Cenart Plus 10mg/160mg/12,5mg Tedavi Paketi Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CENART PLUS 10 mg/160 mg/12,5 mg tedavi paketi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

CENART PLUS 10 mg/160 mg/12.5 mg tedavi paketindeki her blister, amlodipin 5 mg tablet ve valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12,5 mg film tablet içerir.

Amlodipin 10 mg tablet:

Etkin madde:

Her tablet, 10 mg amlodipine eşdeğer 13,870 mg amlodipin besilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12,5 mg film tablet:

Etkin maddeler:

Her film tablet 160 mg valsartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) 2,94 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet ve film tablet (Tedavi paketi)

Amlodipin 10 mg tablet: Beyaz, çentikli yuvarlak tablet

Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12,5 mg film tablet: Çentiksiz, kiremit renkli, oblong film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CENART PLUS, esansiyel hipertansiyon tedavisinde amlodipin ya da valsartan kullanıp yeterli kan basıncı regülasyonu sağlanamayan hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz: Günde bir defa 1 adet amlodipin 5 mg tablet ile birlikte 1 adet Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12,5 mg film tablet veya gerektiğinde, günde birdefa 1 adet amlodipin 10 mg tablet ile birlikte 1 adet Valsartan/hidroklorotiyazid160 mg/12,5 mg film tablet ya da günde bir defa 1 adet amlodipin 5 mg tablet ilebirlikte 1 adet Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/25 mg film tablettir (bkz. Bölüm 4.3,4.4, 4.5 ve 5.1).

CENART PLUS'a geçmeden önce hastalar eş zamanlı alınan tekli bileşenlerin stabil dozlarında kontrol edilmelidirler. CENART PLUS dozuna geçiş, kombinasyonunmünferit bileşenlerinin dozlarına dayanmalıdır.

CENART PLUS için önerilen maksimum doz 10 mg/320 mg/25 mg'dır.

Uygulama şekli:

CENART PLUS yemekle birlikte veya tek başına alınabilir. Tabletler günün aynı saatinde ve tercihen sabahları, bir miktar su ile bütün olarak yutulmalıdır. İlacıngreyfurt ve greyfut suyu ile alımından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CENART PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (GFR < 30 ml/dk/1,73 m²) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve5.2). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk/1,73 m²)monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatlekullanıldığında GFR<30 ml/dk/1,73 m² olan hastalarda bile yararlı olabilir. Ortaşiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin ve kreatinin takipedilmesi önerilmektedir. Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar içindoz ayarlamasına ihtiyaç duyulmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Hidroklorotiyazid ve valsartan bileşenlerine bağlı olarak, CENART PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Kolestazın eşlik etmediği hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalarda, önerilen maksimum doz 80 mg valsartandır ve dolayısıyla, CENARTPLUS bu hasta grubu için uygun değildir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Karaciğeryetmezliği olan uygun hipertansiyon hastalarında (bkz. Bölüm 4.1) amlodipin veyaCENART PLUS 'a geçiş yapılırken sırasıyla tek başına amlodipinin veya amlodipinbileşeninin mevcut olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı:

Kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı olan hastalarda, özellikle maksimum dozda, CENART PLUS kullanımınailşkin deneyim sınırlıdır. Özellikle 10 mg/320 mg/25 mg'lık maksimum CENARTPLUS dozunda, kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı olan hastalarda dikkatliolunması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Esansiyel hipertansiyon endikasyonu için pediyatrik popülasyonda (18 yaş altı hastalar) CENART PLUS kullanımına ilişkin hiçbir veribulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeler amlodipin (veya diğer kalsiyum kanal blokörlerine), valsartan vehidroklorotiyazide, diğer sülfonamid türevlerine veya ürünün içeriğinde yer alanyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Karaciğer yetmezliği, safra sirozu veya kolestazda,

• Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler filtrasyon hızı (GFR) < 30 ml/dak/1,73m ], anüride ve diyaliz hastalarında,

• CENART PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitusveya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda (bkz. Bölüm4.5 ve 5.1),

• İnatçı hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemi,

• Şiddetli hipotansiyon,

• Şok (kardiyojenik şok dahil).

• Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (ör. hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopative ileri seviye aortik stenoz),

• Akut miyokard enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalpyetersizliği,

• Gebelikte kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipertansif krizde amlodipinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Sodyum ve/veya hacim yetersizliği olan hastalar:

Orta ila ağır derecede komplike olmayan hipertansiyonu olan hastalar üzerinde yapılan kontrollü bir çalışmada, maksimum dozda amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid (10mg/320mg/25 mg) ile tedavi edilen hastaların %1,7'sine karşı

valsartan/hidroklorotiyazid (320 mg/25 mg) ile tedavi edilen hastaların %1,8'inde, amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde vehidroklorotiyazid/amlodipin (25 mg/10 mg) ile tedavi edilen hastaların %0,2'sindeortostatik hipotansiyon da dahil olmak üzere aşırı hipotansiyon görülmüştür.

Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim eksikliği olan hastalarda CENART PLUS tedavisine başlanmasından sonra nadir deolsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. CENART PLUS, sadece önceden varolansodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi takdridetedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.

Eğer CENART PLUS ile aşırı hipotansiyon meydana gelirse, hasta supin pozisyona getirilmeli ve gerekli olması halinde, intravenöz olarak bir normal salin infüzyonuverilmelidir. Kan basıncı stabil hale gelirse tedaviye devam edilebilir.

Serum elektrolit değişiklikleri:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid:

Kontrollü Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid çalışmasında, valsartan 320 mg ve hidroklorotiyazid 25 mg'ın serum potasyumu üzerine karşılıklı etkileri birçok hastadabirbirini yaklaşık olarak dengelemiştir. Diğer hastalarda, bir etki veya diğeri baskınolabilir. Olası elektrolit dengesizliğinin saptanmasına yönelik olarak uygun aralıklarlaperiyodik serum elektrolit düzeyi tayinleri yapılmalıdır.

Özellikle bozulmuş böbrek fonksiyonu, diğer tıbbi ürünler ile tedavi veya geçmişe ait elektrolit dengesizliği öyküsü olan hastalarda, olası elektrolit dengesizliğininsaptanması için uygun aralıklarla periyodik serum elektroliti ve potasyum tayiniözellikle yapılmalıdır.

Valsartan:

Potasyum destekleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz katkıları veya potasyum düzeylerini arttırabilecek diğer tıbbi ürünler (örn. heparin) ile eşzamanlıkullanım önerilmemektedir. Uygun şekilde potasyum takibi yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazidi de içeren tiyazid diüretikleri ile yapılan tedavi altında hipokalemi bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretikleri ile yapılan tedavi hiponatremi ve hipokloremik alkaloz ile ilişkilendirilmiştir. Hidroklorotiyazid de dahilolmak üzere tiyazidler hipomagnezemiye neden olacak şekilde idrarla magnezyumatılımını arttırmaktadır. Kalsiyum atılımı tiyazid diüretikleri ile azalmaktadır. Buhiperkalsemiye neden olabilir.

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiperkalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettiricinefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemişpotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğerhipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKGdeğişiklikleri) CENART PLUS kullanımına son verilmelidir.

Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. İzole vakalardanörolojik belirtilerin (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiğihiponatremi gözlemlenmiştir.

Tiyazid diüretikleri kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolitlerin dengesizliği (özellikle de potasyum, sodyum ve magnezyum) açısından izlenmelidir.

Akut Solunum Toksisitesi

Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dâhil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir.Pulmoner ödem gelişimi tipik olarak hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar veyasaatler içinde gelişir. Başlangıçta semptomlar dispne, ateş, pulmoner açıdan kötüyegitme ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, CENART PLUStedavisi durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımınıtakiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri[bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir.Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası birmekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri veşüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseririskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetinisınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiyeedilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerekacil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi degerekebilir. (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek bozukluğu:

Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CENART PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan

hastalarda (GFR < 30 ml/dk/1,73 m²) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri, şiddetliböbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk/1,73 m²) monoterapi olarak etkili değildirlerancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk/1.73 molan hastalarda bile yararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). CENART PLUS böbrekbozukluğu olan hastalarda kullanıldığında periyodik serum potasyumu, kreatinin veürik asit takibi önerilmektedir. Hafif ila orta düzeyde böbrek bozukluğu olan hastalariçin(GFR >30ml/dak/1,73m²)CENART PLUS dozununayarlaması

gerekmemektedir.

Renal arter stenozu:

CENART PLUS tek taraflı ya da çift taraflı renal arter stenozu, tek böbreğinde stenozu olan hastalarda hipertansiyon tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır; buhastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeyleri artabilir.

Böbrek nakli:

Bu zamanakadar, yenibirböbreknakli geçirmişhastalarda

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'ın güvenli kullanımına ilişkin hiçbir deneyim bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Valsartan, değişmeden safra yoluyla en çok elimine edilirken, amlodipin yoğun şekilde karaciğer tarafından metabolize edilmektedir. Kolestazın eşlik etmediği hafifila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, maksimum önerilen doz 80 mgvalsartandır ve dolayısıyla, CENART PLUS bu hasta grubu için uygun değildir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrekfonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır.RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altındayapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Anjiyoödem:

Valsartan ile tedavi edilen hastalarda larinks ve glottiste şişme, havayolu tıkanması ve/veya yüz, dudaklar, farenks ve/veya dilde şişme ile ortaya çıkan anjiyoödembildirilmiştir; bu hastalardan bazılarında ADE inhibitörlerini de içeren başka ilaçlarladaha önce anjiyoödem gelişmiştir. Anjiyoödem gelişen hastada CENART PLUStedavisi hemen kesilmeli ve CENART PLUS tekrar başlanmamalıdır.

Kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar:

Böbrek fonksiyonları renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda (şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar gibi) anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri iletedavi oligüri ve/veya progresif azotemi, seyrek olarak da akut böbrek yetmezliğive/veya ölüm ile ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezliği olan ya da miyokard enfarktüsü

geçirmiş hastaların değerlendirilmesi daima böbrek fonksiyonlarmm

değerlendirilmesini de içermelidir.

İskemi dışı etiyolojiye sahip NYHA (New York Kalp Derneği Sınıflandırması) III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipine ilişkin uzun vadeli, plasebo kontrollübir çalışmada (PRAISE-2), plaseboya kıyasla kalp yetmezliği kötüleşmesiinsidansında hiçbir anlamlı fark olmamasına rağmen, amlodipin artmış pulmonerödem bildirimleri ile ilişkili olmuştur.

Kalp yetmezliği ve koroner arter hastalığı olan hastalarda, özellikle maksimum dozda (10 mg/320 mg/25 mg) dikkatli olunmalıdır çünkü bu hastalardaki mevcut verilersınırlıdır.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer tüm vazodilatatörler ile olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda amlodipin kullanımındaözellikle dikkatli olunması gerekmektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında Anjiyotensin II Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lar) başlanmamalıdır. Devam edilen AIIRA terapisi esansiyel olarak kabul edilmediğisürece, gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanılmak üzere belirlenmiş birgüvenlilik profiline sahip olan alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir.Gebelik tanısı koyulduğunda, AIIRA tedavisi hemen kesilmelidir ve uygun olmasıhalinde, alternatif terapiye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar anjiyotensin II antagonisti valsartan ile tedavi edilmemelidir çünkü bu hastaların renin-anjiyotensin sistemi aktif değildir.Dolayısıyla, CENART PLUS bu popülasyonda önerilmemektedir.

Sistemik lupus eritematozus:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin sistemik lupus eritematozusu alevlendirdiği veya aktive ettiği bildirilmiştir.

Diğer metabolik bozukluklar:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretikleri glukoz toleransını değiştirebilir ve kolesterol ve trigliseridlerin serum düzeylerini artırabilir. Diyabetikhastalarda, insülin veya oral hipoglisemik ajanların dozajının ayarlanması gerekliolabilir.

Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyialevlendirebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir.

Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilir ve kalsiyum metabolizmasının bilinen bozukluklarının olmadığı durumlarda serum kalsiyum düzeyinde aralıklı ve hafifyükselmeye neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantrasyonlarınıartırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidinkesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirginhiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir. Tiyazidler paratiroidfonksiyonu testlerinin yürütülmesinden önce bırakılmalıdır.

Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemigörülürse daha fazla tanısal tetkik gerekmektedir.

Işığa karşı duyarlılık:

Tiyazid diüretikleri ile ışığa karşı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer CENART PLUS ile tedavi sırasında ışığa karşı duyarlılık reaksiyonumeydana gelirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretiğin yenidenuygulanması gerekli görülürse, güneşe veya yapay UVA'ya maruz kalan alanlarınkorunması önerilmektedir.

Akut dar açılı glokom:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görselkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağrısı bulunmaktadır vegenellikle ilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedaviedilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.

Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandırılmasıdır. Göz içi basınç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavigerekebilmektedir. Akut dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasındasülfonamide veya penisiline karşı alerji öyküsü bulunmaktadır.

Genel:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine karşı geçmişte aşırı duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hidroklorotiyazide karşı aşırı duyarlılıkreaksiyonlarının alerjisi ve astımı olan hastalarda görülmesi daha olasıdır.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Özellikle 10 mg/320 mg/25 mg'lık maksimum amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid dozunda, yaşlı hastalarda daha sık yapılan kan basıncı takibi de dahil olmak üzeredikkatli olunması önerilmektedir çünkü bu hasta popülasyonundaki mevcut verilersınırlıdır.

CENART PLUS tedavi paketinde bulunan valsartan/hidroklorotiyazid tabletler laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya daglikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile diğer tıbbi ürünlerin kullanıldığı hiçbir resmi çalışma yapılmamıştır. Dolayısıyla, bu bölümde yalnızca münferit etkinmaddeler için bilinen diğer tıbbi ürünlerle etkileşimlere ilişkin bilgiler sunulmaktadır.

Bununla birlikte, Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'in diğer antihipertansif ajanların hipotansif etkisini arttırabildiğinin göz önünde bulundurulması önemlidir.

Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

Valsartan ve hidroklortiyazid ile ilişkili:

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya tiyazitlerle eşzamanlı kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarda geri dönüşlü artışlarve toksisite bildirilmiştir. Lityum klerensi tiyazitlerle azaldığından,amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile lityum toksisitesi riskinin artabileceğidüşünülmektedir. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında lityumkonsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Valsartan ile ilişkili:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıktahipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliğidahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3ve 4.4).

Potasyum destekleri, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren tuz ikameleri veya potasyum düzeylerini artırabilecek diğer tıbbi ürünler:

Eğer potasyum düzeylerini etkileyen bir tıbbi ürünün valsartan ile kombine halde kullanımı gerekli kabul edilirse, potasyum plazma düzeyleri sıklıkla takip edilmelidir.

Taşıyıcılar;

İnsan karaciğer dokusu ile yapılan bir

in vitro

çalışma valsartanın hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 ve hepatik effluks taşıyıcısı MRP2 için bir madde olduğunugöstermiştir. Alım taşıyıcısı inhibitörü (rifampin, siklosporin) ya da effluks taşıyıcısıinhibitörü (ritonavir) ile eşzamanlı kullanım valsartanın sistemik maruziyetiniartırabilir.

Amlodipin ile ilişkili:

Greyfurt ve greyfurt suyu:

Bazı hastalarda biyoyararlanımın artması sonucu kan basıncını düşürücü etkide artış olması nedeniyle, amlodipinin greyfurt ve greyfurt suyuyla birlikte alınmasıönerilmez.

Eşzamanlı kullanımda dikkatli olunması gerekenler:

Amlodipin ile ilişkili:

Simvastatin:

Çoklu doz 10 mg amlodipin ile 80 mg simvastatin eşzamanlı uygulaması tek başına uygulanmasına göre simvastatin maruziyetini %77 artırmıştır. Amlodipin kullananhastalarda simvastatin dozunun günde 20 mg ile sınırlandırılması önerilir.

CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir):

Yaşlı hipertansif hastalarda günde 180 mg diltiazem ve 5 mg amlodipin uygulaması amlodipin sistemik maruziyetini 1,6 kat artırmıştır. Bununla birlikte güçlü CYP3A4

inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipin plazma konsantrasyonunu diltiazeme göre daha fazla artırabilir. Bu nedenle amlodipin veCYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazrna konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Dantrolen (infüzyon)

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulanmasını müteakiben hiperkalemi ile ilişkili olarak letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiper- kalemi riskinden dolayı, malign hipertermi ve malign hipertermitedavisine duyarlı hastalarda, amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikteuygulamadan kaçınılması önerilir.

Valsartan ve hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 inhibitörleri), asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve seçici olmayan NSAİİ'ler de dahil olmak üzere steroid dışı anti-enflamatuarilaçlar (NSAİİ'ler):

NSAİİ'ler eşzamanlı olarak uygulandıklarında hem anjiyotensin II antagonistlerinin hem de hidroklorotiyazidin antihipertansif etkisini hafifletebilirler. Bunun da ötesinde,eşzamanlı CENART PLUS ve NSAİİ kullanımı renal fonksiyonda kötüleşmeye veserum potasyumunda bir artışa yol açabilir. Dolayısıyla, hastanın yeterli düzeydehidrasyonunun yanı sıra tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonu takibiönerilmektedir.

Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz.Bölüm 4.4). Potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemiketkisi

- Sınıf la antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

- Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, defotilid, ibutilid)

- Bazı antipsikotikler (örn.tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,

siyamemazin, sülpirid, sültoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol, metadon)

Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.

Diğer (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin iv., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, moksifloksasin, terfenadin, vinkamin iv.)

Hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Alkol, barbitüratlar ya da narkotikler:

Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

Amantadin:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler amantadinin neden olduğu advers reaksiyon riskini arttırabilir.

Antikolinerjik ajanlar (örn. atropin, biperiden):

Tiyazid türevi diüretiklerin biyoyararlanımı, görünürde gastrointestinal motilitede ve mide boşalma hızında bir azalmaya bağlı olarak, antikolinerjik ajanlar (örn., atropin,biperiden) tarafından artırılabilir. Bunun aksine sisaprid gibi prokinetik maddeler,tiyazid türevi diüretiklerin biyoyararlanımını azaltabilir.

Antidiyabetik ajanlar (örn., insülin ve oral antidiyabetik ajanlar [metformin]): Tiyazidler, glukoz toleransını değiştirebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünlerin dozununayarlanması gerekebilir.

Metformin, hidroklorotiyazid ile bağlantılı olası fonksiyonel böbrek yetmezliği ile indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır.

Beta blokörler ve diyazoksit:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin beta blokörler ile eşzamanlı kullanımı hiperglisemi riskini artırabilir. Hidroklorotiyazid de dahil olmaküzere tiyazid diüretikleri diyazoksitin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Siklosporin:

Siklosporin ile eşzamanlı tedavi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyon riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sitotoksik ajanların (örn. siklofosfamid, metotreksat) böbreklerden atılımını azaltabilir ve bunlarınmiyelosupresif etkilerini güçlendirebilir.

Digital glikozidleri:

Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digitalis ile indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını destekleyecek şekilde istenmeyen etkiler olarakmeydana gelebilir.

İyotlu kontrast ajanlar:

Diüretik ile indüklenen dehidratasyon durumunda, özellikle yüksek iyotlu ürün dozları ile, artmış bir akut böbrek yetmezliği riski vardır. Hastalar uygulamadan önce yenidenhidrate edilmelidirler.

İyon değiştirici reçineler:

Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerin emilimi, kolestiramin ya da kolestipol ile azalmaktadır. Ancak hidroklorotiayzid ve reçine dozunun kademelendirilmesi (reçineuygulamasından en az 4 saat önce ya da 4-6 saat sonra hidroklorotiyazid uygulanır)etkileşimi potansiyel açıdan en aza indirebilecektir.

Serum potasyum düzeyini etkileyen tıbbi ürünler:

Hidroklorotiyazidin hipokalemik etkisi; kaliüretik diüretikler, kortikosteroidler, laksatifler, adrenokortikotropik hormon (ACTH), amfoterisin, karbenoksolon,penisilin G, salisilik asit türevleri ya da antiaritmiklerle birlikte uygulanması ileartabilir. Eğer bu tıbbi ürünlerin amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile reçeteedilmesi gerekiyorsa, potasyumun plazma düzeylerinin takibi önerilir.

Serum sodyum düzeyini etkileyen tıbbi ürünler:

Diüretiklerin hiponatremik etkisi; örn. antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi tıbbi ürünler ile birarada kullanım ile yoğunlaşabilir. Bu tıbbi ürünlerin uzundönem uygulamasında dikkat gösterilir.

Torsades de Pointes'i indükleyen tıbbi ürünler:

Torsades de pointes'i

indükleyebilen tıbbi ürünler ile ilişkili hipokalemi riski nedeniyle, hidroklorotiyazid, özellikle Sınıf IA ve Sınıf III antiaritmikler ve bazıantipsikotikler ile dikkatle uygulanmalıdır.

Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Ürikozürik tıbbi ürünlerin doz ayarlaması gerekli olabilir çünkü hidroklorotiyazidserum ürik asit düzeyini arttırabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artışgerekli olabilir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin eşzamanlı uygulaması allopurinole karşı aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiyazid ve metildopa eşzamanlı kullanımı ile meydana gelen hemolitik anemiye dair izole raporlar mevcuttur.

Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn., tübakürarin): Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretikleri kürar türevlerinin etkisinigüçlendirmektedir.

Diğer anti-hipertansif ilaçlar:

Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların (örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanal blokörleri, ADE inhibitörleri, ARB'ler ve direkt renininhibitörleri [DRI] antihipertansif etkilerini artırabilir.

Pressör aminler (örn. noradrenalin, adrenalin):

Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi pressör aminlerin yanıtını azaltabilir. Bu etkinin klinik önemi, belirsizdir ve kullanımlarına engel olmak için yeterli değildir.

D vitamini ve kalsiyum tuzları:

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerinin D vitamini veya kalsiyum tuzları ile uygulanması serum kalsiyumunda artışı güçlendirebilir. Tiyazidtipi diüretiklerin birarada kullanımı, tübüler kalsiyum reabsorpsiyonunu artırarakhiperkalsemiye neden olabilir.

Etkileşim olmayanlar:

Valsartan ile ilişkili:

Diğer (simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid):

Valsartan monoterapisinde, şu belirtilen maddelerle klinik açıdan anlamlı hiçbir etki bulunmamıştır: simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Bu maddelerin bazıları CENART PLUS'ın hidroklorotiyazid bileşeni ile etkileşebilir (bkz. Hidroklorotiyazid ile ilişkili etkileşimler).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CENART PLUS gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

CENART PLUS, gebelikte kontrendikedir.

Gebelik dönemi

Amlodipin

İnsanlarda gebelikte amlodipinin güvenliliği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında, yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanımyalnızca daha güvenli bir alternatif bulunmadığında ve hastalığın kendisi anne ve fetüsiçin daha büyük risk taşıdığında önerilir.

Valsartan

Gebeliğin ilk trimesteri boyunca ADE inhibitörlerine maruziyetin ardından gözlenen teratojenite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte,riskteki küçük bir artış göz ardı edilemez. Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri(AIIRA'lar) ile riske ilişkin hiçbir kontrollü epidemiyolojik veri bulunmazken, bu ilaçsınıfı için benzer riskler bulunabilir. Devam ettirilen AIIRA terapisi esansiyel olarakkabul edilmediği sürece, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım içinbelirlenmiş bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda, AIIRA'lar ile tedavi hemen durdurulmalıdırve eğer uygunsa, alternatif terapiye başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler boyunca AIIRA terapisi maruziyetinin insanda fetotoksisiteyi(azalmışböbrekfonksiyonu, oligohidramnioz, kafatası

kemikleşmesinde retardasyon) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) indüklediği bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren AIIRA maruziyetinin meydana gelmiş olması halinde, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilmektedir.

Anneleri AI

IR

A almış olan bebekler hipotansiyon için yakından gözlemlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid

Özellikle ilk trimester boyunca olmak üzere, gebelik sırasında hidroklorotiyazid ile deneyim sınırlıdır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayalı olarak, ikinci ve üçüncü trimesterler boyunca kullanımı feto-plasental perfüzyonu baskılayabilir, sarılık, elektrolit dengesi bozukluğu, fötal ya dayeni doğan sarılığı ve trombositopeni gibi fetal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid

Gebe kadınlarda Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kullanımına ilişkin hiçbir deneyim bulunmamaktadır. Bileşenler ile elde edilmiş verilere dayanarak,Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kullanımı ilk trimester boyuncaönerilmemektedir ve gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterleri boyunca kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Hidroklorotiyazid anne sütüne geçmektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve enfazla % 15 hesaplanmıştır. Arnlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Emzirmeye devam etme / etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme /etmeme ileilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önündebulundurularak verilmelidir. Özellikle yenidoğan veya erken doğan bir bebeğiemzirirken, daha iyi belirlenmiş güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercihedilmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Amlodipin, valsartan ya da hidroklorotiyazidin insanda fertiliteye etkisine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Sıçan çalışmaları amlodipin, valsartan ya da hidroklorotiyazidinfertilite üzerinde herhangi bir etkisini saptamamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin bir çalışma yapılmamıştır. Araç ya da makine kullanırken, bazen baş dönmesi veya halsizlikmeydana gelebileceği hesaba katılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sunulanCENARTPLUSgüvenlilikprofili

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile yapılan klinik çalışmalara ve amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazid bileşenlerinin her birinin bilinen güvenlilik profillerinedayanmaktadır.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'e ilişkin bilgiler:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid güvenliliği 582'si amlodipin ve hidroklorotiyazid ile kombine valsartan almış olan 2,271 hasta ile yapılan bir kontrollükısa dönem (8 hafta) klinik çalışmada 10 mg/320 mg/25 mg'lık maksimum dozdadeğerlendirilmiştir. Advers reaksiyonlar genelde hafif ve geçici bir yapı sergilemiştirve yalnızca sık olmayan bir şekilde terapinin kesilmesini gerektirmiştir. Bu aktifkontrollü çalışmada, Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid tedavisinden ayrılmanınen yaygın nedenleri baş dönmesi ve hipotansiyon (%0,7) olmuştur.

Sekiz haftalık kontrollü klinik çalışmada, monoterapinin veya ikili terapi bileşenlerinin bilinen etkilerine karşı üçlü terapi tedavisi ile hiçbir anlamlı yeni veyabeklenmedik advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Sekiz haftalık kontrollü çalışmada, Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile gözlenen laboratuar parametresi değişimleri minör ve monoterapiajanlarının farmakolojik etki mekanizması ile uyumlu bulunmuştur. Üçlükombinasyonda valsartanın varlığı hidroklorotiyazidin hipokalemik etkisinihafifletmiştir.

MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenen aşağıdaki advers reaksiyonlar CENART PLUS (amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid) ve tek tekamlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazid ile ilgilidir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

CENART PLUS ile ilişkili:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi.

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperkalsemi, hiperlipidemi, hiperürisemi, hiponatremi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk/uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Koordinasyon anormalliği, postüral baş dönmesi, egzersize bağlı baş dönmesi, disguzi, letarji, parestezi, periferal nöropati, nöropati, somnolans, senkop.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo.

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi.

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon, flebit, tromboflebit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, boğaz iritasyonu.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi.

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, nefes kokusu, diyare, ağız kuruluğu, bulantı, kusma.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperhidroz, kaşıntı.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, eklem şişmesi, kas spazmı, kas güçsüzlüğü, miyalji, ekstremitelerde ağrı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Pollakiüri.

Yaygın olmayan: Serum kreatininin yükselmesi, akut böbrek yetmezliği.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ödem, yorgunluk

Yaygın olmayan: Abazi, yürüyüş bozukluğu, asteni, rahatsızlık, halsizlik, kardiyak dışı göğüs ağrısı.

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan üre nitrojeninde artış, kan ürik asidinde artış, kan potasyumunda azalma, ağırlık artışı.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans

Amlodipin ile ilişkili:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, trombositopeni (bazen purpura ile).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperglisemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk/uyku bozuklukları, depresyon, duygudurum dalgalanmaları Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans.
Yaygın olmayan: Disguzi, parestezi, senkop, tremor, hipoestezi.
Çok seyrek: Hipertoni, periferal nöropati, nöropati.

Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom.

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:

Görme bozukluğu, görme kaybı.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Çarpıntı.

Çok seyrek: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), miyokard infarktüsü.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma.
Yaygın olmayan: Hipotansiyon.

Çok seyrek: Vaskülit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, rinit.

Çok seyrek: Öksürük.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, bulantı.

Yaygın olmayan: Bağırsak alışkanlığında değişiklik, diyare, ağız kuruluğu, dispepsi, kusma.

Çok seyrek: Gastrit, gingiva hiperplazisi, pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek:

Kan bilirubin artışı da dahil karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (çoğunlukla kolestazisle ilişkili), hepatit, intrahepatik kolestaz, sarılık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, hiperhidroz, kaşıntı, purpura, döküntü, ciltte renk değişimi, ekzantem.

Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforme, fotosensitivite (bkz. Bölüm 4.4), ürtiker ve döküntünün diğer formları, Steven Johnson sendromu, eksfolyatif dermatit,Quincke ödemi.

Bilinmeyen: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklem şişmesi.

Yaygın olmayan: Artralji, sırt ağrısı, kas spazmı, miyalji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar yapma bozukluğu, noktüri, pollakiüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ödem.

Yaygın olmayan: Asteni, rahatsızlık, halsizlik, kardiyak dışı göğüs ağrısı, ağrı.

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Ağırlık artışı, ağırlık azalması.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti.

Valsartan ile ilişkili:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde ve hematokritte azalma, nötropeni, trombositopeni (bazen purpura ile birlikte).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı.

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Kan bilirubin artışı da dahil karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, büllöz dermatit, kaşıntı, döküntü.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Kan kreatininin yükselmesi, böbrek yetmezliği ve bozukluğu.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kan potasyumunda artış.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili:İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif dozabağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni (bazen purpura ile).

Çok seyrek: Agranülositoz, kemik iliği yetersizliği, hemolitik anemi, lökopeni. Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi.

Yaygın: Hiperürisemi, hipomagnezemi, hiponatremi.

Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, diyabetik metabolik durumda kötüleşme Çok seyrek: Hipokloremik alkaloz.

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Depresyon, uykusuzluk/uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi.

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme kaybı.

Bilinmiyor: Akut dar açılı glukom

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Solunum sıkıntısı, pulmoner ödem, pnömonit.

Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İştah azalması, bulantı, kusma
Seyrek: Abdominal rahatsızlık, üst abdominal ağrı, konstipasyon, diyare.

Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: İntrahepatik kolestaz, sarılık.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, ürtiker ve diğer döküntü şekilleri Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonu (bkz. Bölüm 4.4), purpura.

Çok seyrek: Kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu, nekrotize edici vaskülit ve toksik epidermal nekroliz.Bilinmiyor: Eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Böbrek yetmezliği ve bozukluğu.

Bilinmiyor: Böbrek bozukluğu, akut böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: İmpotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Lipid artışı.

Seyrek: Glikozüri.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu

Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile bir doz aşımı deneyimi olmamıştır. Valsartan ile yaşanan majör doz aşımı semptomu olasılıkla baş dönmesiile birlikte belirgin hipotansiyondur. Amlodipin ile yaşanan doz aşımı aşırı periferikvazodilatasyona ve olasılıkla, refleks taşikardiye neden olabilir. Amlodipin ile, ölümeyol açan şok da dahil olmak üzere belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemikhipotansiyon bildirilmiştir.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunda doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon sık kardiyak ve respiratuar fonksiyon takibi,ekstremitelerin kaldırılması ve dolaşımdaki sıvı hacmine ve idrar çıkışına dikkatedilmesi gibi aktif kardiyovasküler destekleri gerektirmektedir. Kullanımında hiçbirkontrendikasyon olmadığı göz önünde bulundurularak, bir vazokonstriktör ilaç damartonusunun ve kan basıncının yeniden düzenlenmesinde yararlı olabilir. İntravenözkalsiyum glukonat kalsiyum kanal blokajı etkilerinin tersine çevrilmesinde yararlıolabilir.

Amlodipin:

Eğer yeni alınmışsa, kusmanın indüklenmesi veya midenin yıkanması düşünülebilir. Amlodipin alımından hemen sonra veya sonraki 2 saat içinde sağlıklı gönüllülere aktifkömür uygulanmasının amlodipin emilimini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.Amlodipin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Valsartan:

Valsartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Hidrokl orotiyazid:

Hidroklorotiyazid doz aşımı aşırı diüreze neden olan hipovolemi ve elektrolit tükenmesi (hipokalemi, hipokolerami) ile birliktedir. Doz aşımının en yaygınbelirtileri ve semptomları bulantı ve somnolanstır. Hipokalemi kas spazmlarına nedenolabilir ve bazı anti-aritmik tıbbi ürünlerin veya digital glikozidlerinin eşzamanlıkullanımı ile ilişkili aritmiyi şiddetlendirebilir.

Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile atılma yüzdesi henüz belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri, düz (valsartan), dihidropiridin türevleri (amlodipin) ve tiyazid diüretikleri (hidroklorotiyazid) ile kombinasyonlar,

ATC kodu: C09DX01 valsartan, amlodipin ve hidroklorotiyazid.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesine yönelik tamamlayıcı mekanizmaları olan üçantihipertansif bileşiği kombine etmektedir: amlodipin kalsiyum antagonisti sınıfınaaittir, valsartan anjiyotensin II antagonisti sınıfına aittir ve hidroklorotiyazid tiyaziddiüretikleri sınıfına aittir. Bu maddelerin kombinasyonu aditif bir antihipertansifetkiye sahiptir.

Amlodipin/Valsartan/Hidroklorotiyazid:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid hipertansif hastalarda yapılan çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada çalışılmıştır. Orta ila ağır derecede hipertansiyonu (ortalamabazal sistolik/diyastolik kan basıncı 170/107 mmHg idi) olan toplam 2,271 hastaamlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid 10mg/320mg/25 mg,

valsartan/hidroklorotiyazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg veya hidroklorotiyazid/amlodipin 25 mg/10 mg tedavi almıştır. Çalışma başlangıcında,hastalar tedavi kombinasyonlarının daha düşük dozlarına yerleştirilmişler ve ikincihafta itibariyle tam tedavi dozlarına titre edilmişlerdir.

Sekizinci haftada sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama azalmalar Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile 39.7/24.7 mmHg, valsartan/hidroklorotiyazid ile 32.0/19.7 mmHg, amlodipin/valsartan ile 33.5/21.5 mmHg veamlodipin/ hidroklorotiyazid ile 31.5/19.5 mmHg olarak belirlenmiştir. Üçlükombinasyon tedavisi diyastolik ve sistolik kan basıncının azaltılmasında üç ikilikombinasyon tedavisinin her birinden istatistiksel olarak üstün bulunmuştur.Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile sistolik/diyastolik kan basıncında gözlenenazalmalar valsartan/ hidroklorotiyazid ile gözlenenden 7.6/5.0 mmHg,amlodipin/valsartan ile gözlenenden 6.2/3.3 mmHg ve amlodipin/ hidroklorotiyazid ilegözlenenden 8.2/5.3 mmHg daha yüksek bulunmuştur. Tam kan basıncı düşürücü etkiAmlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'in maksimum dozunda geçen iki haftadansonra sağlanmıştır. Üç ikili kombinasyon terapisinin her birine karşı (%45-54)Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile (%71) istatistiksel olarak daha fazla hastakan basıncı kontrolüne (<140/90 mmHg) ulaşmıştır (p<0.0001).

Ambulatuar kan basıncı takibine odaklanan 283 hastalık bir altgrupta, valsartan/ hidroklorotiyazid, valsartan/amlodipin ve hidroklorotiyazid/amlodipine karşı üçlükombinasyon ile 24 saatlik sistolik ve diyastolik kan basınçlarında istatistiksel açıdanüstün azalmalar gözlenmiştir.

Amlodipin:

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'in amlodipin bileşeni kalsiyum iyonlarının kardiyak ve vasküler düz kas hücresine membrandan girişini inhibe etmektedir.Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması periferik damar direncinde ve kanbasıncında azalmalara neden olacak şekilde, vasküler düz kas üzerine oluşan doğrudanbir gevşetici etkiye bağlıdır. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem dedihidropiridin dışı bağlanma bölgelerine bağlandığını düşündürmektedir. Kardiyakkasın ve vasküler düz kasın kontraktil süreçleri ekstraselüler kalsiyum iyonlarınınspesifik iyon kanallarından bu hücrelere hareketine bağlıdır.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulanmasının ardından, amlodipin supin ve ayakta durur pozisyondaki kan basınçlarında bir azalmaya neden olacakşekilde vazodilatasyon oluşturmaktadır. Bu kan basıncı azalmalarına kronik dozlamaile plazma katekolamin düzeylerinde veya kalp hızında anlamlı bir değişim eşliketmemektedir.

Plazma konsantrasyonları hem genç hem de yaşlı hastalarda etki ile korelasyon göstermektedir.

Normal böbrek fonksiyonuna sahip hipertansif hastalarda, terapötik amlodipin dozları, filtrasyon fraksiyonunda veya proteinüride değişim olmaksızın, renal damardirencinden bir azalmaya ve glomerüler filtrasyon hızında ve etkili renal plazmaakışında artışlara neden olmuştur.

Valsartan:

Valsartan oral yolla aktif olan, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Anjiyotensin II'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan reseptör alttipiAT1 üzerine seçici olarak etki göstermektedir.

Hipertansiyonu olan hastalara valsartan uygulanması nabız hızı üzerine bir etki olmaksızın kan basıncında bir düşüşe neden olmaktadır.

Çoğu hastada, tek bir oral dozun uygulanmasından sonra, antihipertansif aktivite 2 saat içinde başlamaktadır ve kan basıncında pik düşüşe 4-6 saat içinde ulaşılmaktadır.Antihipertansif etki uygulamadan sonra 24 saat boyunca sürmektedir.Tekrarlananuygulamalar sırasında, herhangi bir doz ile kan basıncında maksimum azalma genelolarak 2-4 hafta içinde sağlanmaktadır.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin IIreseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitushastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitushastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrekhasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamiközellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin IIreseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya daher ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü yada bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını testetmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olmasınedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubunakıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sıkgörülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon verenal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid:

Tiyazidlerin diüretik etkisi ve distal tübülde NaCl transportunun inhibisyonu için primer bağların yerini alarak rol oynayan yüksek afiniteli reseptör olduğugösterilmiştir. Tiyazidlerin etkisi muhtemelen Cl iyonunun bağlanma bölgesinekompetitif bağlanma ile NaCl transportunu (aynı yöne birlikte taşınma) inhibeetmesidir. Böylece Na ve Cl atılımını artırır, diüretik etkisiyle plazma hacmini azaltırve plazma renin aktivitesi ile aldosteron salmımmı ve idrarla potasyum kaybınıartırması sonucu serum potasyum düzeyinde azalmaya neden olur.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif dozabağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430,833 ve 172,462popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71,533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksekdüzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinomiçin 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98(%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;OddsRatio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücrelikarsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma,dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir:633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılıkoranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25,000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatifdoz için (~100,000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerAmlodipin:

Emilim:

Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral yolla uygulanmasından sonra, amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına 6-12 saatte ulaşılmaktadır. Mutlakbiyoyararlanım %64 ila %80 arasında hesaplanmıştır. Amlodipin biyoyararlanımıbesin alımından etkilenmemektedir.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. Amlodipin ile yapılan

in vitro

çalışmalar dolaşımdaki ilacın yaklaşık %97,5'inin plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin yoğun şekilde (yaklaşık %90) karaciğerde inaktif metabolitlere metabolize edilmektedir.

Eliminasyon:

Plazmadan amlodipin eliminasyonu terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 ila 50 saat olmak suretiyle çift fazlıdır. Kararlı durum plazma düzeylerine 7-8 gün boyuncayapılan sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Ana amlodipinin %10'u veamlodipin metabolitlerinin %60'ı idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Valsartan:

Emilim:

Valsartan tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım %23'dür. Besin alımı valsartan maruziyetini (EAA ile ölçülen) %40 oranında ve dorukplazma konsantrasyonunu (C maks ) %50 oranında azaltmaktadır, ancak dozlamadan 8saat sonrasından itibaren valsartan konsantrasyonları tok ve aç gruplar için benzerdir.Bununla birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdananlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.

Dağılım:

Valsartanın intravenöz uygulamadan sonraki kararlı durumda dağılım hacmi, valsartanın dokulara yoğun şekilde dağılmadığını gösterecek şekilde yaklaşık 17litredir. Valsartan, başta serum albümini olmak üzere serum proteinlerine (%94-97)yüksek oranda bağlanma göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek derecede dönüşüme uğramamaktadır çünkü dozun yalnızca %20'lik bir kısmı metabolit olarak geri kazanılmaktadır. Düşük konsantrasyonlarda plazmadabir hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (valsartan EAA'sının %10'undan az). Bumetabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Valsartan başta değişmemiş ilaç olarak olmak üzere esas olarak dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) ile elimine edilmektedir. İntravenözuygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saattir ve renalklerensi 0,62 L/saattir (toplam klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Valsartan, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hidroklorotiyazid:

Emilim:

Oral dozu takiben hidroklorotiyazid emilimi hızlıdır yaklaşık 2 saat). Ortalama EAA'daki artış terapötik aralıkta doğrusaldır ve doz ile orantılıdır. Yemek ileeşzamanlı uygulamanın açlık durumuna göre hidroklorotiyazidin sistemikyararlanımını hem artırdığı hem de azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin boyutuküçüktür ve klinik açıdan önemi azdır. Hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımıoral uygulamadan sonra %70'tir.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünür dağılım hacmi 4-8 L/kg'dır. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümini olmak üzere serum proteinlerinebağlanmaktadır (%40-70). Hidroklorotiyazid ayrıca plazmadaki düzeyin yaklaşık 3katında eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş bileşen olarak elimine edilmektedir.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazidkinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir.

Emilen dozun %95'ten fazlası idrarda değişmemiş bileşik olarak atılmaktadır. Renal klerens renal tübül içine pasif filtrasyon ve aktif sekresyondan oluşmaktadır. Terminalyarı ömür 6-15 saattir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Hidroklorotiyazid, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Amlodipin/ Valsartan/ Hidroklorotiyazid

Normal sağlıklı erişkinlerde oral Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid uygulamasının ardından, amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazidin doruk plazmakonsantrasyonlarına sırasıyla 6-8 saat, 3 saat ve 2 saatte ulaşılmaktadır.Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'den amlodipin, valsartan ve hidroklorotiyazidemiliminin hızı ve oranı tek dozaj formları verildiğinde gözlenen ile aynıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Doruk plazma amlodipin konsantrasyonlarına kadar geçen süre genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi, eğri altında kalan alanda(EAA) ve eliminasyon yarı ömründe artışlara neden olacak şekilde azalma eğilimigöstermektedir. Valsartanın ortalama sistemik EAA'sı gençlere göre yaşlılarda %70oranında daha yüksek olduğundan, dozajı arttırırken dikkatli olunmalıdır.

Valsartana sistemik maruziyet gençlere karşı yaşlılarda biraz daha yükselmektedir ancak bu klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Sınırlı sayıda veri hidroklorotiyazidin sistemik klerensinin genç sağlıklı gönüllülere göre hem sağlıklı hem de hipertansif yaşlı kişilerde azalmış olduğunudüşündürmektedir.

Üç bileşen de genç ve yaşlı hastalarda eşit derecede iyi tolere edildiğinden, normal doz rejimleri önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Amlodipin farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Renal klerensin total plazma klerensinin yalnızca %30'undan sorumlu olduğu birbileşik için bekleneceği gibi, böbrek fonksiyonu ve sistemik valsartan maruziyetiarasında hiçbir korelasyon görülmemiştir.

Dolayısıyla, hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar olağan başlangıç dozunu alabilirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila ortadereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrüneredeyse ikiye katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrekfonksiyonları normal olan, 300 mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalaranazaran büyük miktarda azalmaktadır. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid şiddetliböbrek yetmezliği, anüri ve diyaliz hastalarında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar EAA'da yaklaşık %40-60 oranında artışa yol açan azalmış amlodipin klerensine sahiptir. Ortalamada, hafif ila orta derecede kronikkaraciğer hastalığı olan hastalarda, valsartan maruziyeti (EAA değerleri ile ölçülen)sağlıklı gönüllülerde bulunanın iki katıdır (yaşa, cinsiyete ve ağırlığa göreeşleştirilmiş). Karaciğer hastalığı, hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini önemliölçüde etkilememektedir ve dozun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez.Valsartan bileşeni sebebiyle amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid, şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin/Valsartan:

Amlodipin, valsartan, hidroklorotiyazid, valsartan/hidroklorotiyazid, amlodipin/valsartan ve amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid ile çeşitli hayvantürlerinde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda klinikkullanım için Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid'in gelişimini advers şekildeetkileyecek hiçbir sistemik veya hedef organ toksisitesi bulgusu elde edilmemiştir.

On üç haftaya varan klinik öncesi güvenlilik çalışmaları sıçanlarda amlodipin/valsartan/ hidroklorotiyazid ile yürütülmüştür. Kombinasyon sıçanlardakırmızı kan hücresi kütlesinde beklenen azalmaya (eritrositler, hemoglobin,hematokrit ve retikülositler), serum üre düzeyinde artışa, serum kreatinin düzeyindeartışa, serum potasyum düzeyinde artışa, böbrekte jukstaglomerüler (JG) hiperplaziyeve glandüler midede fokal erozyonlara yol açmıştır. Tüm bu değişimler 4 haftalık birgeri kazanım döneminden sonra geri dönüşüm göstermiştir ve abartılı farmakolojiketkiler olarak kabul edilmiştir.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu genotoksisite veya karsinojenite için test edilmemiştir çünkü uzun zamandır pazarda bulunan bu maddeler arasındaherhangi bir etkileşime dair bir bulgu bulunmamaktadır. Bununla birlikte, amlodipin,valsartan ve hidroklorotiyazid bireysel olarak genotoksisite veya karsinojenite için testedilmiştir ve negatif sonuçlar elde edilmiştir.

Amlodipin

Amlodipinin güvenlik verisi klinik öncesi ve klinik açıdan iyi saptanmıştır. Karsinojenite ve mutajenite çalışmalarında önemli bulgu gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 10 mg/kg/gün (vücut ağırlığına göre insanda önerilen en yüksek dozun-10 mg- 8 katı) dozda uygulanan amlodipin (erkeklerde 64 gün ve dişilerde çiftleşmeden14 gün önce) fertiliteyi etkilememiştir.

Gebe sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında oral amlodipin maleat ile günde 10 mg/kg doza dek teratojenite ya da embriyo/fötal toksisite kanıtı saptanmamıştır.Bununla birlikte yavru boyutu anlamlı düzeyde azalmış (yaklaşık %50) ve intrauterinölüm anlamlı derecede artmıştır (yaklaşık 5 kat). Sıçanlarda bu dozda amlodipingestasyon periyodu ve doğum süresini uzatmıştır.

Amlodipin mutajenite, klastojenite, üreme performansı ve karsinojenite açısından test edilmiş ve negatif sonuçlar alınmıştır.

Valsartan

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalaradayanan klinik dışı veriler, insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

25

Birkaç hayvan türünde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmasında insanlarda terapötik dozda valsartan kullanımım engelleyecek bulgu saptanmamıştır.

Klinik öncesi güvenlik çalışmasında yüksek doz valsartan (200 - 600 mg/kg) sıçanlarda kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)azalmaya ve renal hemodinamik değişikliklerine (kan üre azotunda hafif artış, renaltübüler hiperplazi ve erkeklerde bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200ve 600 mg/kg/gün) insanda önerilen en yüksek dozun (60 kg bir kişide 320 mg/gün)vücut alanı temelinde yaklaşık 6 ve 18 katıdır. Karşılaştırılabilir dozlarda marmosetmaymunlarında değişiklikler benzer olmakla birlikte daha şiddetli olmuştur; böbrekdeğişiklikleri kan üre azotu ve kreatinin artışı ile birlikte nefropatiye yol açmıştır.Renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi her iki türde de gözlenmiştir. Budeğişikliklerin özellikle marmoset maymunlarında uzun süreli hipotansiyon olarakgörülen farmakolojik etkisine bağlı olduğu düşünülmüştür. İnsanlarda terapötikdozlarda renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin önemli olduğudüşünülmemektedir. Embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II) fare, sıçan vetavşanlarda maternal toksisite ile ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir; sıçanlarda >200mg/kg/gün ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda. Bir peri ve postnatal gelişimtoksisitesi (segment III) çalışmasında son trimestirde ve laktasyonda 600 mg/kgvalsartan uygulanan sıçanların yavrularında sağkalımda hafif azalma ve gelişmegeriliği gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajenite, klastojenite, üreme performansı ve karsinojenite açısından test edilmiş ve negatif sonuçlar alınmıştır.

Valsartan/ Hidroklorotiyazid

Birkaç hayvan türünde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmasında insanlarda terapötik dozda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımını engelleyecek bulgu

saptanmamıştır. Yüksek doz valsartan: hidroklorotiyazid (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) sıçanlarda kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin,hematokrit) azalmaya ve renal hemodinamik değişikliklerine (plazma üresinde orta veşiddetli derecede artış, plazma potasyum ve magnezyum düzeyinde artış, idrar hacmive elektrolitlerinde hafif artış, hafif tübüler bazofili ve en yüksek dozlarda afferentarteriolar hipertrofi) neden olmuştur. Marmoset maymunlarında (30:9.375 - 400:125mg/kg) benzer değişiklikler daha şiddetli olmuştur; özellikle yüksek dozlarda böbrekdeğişiklikleri üre ve kreatinin artışı ile birlikte nefropatiye yol açmıştır. Marmosetmaymunlarda 30: 9.373 - 400: 125 mg/kg dozda gastrointestinal mukoza değişiklikleride gözlenmiştir. Renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisi de sıçan ve marmosetmaymunlarda saptanmıştır. Bu değişikliklerin özellikle marmoset maymunlarındauzun süreli hipotansiyona yol açan aditif etkiden farklı olarak, valsartan:hidroklorotiyazid sinerjik (tek başına valsartana göre 10 kat artış) farmakolojiketkilerine bağlı olduğu düşünülmüştür. İnsanlarda valsartan: hidroklorotiyazidterapötik dozlarında renal jukstaglomerüler hücre hipertrofisinin önemli olduğudüşünülmemektedir. Temel klinik öncesi güvenlik bulguları bileşiklerin farmakolojiksinerjik etkilerine atfedilmiştir ve iki bileşik arasında etkileşim kanıtı saptanmamıştır.Klinikte iki bileşiğin etkisi aditiftir ve klinik öncesi bulguların klinik önemi olduğusaptanmamıştır. Valsartan: hidroklorotiyazid kombinasyonu iki bileşik arasındaetkileşim kanıtı olmadığından mutajenite, klastojenite ya da karsinojenite açısındantest edilmemiştir.

Amlodipin/ Valsartan

Birkaç hayvan türünde yürütülen çeşitli klinik öncesi güvenlik çalışmasında insanlarda terapötik dozda amlodipin: valsartan kullanımım engelleyecek bulgu saptanmamıştır.Amlodipin: valsartan kombinasyonu ile sıçan ve marmoset maymunlarında 13 haftalıkçalışmalar ve sıçanlarda embriyofötal gelişim toksisitesi çalışması yürütülmüştür.28 /29 Sıçanlarda 13 haftalık oral toksisite çalışmasında erkeklerde >3/48 mg/kg/gündozda ve dişilerde >120/7,5 mg/kg/dozlarında amlodipin/valsartan ile ilişkili glandularmide inflamasyonu gözlenmiştir. 13 haftalık marmoset çalışmasında herhangi birdozda bu tür etkiler gözlenmemiştir. Fakat marmoset maymunlarda yüksek dozdakalın bağırsakta inflamasyon ortaya çıkmıştır (etki görülmeyen doz <5/80 mg/kg/gün).Amlodipin/valsartan/hidroklorotiyazid ile klinik çalışmalarda gözlenen gastrointestinaladvers etkiler monoterapilere göre daha sık olmamıştır.

Amlodipin: valsartan kombinasyonu iki bileşik arasında etkileşim kanıtı olmadığından mutajenite, klastojenite ya da karsinojenite açısından test edilmemiştir.

Sıçanlarda 5:80 mg/kg/gün, 10:160 mg/kg/gün ve 20:320 mg/kg/gün dozlarda amlodipin: valsartan ile yürütülen oral embriyofötal gelişme çalışmasında tedavi ileortaya çıkan maternal ve fötal etkiler (belirgin maternal toksisite varlığında gözlenengelişme geriliği ve değişimler) yüksek doz kombinasyonu ile gözlenmiştir.Embriyofötal etkiler için advers etki gözlenmeyen düzey (NOAEL) 10:160 mg/kg/günamlodipin: valsartan olmuştur. bu dozlar insanda önerilen en yüksek dozun (10/320mg/60 kg) sağladığı sistemik maruziyetin sırasıyla 4,3 ve 2,7 katıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Amlodipin 10 mg Tablet:

Mikrokristalin selüloz (PH 102)

Dibazik kalsiyum fosfat (susuz)

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

Valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12,5 mg film tablet:

Mikrokristalin selüloz PH 102 Prejelatinize nişastaKoloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz)

Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksitPolietilen glikol 3000Methocel E 6/Demir oksit kırmızısıTriasetin

Demir oksit sarısı

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 adet amlodipin 10 mg tablet ve 28 adet valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg/12,5 mg film tablet içeren 4 adet PVDC/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerineuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

SANOVEL ILAÇ SAN. VE TIC. AŞ. 34460 ISTINYE - İSTANBUL(212) 362 18 00(8. RUHSAT NUMARASI

229/50

9. ILK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 09.02.2011 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENILENME TARİHI