dermatit akneiform* Cilt soyulmasıfIşığa duyarlılık*	Dermatit akneiform* Palmar-plantareritrodisestezisendromu (PPES)Eritem* Pannikülit* Işığa duyarlılık*	Cilt hiperpigmentasyonu Palmar-plantar eritrodisestezisendromu (PPES)Hiperkeratoz* Alopesi Eriteme
Yaygın olmayan			Cilt soyulmasıf
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
Çok yaygın	Artralji* Miyaljig Eksremitede ağrı Sırt ağrısı	Artralji* Kas hastalıkları/ Miyaljil Eksremitede ağrı Sırt ağrısı	Artralji/Kas-iskelet ağrısı* Miyopati/Kas bozukluğu*Ekstremitede ağrıSırt ağrısı
Yaygın	Artrit *
Yaygın olmayan		Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar	lastalıkları
Yaygın	Börek yetmezliği*	Börek yetmezliği*	Börek yetmezliği*
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar
Çok yaygın	Yorgunluk * Ateş*	Yorgunluk * Ateş* Periferal ödemm	Yorgunluk * Ateş*

Araştırmalar
Çok yaygın	Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı*	Kan kreatin fosfokinaz artışı Gama-glutamil transferaz (GGT)artışı* Transaminaz artışı*
Yaygın	Transaminaz artışı* Kan kreatinin artışı*Lipaz artışı	Kan alkalin fosfataz artışı Kan kreatinin artışı* Amilaz artışıLipaz artışı	Kan kreatinin artışı* Transaminaz artışı*
Yaygın olmayan	Amilaz artışı		Amilaz artışı Lipaz artışı
birden fazla tercih ed	ilen terimi içeren birleşik terimler

^akeratoakantom ve skuamöz hücreli karsinomu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir

^banjiyoödem, ilaca aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık vasküliti, ürtiker ve anafilaktik reaksiyonu

içerir ancak bunlarla sınırlı değildir

^cyüz sinir bozukluğu, yüz felci, yüz parezi içerir.

^d ekstrasistolleri ve sinüs taşikardisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir ^e eritem, genel eritem, planlar eritem içerir

^f dermatit eksfolyatif, cilt eksfoliyasyonu, eksfolyatif döküntü içerir ^g miyalji, kas yorgunluğu, kas yaralanması, kas spazmı, kas zayıflığını içerir

^h sol ventrikül disfonksiyonu, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, kalp yetmezliği ve anormal ejeksiyon fraksiyonu içerir
beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir ⁱ beyin kanaması dahil olmak üzere çeşitli bölgelerdeki kanamayı içerir

^j pulmoner emboli, derin ven trombozu, emboli, tromboflebit, yüzeysel tromboflebit ve trombozu içerir ancak bunlarla sınırlı değildir

^k kolit, ülseratif kolit, enterokolit ve proktiti içerir

' kas ağrısı, kas zayıflığı, kas spazmı, kas yaralanması, miyopati, miyozit içerir ^m, sıvı tutulması, periferik ödem ve lokalize ödemi içerir ancak bunlarla sınırlı değildir

Enkorafenib, CMEK162B2301-Bölüm 2 çalışmasında günde iki kez 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez 300 mg dozda kullanıldığında (Combo 300), aşağıdaki adversreaksiyonlar için sıklık kategorisi havuzlanmış Combo 450 popülasyonuna kıyasla daha düşüktür:anemi, periferik nöropati, kanama, hipertansiyon, kaşıntı (yaygın) ve kolit, amilaz artışı ve lipaz artışı(yaygın olmayan).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıDeri maligniteleriKutanöz skuamöz hücreli karsinomMelanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %3.3'ünde (9/274) keratoakantomlar dahil cuSCC gözlendi. İlk cuSCC olayının başlamasına kadar geçen medyan süre (tüm dereceler) 6,5 aydı(1,0 ila 22.8 ay aralığında).

Havuzlanmış encorafenib 300 popülasyonunda, cuSCC hastaların %7.4'ünde (16/217) rapor edilmiştir. cuSCC geliştiren Faz III çalışmasındaki (CMEK162B2301) hastalar için, ilk cuSCColayının (tüm dereceler) başlamasına kadar geçen medyan süre 2.3 aydı (0,3 ila 12,0 ay aralığında).

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1.4'ünde (3/216) keratoakantom dahil cuSCC gözlenmiştir. İlk cuSCC olayına kadar geçen süre(tüm dereceler) bu 3 hasta için 0,5, 0,6 ve 3,6 aydı.

Yeni birincil melanomMelanom

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4.1'inde (9/217) yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %1.4'ünde (3/217) Derece 1, hastaların %2.1'inde (4/217) Derece2 olarak rapor edildi. hastaların %0,5'inde (1/217) Derece 3 ve hastaların %0,5'inde (1/217) Derece4'tür.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %1.9'unda (4/216) yeni primer melanom olayları meydana geldi ve hastaların %0.9'unda (2/216)Derece 2 ve %0.9'unda Derece 3 olarak bildirildi (2/216).

Oküler olaylar Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4,4'ünde (12/274) üveit bildirilmiştir ve %0,4'ünde (1/274) Derece 1, %3,6'sında (10/274) Derece 2 ve %0,4'ünde Derece 3 olmuştur. (1/274).Bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluğu hastaların %21.5'inde (59/274)meydana geldi. Üveit ve görme bozukluğu genellikle geri dönüşümlüydü.

RPED hastaların %29.6'sında (81/274) meydana geldi, bunların çoğunda Derece 1-2 ve %1.8'inde (5/274) Derece 3 olaylar vardı.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, %0,4 (1/257) Derece 4 olayı olan hastaların %12,5'inde (32/257) RPED gözlenmiştir.

Sol ventriküldisfonksiyonu (LVD)

Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVD rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Kanama

Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %17,9'unda (49/274) hemorajik olaylar gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1 veya 2 (%14.6) ve %3.3'ü Derece 3-4 olaylardı. Az sayıdahastada doz kesintileri veya doz azaltmaları gerekmiştir (%0.7 veya 2/274). Hemorajik olaylarhastaların %1,1'inde (3/274) tedavinin kesilmesine neden olmuştur. En sık görülen hemorajik olaylarhastaların %3.3'ünde (9/274) hematüri, %2.9'unda (8/274) rektal hemoraji ve hastaların %2.9'unda(8/274) hematokezi idi. Bir hastada eşzamanlı ölüm nedeni olarak çoklu organ yetmezliği ile ölümcülmide ülseri kanaması meydana geldi.

Hastaların %1.5'inde (4/274) beyin kanaması rapor edilmiş ve 3 hastada ölümcül sonuç alınmıştır. Tüm olaylar, yeni veya ilerleyici beyin metastazları ortamında meydana geldi.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, hastaların %6,6'sında (17/257) hemorajik olaylar gözlenmiş ve hastaların %1.6'sında (4/257) Derece 3-4 olmuştur.

Kolorektal kanser

Enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %21.3'ünde (46/216) hemorajik olaylar gözlenmiştir. Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg; Hastaların %1.4'ü (3/216) Derece 3 olaylardı ve birölümcül vaka rapor edildi. Hastaların %1.9'unda (4/216) doza ara verilmesi veya doz azaltılmasıgerekmiştir. Hemorajik olaylar 1 hastada (%0.5) tedavinin kesilmesine neden oldu.

En sık görülen hemorajik olaylar hastaların %6.9'unda (15/216) burun kanaması, %2.8'inde (6/216) hematokezya, %2.8'inde (6/216) rektal kanama ve %2.8'inde (6/216) hematüri idi.

Hipertansiyon

Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipertansiyon bildirilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm (VTE)

Melanom hastalarında enkorafenib binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında VTE rapor edilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Pankreatit

Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, çoğunlukla asemptomatik olan pankreatik enzim yüksekliği bildirilmiştir. Amilaz ve lipaz yükselmeleri sırasıyla hastaların %3.3'ünde (9/274) ve%5.1'inde (14/274) rapor edilmiştir. Hastaların %0.7'sinde (2/274) pankreatit bildirilmiştir. Her ikihasta da 3. Derece olaylar yaşadı. Pankreatit, hastaların 1/274'ünde (%0.4) doz kesintisine neden oldu.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen popülasyonda, 1 hastada (%0.5) lipaz ve amilaz ile birlikte derece 3 pankreatit olayları rapor edilmiş ve dozun kesilmesineneden olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar

Döküntü

Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %19.7'sinde (54/274) döküntü meydana geldi. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %0.7'sinde (2/274) Derece 3 veya 4 olaylar rapor edildi. Döküntü,hastaların %0.4'ünde (1/274) ilacın kesilmesine ve hastaların %1.1'inde (3/274) dozun kesilmesineveya doz değişikliğine yol açmıştır.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %43.3'ünde (94/217) döküntü bildirilmiştir. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %4,6'sında (10/217) Derece 3 veya 4 olaylar raporedildi. Döküntü, hastaların %0,5'inde (1/217) ilacın kesilmesine ve hastaların %7,4'ünde (16/217)

Kol^^ektal kans^^

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %30,6'sında (66/216) döküntü meydana gelmiştir. Olayların çoğu hafifti ve hastaların %0.5'inde(1/216) Derece 3 olay rapor edildi. Döküntü, hastaların %0.5'inde (1/216) doz kesintisine yol açmıştır.

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (PPES)

Melanom

PPES, havuzlanmış Combo 450 popülasyonundaki hastaların %6,2'sinde (17/274) rapor edilmiştir. Tüm PPES advers reaksiyonları, Derece 1 (%3.3) veya Derece 2 (%2.9) idi. Hastaların %1,1'inde(3/274) doz kesintisi veya doz değişikliği meydana geldi.

Pivotal çalışmanın 2. Kısmındaki Combo 300 kolunda, hastaların %0,4'ünde (1/257) bildirilen Derece 3 olan hastaların %3,9'unda (10/257) PPES gözlenmiştir.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %51.6'sında (112/217) PPES bildirilmiştir. Olayların çoğu hafif-orta derecedeydi: Hastaların %12.4'ünde (27/217) Derece 1, hastaların%26.7'sinde (58/217) Derece 2 ve hastaların %12.4'ünde (27/217) Derece 3. PPES, hastaların%4.1'inde (9/217) ilacın kesilmesine ve hastaların %23.0'ında (50/217) dozun kesilmesine veya dozdeğişikliğine yol açmıştır.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen popülasyonda, hastaların %5.1'inde (11/216) PPES bildirilmiştir. PPES advers reaksiyonlarının çoğu, %3.7 (8/216) içindeDerece 1 idi. Hastaların %0,9'unda (2/216) Derece 2 olaylar ve hastaların %0,5'inde (1/216) Derece3 olaylar bildirilmiştir. Doz kesintisi, doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesi gerekmedi.

Dermatit akneiform Melanom

Enkorafenib, binimetinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında dermatit akneiform bildirilmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, dermatit akneiform, hastaların %33.3'ünde (72/216) meydana geldi ve çoğunlukla Derece 1 (hastaların %25.5'i(55/216) veya 2'si (%6.9) (15 / 216) hasta). Hastaların %2.3'ünde (5/216) doz azaltımı veya kesilmesi

kesilmesi bildirilmemiştir. Dermatit akneiform genellikle geri

Işığa duyarlılık Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %4.0'ında (11/274) ışığa duyarlılık gözlenmiştir. Olayların çoğu Derece 1-2 idi, Derece 3 hastaların %0.4'ünde (1/274) rapor edildi vehiçbir olay tedavinin kesilmesine yol açmadı. Hastaların %0.4'ünde (1/274) doz kesintisi veya doz

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %4,1'inde (9/217) ışığa duyarlılık bildirilmiştir. Tüm olaylar Sınıf 1-2 idi. Hiçbir olay kesilmeyi, doz değişikliğini veya ara vermeyigerektirmez.

Yüz felciMelanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %0,4'ünde (1/274) Derece 3 dahil olmak üzere hastaların %0,7'sinde (2/274) yüz parezi meydana geldi. Olaylar geri dönüşümlüydü ve hiçbir olaytedavinin kesilmesine yol açmadı. Hastaların %0.4'ünde (1/274) doz kesintisi veya modifikasyonubildirilmiştir.

Havuzlanmış enkorafenib 300 popülasyonunda, hastaların %7,4'ünde (16/217) fasiyal parezi gözlendi. Olayların çoğu hafif-orta şiddetteydi: Derece 1'de %2,3 (5/217); Hastaların %3.7'sinde(8/217) Derece 2 ve hastaların %1.4'ünde (3/217) Derece 3. İlk fasiyal parezi olayının başlamasınakadar geçen medyan süre 0.3 aydı (aralık 0.1 ila 12.1 ay). Yüz parezi genellikle geri dönüşümlüydüve %0.9 (2/217) oranında tedavinin kesilmesine neden oldu. Hastaların %3.7'sinde (8/217) dozkesintisi veya modifikasyonu ve %5.1'inde (11/217) kortikosteroidler dahil semptomatik tedavibildirilmiştir.

Kreatin kinaz (CK) yükselmesi ve rabdomiyoliz

Melanom hastalarında binimetinib ile kombinasyon halinde enkorafenib kullanıldığında CK yükselmesi ve rabdomiyoliz meydana gelmiştir (bakınız binimetinib KÜB, bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliğiMelanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, Combo 450 mg ile tedavi edilen hastaların %6.2'sinde (17/274) hafif, çoğunlukla 1. Derece, asemptomatik kan kreatinin yükselmesi kaydedildi. Derece 3veya 4 yükselme insidansı %0,7 (2/274) idi. Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği dahil böbrekyetmezliği olayları, enkorafenib ve binimetinib ile tedavi edilen hastaların %3.3'ünde (9/274) vehastaların %2.2'sinde (6/274) Derece 3 veya 4 olaylar bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği, doz kesintisi,rehidrasyon ve diğer genel destekleyici önlemlerle genellikle geri döndürülebilirdi.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastaların %2.8'inde (6/216) kan kreatinin yükselmesi bildirilmiştir. Derece 4'teki bir olay dışında hepsi hafifti. Böbrekyetmezliği olayları Derece 3 veya 4 idi ve hastaların %1,9'unda (4/216) akut böbrek hasarı vehastaların %0,5'inde (1/216) böbrek yetmezliği olarak rapor edildi.

Karaciğer laboratuvar anormalliğiMelanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda rapor edilen karaciğer laboratuvar anormallikleri insidansı aşağıda listelenmiştir:

• Artan transaminazlar: genel olarak %15,7 (43/274) - Derece 3-4: %5,5 (15/274)

• Artan GGT: genel olarak %14,6 (40/274) - Derece 3-4: %8,4 (23/274)

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, karaciğer laboratuvar anormalliklerinin insidansı şuydu:

• Artan transaminazlar: genel olarak %13.2 (34/257) - Derece 3-4: %5.4 (14/257)

• Artan GGT: genel olarak %14,0 (36/257) - Derece 3-4: %4,7 (12/257)

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda artan transaminaz insidansı hastaların %8.8'i (19/216) idi ve Derece 3 hastaların %1.4'ü (3/216) idi.

Gastrointestinal bozukluklarMelanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %38'inde (104/274) ishal gözlendi ve hastaların %3.3'ünde (9/274) Derece 3-4 oldu. Diyare, hastaların %0.4'ünde tedavinin kesilmesine ve hastaların%4.4'ünde dozun kesilmesine veya doz modifikasyonuna yol açmıştır.

Kabızlık hastaların %24,1'inde (66/274) meydana geldi ve Derece 1 veya 2 idi. Karın ağrısı, hastaların %27.4'ünde (75/274) ve %2.6'sında (7/274) Derece 3'tü. Bulantı gözlenen hastaların %2,6'sında(7/274) Derece 3 veya 4 ile %41.6'sında (114/274) meydana geldi. Hastaların %2.2'sinde (6/274)Derece 3 veya 4 hastaların %28.1'inde (77/274) kusma meydana geldi.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, hastaların %27,2'sinde (70/257) bulantı gözlemlenmiş ve hastaların %1.6'sında (4/257) Derece 3 olmuştur. Hastaların %0,4'ünde (1/257)Derece 3 hastaların %15,2'sinde (39/257) kusma meydana geldi. Diyare, hastaların %1.6'sında(4/257) bildirilen Derece 3 hastaların %28.4'ünde (73/257) meydana geldi.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %38.4'ünde (83/216) diyare gözlenmiş ve hastaların %2.8'inde (6/216) Derece 3 olmuştur. Diyare,hastaların %0.5'inde (1/216) tedavinin kesilmesine ve hastaların %3.7'sinde (8/216) dozunkesilmesine veya doz değişikliğine yol açmıştır.

Karın ağrısı hastaların %36.6'sında (79/216) ve %5.1'inde (11/216) Derece 3'te rapor edilmiştir. Hastaların %0,5'inde (1/216) gözlenen Grade 3 hastaların %38.0'ında (82/216) bulantı meydana geldi.Hastaların %1,4'ünde (3/216) bildirilen Derece 3 hastaların %27,3'ünde (59/216) kusma meydanageldi. Kabızlık hastaların %18,1'inde (39/216) meydana geldi ve Derece 1 veya 2 idi.

Gastrointestinal bozukluklar tipik olarak standart tedavi ile yönetildi.

Anemi

Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %19.7'sinde (54/274) anemi rapor edilmiştir; %4,7 (13/274) hastada Derece 3 veya 4 vardı. Hiçbir hasta anemi nedeniyle tedaviyi bırakmadı, %1.5(4/274) dozun kesilmesini veya doz modifikasyonunu gerektirdi.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, anemi %2,7 (7/257) hastada bildirilen Derece 3-4 hastaların %9,7'sinde (25/257) gözlemlenmiştir.

Baş ağrısıMelanom

Birleştirilmiş Combo 450 popülasyonunda, hastaların %1.5'inde (4/274) Derece 3 dahil olmak üzere, hastaların %21.5'inde (59/274) baş ağrısı meydana gelmiştir.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, hastaların %12,1'inde (31/257) baş ağrısı bildirilmiştir ve hastaların %0,4'ünde (1/257) Derece 3 olmuştur.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %20,4'ünde (44/216) baş ağrısı meydana gelmiştir ve Derece 1 veya 2'dir.

Yorgunluk

Melanom

Havuzlanmış Combo 450 popülasyonunda, hastaların %2,9'unda (8/274) Derece 3 dahil olmak üzere hastaların %43.8'inde (120/274) yorgunluk meydana gelmiştir.

Çalışma CMEK162B2301-Bölüm 2'de, Combo 300 kolunda, %1.6 (4/257) Derece 3-4 olayla hastaların %33.5'inde (86/257) yorgunluk gözlemlenmiştir.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda, hastaların %7.9'unda (17/216) Derece 3 dahil olmak üzere hastaların %56.9'unda (123/216) yorgunlukbildirilmiştir.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik PopülasyonMelanom

Combo 450 ile tedavi edilen hastalarda (n = 274) 194 hasta (%70.8) <65 yaşındaydı, 65 hasta (%23.7) 65-74 yaşındaydı ve 15 hasta (%5.5) > 75 yaşındaydı. Genel olarak hayır yaşlı hastalar (> 65) ve dahagenç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik farklılıkları gözlenmiştir. > 65 yaşındaki hastalar, gençhastalara kıyasla daha sık advers reaksiyonlar yaşamamıştır.

Kolorektal kanser

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda (n=216), 134 hasta (%62) <65 yaşındaydı, 62 hasta (%28.7) 65-74 yaşındaydı ve 20 hasta (%9.3) > 75 yaşındaydı.>65 yaş hastalarda, <65 yaş hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek insidansla bildirilen en yaygınadvers reaksiyonlar arasında kusma, ekstremite ağrısı ve baş dönmesi yer almaktadır.

Hem melanom hem de kolorektal kanser popülasyonlarında, > 75 yaşındaki hastaların yaş alt grubunda tedavi edilen hasta sayısının çok az olması nedeniyle, <75 yaşındaki hastalara kıyaslaadvers reaksiyonlar insidansındaki farklılıklar değerlendirilememiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Günde bir kez 600 ila 800 mg arasındaki enkorafenib dozlarında, 14 hastanın 3'ünde böbrek fonksiyon bozukluğu (Derece 3 hiperkreatinemi) gözlenmiştir. Uygulanan en yüksek doz, 1 gün boyunca gündeiki kez 600 mg dozda (toplam doz 1200 mg) enkorafenib alan bir hastada doz hatası olarak meydanageldi. Bu hasta tarafından bildirilen advers reaksiyonlar, 1. Derece bulantı, kusma ve bulanık görmeolaylarıdır; sonradan hepsi düzelmiştir.

Tedavi

Doz aşımı için özel bir tedavi yoktur.

Enkorafenib plazma proteinlerine orta düzeyde bağlandığından, enkorafenib ile doz aşımı tedavisinde hemodiyalizin etkisiz olması muhtemeldir. Enkorafenib için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımıdurumunda, enkorafenib tedavisine ara verilmeli ve böbrek fonksiyonu ve advers reaksiyonlarizlenmelidir. Gerektiğinde semptomatik tedavi ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörleri L01EC03

Etki mekanizması

Enkorafenib, güçlü ve oldukça seçici bir ATP-rekabetçi küçük molekül RAF kinaz inhibitörüdür. Enkorafenibin BRAF V600E, BRAF ve CRAF enzimlerine karşı inhibe edici konsantrasyon 50(IC50) sırasıyla 0.35, 0.47 ve 0.30 nM olarak belirlenmiştir. Enkorafenib ayrışma yarı ömrü >30saattir ve uzun süreli pERK inhibisyonu ile sonuçlanmıştır. Enkorafenib, çeşitli mutasyona uğramışBRAF kinaz formlarını (V600E, D ve K) eksprese eden tümör hücrelerinde RAF/MEK/ERK yolunubaskılar. Spesifik olarak, enkorafenib

in vitroin vivo

BRAF V600E, D ve K mutant melanomhücre büyümesini ve BRAF V600E mutant kolorektal kanser hücresi büyümesini inhibe eder.Enkorafenib, yabanıl tip BRAF eksprese eden hücrelerde RAF/MEK/ERK sinyalini inhibe etmez.

Binimetinib ile kombinasyon

Enkorafenib ve binimetinib (MEK inhibitörü, bkz. binimetinib KÜB, bölüm 5.1), MAPK yolunu inhibe ederek daha yüksek anti-tümör aktivitesi ile sonuçlanır.

Ek olarak, enkorafenib ve binimetinib kombinasyonu,

in vivo

olarak BRAF V600E mutant insan melanom ksenograftlarında direncin ortaya çıkmasını önlemiştir.

Setuksimab ile kombinasyon

BRAF mutantı CRC'nin RAF inhibitörlerine direncinin ana mekanizmalarından biri, BRAF aracılığıyla sinyal iletimini atlayarak EGFR'nin yeniden aktivasyonu olarak tanımlanmıştır. BirBRAF inhibitörü, örn. enkorafenib ve EGFR'yi hedefleyen ajanların kombinasyonları, örn.setuksimabın klinik olmayan modellerde anti-tümör etkinliğini iyileştirdiği gösterilmiştir

Klinik etkililik ve güvenlilik

BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen veya metastatik melanom

Enkorafenib ile binimetinib kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği, bir BRAF testi kullanılarak tespit edilen rezeke edilemeyen veya metastatik BRAF V600 E veya K mutantı melanom olanhastalarda 2 bölümlü Faz III, randomize (1:1:1) aktif kontrollü, açık etiketli, çok merkezli birçalışmada değerlendirilmiştir (Çalışma CMEK162B2301). Hastalarda histolojik olarak doğrulanmışkutanöz veya bilinmeyen primer melanom vardır, ancak uveal veya mukozal melanomu olanlarçalışma dışı bırakılmıştır. Hastaların, rezeke edilemeyen lokal olarak ilerlemiş veya metastatikhastalık için önceden adjuvan tedavi ve bir önceki immünoterapi sırası almalarına izin verilmiştir.BRAF/MEK inhibitörleri ile önceden tedaviye izin verilmemiştir.

Çalışla CMEK162B2301, Bölü^ 1

Bölüm 1'de, çalışmadaki hastalar günde iki kez ağızdan 45 mg binimetinib artı ağızdan günde 450 mg enkorafenib (Combo 450, n = 192), ağızdan günde 300 mg enkorafenib (bundan sonra Enco 300,n = 194 olarak anılacaktır) veya günde iki kez oral yoldan 960 mg vemurafenib (bundan sonra Vem,n = 191 olarak anılacaktır) almak üzere randomize edilmiştir. Tedavi, hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar devam etmiştir. Randomizasyon, Amerikan Ortak Kanser Komitesi(AJCC) Aşaması (IIIB, IIIC, IVM1a veya IVM1b, IVM1c'ye karşı) ve

Doğu

İşbirliği Onkoloji Grubu(ECOG) performans durumu (0'a 1) ve rezeke edilemeyen veya metastatik hastalık için öncekiimmünoterapi tarafından katmanlara ayrılmıştır. (evet ya da hayır)

Primer etkililik sonlanım noktası, Combo 450'nin vemurafenib ile karşılaştırıldığı ve kör bir bağımsız inceleme komitesi tarafından değerlendirildiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur.Araştırmacılar tarafından değerlendirildiği şekliyle PFS (araştırmacı değerlendirmesi) destekleyicibir analizdir. İlave ikincil sonlanı noktası, Combo 450'nin enco 300 ile PFS karşılaştırmasınıiçemektedir. Combo 450 ile vemurafenib veya Enco 300 arasındaki diğer ikincil etkinlikkarşılaştırmaları, BIRC ve araştırmacı değerlendirmesi tarafından değerlendirildiği şekliyle genel sağkalım (OS), objektif yanıt oranı (ORR), yanıt süresi (DoR) ve hastalık kontrol oranını (DCR)içeriyordur.

Hastaların medyan yaşı 56 (aralık 20-89), %58'i erkek, %90'ı beyaz ırktandı ve hastaların %72'sinin başlangıç ECOG performans durumu 0'dı. Çoğu hastada metastatik hastalık vardı (%95) ve EvreIVM1c idi. (%64); Hastaların %27'sinde başlangıç serum laktat dehidrogenaz (LDH) yükselmiş vehastaların %45'inde başlangıçta tümör tutulumu olan en az 3 organ ve %3.5'inde beyin metastazıvardı. 27 hasta (%5) önceden kontrol noktası inhibitörleri (anti-PD1/PDL1 veya ipilimumab) almıştı(Combo 450 kolunda 8 hasta (%4); vemurafenib kolunda 7 hasta (%4); Enco 300 kolunda 12 hasta(6 %) metastatik ortamda 22 hasta (Combo 450 kolunda 6 hasta; vemurafenib kolunda 5 hasta; Enco300 kolunda 11 hasta) ve adjuvan ortamda 5 hasta (Combo 450 kolunda 2 hasta; vemurafenib kolunda2 hasta dahil) ; Enco 300 kolunda 1 hasta.

Medyan maruziyet süresi Combo 450 ile tedavi edilen hastalarda 11.7 ay, 300 mg ekcorafenib ile tedavi edilen hastalarda 7.1 ay ve vemurafenib ile tedavi edilen hastalarda 6.2 ay olmuştur. Combo450 için medyan rölatif doz yoğunluğu (RDI), binimetinib için %99.6 ve enkorafenib için %100 idi;medyan RDI, Enco 300 için %86,2 ve vemurafenib için %94.5 idi.

CMEK162B2301 çalışmasının 1. Bölümü, vemurafenib ile tedavi edilen hastalara kıyasla Combo 450 ile tedavi edilen hastalarda PFS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Tablo 4ve Şekil 1, kör bir bağımsız radyoloji komitesi tarafından verilerin merkezi olarak gözdengeçirilmesine dayanan PFS ve diğer etkinlik sonuçlarını özetlemektedir.

Araştırmacı değerlendirmesine dayalı etkinlik sonuçları, bağımsız merkezi değerlendirme ile tutarlıydı. Katmanlaştırılmamış alt grup analizleri, başlangıçta LDH, ECOG performans durumu veAJCC aşaması dahil olmak üzere Combo 450 lehine nokta tahminleri gösterdi.

Tablo 6: Çalışma CMEK162B2301, Bölüm 1: Progresyonsuz sağ kalım ve onaylanmış genel yanıt sonuçları (bağımsız merkezi inceleme)

	Enkorafenib + binimetinibn = 192(Combo 450)	Enkorafenib n = 194 (Enco 300)	Vemurafenib n = 191 (Vem)
Son tarih: 19 Mayıs 2016
PFS (birincil analiz)
Olayların sayısı (İlerleyen hastalık (PD)) (%)	98 (51.0)	96 (49.5)	106 (55.5)
Ortalama, ay (%95 CI)	14.9 (11.0, 18.5)	9.6 (7.5,14.8)	7.3 (5.6, 8.2)
HRa (%95 CI) (vs Vem) p değeri (katmanlı log-aşaması)b	0.54 (0.41, 0.71) < 0.001
HRa (%95 CI) (vs. Vem) Nominal p-değeri		0.68 (0.52, 0.90) 0.007
HRa (%95 CI) (vs Enco 300) p değeri (katmanlı log-aşaması)b	0.75 (0.56, 1.00) 0.051
Onaylanmış genel yanıtlar
Genel yanıt oranı, n (%) (95 % CI)	121 (63.0) (55.8, 69.9)	98 (50.5) (43.3, 57.8)	77 (40.3) (33.3, 47.6)
CR, n (%)	15 (7.8)	10 (5.2)	11 (5.8)
PR, n (%)	106 (55.2)	88(45.4)	66 (34.6)
SD, n (%)	46 (24.0)	53(27.3)	73 (38.2)
DCR, n (%) (%95 CI)	177 (92.2) (87.4, 95.6)	163 (84.0) (78.1, 88.9)	156 (81.7) (75.4, 86.9)
Yanıt süresi
Ortalama, ay (%95 CI)	16.6 (12.2, 20.4)	14.9 (11.1, NE)	12.3 (6.9, 16.9)
Güncellenmiş analiz, son tarih: 07 Kasım 2017
PFS
Olayların sayısı (ilerlemiş hastalık) (%)	113 (58.9)	112 (57.7)	118 (61.8)
Ortalama ay (%95 CI)	14.9 (11.0, 20.2)	9.6 (7.4,14.8)	7.3 (5.6, 7.9)
HRa (%95 CI) (vs. Vem) Nominal p-değeri	0.51 (0.39, 0.67) <0.001
HRa (%95 CI) (vs. Vem) Nominal p-değeri		0.68 (0.52, 0.88) 0.0038
HRa (%95 CI) (vs Enco 300) Nominal p-değeri	0.77 (0.59,1.00) 0.0498

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; DCR = hastalık kontrol oram (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD sadece CR'ye ulaşamayan veya PD'si olan hedef lezyonu olmayan hastalar için geçerlidir); HR = risk oranı; NE = tahmin edilemiyor; PFS = progresyonsuz sağ kalım; PR = kısmi yanıt; SD = stabilhastalık. Vem = vemurafenib.

^a Katmanlı Cox orantılı risk modeline dayalı risk oranı ^b Log-aşamalı p-değeri (2-taraflı)

Şekil 1: Çalışma CMEK162B2301, Bölüm 1: Kaplan-Meier bağımsız merkezi incelemeye göre progresyonsuz sağ kalım grafiği (son tarih 19 Mayıs 2016)

Çalışma CMEK162B2301 Bölüm 1'in (son tarih 07 Kasım 2017) bir ara OS analizi, vemurafenib ile karşılaştırıldığında Combo 450 için OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme göstermiştir (bkz.Tablo 5 ve Şekil 2).

Her tedavi kolundaki hastaların benzer bir oranı, daha sonra kontrol noktası inhibitörleriyle, esas olarak pembrolizumab, nivolumab ve ipilimumab ile tedavi görmüştür (%34,4 Combo 450 kolu,

%36,1 enkorafenib kolu, %39,8 vemurafenib kolu).

Tablo 7: Çalışma CMEK162B2301, Bölüm 1: Genel sağ kalım ara sonuçları (son tarih: 7 Kasım 2017)

Enkorafenib + binimetinib n = 192(Combo 450) Enkorafenib n = 194(Enco 300) Vemurafenib n = 191(Vem) OS Olayların sayısı (%) 105 (54.7) 106 (54.6) 127 (66.5) Ortalama ay (%95 CI) 33.6 (24.4, 39.2) 23.5 (19.6, 33.6) 16.9 (14.0, 24.5) 12 ayda sağ kalım (%95 CI) 75.5% (68.8, 81.0) 74.6% (67.6, 80.3) 63.1% (55.7, 69.6) 24 ayda sağ kalım (%95 CI) 57.6% (50.3, 64.3) 49.1% (41.5, 56.2) 43.2% (35.9, 50.2) HRa (%95 CI) (vs Vem) p-değeri ((katmanlı log-aşaması) 0.61 (0.47, 0.79) < 0.0001 HRa (95 % CI) (vs. Enco 300) p-değeri ((katmanlı log-aşaması) 0.81 (0.61,1.06) 0.061

Şekil 2: Çalışma CMEK162B2301, Bölüm 1: Kaplan-Meier Genel sağ kalım (son tarih: 7 Kasım 2017)

Yaşam Kalitesi (QoL) (son tarih: 19 Mayıs 2016)

Sağlıkla ilgili Yaşam Kalitesi, işlevsellik, melanom semptomları ve tedaviye bağlı advers reaksiyonun hasta tarafından bildirilen sonuçları (PRO) ölçümlerini araştırmak için KanserTedavisinin Fonksiyonel Değerlendirilmesi-Melanom (FACT M), Avrupa kanser araştırma ve tedaviorganizasyon grubu temel yaşam kalitesi anketi (EORTC QLQ C30) ve EuroQoL 5 Boyut-5 Düzeysınavı (EQ 5D 5L) kullanıldı. Diğer tedavilere kıyasla Combo 450 ile tedavi edilen hastalarda FACTM ve EORTC QLQ C30'da %10'luk kesin bir bozulma önemli ölçüde gecikmiştir. FACT M skorundakesin %10 bozulmaya kadar geçen medyan süre, Combo 450 kolunda ulaşılmadı ve fark 0.46 (%95CI: 0.29, 0.72) için bir HR ile vemurafenib kolunda 22.1 aydı (%95 CI: 15.2, NE). EORTC QLQ C30skorunda %10'luk kesin bozulmaya kadar geçen sürenin analizi, benzer sonuçlar verdi.

Combo 450 alan hastalar, tüm ziyaretlerde başlangıç EQ-5D-5L indeks skorundan ortalama değişiklikte herhangi bir değişiklik veya hafif bir iyileşme bildirirken, vemurafenib veya enkorafenibalan hastalar tüm ziyaretlerde düşüşler bildirmiştir (istatistiksel anlamlı farklılıklar ile). Skordakizaman içindeki değişimin değerlendirilmesi, EORTC QLQ C30 için ve FACT M için tüm ziyaretlerdeaynı eğilimi verdi.

Çalışla CMEK162B2301, Bölü^ 2

CMEK162B2301 çalışmasının 2. Bölümü, binimetinibin enkorafenib ve binimetinib kombinasyonuna katkısını değerlendirmek için tasarlanmıştır.

Günde iki kez ağızdan 45 mg binimetinib (Combo 300, n = 258) ile kombinasyon halinde kullanılan günlük 300 mg enkorafenib için PFS, Enco 300 için PFS (n = 280, Bölüm 1'den 194 hasta veBölüm'den 86 hasta dahil) karşılaştırılmıştır. 2). Bölüm 2'ye kayıt, tüm Bölüm 1 hastaları randomizeedildikten sonra başladı.

9 Kasım 2016 kapanış tarihindeki Ön Bölüm 2 verileri, Combo 300 için 9.2 aya (%95 CI: 7.4, 11.0) kıyasla 12.9 aylık (%95 CI: 10.1, 14.0) iyileştirilmiş medyan PFS tahmini ile binimetinib'in katkısınıgöstermiştir, Enco 300 (Bölüm 1 ve 2) için bağımsız merkezi incelemesi (BIRC) için. Araştırmacıdeğerlendirmesi için benzer sonuçlar gözlemlendi.

BIRC için teyit edilen ORR, Combo 300 için %65.9 (%95 GA: 59.8, 71.7) ve Enco 300 için %50,4 (%95 CI 44.3, 56.4) idi (Bölüm 1 ve 2). BIRC için doğrulanmış yanıtlar için medyan DOR, Combo300 için 12.7 ay [%95 GA: 9.3, 15.1] ve Enco 300 için 12.9 ay [95 % GA: 8.9, 15.5] idi. Medyantedavi süresi, Enco 300, 52.1 hafta vs 31.5 haftaya karşı Combo 300 için daha uzundu.

Kardiyak elektrofızyoloH

Günde iki kez 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde günde bir kez 450 mg enkorafenibin (Combo 450) birleştirilmiş çalışmalarının güvenlilik analizinde, 450 mg enkorafenib artıbinimetinib'de yeni QTc uzaması > 500 msn insidansı %0.7 (2/268) olmuştur ve enkorafenib tek ajangrubunda %2,5 (5/203). Tedavi öncesi değerlere kıyasla > 60 ms'lik QTc uzaması, enkorafenib vebinimetinib grubunda %4,9 (13/268) hastada ve enkorafenib tek ajan grubunda %3,4 (7/204)gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

BRAF V600EMutantMetastatikKolorektal Kanser - Çalışma ARRAY-818-302

Setuksimab ile kombinasyon halinde enkorafenib, randomize, aktif kontrollü, açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Uygun hastaların,önceki 1 veya 2 rejimden sonra ilerlemiş BRAF V600E mutant metastatik kolorektal kansere sahipolması gerekiyordu. Kayıtlı hastalar, tümör RAS durumu ile ilgili olarak yerel olarak onaylanmışetikete göre setuksimab almaya uygundu. RAF inhibitörlerinin, MEK inhibitörlerinin veya EGFRinhibitörlerininöncedenkullanımıyasaklanmıştır.Randomizasyon,

Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans skoruna, irinotekan ve setuksimab kaynağının önceki kullanımına göre katmanlara ayrılmıştır.

Toplam 665 hasta, onaylı SmPC'sine (n=220) göre dozlanan setuksimab ile kombinasyon halinde günde 300 mg oral enkorafenib veya oral yoldan 45 mg binimetinib ile kombinasyon halinde gündeoral olarak 300 mg enkorafenib almak üzere randomize edildi (1:1:1). günde iki kez ve setuksimab,onaylı SmPC'sine (n=224) veya Kontrole (setuksimab ile irinotekan veya setuksimab ile irinotekan/5-florourasil/folinik asit (FOLFIRI), n= 221) göre dozlandı. Tedavi, hastalık progresyonuna veya kabuledilemez toksisiteye kadar devam etti.

Etkililik sonuç ölçütleri, enkorafenib 300 mg ile setuksimab kombinasyonunu Kontrol ile karşılaştıran, kör bir bağımsız inceleme komitesi (BIRC) tarafından değerlendirildiği üzere genelsağkalım (OS) ve genel yanıt oranı (ORR) idi. Diğer etkinlik ölçütleri aşağıdaki Tablo 8'deözetlenmiştir.

Hastaların ortanca yaşı 61 (26-91 arası), %47'si erkek ve %83'ü beyazdı. Hastaların %51'inin başlangıç ECOG performans durumu 0 idi ve %51'i önceden irinotekan aldı. Hastaların %46.8'indebaşlangıçta tümör tutulumu olan en az 3 organ vardı.

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib ile tedavi edilen hastalarda medyan maruziyet süresi 3.2 ay ve irinotekan/setuksimab veya FOLFIRI/setuksimab (Kontrol kolu) ile tedaviedilen hastalarda 1.4 ay olmuştur. 300 mg enkorafenib ve setuksimab kombinasyonu ile tedavi edilenhastalarda, medyan bağıl doz yoğunluğu (RDI) enkorafenib için %98 ve setuksimab için %93.5olmuştur. Kontrol kolunda medyan RDI setuksimab için %85.4, irinotekan için %75.7 idi ve Folinikasit ve 5-FU alan hasta alt grubunda medyan RDI sırasıyla %75.2 ve %75 idi.

Setuksimab ile kombinasyon halinde 300 mg enkorafenib, Kontrol ile karşılaştırıldığında OS, ORR ve PFS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Etkinlik sonuçları Tablo 8 ve Şekil 3ve 4'te özetlenmiştir.

Araştırmacı değerlendirmesine dayalı etkinlik sonuçları, bağımsız merkezi değerlendirme ile tutarlıydı.

Tablo 8: Çalışma ARRAY-818-302: Etkililik Sonuçları

Setuksimab ile Enkorafenib Setuksimab ile irinotekan veya setuksimab ile FOLFIRI(Kontrol) Son tarih: 11 Şubat 2019 (birincil analiz) OS Hasta sayısı® 220 221 Olayların sayısı (%) 93 (42.3) 114 (51.6) Ortalama ay (95% CI) 8.4 (7.5-11.0) 5.4 (4.8, 6.6) HR (95% CI)b,c (vs 0.60 (0.41-0.88) Kontrol) p-değerib,c 0.0002 Ortalama takip süresi, aylar (95% 7.6 7.2 CI) (6.4, 9.20) (6.1, 8.1) ORR (BIRC başına) Hasta sayısıe 113 107 ORR n (%) 23 (20.4) 2 (1.9) (95% CI)f (13.4, 29.0) (0.2, 6.6) P-değerib,d,g <0.0001

CR, n (%) 6 (5.3) 0 PR, n (%) 17 (15.0) 2 (1.9) SD, n (%) 57 (50.4) 26 (24.3) DCR, n (%) 84 (74.3) 33 (30.8) (95% CI)f (65.3, 82.1) (22.3, 40.5) PFS (BIRC başına) Hasta sayısı® 220 221 Olayların sayısı (%) 133 (60.5) 128 (57.9) Ortalama PFS, aylar (95% CI) 4.2 (3.7, 5.4) 1.5 (1.5, 1.7) HR (95% CI)b,c 0.40 (0.30, 0.55 P-değerib,d < 0.0001 Güncellenmiş analiz, son tarih: 15 Ağustos 2019 OS Hasta sayısıa 220 221 Olayların sayısı (%) 128 (58.2) 157 (71.0) Ortalama, aylar (95% CI) 9.3 (8.0, 11.3) 5.9 (5.1, 7.1) HR (95% CI)b (vs 0.61 (0.48, 0.77) Kontrol) p-değerb,d,h < 0.0001 Ortalama takip süresi, aylar (95% 12.3 12.9 CI) (11.1, 14.1) (10.9, 14.6) ORR (BIRC başına) Hasta sayısıa 220 221 ORR n (%) 43 (19.5) 4 (1.8) (95% CI)f (14.5, 25.4) (0.5, 4.6) p-değerb,d,g,h <0.0001 CR, n (%) 7 (3.2) 0 PR, n (%) 36 (16.4) 4 (1.8) SD, n (%) 117 (53.2) 59 (26.7) DCR, n (%) 167 (75.9) 69 (31.2) (95% CI)f (69.7, 81.4) (25.2, 37.8) PFS (BIRC başına) Hasta sayısıa 220 221 Olayların sayısı (%) 167 (75.9) 147 (66.5) Ortalama PFS, aylar 4.3 1.5 (95% CI) (4.1, 5.5) (1.5, 1.9) HR (95% CI)b 0.44 (0.35, 0.55) P-değerb,d, h < 0.0001

CI = Güven aralığı; CR = Tam yanıt; HR = Tehlike oram; ORR = Genel yanıt oram; OS = Genel hayatta kalma; PR = Kısmi yanıt; SD = Stabil hastalık, DCR: Hastalık kontrol oranı (CR+PR+SD+CR-olmayan/PD-olmayan; CR-olmayan/PD-olmayan, yalnızca CR'ye ulaşamayan veya PD'si olan, ölçülemeyen bir hastalığıolan hastalar için geçerlidir.)

^a Randomize Aşama 3, Tam Analiz Seti
^b ECOG PS, setuksimabın kaynağı ve randomizasyonda önceki irinotekan kullanımı ile tabakalandınlmıştır ^c Ara analizde gözlemlenen bilgi fraksiyonu ile ilişkili Lan DeMets O'Brien-Fleming sınırları kullanılarak eldeedilen tekrarlanan CI^d 1-taraflı
^e İlk 331 randomize hasta arasında ^f Clopper-Pearson yöntemi^g Cochran Mantel-Haenszel testi^h Nominal p değeri

Şekil 3: Çalışma ARRAY-818-302: Kaplan-Meier Genel Sağkalım (son tarih: 11 Şubat 2019)

Kardiyak Elektrofızyoloji

Kolorektal endikasyonda ayarlanan Faz 3 (ARRAY-818-302) güvenlik analizinde, tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında yeni QTcF uzaması >500 msinsidansı %3.2 (7/216) ve QTcF uzaması >60 ms idi.değerleri enkorafenib + setuksimab kolundaki hastaların %8,8'inde (19/216) gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, melanomda pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda enkorafenib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrikkullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı, kolorektal karsinomda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında enkorafenib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Enkorafenibin farmakokinetiği, BRAF V600E veya K mutasyonunu barındıran ileri ve rezeke edilemeyen veya metastatik kutanöz melanom dahil olmak üzere solid tümörlü hastalarda ve sağlıklıdeneklerde ve BRAF V600E mutasyonlu metastatik kolorektal kanserli erişkin hastalardaincelenmiştir. Enkorafenibin farmakokinetiğinin, tekli ve çoklu dozlardan sonra yaklaşık olarak dozdoğrusal olduğu gösterilmiştir. Günde bir kez tekrarlanan dozlamadan sonra, 15 gün içinde kararlıdurum koşullarına ulaşıldı. Yaklaşık 0,5'lik birikim oranı, muhtemelen CYP3A4'ün otomatikindüksiyonundan kaynaklanmaktadır. EAA'nın denekler arası değişkenliği (%CV) %12.3 ile %68.9arasında değişmektedir.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra enkorafenib, medyan Tmaks değeri 1.5 ile 2 saatte hızla emilir. Sağlıklı deneklerde tek oral 100 mg [¹⁴C] binimetinib dozunun ardından enkorafenib dozunun en az %86'sıemilmiştir. Yüksek yağlı, yüksek kalorili bir yemekle birlikte 100 mg'lık tek bir enkorafenib dozununuygulanması, maksimum binimetinib konsantrasyonunu (Cmax) %36 azaltırken, konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altındaki alan değişmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşimiçalışması, mide pH'ını değiştiren bir ajanın (rabeprazol) varlığında enkorafenib maruziyet derecesinindeğişmediğini göstermiştir.

Dağılım:

Enkorafenib, in vitro olarak insan plazma proteinlerine orta derecede (%86.1) bağlanır. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'lık [¹⁴C] tek oral enkorafenib dozunu takiben, ortalama (SD) kan-plazmakonsantrasyon oranı 0,58 (0,02) ve ortalama (%CV) görünür dağılım hacmi (Vz/F)'dir. enkorafenib226 L'dir (%32.7).

Biyotransformasyon:

Sağlıklı deneklerde 100 mg [¹⁴C] tek oral enkorafenib dozunu takiben, metabolizmanın enkorafenib için ana klirens yolu olduğu bulundu (geri kazanılan radyoaktif dozun yaklaşık %88'i). Enkorafenibinbaskın biyotransformasyon reaksiyonu, N-dealkilasyonuydu. Diğer ana metabolik yollar,hidroksilasyon, karbamat hidrolizi, dolaylı glukuronidasyon ve glukoz konjugat oluşumunuiçeriyordu.

Eliminasyon:

Sağlıklı deneklerde 100 mg'lık [¹⁴C] tek oral enkorafenib dozunun ardından, radyoaktivite hem feçeste hem de idrarda eşit olarak elimine edilmiştir (ortalama %47.2). İdrarda radyoaktivitenin%1.8'i enkorafenib olarak atılmıştır. Enkorafenibin ortalama (%CV) görünür klerensi (CL/F) 27.9L/saat (%9.15) olmuştur. Medyan (aralık) enkorafenib terminal yarı ömrü (T1/2) 6.32 saat olmuştur(3.74 ila 8.09 saat).

İlaç etkileşimleri

Enkorafenib ve setuksimab arasında herhangi bir ilaç ilaç etkileşimi yoktur.

CYP enzimlerinin enkorafenib üzerindeki etkisi

Enkorafenib, CYP3A4, CYP2C19 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilir. İn vitro olarak, CYP3A4'ün insan karaciğer mikrozomlarında enkorafenibin toplam oksidatif klirensine katkıdabulunan ana enzim olduğu (~%83.3), ardından CYP2C19 ve CYP2D6'nın (sırasıyla ~%16,0 ve%0,71) olduğu tahmin edilmiştir.

Enkorafenibin CYP substratları üzerindeki etkisi

I^n vit-ro

deneyler, enkorafenib'in UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4/5'in nispeten güçlü bir geri dönüşümlü inhibitörü ve ayrıca zamana bağlı bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermektedir.Enkorafenib, insan primer hepatositlerinde CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükledi. 1.Gün ve 15. Günde CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 için prob substratları ilebirlikte uygulanan 450 mg enkorafenib simülasyonlarının tümü, klinik olarak anlamlı etkileşimlerinbeklenmediğini göstermiştir. Bağırsak ekstraksiyonuna tabi tutulan CYP3A4 ve UGT1A1 substratlarıile birlikte uygulama için, küçük ila orta düzeyde bir etkileşim beklenir. Binimetinib bir UGT1A1substratı olsa da, bağırsak ekstraksiyonuna uğramaz ve bu nedenle enkorafenib ile DDI beklenmez.Ek olarak, binimetinib enkorafenib ile birlikte uygulandığında klinik olarak maruziyette herhangi birfarklılık gözlenmemiştir.

Taşıyıcıların encorafenib üzerindeki etkisi

Enkorafenib'in P glikoprotein (P gp) taşıyıcılarının bir substratı olduğu bulundu. Enkorafenib yüksek içsel geçirgenlik gösterdiğinden, Pgp'nin inhibisyonunun enkorafenib konsantrasyonlarında klinikolarak önemli bir artışla sonuçlanması olası değildir. Birkaç alım taşıyıcı ailesinin (OCT1, OATP1B1,OATP1B3 ve OATPB1) katılımı, ilgili taşıyıcı inhibitörleri kullanılarak

in vitro

olarak araştırıldı.Veriler, hepatik alım taşıyıcılarının, enkorafenib'in birincil insan hepatositlerine dağılımında yeralmadığını göstermektedir.

Enkorafenib'in taşıyıcılar üzerindeki etkisi

Günde bir kez 450 mg encorafenib ve günde iki kez 45 mg binimetinib'in tek doz rosuvastatin (OATP1B1, OATP1B3 ve BCRP substratı) ile tekrarlanarak uygulanması, rosuvastatinin Cmaks'ını2,7 kat ve EAA'sını 1,6 kat arttırdı; bu da OATP1B1, OAPTP1B3 ve/veya BCRP taşıyıcılarının hafifinhibisyonunu göstermektedir.

Enkorafenib, in vitro olarak hepatik taşıyıcı OCT1'i inhibe etti, ancak klinik olarak etkili bir inhibitör olması olası değildir.

İn vitro

çalışmalara dayanarak, enkorafenibin renal taşıyıcılar OCT2, OAT1,OAT3'ü inhibe etme potansiyeli vardır. Ek olarak, enkorafenib, beklenen klinik konsantrasyonlardabağırsakta P-gp'yi inhibe edebilir.

Özel popülasyonlarGeriyatrik Popülsyon

Bir dizi farmakokinetik analize dayanarak, yaşın enkorafenib dağılım hacmi üzerinde önemli bir ortak değişken olduğu, ancak yüksek değişkenlik olduğu bulundu. Bu değişikliklerin küçük boyutu veyüksek değişkenliği göz önüne alındığında, bunların klinik olarak anlamlı olması olası değildir veyaşlı hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet

Bir dizi farmakokinetik analize dayanarak cinsiyet, klirens veya dağılım hacmi üzerinde anlamlı bir model değişkeni olarak bulunmamıştır. Sonuç olarak, cinsiyete bağlı olarak enkorafenibmaruziyetinde önemli bir değişiklik beklenmemektedir.

Vücut ağırlığı

Bir dizi farmakokinetik analize dayanarak, vücut ağırlığının klerens ve dağılım hacmi üzerinde önemli bir model değişkeni olduğu bulundu. Bununla birlikte, klirensteki küçük değişiklik büyüklüğüve modelde tahmin edilen dağılım hacmindeki yüksek değişkenlik göz önüne alındığında, ağırlığınenkorafenib'in açığa çıkması üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olması olası değildir.

Irk

Asyalılar ve Asyalı olmayanlar arasında enkorafenibin farmakokinetği açısından klinik olarak anlamlı farklar yoktur. Diğer ırklarda veya etnik kökenlerde enkorafenibin maruziyetindekipotansiyel farklılıkları değerlendirmek için yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Özel bir klinik çalışmanın sonuçları, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere kıyasla %25 daha yüksek toplam enkorafenibmaruziyetini göstermektedir. Bu, bağlanmamış enkorafenib maruziyetinde %55'lik bir artış anlamınagelir.

Enkorafenib'in farmakokinetiği, orta (Child Pugh Sınıf B) veya şiddetli (Child Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Enkorafenib, Fizyolojikesaslı farmakokinetik (PBPK) modellemesine dayalı olarak öncelikle karaciğer yoluyla metabolizeedildiğinden ve elimine edildiğinden, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalardan daha fazla maruziyet artışı olabilir. Orta veya şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamaz (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği

Enkorafenib, minimal renal eliminasyona uğrar. Böbrek yetmezliğinin enkorafenibin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için bir klinik çalışma yapılmamıştır.

Bir dizi farmakokinetik analizde, hafif (eGFR 60 ila 90 mL/dak/1.73 m2) veya orta (eGFR 30 ila 59 mL/dak/1.73 m2) böbrek yetmezliği olan hastalarda enkorafenibin görünen total vücut klerensi(

ClF5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

4 haftalık ve 13 haftalık sıçan toksisite çalışmalarında, klinik belirtiler, vücut ağırlığında azalma epididimlerde ve prostat ağırlıklarında azalma ve testis, epididim, mide ve deride mikroskobikbulgular kaydedildi. Bu bulguların kısmen tersine çevrilebilirliği, 4 haftalık bir iyileşme dönemindensonra kaydedildi. Ek olarak, 13 haftalık sıçan toksisite çalışmasında, > 100 mg/kg/gün dozlarda geridönüşümlü klinik patoloji değişiklikleri kaydedilmiştir. 4 haftalık çalışma için NOAELoluşturulamadı. 13 haftalık çalışmada belirlenen NOAEL, insan terapötik maruziyetlerinin 10katından fazlaydı.

4 haftalık ve 13 haftalık maymun toksisite çalışmasında, insan terapötik maruziyetlerinin biraz üzerinde izole/sporadik kusma ve diyare epizodlarının yanı sıra oftalmik lezyonlar gözlenmiştir.

Oftalmik lezyonlar kısmen geri dönüşümlüydü ve retinada dış çubuklar ve koniler tabakası ile foveadaki merkezi makulada retina pigmentli epitelyum arasında bir ayrılma veya ayrılmadanoluşuyordu. Bu gözlem, insanlarda merkezi seröz benzeri koryoretinopati veya merkezi serözretinopati olarak tanımlanana benzerdi.

Enkorafenib genotoksik değildir.

Enkorafenib ile doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır. 13 haftalık sıçan toksikolojisi çalışmalarında, 6 mg/kg/gün'de (terapötik dozda insan maruziyetinin 5 katından fazla doz seviyesi) enkorafenibtedavisi, tübüler dejenerasyon ve oligospermi ile testis ve epididim ağırlıklarının azalmasına nedenolmuştur. 13 haftalık çalışmada, en yüksek doz seviyesinde (60 mg/kg/gün) kısmi tersineçevrilebilirlik kaydedilmiştir.

Sıçanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışması, enkorafenib'in daha düşük fetal ağırlıklar ve iskelet gelişiminde gecikmeler ile fetal toksisiteye neden olduğunu göstermiştir.

Tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışması, enkorafenib'in daha düşük fetal ağırlıklar ve iskelet gelişiminde geçici değişiklikler ile fetal toksisiteye neden olduğunu göstermiştir. Bazıfetüslerde aort arkında dilatasyon gözlendi.

Enkorafenib, bir

in vitroin vivo

fare duyarlılaştırma deneyinde bir duyarlılaştırıcı değildir. Toplu olarak, bu veriler enkorafenib'infototoksik potansiyel riskine ve hastalarda terapötik dozlarda minimal duyarlılık riskine sahipolduğunu göstermektedir.