Vorifull 200mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antimikotik İlaçlar » Sistemik Antimikotikler » Triazol Türevleri » Vorikonazol

İGSA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORİFULL 200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler;

Laktoz DC 344,00 mg
Kroskarmelloz sodyum 14,00 mg
Lesitin (soya) (E322) 0,52 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Beyaz, oblong, bikonveks film kaplı tabletler şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİFULL, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlanmn tedavisinde endikedir:
İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C.

kruseiCandidaCandidaScedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonlann tedavisinde.
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonlann

(AspergiUusalbicans,kruseiglabrata\ S. apiospermum^ S. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmalan
I
(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçlan gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji

Gerekli görülürse hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukluklan tedavi Öncesinde veya tedavi sırasında izlenmeli ve düzeltilmelidir.
VORİFULL'ün aynca 50 mg fİlm kaplı tablet dozu bulunmaktadır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullamm
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlannın birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımımn yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Önerilen dozlarla ilgili aynntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	intravenöz	Oral (Tablet)
		40 kg ve üzerindeki hastalarda	40 kg'm altındaki hastalarda
Yükleme Doz Reiimi	6mg/kg günde 2 kez	400 mg günde 2 kez	200 mg günde 2 kez
Bütün endikasYonlar için nik 24 saat)
idame Dozu filk 24 saatten sonra)
Ciddi invazif Candida!ScedosporiumFusarıum enfeksiyonlan/Diğer ciddi mantar enfeksiyonları	4mg/kg günde 2 kez	200 mg günde 2 kez	100 mg günde 2 kez
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi	3-4 mg/kg günde 2 kez	200 mg günde 2 kez	100 mg günde 2 kez
Özofajiyal Candida enfeksiyonlan	Doz önerisi bulunmamaktadır.	200 mg günde 2 kez	100 mg günde 2 kez

Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.
Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (Örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200 mg'a (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.
Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a yükseltilmişse (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a), vorikonazolle beraber fenitoin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarak günde iki kez 200 mg'dan 350 mg'a yükseltilmişse (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg'dan 200 mg'a), vorikonazolle beraber rifabutin de uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri ve 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenz başlangıç dozu düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri. Bölüm 4,5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Tedavi süresi hastalann klinik ve mikolojik cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. Bakınız Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyanlan ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.
VORİFULL film kaplı tablet, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda oral dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).
Vorikonazol 121 ml/dak'lık klerens ile hemodiyalize edilir. 4 saatlik hemodiyaliz seansı doz ayarlamasını sağlayabilecek yeterli miktarda vorikonazolü uzaklaştırmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon testlerindeki (ALT, AST) yükselmelerle kendini gösteren akut karaciğer haşan olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak daha ileri yükselmeler için karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmektedir.
Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sımf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yan yanya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).
Ciddi (Child>Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır. Vorikonazol karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sanlık gibi karaciğer hasannm klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşın altındaki hastalarda etkinlik ve güvenilirlik çalışmalan yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler, 5.1. Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullamiması önerilmez.
2 - <12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir;

Yükleme dozu	Oral veya intravenöz yükleme dozu önerilmemektedir
İdame dozu	İntravenöz Doz*	Oral Doz**
	Günde 2 kez 7 mg/kg	Günde 2 kez 200 mg

* 2 - <12 yaşında immün yetmezliği olan 82 çocuk hastada yapılan popülasyon farmakokinetik analizi baz alınarak.
** 2 - <12 yaşında immün yetmezliği olan 47 çocuk hastada yapılan popülasyon farmakokinetik analizi baz alınarak.
Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullamm çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.2. Farmakokinetik Özellikler).
Adolesanlarda kullamm (12-16 yaş arasında):
Doz yetişkinlerde olduğu gibi ayarlanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

VORİFULL, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşın hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
CYP3A4 substratlan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlarm (örn; fenobarbital) vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullamidıklannda, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
CYP3A4 substratlan olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlann plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Vorikonazolün yüksek doz ritonavir ile birlikte kullammı (günde 2 defa 400 mg ve üzeri), ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlanm anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir.(bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, daha düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4. Özel kullamm uyanlan ve önlemleri).

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Aşın duyarlılık
Diğer azollere aşın duyarlılığı olan hastalar için VORİFULL reçetelenirken dikkatli olunmalıdır
(bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazolün de dahil olduğu bazı azoller elektrokardiyografide QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalannda, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades de pointes

vakalan görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma Öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
- Sinüs bradikardisi
- Mevcut semptomatik aritmi
- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım
Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukluklan, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun 4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkilerini inceleyen bir çalışmada hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan potansiyel eşik değeri 500 msn'yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumlan olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), vorikonazol kullanımıyla beraber, seyrek (> % 0.1 ve <%1) de olsa ciddi (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) karaciğer toksisitesine dair vakalar görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sanlık dahil geçici karaciğer reaksiyonlan oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.
Karaciğer fonksiyonlan hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir. Vorikonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer haşan gelişmesi olasılığına karşı düzenli olarak izlenmelidir. Vorikonazol ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, vorikonazol tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulamk görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. Bu advers etkiler, başlıca altta yatan hastalığı olan ve/veya eşzamanlı ilaç tedavisi gören, durumu ciddi olan hastalarda gerçekleşmiştir (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
İntravenöz vorikonazolün içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi >220 mikromol/L (2.5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasma karar verilebilir.
Laboratuvar testleri
Hastalarda anormal böbrek fonksiyonlan takip edilmelidir. Hasta kontrolü renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlanmn laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Pankreatik fonksiyonlann takibi
Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakm zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazm izlenmesi düşünülmelidir.
Dermatolojik reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonlan gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse vorikonazol kesilmelidir.
Aynca vorikonazol, fototoksisite ve psödoporfıri ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol tedavisi sırasında hastalann uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmalan ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten korujoıcu giysi kuHanmalan önerilir. Bu nedenlerden dolayı hekimler vorikonazol maruziyetini kısıtlama ihtiyacım değerlendirmelidir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler - Tedavi süresi). Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzım süreli tedavi ile deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinomla uyumlu deri lezyonlan oluşursa, VORİFULL tedavisinin sonlandıniması düşünülmelidir.
Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenilirlik çalışmalan yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.1. Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonlan izlenmelidir. Pediyatrik hastalardaki kısıtlı gastro-enterik geçiş zamanı göz önüne alındığında, tabletlerin absorbsiyonu yetişkinlere kıyasla farklı olabilir. Bu nedenle 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon önerilmektedir.
Metadon (CYP3A4 substratı)
Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite ve advers olaylann dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatlarm (örn. fentanil, sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazolle beraber kullanıldığında, alfentanilin yan ömrü 4 kat kadar uzadığından, hastamn solunumunu daha uzun süre takip etmek gerekebilir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3 A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksİdon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatlann (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'smda anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.
Oksikodon (CYP3A4 substratı): Vorikonazol ile birlikte kullanıldığında oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlann (ör. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat-ilişkili advers olaylar için yakından takip gerekebilir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullamimamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Rifabutin (CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oram, vorikonazol kullammı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2, Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozlan için bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.5.).
VORİFULL tabletler laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
VORİFULL tabletler her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder dolayısıyla bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
VORİFULL soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan kişiler bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aksi belirtilmedikçe, ilaç etkileşim çahşmalan, sağlıklı erkek gönüllülerde, günde iki kere 200 mg oral vorikonazolle, kararlı duruma ulaşıncaya kadar tekrarlanan dozlarda yapılmıştır. Bu sonuçlar diğer topluluklar ve uygulama yollan ile uyumludur.
Bu bölümde diğer ilaçların vorikonazol üzerinde etkileri, vorikonazolün diğer ilaçlar üzerinde etkileri ve karşılıklı etkileşimler yer almaktadır. İlk iki bölüm için etkileşimler şu sıra ile sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması gerektirenler, klinik ve/veya biyolojik olarak dikkatli izlemeyi gerektirenler ve son olarak herhangi bir önemli farmakokinetik etkileşimi olmamakla birlikte bu terapötik alanda klinik olarak ilgilenilebilecekler.
Diğer ilaçlann vorikonazol üzerinde etkileri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olur.

in vitro

olarak CYP3A4'e afinitesi, CYP2C9 ve CYP2C19 için olandan 100 defa daha azdır. Bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, vorikonazolün plazma düzeylerim sırasıyla yükseltebilir veya düşürebilir.
Vorikonazolün aşağıdaki ajanlarla birlikte kullanımı kontrendikedir.
St John's Wort (san kantaron) (CYP450 indükleyici; P-gp indükleyici): Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bağımsız bir çalışmada, san kantaron, vorikonazol metabolizması üzerinde başlangıçta kısa inhibitör etki, bunu takiben indükleyici etki göstermiştir.

San

kantaron ile tedaviden 15 gün sonra (300 mg günde üç kez), 400 mg tek doz vorikonazolu takiben plazma düzeyi % 40- 60 azalır. Bu nedenle, san kantaronun vorikonazol ile birlikte kullammı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Vorikonazole maruziyet aşağıda belirtilen ajanlann birlikte kullanımıyla anlamlı derecede azalmaktadır.
Rifampisin (güçlü CYP450 indükleyici): Rifampisin (günde tek doz 600 mg), vorikonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA'sım (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, % 93 ve % 96 azaltmıştır. Vorikonazolle beraber rifampisin verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Ritonavir (güçlü CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı): Sağlıklı gönüllülerde yapılan 2 ayn çalışmada, oral vorikonazol (200 mg, günde iki kez) ve yüksek doz (400 mg) veya düşük doz (100 mg) oral ritonavirin birlikte kullanılmasının etkileri araştınlmıştır.
Ritonavirin yüksek dozlan (400 mg, günde 2 kez), oral vorikonazolun kararlı durum Cmaks'mı ortalama % 66 ve EAA'sım ortalama % 82 azaltırken, düşük doz ritonavir (100 mg, günde 2 kez) vorikonazolün Cmaks'mı ortalama %24 ve EAA'sını ortalama % 39 azaltmıştır. Yüksek doz çalışmasında, vorikonazol verilmesi, ritonavirin ortalama Cmaks ve EAA'sının üzerinde anlamlı bir etkiye neden olmazken, düşük doz ritonavir etkileşim çalışmasında, ritonavir kararlı durum Cmaks'da ortalama %25 ve EAA'da ortalama %13'lük minör bir azalma gerçekleşmiştir. Her bir ritonavir etkileşim çalışmasında aykırı değerlere sahip olan bir bireyin vorikonazol düzeylerini artırdığı saptanmıştır. Vorikonazol ve yüksek doz ritonavirin (günde 2 kez 400 mg ve üzeri) birlikte verilmesi kontrendikedir. Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez) birlikte uygulanmasından, fayda/risk oranı vorikonazol kullammım desteklemedikçe kaçımimalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (güçlü CYP450 indükleyiciler): Çalışma yapılmamakla birlikte, karbamazepin veya uzun etkili barbitüratlann, plazma vorikonazol düzeylerini anlamlı derecede düşürmeleri muhtemeldir. Vorikonazol ile beraber karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlann birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Minör veya anlamlı olmayan farmakokinetik etkileşimler nedeniyle aşağıdaki ilaçlarla doz ayarlaması gerekmemektedir.
Simetidin (bir non-spesifik sitokrom CYP450 inhibitörüdür ve gastrik pH'ı artınr): Simetidin (günde iki doz 400 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'sını sırasıyla % 18 ve % 23 oramnda yükseltmiştir. Vorikonazol için doz ayarlaması önerilmemektedir.
Ranitidin (gastrik pH'ı artınr): Ranitidin (günde iki kez 150 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'sımn üzerinde anlamlı etki yapmamıştır.
Makrolid antibiyotikler: Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü; günde iki kere 1 g) ve azitromisin (günde bir kere 500 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'sının üzerinde herhangi bir anlamlı etki yapmamıştır.
Vorikonazolün diğer ilaçlar üzerine etkileri:
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4'ün aktivitesini inhibe eder. Bu nedenle vorikonazolün, CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerini yükseltme potansiyeli vardır.
Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçları da alan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. CYP3A4 izoenzimleri (örn. bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) ile metabolize olan maddelerin plazma düzeylerini artırma potansiyeli olan durumlarda, vorikonazolün, bu ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonİar).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı): Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir.
Aşağıdaki ilaçlar ve vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir:
Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid ve kinidin (CYP3A4 substratlan): Çalışma yapılmamakla birlikte, vorikonazolün terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte verilmesi kontrendikedir. Çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin artması, QT arahğımn uzamasına ve nadiren de olsa

torsades de pointes

gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonİar).
Sirolimus (CYP3A4 substratı): Vorikonazol sirolimusun (2 mg tek doz) Cmaks'm % 556 ve EAA'sım % 1014 artırmıştır, Vorikonazol ve sirolimusun birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonİar).
Ergot alkaloidleri (CYP3A4 substratlan): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol ergot alkaloidlerinin (öm. ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlannı artınp ergotizme neden olabilir. Vorikonazol ve ergot alkaloidlerinin birlikte verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonİar).
Vorikonazolün aşağıdaki ilaçlarla birlikte verilmesi bu ilaçlara maruziyeti artırabilir. Bu nedenle dikkatli izlem ve/veya doz ayarlaması düşünülmelidir:
Siklosporin (CYP3A4 substratı): Stabil, böbrek nakli yapılan hastalarda, vorikonazol siklosporinin Cmaks ve EAA'smı sırasıyla en az %13 ve %70 oranında artırmıştır. Siklosporin alan hastalara vorikonazol başlatılırken, siklosporin dozunun yanya düşürülmesi ve siklosporin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek siklosporin düzeyleri nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol kesildiğinde, siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmelidir ve gerekli olduğunda doz artınimalıdır.
Takrolimus (CYP3A4 substratı): Vorikonazol, takrolimusun (tek doz 0.1 mg/kg) Cmaks ve E AA'sim (rakamlarla belirienebilir son ölçüme kadar plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altmda kalan alan) sırasıyla %117 ve % 221 oranında artırmıştır. Takrolimus alan hastalara vorikonazol başlatılırken, takrolimus dozunun oıjinal dozun 1/3'üne indirilmesi ve takrolimus düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Yüksek takrolimus seviyeleriyle beraber nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol kesildiğinde, takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmelidir ve doz gerekli olduğunda doz artırılmalıdır.
Metadon (CYP3A4 substratı): Metadon idame dozu (30-100 mg qd) alan kişilerde, oral vorikonazolün tekrarlanan dozlarda uygulanması (400 mg 12 saatte bir, 1 gün için sonra 200 mg 12 saatte bir, 4 gün için) farmakolojik olarak aktif R-metadonun Cmaks ve E AA değerlerini yaklaşık olarak sırasıyla % 31 (% 90 güven aralığı (CI): % 22, % 40) ve % 47 (%90 CI: % 38, %57) arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri), oysaki S-enantiyomerin Cmaks ve EAA değerlerini yaklaşık sırası ile % 65 ve % 103 arttırmıştır. Metadon ile birlikte kullanıldığı esnada vorikonazolün plazma konsantrasyonlan, sağlıklı gönüllülerde vorikonazol seviyeleri (geçmiş veri) herhangi bir ilaç ile birlikte tedavi olmaksızın karşılaştınldı. Birlikte kullanıldığında metadonun plazma konsantrasyonlarının arttıniması ile ilgili toksisite ve yan etkiler için QT aralığı uzaması dahil sık sık takip tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı): Bağımsız bir çalışmada, oral yolla verilen sabit dozlu vorikonazol, tek doz olarak uygulanan alfentanil EAA'sını 6 katı kadar arttırmıştır. Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil ve yapısı alfentanile benzeyen diğer kısa etkili diğer opiyatlann (örn. fentanil ve sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Fentanil (CYP3A4 substratı): Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, intravenöz tek doz fentanil (5 M-g/kg) ile vorikonazolün (1. gün 12 saatte bir 400 mg, sonra 2. gün 12 saatte bir 200 mg) birlikte kullammında, ortalama fentanil EAAo-a>'smda (sıfırdan sonsuza zaman aralığında plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altmda kalan alan) 1.34 kat artış görülmüştür (aralık 1.12-1.60). Fentanil ile birlikte vorikonazol kullanımında, hastalann solunum depresyonu ve fentanil ile ilgili diğer advers olaylar bakımından uzun süreli yakından takibi önerilir. Gerektiğinde fentanil dozu düşürülmelidir.
Oksikodon (CYP3A4 substratı): Yayımlanan bağımsız bir çalışmada, 3. günde tek doz oral 10 mg oksikodon ile çoklu doz vorikonazol (1. gün 12 saatte bir 400 mg, takiben 5 adet 200 mg doz 2. günden 4. güne kadar 12 saatte bir) birlikte kullanımında, ortalama oksikodon Cmaks'ında 1.7 kat (aralık 1.4-2.2) ve EAAo-oo'smda (sıfırdan sonsuza zaman aralığında plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan) 3.6 kat (aralık 2.7-5.6) artış görülmüştür.
Vorikonazol tedavisi sırasında opioid ilişkili advers olaylan önlemek için oksikodon dozunun azaltılması gerekebilir. Oksikodon ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatlar ile ilişkili istenmeyen olaylar için uzun süreli yakından takip tavsiye edilmektedir.
Varfarin (CYP2C9 substratı): Vorikonazolün (günde iki kez 300 mg), varfarin (tek doz 30 mg) ile birlikte uygulanması maksimum protrombin zamanını %93 oranında arttırmıştır. Eğer varfarin ve vorikonazol birlikte uygulanıyorsa, protrombin zamanının yakından izlenmesi tavsiye edilir.
Diğer oral antikoagülanlar örn. fenprokumon, asenokumarol (CYP2C9, CYP3A4 substratlan): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlanm arttırabilir ve bu nedenle protrombin zamanında artışa neden olabilir. Kumarin preparatlan alan hastalar eş zamanlı olarak vorikonazolle tedavi edilirlerse, protrombin zamanı kısa aralıklarla izlenmeli ve antikoagülanlann dozu buna göre ayarlanmalıdır.
Sülfonilüreler (CYP2C9 substratı): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, sülfonilürelerin (örn: tolbutamid, glipizid ve gliburid) plazma düzeylerini arttırabilir ve bu nedenle hipoglisemiye sebep olabilir. Birlikte kullanım durumunda kan glukozunun dikkatle izlenmesi önerilir.
Statinler (CYP3A4 substratı): Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazolün lovastatin metabolizmasını inhibe ettiği

in vitro

olarak (insan karaciğer mikrozomlan) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir. Birlikte kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir. Yüksek statin seviyeleri ile birlikte rabdomiyoliz görülmüştür.
Benzodiazepinler (CYP3A4 substratı): Klinik olarak çalışma yapılmamış olmakla birlikte vorikonazolün midazolam metabolizmasını inhibe ettiği

in vitro

olarak (insan karaciğer mikrozomlan) gösterilmiştir. Bu nedenle, vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin (öm; midazolam, triazolam ve aiprazolam) plazma düzeylerini yükseltmesi beklenebilir ve bu durum sedatif etkinin uzamasına neden olur. Beraber kullamm durumunda benzodiazepin dozunun ayarlanması önerilir.
Vinka alkaloidleri (CYP3A4 substratı): Çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vorikonazol, vinka alkaloidlerinin (öm; vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini arttırabilir ve bu durum nörotoksisiteye neden olur. Bu nedenle, vinka alkaloidlerinin dozunun ayarlanması önerilir,
Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ-CYP2C9 substratları): Vorikonazol, 400 mg tek doz uygulanan ibuprofenin Cmaks değerini %20, EAA değerini %100 arttırmıştır. Vorikonazol, 50 mg tek doz uygulanan diklofenakta ise Cmaks değerini %114, EAA değerini %78 arttırmıştır. NSAİİ ile ilişkili istenmeyen etkiler ve toksisitenin yakından takibi tavsiye edilmektedir. NSAİİ'da doz ayarlaması gerekebilir.
Vorikonazol aşağıdaki ilaçlarla birlikte verildiğinde herhangi bir anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Bu nedenle, bu ilaçlar için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
Prednizolon (CYP3A4 substratı): Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60 mg) Cmaks ve EAA'sim sırasıyla % 11 ve % 34 oranında artırmıştır. Doz ayarlaması önerilmez.
Digoksin (P-glikoproteinlerle taşınma): Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25 mg) Cmaks ve EAAt'si Üzerinde herhangi bir anlamlı etki yapmamıştır.
Mikofenolik asit (UDP-glukuronil transferaz substratı): Vorikonazolün mikofenolik asitin (tek doz 1 g) Cmaks ve EAA'sının üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.
Karşılıklı etkileşimler
Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]): Vorikonazolün standart dozu ile efavirenzin standart dozu birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Sağlıklı bireylerde kararlı durumda efavirenz (günde 1 kez 400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks ve EAA'sını, sırasıyla, % 61 ve % 77 azaltmıştır. Aym çalışmada kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral, sonra 8 gün günde 2 kez 200 mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAA'sını sırasıyla ortalama % 38 ve % 44 arttırmıştır.
Sağlıklı bireyler ile yapılan ayn bir çalışmada, 300 mg BID vorikonazol ile beraber düşük doz efavirenz (günde bir kez 300 mg) kullanımı vorikonazole maruziyeti yeterli oranda etkilememiştir.
Sağlıklı bireylerde, günde 2 kez 400 mg vorikonazol ve günde bir kez 300 mg oral efavirenzin birlikte verilmesi, günde 2 kez 200 mg tek başına vorikonazol uygulanması ile karşılaştınldığmda, vorikonazol EAA'smda % 7 azalma ve Cmaks'da %23 artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda günde bir kez 600 mg tek başına efavirenz uygulaması ile karşılaştınldığmda, efavirenz EAA'sı % 17 artmış, Cmaks ise eşdeğer kalmıştır. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir.
Vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulandığında, vorikonazolün idame dozu günde 2 kez 400 mg'a arttınhrken, efavirenz dozu %50 azaltılmalıdır, günde 1 kez 300 mg gibi (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Vorikonazol tedavisi sonlandınldığında efavirenz başlangıç dozu yeniden yüklenmelidir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve güçlü bir CYP450 indükleyici): Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol fenitoinle birlikte kullamimamalıdır. Fenitoin (günde tek doz 300 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'sını sırasıyla % 49 ve % 69 düşürmüştür. Vorikonazol (günde iki kez 400 mg, bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şeklİ), fenitoinin (günde tek doz 300 mg) Cmaks ve EAA'sım sırasıyla % 67 ve % 81 oranında arttırmıştır. Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma düzeyleri dikkatle izlenmelidir.
Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için her 12 saatte bir 5mg/kg'a veya oral uygulamada her 12 saatte bir 200 mg'dan 400 mg'a (40 kg'dan az hastalar için oral olarak her 12 saatte bir 100 mg'dan 200 mg'a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Rifabutin (güçlü CYP450 indükleyici): Yarar riskten ağır basmadığı takdirde vorikonazol rifabutinle birlikte kullanılmamalıdır. Rifabutin (günde tek doz 300 mg) vorikonazolün (günde 2 kez 200 mg) Cmaks ve EAA'smı, sırasıyla, %69 ve %78 düşürmüştür. Günde 2 kez 350 mg vorikonazol rifabutinle birlikte uygulandığında, Cmaks ve EAA'sı, tek başına günde 2 kez 200 mg dozunda uygulamasımn, sırasıyla % 96 ve % 68'i olmuştur. Vorikonazolün günde 2 kez tek başına 200 mg dozunda uygulanması ile karşılaştınldığmda, vorikonazol günde 2 kez 400 mg'ın Cmaks'ı % 104 ve EAA'sını % 87 oranında yüksek bulunmuştur. Günde 2 kez 400 mg dozunda vorikonazol rifabutinin Cmaks'mı % 195 ve EAA'sını % 331 arttırmıştır.
Sağlanacak yarar, riskten fazla ise, vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez 5 mg/kg'a veya oral uygulamada günde iki kez 200 mg'dan 350 mg'a (40 kg'dan az hastalar için günde iki kez oral 100 mg'dan 200 mg'a) çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile birlikte rifabutin verilebilir (bkz. Bölüm 4,2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Vorikonazol ve rifabutin birlikte verildiğinde dikkatli tam kan sayımı ve rifabutine karşı gelişebilecek yan etkilerin (öm. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Omeprazol (CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı): Omeprazol (günde tek doz 40 mg), vorikonazolün Cmaks ve EAA'sını sırasıyla % 15 ve % 41 arttırmıştır. Vorikonazolün dozunun ayarlanması önerilmez. Vorikonazol, omeprazolün Cmaks ve EAA'sını sırasıyla % 116 ve % 280 arttırmıştır. Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol dozu yan yanya azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir.
Oral Kontraseptifler (CYP3A4 substratı): Sağlıklı kadınlarda, vorikonazol ve bir oral kontraseptifin (günde 1 kez; 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiol) birlikte verilmesi, etinilestradiolün Cmaks ve EAA'sında sırasıyla % 36 ve % 61 ve noretisteron Cmaks ve EAA'smda sırasıyla % 15 ve % 53 artışla sonuçlanmıştır. Vorikonazolün Cmaks ve EAA'sım ise sırasıyla % 14 ve % 46 artmıştır. İlaç alınmayan haftalarda vorikonazol seviyelerinin standart düzeye gelmesi beklenir, Vorikonazolle etkileşim sırasında noretisteron ve etinilestradiol arasındaki oran benzer kaldığından, kontraseptif aktiviteleri büyük olasılıkla etkilenmeyecektir. Birlikte uygulama sırasında, oral kontraseptiflerle ilgili advers olayların izlenmesi tavsiye edilmektedir. Klinik etkileşim çalışmalannda hormonlar ile bağlantılı yan etkilerin insidansında artış belirlenmediğinden, yüksek östrojen ve progestojen seviyeleri kaydedilir seviyede kusma ve menstrüel bozukluğa neden olur. İçeriği 1 mg noretisteron ve 0.035 mg etinilestradiolden farklı olan diğer oral kontraseptifler çalışılmamıştır.
Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı erkeklerle yapılan çalışmada, oral vorikonazolün (1. gün için her 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2.5 gün boyunca her 12 saatte bir 200 mg) oral flukonazol ile (1. gün için 400 mg, sonrasında 4 gün boyunca her 24 saatte bir 200 mg) uygulanması vorikonazolün Cmaks ve
EAA'smı sırasıyla %57 (%90 Güven aralığı: %20, %107) ve %79 (%90 Güven aralığı: %40, %128) arttırmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün azaltılmış dozu ya da sıklığı bu etkiyi ortadan kaldırmamıştır. Kullammı esnasında vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.
İndinavir (CYP3A4 inhibitörü ve substratı): İndinavirin (günde üç defa 800 mg) vorikonazolün Cmaks, Cmin ve EAA'sı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Vorikonazolün, indinavirin (günde üç defa 800 mg) Cmaks, Cmin ve EAA'sı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.
Diğer HIV proteaz inhibitörleri (CYP3A4 substratlan ve inhibitörleri):

in vitroin vitroin vitro

çalışmalar ile tahmin edilemez. Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi ve/veya etkililik kaybı açısından dikkatlice izlenmelidir.
Diğer non-nukleozid dönüştürücü transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) (CYP3A4 substratlan, inhibitörleri veya CYP450 indükleyicileri):

in vitroin vivo

çalışmalar vorikonazolün efavirenz metabolizmasını inhibe ettiğini gösterdi. Aynca, vorikonazol NNRTI'lann metabolizmasını efaviravenzin yanında inhibe edebilir. Vorikonazol ve NNRTI'lar birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi ve/veya etkililik kaybı açısından dikkatle izlenmelidir. Vorikonazol efavirenz ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullamm uyanlan önlemleri).

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:

Vorikonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Hayvanlarda vorikonazol kullanımı teratojenite, embriyotoksisite, artan gebelik süresi, distosi ve embriyomortalite ile ilişkilendirilmiştir.
VORİFULL'ün, gebelik döneminde anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse kullamimamalıdır.

Laktasyon dönemi;

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİFULL tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/FertIlite

Yapılan hayvan çalışmalannda yüksek dozlarda reprodüktif toksisite (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri) gözlenmiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİFULL'ün araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi hafif olabilir.
VORİFULL, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya foto fobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomlann oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanma gibi işlerden uzak durmalıdır. Vorikonazol kullanırken hastalann gece araç kullanmamalan önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenilirliği, 2000'den fazla hastadan (1655 hasta terapötik çalışmalardan) elde edilen güvenilirlik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastalan, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonlan olan HIV enfeksiyonlu hastalan, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastalan ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. 561 hasta 12 haftadan uzun süreli vorikonazol tedavisi görmüş, bunlardan 136 hasta 6 aydan uzun süre ile vorikonazol almıştır.
Aşağıdaki liste nedensel olarak bağlantılı olma ihtimali varsa, terapötik ve/veya ilaca erken erişim programında /genişletme çalışmalanndan elde edilen yan etkilerdir. Çalışmalann çoğu açık tabiatlı tüm sebeplere bağlı yan etkileri içerdiği için, aşağıdaki listede, sebebinin bulunması mümkün olan yan etkiler, sistem organ sınıfı ve sıklığı (çok yaygın >1/10, yaygın >1/100 ila <1/10, yaygın olmayan >1/1.000 ila <1/100, seyrek >1/10.000 ila <1/1,000 ve çok seyrek <1/10.000) açısından listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağnsı, periferik ödem ve karın ağnsı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenilirlik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.
Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Sinüzit, gastroenterit, grip benzeri hastalık

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın :Trombositopeni, anemi (makrositik, mikrositik, normositik, megaloblastik, aplastik dahil), lökopeni, pansitopeni, purpura
Yaygın olmayan :Lenfadenopati, agranülositoz, eozinofili, dissemine intravasküler koagülasyon (DİK), kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aleı^ik reaksiyon, anafılaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği Seyrek: Hipertiroidizm, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi Yaygın olmayan: Hiperkolesterolemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon Seyrek: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağnsı
Yaygın : Baş dönmesi, titreme, parestezi, zihin bulamklığı durumu
Yaygın olmayan: Ataksi, beyin ödemi, hipertoni, hipoestezi, nistagmus, senkop, tat almada bozulma
Seyrek: Konvülziyon, Guillain-Barre Sendromu, okülojirik kriz, ekstrapiramidal sendrom, hepatik koma, insomnia, ensefalopati, infiizyon esnasında somnolans

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bozukluk (görmede değişiklik/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik, fotofobi dahil)
Yaygın olmayan : Blefarit, optik nörit, papilla ödemi, sklerit, diplopi Seyrek : Retinal kanama, korneada opaklaşma, optik atrofi, okülogirasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan ıVertigo Seyrek :Hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:Akciğer ödemi
Yaygın olmayan :Atriyal aritmi, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler fıbrilasyon, supraventriküler taşikardi, supraventriküler aritmi, QT aralığında uzama Seyrek lAtrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodal aritmi, ventriküler taşikardi (muhtemel torsades de pointes dahil)

Vasküler hastalıkları

Yaygın :Hipotansiyon, tromboflebit, flebit Seyrek :Lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, göğüs ağrısı, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın :Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağn Yaygın ıDudak iltihabı, gastroenterit
Yaygın olmayan :Kabızlık, duodenit, dispepsi, diş eti iltihabı, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit
Seyrek :Psödomembranöz kolit, disguzi

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Sanlık, kolestatik sanlık
Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatit, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Seyrek :Hepatik koma

Deri / deri altı yağ dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü
Yaygın: Yüzde ödem, kaşıntı, makülopapüler döküntü, fotosensitivite ile ilişkili deri reaksiyonlan, alopesi, eksfolyatif dermatit, purpura, kil iti s, eritema
Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonu, egzema, psöriazis, Stevens Johnson Sendromu, ürtiker, anjiyonörotik ödem, alerjik dermatit, ilaç duyarlılığı
Seyrek: Anjiyoödem, diskoid lupus eritematozus, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, psödoporfiri, skuamoz hücreli karsinom

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağnsı Yaygın olmayan: Artrit Seyrek: Hipertoni

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın :Kreatininde artma, akut böbrek yetmezliği, hematüri Yaygın olmayan :BUN'da artma, albuminüri, nefrit, proteinüri Seyrek : Böbrek tübüler nekrozu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkm hastalıkları

Çok yaygın :Ateş, periferik ödem, pireksi
Yaygın rÜşüme, asteni, göğüs ağnsı, injeksiyon bölgesinde reaksiyon/inflamasyon, grip sendromu

Laboratuar testleri

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT(AST), SGPT(ALT), alkalen fosfataz, GGT, LDH, bilirubin dahil), sanlık, kolestatik sanlık
Yaygın olmayan: Elektrokardiyogram düzeltilmiş QT aralığmda uzama, kandaki üre miktannda artış, kandaki kolesterol miktarında artış

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme bozukluklan çok yaygındır. Bu çalışmalarda, hastaların yaklaşık %21'inde görme duyusunda değişme/artma, bulamk görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozukluklan geçici ve tamamıyla geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlannda azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlan ile ilişkili olabilir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.
Vorikonazolün retina fonksiyonlan üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.
Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerindeki uzun dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, 5-353 gün aralığında). Görme keskinliği, görme alanı, renk görüşü, kontrast duyarlılığı testleri ile değerlendirildiğinde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerinde klinik olarak ilişkili etkisi olmamıştır. Retinal toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan 17/35 oranında görme ile ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk haftasında görülmüş, genelde hafif şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin devamı ile sona ermişlerdir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastalann altta yatan ciddi hastalıklan vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi
sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.
Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİFULL kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi alan hastalarda, ışığa duyarlı deri reaksiyonlan gelişmiştir. Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastalann güçlü güneş ışığından kaçınmalan önerilir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi ile deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir.

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında klinik olarak anlamlı transaminaz anomalilerinin toplam insidansı, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda %13.4 olmuştur (200/1493). Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlanyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalanyla çözülmüştür.
Altta yatan diğer ciddi durumlan olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakalan görülmüştür. Buna sanlık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakalan dahildir.
VORİFULL tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer haşan oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VORİFULL ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VORİFULL tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenirliliği, vorikonazol tedavisi alan 2 - <12 yaşındaki çocuk hastalarda farmakokinetik çalışmalarda (87 pediyatrik hasta) ve tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında (158 pediyatrik hasta) olmak üzere toplam 245 pediyatrik hastada çalışılmıştır. 245 hastadaki yan etki profili pazarlama sonrası deneyim verileri, pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlannın oluşumunun yetişkinlerle karşılaştınldığında daha yüksek olduğunu gösterse bile erişkinlerdekine benzerdi. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilimbinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).
Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.
Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi önerilir. Aynca gastrik lavaj düşünülebilir.
Vorikonazol 121 mL/dak.lık birklerensle hemodiyaliz edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03
Etki mekanizması:

in vitroCandidakruseiglabrataaibicans'mAspergillusScedosporiumFusarium'\min vitro

fungisit etki gösterir. Etki mekanizması, ergosterol biyosentezinde zorunlu bir adım olan fungal sitokrom P450 aracılığıyla yapılan 14 a-sterol demetilasyonun inhibe edilmesidir.
Hayvan çalışmalannda, deneysel mikozlara karşı minimum inhibitör konsantrasyon değerleri ve etkinlik arasında bir ilişki vardır. Aksine, klinik çalışmalarda klinik sonuçlar ve minimum inhibitör konsantrasyon değerleri arasında korelasyon görünmez. Buna ek olarak,

Candida

türlerine karşı oluşan klinik sonuçlar ve minimum plazma düzeyleri arasında bir ilişki yoktur.
Mikrobiyoloji:

A. flavus. A, fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusalbicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalisdubliniensis, C. inconspicuaguilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. proiificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkinliği (çoğu kez kısmi veya tam yanıt, bkz. aşağı klinik cevap) gösterilmiştir.
Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları şunlardır;

AlternariaBiastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus^ CiadosporiumCoccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohiium rostratum, Exophiaia spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurelia mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P. marneffeiPenicilliumPhialophora richardsiae^ Scopulariopsis brevicaulisT. beigeiiiTrichosporon

türleri.
Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCiadophiaiophoraHistoplasma capsuiatumin vitro

aktivite göstermiştir. Bu suşlann büyük çoğunluğu 0.05 - 2 ^ıg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlannda inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.
Vorikonazole duyarlılığı azalan klinik olarak izole mikroorganizmalar tanımlanmıştır, ancak, diğer azollere dirençli organizmalar ile enfekte olmuş hastalarda klinik başarısızlık ve klinik başan, artmış minimum inhibitör konsantrasyonlarla (MiK) her zaman ilişkili bulunmamıştır. Klinik çalışmalara katılan hastalann durumlannm kompleksliği sebebiyle

in vitro

etkinlik ve klinik sonuç arasında ilişki kurmak zordur, vorikonazol eşik noktalannın oluşturulması gereklidir.

Klinik Denevim

Başanh sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspersiilusenfeksiyonlan - kötü proenozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamah etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53*ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomlann, işaretlerin, radyografık/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, komparatör ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, komparatörle elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.
Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasanmlı bir çalışmanın bulgulanm doğrulamaktadır.
Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalannda serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir,

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 370 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12'nci haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastalann %4 Tinde başanlı yanıt görülmüştür.

Ciddi refrakterCandidaenfeksivonlan:

Çalışma, önceden uygulanmış antifimgal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

Candidaalbicanskruseiglabrata

enfeksiyonlan için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başanlı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sımrh duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

ScedosDoriumveFusahumenfeksivonlan

:
Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificans

enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2'sinde (ikisi de kısmi yamt) vorikonazole başanlı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başanlı bir şekilde tedavi edilmiştir.
Vorikonazol tedavisi verilen hastalann çoğunluğu, yukanda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yamt vermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pedivatrik hastalarda deneyim

Kesinleşmiş ya da yüksek olası invazif fungal enfeksiyonu bulunan, 9 aylık ila 15 yaş arasındaki 61 pediyatrik hastaya vorikonazol tedavisi uygulanmıştır. Bu popülasyon, 2 ila 12 yaş arasında 34 hastayı ve 12 ila 15 yaş arasında 20 hastayı içermektedir.
Hastalann çoğunluğunda daha önce uygulanan antifungal tedaviler başansız olmuştur (57/61). En yaygın olarak tedavi uygulanan fungal enfeksiyon aspergilloz olmuştur (43/61, %70).

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığımn etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışlan sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştınlmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.
Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla etkinlikteki artış, dozun artma oramndan daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesinin, etkide (EAA), ortalama olarak 2.5 kat artışa sebep olacağı, intravenöz uygulamada dozun günde iki kez 3 mg/kg'dan 4 mg/kg'a çıkartılmasının, etkide ortalama olarak 2.3 kat bir artışa sebep olacağı tahmin edilmektedir. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakm plazma konsantrasyonlanna dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastalann çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlanna 6. günde ulaşılmıştır.

EmiHm:

Oral uygulamamn ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir, Vorikonazolün oral biyoyararlanımımn % 96 olduğu tahmin edilmektedir. 12 saatte bir 400 mg yükleme dozu ve bunu takiben 12 saatte bir 200 mg idame dozu uygulaması sonucunda, vorikonazolün 200 mg tablet ve 40 mg/mL süspansiyon formları arasında biyoeşdeğerlik sağlanmıştır. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAAx) sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.
Gastrik pH'nm değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Darılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğu tahmin edilmektedir.
Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlannda yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonlan tespit edilmiştir. SSS konsantrasyon aralığı, hasta popülasyonunım tümünde gözlemlenen plazma vorikonazol konsantrasyon aralığı ile benzer olmuştur.

Bivotransformasvon:

in vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.
Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

in yi\o

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı topluluklann %15-20'sinin zayıf metabolizör olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolizörlerin prevalansı % 3-5'tir.
Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizörlerin, homozigot yaygın metabolizör karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAAt) maruz kaldıklanm göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolizörler, homozigot yaygın metabolizör karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.
Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifimgal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasvon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.
Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozleır halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.
Vorikonazolün terminal yanlanma ömrü doza bağlıdır ve 3 mg/kg intravenöz veya 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yanlanma ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla % 83 ve % 113 daha yüksek olmuştur. Aym çahşmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'da hiçbir anlamlı değişiklik görülmemiştir.
Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonlan benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaslılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (> 65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.
Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonlan arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenilirlik profili yaşh ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar:

Pediyatride Önerilen oral doz, 2-<12 yaşlarındaki 47 immun yetmezliği olan pediyatrik hastamn yer aldığı, günde 2 kez 4-6 mg/kg çoklu oral süspansiyon dozlarının kullamidığı bir farmakokinetik çalışmanın, popülasyon farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.
Pediyatrik ve erişkin popülasyon farmakokinetik verilerinin karşılaştırılmasına göre, günde 2 kez 200 mg'lık bir idame dozunu takiben, erişkinlerde elde edilenlerle karşılaştınlabilir maruziyetler elde etmek için, pediyatrik hastalarda vücut ağırlığından bağımsız olarak günde 2 kez 200 mg oral solüsyon dozu gerekmektedir. Pediyatrik hastalarda, düşük vücut ağırlıklannda düşük biyoyararlanım ve daha fazla vücut ağırlıklarında daha yüksek biyoyararlanım şeklinde bir genel eğilim vardır (erişkinlerde gösterilen düzeylere yakın).
Popülasyon farmakokinetik analizine göre, 2-<12 yaşlarındaki hastalarda günde 2 kez 200 mg oral solüsyon doz rejiminde, yaş veya ağırlığa göre doz ayarlaması gerekmemektedir. Pediyatrik hastalarda yükleme dozu endike değildir. Malabsorbsiyonu veya yaşına göre düşük vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda oral biyoyararlanım kısıtlı olabilir. Bu durumda vorikonazol IV olarak uygulanmalıdır.

Böbrek Bozukluğu:

Bir oral tek doz (200 mg) çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu ve hafif (kreatinin klerensi 41-60 ml/dak.) - ciddi (kreatinin klerensi <20 ml/dak.) böbrek yetmezliği olan hastalarda, vorikonazol faraıakokinetiği böbrek bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmemiştir. Değişik derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda vorikonazolün plazma proteinlerine bağlanması benzer olmuştur. Bu nedenle hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz için herhangi bir ayarlama gerekmez.
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz vorikonazol uygulanmasma karar verilebilir. Bu durumda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral tek bir dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda

EAAT,

normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonu bozukluğundan etkilenmez.
Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAAt, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.
VORİFULL kullanan ve hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin ardından idame dozunun yan yanya azaltılarak uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlannın medyanlan, çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380 nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olmuştur. Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazol konsantrasyonlan ile etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunamamıştır.
Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsatrasyonlan ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem de görme bozukluklan arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalanndan elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel hiçbir zarara işaret etmemiştir.

Üreme fonksiyon testleri (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

Üreme çahşmalannda, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış, matemal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrulannın perinatal sağkalım oranlanm düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz DC Prejelatinize Nişasta Kroskarmelloz Sodyum Povidon K25 Magnezyum Stearat
Opadry White 85G18490 (Polivinil alkol, talk, makragol/PEG 3350, lesitin (soya) (E322), titanyum dioksit (El 71))

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 28 tablet PVC şeffaf / aluminyum blister ambalajlarda ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Opto İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
Maltepe Mah. General Ali Rıza Gürcan Cad.
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 2/14 Zeytinbumu /İSTANBUL Tel-.+90 212 481 67 38 Fax:+90 212 481 67 38 E-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

246/90

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ