Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

ODEFSEY bileşenleriyle yürütülen ilaç-ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları temel alındığında, ODEFSEY şu tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanıldığında, klinik olarak anlamlıetkileşimler beklenmemektedir: buprenorfın, nalokson ve norbuprenorfın .

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ODEFSEY kullanımı etkili kontrasepsiyonla birlikte uygulanmalıdır.

Gebelik Dönemi

ODEFSEY veya bileşenleri için gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar yoktur.

Tenofovir alafenamidin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili sınırlı miktarda veri (300 gebelik sonucundan az) bulunmaktadır . Gebe kadınlarla ilgili orta derecede veri (300 -1.000 hamileliksonucu arasında) rilpivirinin malformatif veya fetal / neonatal toksisitesinin olmadığınıgöstermektedir (bkz. Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2). Gebelik sırasında düşük rilpivirin maruziyetlerigözlenmiştir; bu nedenle, viral yük yakından izlenmelidir. Gebe kadınlarda elde edilen büyükmiktarda veri (1.000'in üzerinde maruziyet sonucu) emtrisitabin ile ilgili malformasyon veyafetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar ODEFSEY'in bileşenleri ile üreme toksisitesine doğrudan ya da doğrudan olmayan zararlı etki ortaya koymamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

ODEFSEY yalnızca potansiyel faydanın fetüse ilişkin potansiyel riske ağır basması durumunda gebelikte kullanılmalıdır.

Laktasyon Dönemi

Emtrisitabin anne sütüne geçmektedir. Rilpivirin veya tenofovir alafenamidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiğigösterilmiştir. Rilpivirin sıçanların sütüne geçmiştir.

Tüm ODEFSEY bileşenlerinin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir.

Emzirilen bebeklerde hem HIV bulaşma potansiyeli hem de advers reaksiyon potansiyeli nedeni ile, kadınlara ODEFSEY alıyorlarsa emzirmemeleri gerektiği söylenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

ODEFSEY'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları emtrisitabin, rilpivirin hidroklorür veya tenofovir alafenamidin fertilite üzerindezararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

ODEFSEY araç sürme ve makine kullanımı üzerinde minör etkilere neden olabilir. Hastalar, ODEFSEY bileşenleriyle tedavi sırasında yorgunluk, baş dönmesi veya somnolans raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bu durum, hastanın araç ve makinekullanma yetisi değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Daha önce tedavi görmemiş elvitegravir+kobisistat ile kombinasyon halinde emtrisitabin+tenofovir alafenamid alan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda en sık bildirilenadvers reaksiyonlar, bulantı (%11), ishal (%7) ve baş ağrısı (%6)'dır. Daha önce tedavigörmemiş emtrisitabin+tenofovir disoproksil fumarat ile kombinasyon halinde rilpivirinhidroklorür alan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar,bulantı (%9), baş dönmesi (%8), anormal rüyalar (%8), baş ağrısı (%6), ishal (%5) veuykusuzluk (%5)'dur.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Advers reaksiyonların değerlendirmesi 2396 hastanın sabit doz kombinasyon tablet olarak elvitegravir+kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin+tenofovir alafenamid aldığı tüm Faz 2ve 3 çalışmalarındaki güvenlilik verilerine, TMC278-C209 ve TMC278-C215 kontrollüçalışmalarında diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde günde bir kez rilpivirin25 mg alan 686 hastanın, GS-US-366-1216 ve GS-US-366-1160 çalışmalarında ODEFSEYalan 754 hastanın havuzlanmış verilerine ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki Tablo 2'de sistem/organ sınıfı ve gözlenen en yüksek sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000),çok seyrek (< 1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo2:Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

³ Emtrisitabin + tenofovir alafenamid içeren ürünlerin klinik çalışmalarında tanımlanan advers reaksiyonlar.

⁴ Emtrisitabin/rilprvirin/tenofovir disoproksil fumaratın pazarlama sonrası izlenmesi yoluyla tanımlanan adversreaksiyon.

⁵ Emtrisitabin içeren ilaçlar için pazarlama sonrası gözetim sürecinde belirlenmiş advers reaksyion.

⁶ Tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası gözetim sürecinde belirlenmiş advers reaksyion.

Laboratuvar sapmaları

Rilpivirin içeren rejimlerde serum kreatininde değişiklikler:

Daha önce tedavi görmemiş hastalarla yapılan Faz 3 TMC278-C209 ve TMC278-C215 çalışmalarının havuzlanmış verileri, rilpivirin ile 96 haftalık tedavide serum kreatininyükseldiğini ve tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) düştüğünü göstermiştir.Kreatinindeki bu artışın ve eGFR'deki düşüşün büyük bölümü tedavinin ilk dört haftası içindemeydana gelmiştir. Rilpivirin ile 96 haftalık tedavide kreatinin için 0,1 mg/dL'lik (aralık: -0,3mg/dL ila 0,6 mg/dL) ve eGFR için -13,3 mL/dak/1,73 m²'lik (aralık: -63,7 mL/dak/1,73 m² ila40,1 mL/dak/1,73 m²) ortalama değişiklikler gözlenmiştir. Çalışmalara hafif-orta şiddetteböbrek bozukluğuyla giren gönüllülerde, gözlenen serum kreatinin yükselmesi böbrekfonksiyonu normal olan hastalarda görülenle benzer olmuştur. Bu yükselmeler gerçekglomerüler filtrasyon hızında (aGFR) bir değişikliği yansıtmamaktadır.

Lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler:

Daha önce tedavi almamış ve her ikisi de sabit doz kombinasyon tableti olarak elvitegravir + kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin+tenofovir alafenamid (FTC+TAF) veya emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat (FTC+TDF) uygulanan hastalarda yapılan çalışmalarda, açlıklipid parametreleri total kolesterol, direkt düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksekyoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliserid düzeylerinde 144. haftada başlangıcakıyasla artışlar gözlenmiştir. Bu parametrelerde başlangıca kıyasla medyan artış, FTC + TAFalan hastalarda FTC+TDF alanlardakinden daha büyük olmuştur (açlık total kolesterol, direktLDL ve HDL kolesterol, ve trigliserid düzeyleri açısından tedavi grupları arasındaki farklılıkiçin p < 0,001). 144.haftada total kolesterol/HDL kolesterol oranında başlangıca kıyaslagözlenen medyan (Q1, Q3) değişim, FTC + TAF alan hastalarda 0.2 (-0,3, 0,7) ve FTC + TDFalan hastalarda 0,1 (-0,4, 0,6) olarak bulunmuştur (tedavi grupları arasındaki farklılık için p =0,006).

TDF bazlı bir rejimden ODEFSEY'e geçiş, lipid parametrelerinde hafif artışlara yol açabilmektedir. FTC/RPV/TDF'den ODEFSEY'e geçiş yapan virolojik olarak baskılanmışhastalarda yapılan bir çalışmada (Çalışma GS-US-366-1216), 96. haftada Odefsey kolundaaçlık total kolesterol, direkt LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserid değerlerindebaşlangıca kıyasla artışlar gözlenmiş ve tedavi kollarının hiçbirinde total kolesterol/HDL-kolesterol oranı için medyan açlık değerlerinde başlangıca kıyasla klinik olarak anlamlıdeğişimler gözlenmemiştir. EFV/FTC/TDF'den Odefsey'e geçiş yapan virolojik olarakbaskılanmış hastalarda yapılan bir çalışmada (Çalışma GS-US-366-1160), Hafta 96'da Odefseykolunda açlık total kolesterol ve HDL-kolesterol değerlerinde başlangıca kıyasla azalmalargözlenmiş ve tedavi kollarının hiçbirinde total kolesterol/HDL-kolesterol oranı, doğrudanLDL-kolestrol ya da trigliserid için medyan açlık değerlerinde başlangıca kıyasla klinik olarakanlamlı değişimler gözlenmemiştir.

Kortizol:

Daha önce tedavi görmemiş hastalarla yapılan havuzlanmış Faz 3 TMC278-C209 ve TMC278-C215 çalışmalarında, 96. haftada, bazal kortizolde başlangıca göre genel bir ortalama değişiklik olmuştur: rilpivirin kolunda -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/L ve efavirenz kolunda -0,6 (-13,29;12,17). 96. haftada, adrenokortikotropik hormon (ACTH) uyarmalı kortizol düzeylerindebaşlangıca göre ortalama değişiklik efavirenz koluna (+18,4 ± 8,36 nmol/L) kıyasla rilpivirinkolunda (+54,1 ± 7,24 nmol/L) daha düşük olmuştur. 96. haftada hem bazal hem de ACTHuyarmalı kortizol için rilpivirin kolundaki ortalama değerler normal aralık dahilinde olmuştur.Adrenal güvenlik parametrelerindeki bu değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir.Yetişkinlerde adrenal veya gonadal disfonksiyonu gösteren klinik belirtiler veya semptomlargözlenmemiştir.

Belirli advers reaksiyonların açıklaması:

Metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Kombine antiretrolviral tedavi (KART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuvar birreaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatitgibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler dahadeğişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz.Bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART'a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir(bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli deri reaksiyonları:

Emtrisitabin/rilpivirin/tenofovir disoproksil fumaratın pazarlama sonrası deneyimi sırasında raporlanan ateş, kabarcıklar, konjonktivit, anjiyoödem, karaciğer fonksiyon testlerinde artışve/veya eozinofili ile birlikte görülen döküntü de dahil olmak üzere, sistemik semptomlargösteren şiddetli deri reaksiyonları.

Pediyatrik popülasyon

Emtrisitabin+tenofovir alafenamidin güvenliliği, daha önce tedavi görmemiş, 12 ila < 18 yaşlarında, HIV-1 ile enfekte 50 hastanın sabit bir doz kombinasyonu tableti olarak elvitegravir +kobisistat ile kombinasyon halinde emtrisitabin + tenofovir alafenamid aldığı açık etiketli bir klinikçalışmada (GS-US-292-0106) 48 hafta boyunca değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, adolesanhastalardaki güvenlilik profili, yetişkinlerdekine benzerdir (bkz. Bölüm 5.1).

Rilpivirinin güvenlilik değerlendirmesi, en az 32 kg ağırlığında olan 12 ila < 18 yaşlarındaki 36 pediyatrik hastayla yürütülen tek kollu, açık etiketli bir çalışmanın (TMC278-C213) 48.hafta verilerini temel almaktadır. Hiçbir hasta advers reaksiyonlar nedeniyle rilpivirinibırakmamıştır. Yetişkinlerde gözlenenlere kıyasla hiçbir yeni advers reaksiyontanımlanmamıştır. Advers reaksiyonların çoğu, 1. veya 2. derecedir. Çok yaygın olarakgözlenen advers reaksiyonlar (tüm dereceler) baş ağrısı, depresyon, somnolans ve bulantıolmuştur. AST/ALT için 3. ila 4. derece laboratuvar bozukluğu veya transaminazlarda artıştankaynaklanan 3. ila 4. derece advers reaksiyon rapor edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Diğer özel popülasyonlar

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Emtrisitabin + tenofovir alafenamidin güvenliliği, daha önce tedavi görmemiş (n = 6) veya hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan (Cockcroft-Gault denklemi kullanılarak hesaplanantahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFRoo]: 30-69 mL/dak) virolojik olarak baskılanmış (n =242) HIV-1 ile enfekte 248 hastanın sabit bir doz kombinasyonu tableti olarak elvitegravir +kobisistat ile kombinasyon halinde emtrisitabin+tenofovir alafenamid aldığı açık etiketli birklinik çalışmada (GS-US-292-0112) 144 hafta boyunca değerlendirilmiştir. Hafif-orta şiddetteböbrek bozukluğu olan hastalarda güvenlilik profili, böbrek fonksiyonu normal olan hastalardagörülenle benzer olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenliliği son evre böbrek hastalığı olan (eGFRoo < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren virolojik olarak baskılanmış HIV 1 ile enfekte 55hastanın elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tabletiolarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid aldığı tek kollu, açık etiketli klinik çalışmada (GSUS 292 1825) 48 haftaya kadar değerlendirilmiştir. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronikhemodiyalize giren, elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyontableti olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan hastalarda yeni hiçbir güvenlilik sorunusaptanmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

HIV ve Hepatit B virüsü ile koenfekte hastalar:

Sabit dozlu kombinasyon tablet (elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid [E/C/F/TAF]) halinde elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde emtrisitabin +tenofovir alafenamidin güvenliliği açık etiketli, 48 haftalık hastaların diğer antiretroviraltedaviden (72 hastanın 69'unda TDF dahil edilmiştir) E/C/F/TAF'a geçtiği bir klinik çalışmada(GS-US-292-1249), HIV için tedavi almakta olan 72 HIV/HBV koenfekte hastadadeğerlendirilmiştir. Bu sınırlı veriye dayanarak HIV/HBV koenfeksiyonu olan hastalarda sabitdozlu kombinasyon tablet olarak elvitegravir ve kobisistat ile emtrisitabin+tenofoviralafenamidin güvenlilik profili HIV-1 monoenfeksiyonu olan hastalardakine benzerdir.

Hepatit B veya C virüsü ile koenfekte hastalarda hepatik enzim yükselme insidansı, rilpivirin alan koenfekte olmayan hastalarınkinden daha yüksektir. Koenfekte hastalarda rilpivirininfarmakokinetik maruziyeti, koenfeksiyon bulunmayan hastalardakine benzer olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 0o 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz Aşımı

Doz aşımı olduğu takdirde, hasta toksisite kanıtı açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8) ve gereken şekilde hastanın klinik durumu gözlenmeli ve yaşamsal belirtilerin ve EKG'nin (QTaralığı) izlenmesi dahil olmak üzere standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

ODEFSEY'nin doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Emtrisitabin dozunun %30'a kadarı hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Tenofovir, yaklaşık %54'lük bir ekstraksiyon katsayısı ilehemodiyaliz yoluyla etkin bir biçimde uzaklaştırılmıştır. Emtrisitabin veya tenofovirinperitoneal diyaliz ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir. Rilpivirin yüksekölçüde proteine bağlı olduğundan, diyalizin aktif maddenin anlamlı oranda uzaklaştırılmasıylasonuçlanması muhtemel değildir. Sonraki yönetim, klinik olarak endike olmalı veya mümkünseulusal zehir merkezince tavsiye edilmiş olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlarATC kodu: J05AR19

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Emtrisitabin, 2'-deoksisitidin analog ve nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür (NRTI). Emtrisitabin, sellüler enzimler tarafından fosforile edilerek emtrisitabin trifosfatı oluşturur.Emtrisitabin trifosfat, HIV-1 revers transkriptazı (RT) kompetitif olarak inhibe ederek,deoksiribonükleik asit (DNA) zincirinin sonlandırılmasına neden olur. Emtrisitabinin HIV-1 veHIV-2'ye ve HBV'ye karşı aktivitesi vardır.

Rilpivirin, HIV-1'in diarilpirimidin nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür. Rilpivirin aktivitesine, HIV-1 RT'nin kompetitif olmayan inhibisyonu aracılık eder. Rilpivirin insansellüler DNA polimerazları a, P ve mitokondriyal DNA polimerazı y'yı inhibe etmez.

Tenofovir alafenamid, tenofovirin bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve ön ilacıdır (2'-deoksiadenozin monofosfat analog). Yüksek plazma stabilitesi ve hidroliz yoluylakatepsin A'ya bağlı intrasellüler aktivasyon sayesinde tenofovir alafenamid, tenofovirinperiferik kan mononükleer hücrelerine (PBMC) (lenfositler, makrofajlar ve diğer HIV hedefhücreleri) yüklenmesinde tenofovir disoproksil fumarattan daha etkilidir. Daha sonraintrasellüler tenofovir fosforile olarak aktif metaboliti tenofovir difosfata dönüşür. Tenofovirdifosfat, HIV replikasyonunu inhibe eder, bu da DNA zincir sonlanmasıyla sonuçlanır.Tenofovirin HIV-1 ve HIV-2'ye ve HBV'ye karşı aktivitesi vardır.

İn vitroantiviral aktivite

Emtrisitabin, rilpivirin ve tenofovir alafenamidin kombinasyonları antagonistik olmamış ve hücre kültürü kombinasyonunun antiviral aktivite testlerinde birbirleriyle sinerjik etkigöstermiştir.

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde(PBMC'ler) değerlendirilmiştir. Emtrisitabin için %50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri0,0013 ile 0,64 mcgM aralığındadır. Emtrisitabin HIV-1 alt tipleri A, B, C, D, E, F ve G'yekarşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0,075 mcgMaralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,007 ile 1,5mcgM aralığındadır).

Rilpivirin, akut şekilde enfekte bir T hücre dizisinde yabani tip HIV-1'in laboratuvar suşlarına karşı, HIV-1/IIIB için 0,73 nM (0,27 ng/mL) medyan EC50 değeriyle aktivite sergilemiştir.Rilpivirin ayrıca, geniş bir HIV-1 grubu M (A, B, C, D, F, G, H alt tipi) primer izolatlarıpaneline karşı 0,07 ila 1,01 nM (0,03 ila 0,37 ng/mL) arasında uzanan EC50 değerleriyle, grupO primer izolatlarına karşı 2,88 ila 8,45 nM (1,06 ila 3,10 ng/mL) arasında uzanan EC50değerleriyle antiviral aktivite sergilemiş ve HIV-2'ye karşı 2.510 ila 10.830 nM (920 ila 3.970ng/mL) arasında uzanan EC50 değerleriyle sınırlı aktivite göstermiştir.

Tenofovir alafenamidin HIV-1'in B alt tipi laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, PBMC'lerde ve primer monosit/makrofajhücrelerinde ve CD4+-T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50değerleri 2,0 ila 14,7 nM aralığındadır. Tenofovir alafenamidin HIV-1 alt tipleri A, B, C, D, E,F ve G de dahil olmak üzere tüm HIV-1 gruplarına (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviralaktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,10 ila 12,0 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivitegöstermiştir (EC50 değerleri 0,91 ila 2,63 nM aralığındadır).

Direnç

Mevcut

in vitro

Yukarıda sıralananlar dışında, bu hususta yeterli sayıda hastada

in vivo

Diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle birlikte olduğu gibi, direnç testi ve/veya geçmiş direnç verileri, ODEFSEY'nin kullanımı konusunda yol göstermelidir (bkz. Bölüm 4.4).

In vitro:

Emtrisitabine karşı azalan duyarlılık HIV-1 RT'deki M184V/I mutasyonları ile ilişkilendirilmiştir.

NNRTI'ye dirençli HIV-1'in yanı sıra, farklı kökenler ve alt tiplerden doğal tip HIV-1'den başlayarak, hücre kültüründe rilpivirine dirençli suşlar seçilmiştir. En yaygın olarak gözlenenortaya çıkan amino asit substitüsyonları arasında şunlar yer almıştır: L100I, K101E, V108I,E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, ve M230I.

Tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları HIV-1 RT'de bir K65R mutasyonu ekprese etmiştir; ayrıca, HIV-1 RT'de bir K70E mutasyonu da kısa süreliolarak gözlenmiştir.

Daha önce tedavi görmemiş yetişkin hastalarda:

Faz 3 çalışmalar GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111'de daha önce antiretroviral almamış, elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamid (E/C/F/TAF) alan hastaların 144.hafta birleştirilmiş analizinde, E/C/F/TAF ile tedavi edilen 866 hastanın 12'sinden (%1.4) alınanHIV-1 izolatlarında bir veya daha fazla primer dirençle ilişkili mutasyonlar geliştiğigözlenmiştir. Bu 12 HIV-1 izolatında ortaya çıkan mutasyonlar RT'de M184V/I (n = 11) veK65R/N (n = 2) ve integrazda T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ve N155H(n = 2) olmuştur.

Faz 3 klinik çalışmalar TMC278-C209 ve TMC278-C215'te emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (FTC/TDF) + rilpivirin hidroklorür alan hastalarda 96. hafta havuzlanmış analizinde,43 hastadan alınan HIV-1 izolatlarında NNRTI (n = 39) veya NRTI (n = 41) direnciyle ilişkiliamino asit substitüsyonu görülmüştür. En yaygın olarak gelişen NNRTI direnç ilişkilimutasyonlar şunlar olmuştur: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y veF227C. Başlangıçtaki V90I ve V189I varlığı yanıtı etkilememiştir. Rilpivirin kolunda dirençortaya çıkan HIV-1 izolatlarının %52'si, en sıklıkla E138K ve M184V olmak üzere eşzamanlıNNRTI ve NRTI mutasyonları geliştirmiştir. 3 veya daha fazla hasta izolatında gelişen NRTIdirenciyle ilişkili mutasyonlar şunlar olmuştur: K65R, K70E, M184V/I ve K219E.

96. haftada, rilpivirin kolunda yer alan ve başlangıç viral yükü > 100.000 kopya/mL olan hastalara kıyasla (30/262), başlangıç viral yükü < 100000 kopya/mL olan çok daha az sayıdahastada (7/288) dirençle ilişkili olarak ortaya çıkan sübstitüsyonlar görülmüştür.

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda:

Emtrisitabin + tenofovir disoproksil fumarat içeren bir rejimden, sabit bir doz kombinasyonu tabletinde E/C/F/TAF'a geçiş yapan virolojik olarak baskılanmış hastalarda yapılan klinik birçalışmada, direnç geliştiren bir hasta (M184M/I) tanımlanmıştır (GS-US-292-0109, n =959).

96. haftada, Emtrisitabin/rilpivirin/tenofovir disoproksil fumarat (FTC/RPV/TDF)'den ODEFSEY'e veya efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (EFV/FTC/TDF)(Çalışmalar GS-US-366-1216 ve GS-US-366-1160; n = 754)'tan ODEFSEY'e geçiş yapanhastalarda mutasyonla ilişkili direnç tespit edilmemiştir.

HIV ve HBV koenfekte hastalarda

48 hafta E/C/F/TAF alan (GS-US-292-1249, n=72), kronik hepatit B ile koenfekte virolojik olarak baskılanmış HIV klinik çalışmasında 2 hasta direnç analizi için kalifiye edilmiştir. Bu 2hastada HIV-1 veya HBV'de E/C/F/TAF'ın herhangi bir bileşenine dirençle ilgili amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

Çapraz direnç

M184V/I substitüsyonuyla ilgili emtrisitabine dirençli virüsler, lamivudine çapraz direnç göstermiştir, ancak didanozin, stavudin, tenofovir ve zidovudine duyarlılığı korumuştur.

NNRTI'ye dirençle ilişkili olan ve RT konumlarında bir dirençle ilişkili olarak görülen mutasyonla birlikte, 67 HIV-1 rekombinant laboratuvar suşlarından oluşan bir panelde, sadecerilpivirine karşı duyarlılık kaybıyla ilişkili olan tek dirençle ilişkili mutasyonlar K101P veY181V/I şeklindeydi. Tek başına K103N substitüsyonu rilpivirine duyarlılığın azalmasınaneden olmazken, K103N ve L100I kombinasyonu rilpivirine karşı dirençte 7 katlık birazalmaya neden olmuştur. Yapılan başka bir çalışmada, Y188L substitüsyonu, rilpivirineduyarlılığın klinik izolatlarda 9 kat ve bölge hedefli mutantlarda 6 kat artmasına nedenolmuştur.

Faz 3 çalışmalarında (TMC278-C209 ve TMC278-C215 havuzlanmış veriler) FTC/TDF ile kombinasyon halinde rilpivirin hidroklorür alan hastalarda rilpivirine fenotipik direnç ortayaçıkan çoğu HIV-1 izolatında diğer NNRTI'lerin en az birine çapraz-direnç görülmüştür (28/31).

K65R ve de K70E sübstitüsyonu sonucu, abakavir, didanosin, lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire duyarlılık azalmış, ancak zidovudine duyarlılık korunmuştur.

Klinik data

ODEFSEY'nin klinik etkililiği, E/C/F/TAF FDC tablet olarak elvitegravir+kobisistat ile birlikte verilen emtrisitabin + tenofovir alafenamidi ile yürütülen çalışmalardan, ayrıca tek bileşenlerolarak FTC/TDF veya FTC/RPV/TDF FDC tablet ile verilen rilpivirin ile yapılan çalışmalardanve ODEFSEY ile yapılan çalışmalardan belirlenmiştir.

Emtrisitabin + tenofovir alafenamid içeren rejimler:

Daha önce tedavi görmemiş ve virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalar GS-US-292-0104 çalışması ve GS-US-292-0111 çalışmasında hastalar günde bir kez her ikiside FDC tablet halinde verilen E/C/F/TAF (n=866) veyaelvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (E/C/F/TDF) (n=867)almıştır.

Ortalama yaş 36 (aralık 18-76) olup, %85'i erkek, %57'si Beyaz, %25'i Siyah ve %10'u Asyalıdır. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA'sı 4,5 logıo kopya/mL'dir (aralık 1,3-7,0) vehastaların %23'ünün başlangıçtaki viral yükü > 100.000 kopya/ml'dir. Ortalama başlangıçCD4+ hücre sayımı 427 hücre/mm³ (aralık 0-1,360) olup, hastaların %13'ünde CD4+ hücresayımı < 200 hücre/mm3 olmuştur.

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0m çalışmalarında 144. haftada E/C/F/TDF ile karşılaştırıldığında E/C/F/TAF < 50 kopya/mL HIV-1 RNA düzeyine ulaşmada istatistikselanlamlılık göstermiştir. Yüzde farklılık %4,2 (%95 CI: 0,6% ila 7,8%)'dir. Havuzlanmış 48. ve144. haftadaki tedavi sonuçları Tablo 3'te verilmektedir.

GS-US-292-0109 çalışmasında EFV/FTC/TDF'den, FTC/TDF artı atazanavir (kobisistat veya ritonavir takviyeli) veya E/C/F/TDF'den E/C/F/TAF FDC tablete geçişin etkililiği vegüvenliliği virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) HIV-1 ile enfekteyetişkinlerde (n = 959 E/C/F/TAF'a geçenler, n = 477 Başlangıç Rejiminde Kalanlar [SBR])randomize, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların ortalama yaşı 41 (aralık21-77), %89'u erkek, %67'si Beyaz ve %19'u Siyahtır. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı697 hücre/mm³ (aralık 79-1.951) olmuştur.

GS-US-292-0109 çalışmasında tenofovir disoproksil fumarat bazlı bir rejimden E/C/F/TAF'a geçiş başlangıç rejiminde kalmaya kıyasla HIV-1 RNA < 50 kopya/mL düzeyini korumaktaüstün olmuştur. Havuzlanmış 48. haftadaki tedavi sonuçları Tablo 3'te verilmektedir.

Tablo 3: GS US 292 0104, GS US 292 0111 çalışmalarının 48. ve 144. haftadaki^a ve GS US 292 0109 çalışmasının 48. haftadaki^a virolojik sonuçları

a 48. hafta penceresi 294. gün ileİtil.gün (dahil olarak) arasında; 144. hafta penceresi 966. gün ile 1049. gün (dahil olarak) arasındadır.

b Her iki çalışmada, hastalar başlangıç HIV-1 RNA'ya (< 100.000 kopya/mL, > 100.000 kopya/mL ila < 400,000 kopya/mL veya > 400,000 kopya/mL), CD4+ hücre sayımına (< 50 hücre/mcgL, 50-199hücre/mcgL, veya > 200 hücre/mcgL) ve bölgeye (ABD veya ABD dışı) göre tabakalandırılmıştır.c Virolojik başarı yüzdelerinin karşılaştırıldığı süperiorite testi için p değeri, önceki tedavi rejimine(EFV/FTC/TDF, FTC/TDF artı takviyeli atazanavir veya E/C/F/TDF) göre tabakalandırılmış CMH(Cochran-Mantel-Haenszel) testinden elde edilmiştir.

d 48. hafta veya 144. hafta penceresinde viral değeri > 50 kopya/mL olan hastaları, etkililik eksikliği veya kaybı nedeniyle tedaviyi erken bırakan hastaları, advers olay (AO), ölüm veya etkililik eksikliği veya kaybıdışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan hastaları ve tedaviyi bıraktığı sırada viral değeri > 50 kopya/mL olanhastaları içerir.

e Belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri alınmamasına yol açması durumunda, 1. Günden itibaren zaman penceresi süresince herhangi bir zaman noktasında AO veya ölüm nedeniyle tedaviyi bırakan hastalarıiçerir.

f AO, ölüm veya etkinlik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakan hastaları içerir.

GS US 292 0104 ve GS US 292 0111 çalışmalarında virolojik başarı oranı, hasta alt gruplarında (yaş, cinsiyet, ırk, başlangıç HIV-1 RNA veya başlangıç CD4+ hücre sayımı) benzer olmuştur.

48. haftada başlangıca göre CD4+ hücre sayımında ortalama yükselme E/C/F/TAF ile tedavi edilen hastalarda 230 hücre/mm³ ve E/C/F/TDF ile tedavi edilen hastalarda 211 hücre/mm³ (p= 0,024) olmuştur ve 144. haftada E/C/F/TAF ile tedavi edilen hastalarda 326 hücre/mm³ veE/C/F/TDF ile tedavi edilen hastalarda 305 hücre/mm3 (p = 0,06) olmuştur.

Rilpivirin içeren reijmler

Daha önce tedavi görmemiş HIV1 ile enfekte yetişkin hastalar

Rilpivirinin etkililiği, randomize, çift kör, kontrollü iki çalışmadan (TMC218-C209 ve TMC2l8-C215'in emtrisitabin+tenofovir disoproksil fumarat alt kümesi) elde edilen 96 haftalıkverilerin analizini temel almaktadır.

Bir arka plan rejimi olarak FTC/TDF alan 1096 hastada yapılan TMC218-C209 ve TMC218-C215 çalışmalarının havuzlanmış analizinde, demografik özellikler ve başlangıç özellikleri rilpivirin ile efavirenz kolu arasında dengelidir. Ortalama yaş 36'dır, %l8'i erkek, %62'si Beyazve %24'ü Siyah/Afrikalı Amerikalıdır. Medyan plazma HIV 1 RNA 5,0 logıo kopya/mL vemedyan CD4+ hücre sayımı 255 hücre/mm³ olmuştur.

Hem 48. hem de 96. haftalardaki genel yanıt ve virolojik yanıtın (< 50 HIV-1 RNA kopya/mL) ve başlangıç viral yüke göre virolojik başarısızlığın bir alt grup analizi (FTC/TDF BR alanhastalardaki TMC218-C209 ve TMC218-C215 Faz 3 klinik çalışmalarından havuzlanmışveriler) Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: TMC278-C209 ve TMC278-C215 çalışmalarındaki randomize tedavinin 48. hafta (birincil) ve 96. haftadaki virolojik sonuçları (FTC/TDF ile kombinasyon halinderilpivirin hidroklorür veya efavirenz alan hastaların havuzlanmış verileri)

EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin

a ITT TLOVR = Tedavisi amaçlanan Virolojik yanıt kaybına kadar geçen zaman.

b 48. haftadaki yanıt oranı farkı, normal yaklaştırma kullanıldığında %1'dir (%95 güven aralığı -%3 ile %6). c 48. hafta birincil analiz ile 96. hafta arasında 17 yeni virolojik başarısızlık olmuştur (başlangıç viral yükü

< 100.000 kopya/mL olan 6 hasta ve başlangıç viral yükü > 100.000 kopya/mL olan 11 hasta). Ayrıca 48.hafta birincil analizinde tekrar sınıflandırmalar olmuş, en yaygını virolojik başarısızlık iken AO dışınedenlerle bırakma şeklinde tekrar sınıflandırma olmuştur.

d 48. hafta birincil analiz ile 96. hafta arasında 10 yeni virolojik başarısızlık olmuştur (başlangıç viral yükü

< 100.000 kopya/mL olan 3 hasta ve başlangıç viral yükü > 100.000 kopya/mL olan 7 hasta). Ayrıca 48.hafta birincil analizinde tekrar sınıflandırmalar olmuş, en yaygını virolojik başarısızlık iken AO dışınedenlerle bırakma şeklinde tekrar sınıflandırma olmuştur.

e örn, takipten çıkanlar, uyumsuzluk, olurunu geri çekenler.

FTC/TDF + efavirenze kıyasla FTC/TDF + rilpivirin hidroklorür HIV 1 RNA < 50 kopya/mL elde etmek açısından noninferior olmuştur.

ODEFSEY rejimi

Virolojik olarak baskılanmış HIV 1 ile enfekte yetişkin hastalar

Çalışma GS-US-366-1216'da, FTC/RPV/TDF'den ODEFSEY'e geçiş yapılmasının etkililiği ve güvenliliği, virolojik olarak baskılanmış, HIV-1 enfeksiyonlu erişkinlerde yapılanrandomize, çift kör bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Hastaların yaş ortalamasının 45 (aralık:23-72), %90'ının erkek, %75'inin Beyaz ırka mensup ve %19'unun Siyah ırka mensup

oldukları saptanmıştır. Başlangıçtaki ortalama CD4+ hücre sayımı 709 hücre/mm³ (aralık: 1042.527) olarak bulunmuştur.

Çalışma GS-US-366-1160'ta, EFV/FTC/TDF'den ODEFSEY'e geçiş yapılmasının etkililiği ve güvenliliği, virolojik olarak baskılanmış, HIV-1 enfeksiyonlu erişkinlerde yapılan randomize,çift kör bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Hastaların yaş ortalamasının 48 (aralık 19-76),%87'sinin erkek, %67'sinin Beyaz ırka mensup ve %27'sinin Siyah ırka mensup olduklarısaptanmıştır. Başlangıçtaki ortalama CD4+ hücre sayımı 700 hücre/mm³ (aralık: 140-1.862)olarak bulunmuştur.

Çalışma GS-US-366-1216 ve GS-US-366-1160'ın tedavi sonuçları Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5: Çalışma GS-US-366-1216 ve GS-US-366-1160'm 48. ve 96. haftadaki virolojik sonuçlan^ab

a 48. hafta penceresi Gün 295 ile 378 arasındadır (bu günler dahil).

b 96. hafta penceresi Gün 631 ile 714 arasındadır (bu günler dahil).

c Taramadan önce FTC/RPV/TDF almamakta olan bir hasta analizden çıkarılmıştır.

d 48. veya 96. hafta penceresinde > 50 kopya/mL olan hastaları; etkisizlik ya da etkilikte kayıp nedeniyle erken ayrılan hastaları; etkisizlik ya da etkilikte kayıp haricinde başka nedenlerle ayrılan ve ayrıldıkları sırada viraldeğeri > 50 kopya/mL olan hastaları içermiştir.

e Advers olay (AO), ölüm veya etkisizlik ya da etkilikte kayıp haricinde başka nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takipten çıkma, vb.) ayrılan hastaları içermiştir.

96. haftada, ODEFSEY'e geçiş yapılması, ilgili çalışmalarda FTC/RPV/TDF ya da EFV/FTC/TDF tedavisinde kalınmasına kıyasla, HIV-1 RNA < 50 kopya/mL düzeyininkorunması açısından eşit etkili (noninferior) bulunmuştur.

Çalışma GS-US-366-1216'da, 96. haftada CD4+ hücre düzeyinde başlangıca kıyasla ortalama değişim ODEFSEY'e geçiş yapan hastalarda 12 hücre/mm³, FTC/RPV/TDF'de kalanlarda ise16cells/mm³ olarak bulunmuştur. Çalışma GS-US-366-1160'ta, 96. Haftada CD4+ hücredüzeyinde başlangıca kıyasla ortalama değişim ODEFSEY'e geçiş yapan hastalarda 12hücre/mm³, EFV/FTC/TDF'de kalanlarda ise 6 hücre/mm³ olarak bulunmuştur.

Hafif ila orta düzeyde böbrek bozukluğu olan HIV1 ile enfekte yetişkin hastalar

Ortalama yaş 58 olup (aralık 24-82), 63 hasta (%26) > 65 yaşındadır. Hastaların %79'u erkek, %63'ü Beyaz, %18'i Siyah ve %14'ü Asyalıdır. Hastaların %35'i tenofovir disoproksil fumaratiçermeyen bir tedavi rejimindedir. Başlangıçta medyan eGFRco 56 mL/dak olmuştur vehastaların %33'ünde eGFRco 30 ila 49 mL/dak olmuştur. Ortalama başlangıç CD4+ hücresayımı 664 hücre/mm³'tür (aralık: 126-1813).

144. haftada, hastaların %83,1'i (197/237) E/C/F/TAF FDC tablete geçtikten sonra HIV-1 RNA < 50 kopya/mL düzeyini korumuştur.

OS US 292 1825 Çalışmasında, E/C/F/TAF'ın etkililik ve güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, öncesinde en az 6 ay son evre böbrekhastalığı olan (eOFRCO < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren HIV 1 ile enfekte 55yetişkin E/C/F/TAF FDC'ye geçmiştir. Hastalar, geçişten önce en az 6 ay süreyle virolojikolarak baskılanmıştır (HIV 1 RNA < 50 kopya/mL).

Ortalama yaş 48'dir (aralık: 23-64). Hastaların %76'sı erkek, %82'si Siyah ve %18'i Beyaz ırktandır. Hastaların %15'i İspanyol kökenli/Latin Amerika kökenli olarak tanımlanmıştır.Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 545 hücre/mm3 (aralık 205-1.473) olmuştur. 48.Haftada, hastaların %81,8'i (45/55) E/C/F/TAF tablete geçtikten sonra HIV-1 RNA < 50kopya/mL düzeyini korumuştur. Geçiş yapan hastalarda açlık lipid laboratuvar testlerindeklinik olarak anlamlı değişiklikler olmamıştır.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalar

Açık uçlu OS-US-292-1249 çalışmasında E/C/F/TAF'ın güvenliliği ve etkililiği kronik hepatit B ve HIV-1 koenfekte yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. 72 hastanın 69'u daha önce TDFiçeren antiretroviral tedavi almıştır. E/C/F/TAF ile tedaviye başlandığında 72 hasta, HBVDNA'sı baskılanmış veya baskılanmamış ve kompanse karaciğer fonksiyonu olan en az 6 ayHIV-baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) hastalardır. Hastaların ortalama yaşı 50 (aralık28-67), %92'si erkek, %69'u beyaz, %18'i siyah ve %10'u sarı ırktır. Ortalama başlangıç CD4+hücre sayımı 636 hücre/mm³ (aralık 263-1498). Hastaların 86'sı (62/72) HBV baskılanmış(HBV DNA < 29 IU/mL) ve %42'si (30/72) başlangıçta HBeAg pozitiftir.

Başlangıçta HBeAg pozitif olan hastaların 1/30'i (%3,3) 48. haftada anti-HBe'ye serokonversiyona ulaşmıştır. Başlangıçta HBsAg pozitif olan hastaların, 3/70'ü (%4,3) 48.haftada anti-HBs'ye serokonversiyona ulaşmıştır.

48. haftada hastaların %92'si (66/72) E/C/F/TAF'a geçtikten sonra HIV-1 RNA < 50 kopya/mL elde etmiştir. 48. haftada CD4+ hücre sayımında başlangıçtan ortalama değişim -2 hücre/mm³'tür. 48. haftada eksik=başarısız analizini kullanan %92 (66/72), HBV DNA < 29 lU/mL 'dir.Başlangıçta HBV baskılanmış olan 62 hastanın 59'u baskılanmış olarak kalmış, 3'ünün verisieksiktir. Başlangıçta HBV baskılanmış olmayan 10 hastanın (HBV DNA > 29 lU/mL) 7'sibaskılanmış hale gelmiş, 2'si tespit edilebilir olarak kalmış ve 1'inin verileri eksiktir. Alaninaminotransferaz (ALT) normalizasyonu, başlangıçta ALT değeri normalin üst limitindenyüksek olan gönüllülerin %40'ında (4/10) elde edilmiştir.

Daha önce tedavi almamış HIV/HBV koenfekte hastalarda E/C/F/TAF'ın kullanılmasında sınırlı klinik veri bulunmaktadır.

Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler:

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 144 haftalık tedaviden sonra kalçanın ve lumbarın dual enerji X ray (DXA) analizi ile ölçülen kemik mineral yoğunluğunda(BMD) E/C/F/TDF'ye kıyasla E/C/F/TAF daha küçük azalmalarla ilişkilendirilmiştir (kalça;ortalama değişiklik: -%0,8 'e karşı -%3,4, p < 0,001) ve lomber omurga; ortalama değişiklik:-%0,9'a karşı -%3,0, p < 0,001).

E/C/F/TAF'a geçtikten 48 hafta sonra, tenofovir disoproksil fumarat içeren rejime devam etmeye kıyasla BMD'de küçük iyileşmeler kaydedilmiştir.

Virolojik olarak baskılanmış yetişkin hastalarda yapılan ODEFSEY çalışmalarında FTC/RPV/TDF veya EFV/FTC/TDF'ye devam edildiğindeki minimal değişikliklere kıyasla,ODEFSEY'e geçiş yaptıktan 96 hafta sonra BMD'de artışlar kaydedilmiştir: kalçada (ortalamadeğişiklik ODEFSEY ile %1,6 ve FTC/RPV/TDF ile %0,6, p<0,001; ODEFSEY ile %1,8 veEFV/FTC/TDF ile %0,6, p<0,001) ve omurgada (ortalama değişiklik ODEFSEY ile %2,0 veFTC/RPV/TDF ile %0,3, p<0,001; ODEFSEY ile %1,7 ve EFV/FTC/TDF ile %0,1; p<0,001).

Böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 96 haftalık tedaviden sonra E/C/F/TAF böbrek güvenliği parametrelerinde (144 haftalık tedavi sonrası eGFRoo ile ölçülen,idrar proteinin kreatinine oranı [UPCR] ve 96 hafta sonra idrar albüminin kreatinine oranı[UACR]) E/C/F/TDF'ye kıyasla daha düşük etkiyle ilişkilendirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).144 haftalık tedavi boyunca, hiçbir gönüllü tedaviyle gelişen renal advers olay nedeniyleE/C/F/TAF'yi bırakmamış, buna karşılık 12 gönüllü E/C/F/TDF'yi bırakmıştır (p < 0,001).Virolojik olarak baskılanmış erişkin hastalarda yapılan çalışmalarda, ODEFSEY alanhastalarda 96 haftalık tedavi boyunca albuminuride (UACR) başlangıca kıyasla minimaldeğişimler ya da azalmalar olmuş, FTC/RPV/TDF'de ya da EFV/FTC/TDF'de kalan hastalardaise başlangıca kıyasla artışlar olmuştur. Ayrıca bkz. Bölüm 4.4.

Pediyatrik popülasyonEmtrisitabin+tenofovir alafenamid rejimi:

GS US 292 0106 çalışmasında, E/C/F/TAF FDC tabletin etkililik, güvenlilik ve farmakokinetiği HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş 50 adolesan ile yapılan açık etiketli çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastaların ortalama yaşı 15'tir (aralık 12-17), %56'sı kadın, %12'si Asyalıve %88'i Siyah ırktır. Başlangıçta medyan plazma HIV 1 RNA 4,7 log10 kopya/mL, medyanCD4+ hücre sayımı 456 hücre/mm3 (aralık 95 - 1110) ve medyan CD4+ %23 olmuştur (aralık7-45).Genelde, hastaların %22'sinde başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi > 100.000

kopya/mL olmuştur.

48. haftada, %92'si (46/50) HIV-1 RNA < 50 kopya/ML düzeyine ulaşmıştır; bu, daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerle yapılan çalışmalardaki yanıt oranlarınabenzerdir. 48. haftaya kadar E/C/F/TAF'a karşı ortaya çıkan bir direnç saptanmamıştır.

Rilpivirin içeren rejim:

Araştırıcının seçtiği iki NRTI içeren bir arka plan rejimiyle kombinasyon halinde günde bir kez 25 mg rilpivirinin farmakokinetiği, güvenliliği, tolere edilebilirliği ve etkililiği, daha öncetedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte, yaşları 12 ila < 18 ve vücut ağırlığı en az 32 kg olanpediyatrik hastalarla yapılan tek kolllu, açık etiketli bir Faz 2 çalışma olan TMC278-C213çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar için medyan maruziyet süresi 63,5 hafta olmuştur.

Bu otuz altı hastanın medyan yaşı 14.5 olup, %55,6'sı kadın, %88,9'u Siyah ve %11,1'i Asyalıdır. Medyan başlangıç plazma HIV-1 RNA 4.8 ıo kopya/mL ve medyan başlangıç CD4+hücre sayımı 414 hücre/mm³ olmuştur. 48. haftada HIV 1 RNA düzeyi < 50 kopya/mL olanhastaların oranı (TLOVR) %72,2'dir (26/36). Rilpivirinle birlikte en sık kullanılan NRTIkombinasyonu, FTC/TDF (24 gönüllü [%66,7]) olmuştur.

Yanıt verenlerin oranı, başlangıç viral yükü > 100.000 kopya/mL olan gönüllülere (%50.0, 4/8) kıyasla başlangıç viral yükü < 100.000 kopya/mL olan gönüllülerde (%78,6, 22/28) dahayüksek olmuştur. Virolojik başarısızlık oranı %22,2 (8/36) olmuştur.

Avrupa İlaç Ajansı, insan HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde bir veya daha fazla pediyatrik popülasyon alt kümesinde ODEFSEY çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünüertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Gebelik

TMC114HIV3015 Çalışmasında 19 gebe kadında 2. ve 3. trimester sırasında ve doğum sonrasında bir arkaplan rejimiyle kombinasyon halinde rilpivirin (ODEFSEY'in bileşenlerindenbiri) değerlendirilmiştir. Farmakokinetik veriler, antiretroviral rejimin bir parçası olarakrilpivirine toplam maruziyetin (EAA) doğum sonrasına (6-12 hafta) kıyasla gebelik sırasındayaklaşık %30 düşük olduğunu göstermiştir. Çalışma boyunca virolojik yanıt genel olarakkorunmuştur: çalışmayı tamamlayan 12 hasta içinde 10 hasta çalışmanın sonunda virolojikolarak baskılanmıştır; diğer 2 hastada sadece doğum sonrası viral yükte bir artış gözlenmiş, enaz 1 hastada bu durum tedaviye optimum düzeyin altında uyulmasına bağlanmıştır. Çalışmayıtamamlayan ve HIV durumu bilinen annelerden doğan 10 bebeğin hiçbirinde anneden çocuğabulaşma olmamıştır. Rilpivirin gebelikte ve doğum sonrasında iyi tolere edilmiştir. HIV 1 ileenfekte yetişkinlerde rilpivirinin bilinen güvenlilik profiline göre yeni güvenlilik bulgularıolmamıştır (bkz. Bölümler 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

ODEFSEY: Tokluk koşullarında sağlıklı gönüllülere (n = 82) tek doz uygulamasının ardından ODEFSEY 200/25/25 mg film kaplı tablet ile elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofoviralafenamid (150/150/200/10 mg) sabit doz kombinasyonu tableti karşılaştırıldığındaemtrisitabin ve tenofovir alafenamid maruziyetleri biyoeşdeğer olmuştur. Tokluk koşullarındasağlıklı gönüllülere (n = 95) tek doz uygulamasının ardından ODEFSEY 200/25/25 mg ilerilpivirin (hidroklorür olarak) 25 mg film kaplı tablet karşılaştırıldığında rilpivirin maruziyetleribiyoeşdeğer olmuştur.

Emtrisitabin, oral uygulamadan sonra hızla ve büyük ölçüde absorbe olur, pik plazma konsantrasyonları dozdan 1 ila 2 saat sonra meydana gelir. Emtrisitabinin HIV 1 ile enfekte 20gönüUüye çoklu oral doz uygulamasının ardından, 24 saatlik bir dozlama aralığında (ortalama± S) plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değeri 10,0 ± 3.1 h*mcg/mLolmuştur. Doz sonrası 24. saatte ortalama kararlı durum plazma en düşük konsantrasyonu, anti-HIV 1 aktivitesi için ortalama

in vitro

Oral uygulamanın ardından, rilpivirinin maksimum plazma konsantrasyonuna genellikle 4 ila 5 saat içerisinde ulaşılır. Rilpivirinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Açlıkkoşullarına göre, ODEFSEY'nin sağlıklı yetişkin gönüllülere gıdayla birlikte uygulanması,rilpivirin maruziyetini (EAA) %13-72 oranında artırmıştır.

Emtrisitabin, oral uygulamadan sonra hızla ve büyük ölçüde absorbe olur, pik plazma konsantrasyonları dozdan 15 ila 45 dakika sonra meydana gelir. Açlık koşullarına göre,ODEFSEY'nin sağlıklı yetişkin gönüllülere gıdayla birlikte uygulanması, tenofovir alafenamidmaruziyetini (EAA) %45-53 oranında artırmıştır.

ODEFSEY'nin gıdayla birlikte alınması önerilmektedir.

Dağılım

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine

in vitro

Rilpivirinin insan plazma proteinlerine, ağırlıklı olarak albümine

in vitro

Tenofovirin insan plazma proteinlerine

in vitro

Biyotransformasyon

Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol parçacığının 3'-sülfoksit diastereomer (dozun yaklaşık %9'u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2'-O-glukuronid (dozun yaklaşık %4'ü)oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonunu kapsamaktadır. Emtrisitabin, ilaçbiyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP izoformlarının herhangi birisinin aracılıkettiği

in vitro

İn vitro

Metabolizma tenofovir alafenamid için insanlarda majör eliminasyon yolağıdır ve oral dozun > %80'den sorumludur.

İn vitroin vivo

PBMC'lerde > 4 kat yüksek tenofovır dıfosfat konsantrasyonu ve plaz^mada > ^%90 düşük tenofovir konsantrasyonu elde edilmiştir.

Tenofovir alafenamid

in vitro

Eliminasyon

Emtrisitabin esasen böbrekler tarafından atılır; dozun tam geri kazanımı idrar (yaklaşık %86) ve dışkı (yaklaşık %14) yoluyla gerçekleşir. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolitolarak geri kazanılmıştır. Emtrisitabinin sistemik klerensi yaklaşık 307 mL/dak.'dır. Oraluygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir.

Rilpivirinin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 45 saattir. [³C]-rilpivirinin oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin sırasıyla %85'i ve %6,1'i dışkıda ve idrarda gerikazanılabilmiştir. Dışkıda değişmemiş rilpivirin, uygulanan dozun yaklaşık %25'ini oluşturmuştur.İdrarda sadece eser miktarlarda (dozun < %1'i) değişmemiş rilpivirin saptanmıştır.

Bozulmamış tenofovir alafenamidin renal atılımı minör bir yolaktır, dozun < %1'i idrarda elimine olur. Tenofovir alafenamid fumarat tenofovire metabolize olduktan sonra elimine olur.Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon yoluyla böbreklertarafından elimine edilir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durumEmtrisitabin

Emtrisitabinin çoklu doz farmakokinetiği 25 mg - 200 mg doz aralığına göre doz orantısaldır.

Tenofovir Alafenamid

Tenofovir alafenamid fumarat maruziyeti 8 mg - 125 mg doz aralığına göre doz orantısaldır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve etnik köken:

Emtrisitabin, rilpivirin veya tenofovir alafenamid için yaş, cinsiyet veya etnik kökene bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik bir farklılık belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Günde bir kez 25 mg rilpivirin alan, daha önce antiretroviral tedavi almamış 12 ila < 18 yaş arası HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastalarda rilpivirin farmakokinetiği, günde bir kez 25 mgrilpivirin alan daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdekiyle benzer olmuştur.C213 çalışmasında, yetişkinlerde gözlenene benzer şekilde, pediyatrik hastalarda vücutağırlığının (33-93 g) rilpivirin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmamıştır. Rilpivirinfarmakokinetiği < 12 yaşındaki hastalarda araştırılmaktadır.

Tablo 6: Daha önce antiretroviral almamış adolesanlar ve yetişkinlerde emtrisitabin ile tenofovir alafenamidin farmakokinetiği

FTC = emtrisitabin; TAF = tenofovir alafenamid fumarat; TFV = tenofovir; N/A = uygulanamaz Veriler ortalama (%CV) olarak sunulmaktadır.

a n = 24 adolesan (GS-US-292-0106); n = 19 yetişkin (GS-US-292-0102) b n = 23 adolesan (GS-US-292-0106, popülasyon PK analizi)

c n = 539 (TAF) veya 841 (TFV) yetişkin (GS-US-292-0ve GS-US-292-0104, popülasyon PK analizi)Böbrek bozukluğu:

Tenofovir alafenamid ile yapılan bir Faz 1 çalışmasında, sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar arasında (tahmini CrCl > 15 ve < 30 mL/dak) tenofovir alafenamidveya tenofovir farmakokinetiği açısından klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Tekbaşına emtrisitabinin ayrı bir Faz 1 çalışmasında, şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl < 30mL/dak) (33.7 mcg*sa/ml) olan hastalarda ortalama sistemik emtrisitabin maruziyeti, böbrekfonksiyonu normal (11.8 mcg*sa/mL) olan gönüllülerden yüksek olmuştur. Emtrisitabin vetenofovir alafenamidin güvenliliği şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini CrCl > 15 mL/dak ve <30 mL/dak) olan hastalarda belirlenmemiştir.

GS US 292 1825 Çalışmasında elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyon tablet (E/C/F/TAF) olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan son evreböbrek hastalığı olan (tahmini CrCl < 15 mL/dak) ve kronik hemodiyalize giren 12 hastadaemtrisitabin ve tenofovirin maruziyetleri, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre önemliderecede yüksek olmuştur. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronik hemodiyalize girenhastalarda tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde, böbrek fonksiyonu normal olan hastalaragöre klinik olarak anlamlı farklar olmamıştır. Son evre böbrek hastalığı olan ve kronikhemodiyalize giren, elvitegravir ve kobisistat ile kombinasyon halinde sabit dozlu kombinasyontableti olarak emtrisitabin ve tenofovir alafenamid alan hastalarda yeni hiçbir güvenlilik sorunusaptanmamıştır (bkz. bölüm 4.8).

Son evre böbrek hastalığı (tahmini CrCl < 15 mL/dak) olan fakat kronik hemodiyalize girmeyen hastalarda emtrisitabin veya tenofovir alafenamidle ilgili farmakokinetik veriler yoktur.Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin güvenliliği bu hastalarda belirlenmemiştir.

Rilpivirinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal atılımı göz ardı edilebilirdir. Şiddetli böbrek bozukluğu veya son evre böbrek hastalığı olan hastalardailaç absorpsiyonu, dağılımı ve/veya metabolizmasının ikincil böbrek disfonksiyonundan böbrekdisfonksiyonuna değişiklik göstermesi nedeniyle plazma konsantrasyonları artabilir. Rilpivirinplazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, rilpivirinin hemodiyaliz veya peritoneal diyalizile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir (bkz. Bölüm 4.9).

Karaciğer bozukluğu

Emtrisitabinin farmakokinetiği, çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz,dolayısıyla karaciğer bozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır.

Rilpivirin hidroklorür esasen karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Eşleştirilen 8 kontrole kıyasla hafif şiddette karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf A) olan 8 hasta ile eşleştirilen 8 kontrolekıyasla orta şiddette karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan 8 hastanın karşılaştırıldığı birçalışmada, rilpivirinin çoklu doz maruziyeti, hafif şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda %47daha yüksek ve orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda %5 daha yüksek olmuştur. Bununlabirlikte, orta şiddetli bozuklukta farmakolojik olarak aktif, bağlanmamış, rilpivirin maruziyetininanlamlı ölçüde arttığı dışlanamaz. Rilpivirin, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olanhastalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid veya onun metaboliti tenofovirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamid ve tenofovirin toplam plazma konsantrasyonları,normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülerde görülenden daha düşüktür. Protein bağlama içindüzeltildiğinde, tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonu, şiddetlikaraciğer bozukluğu ve normal karaciğer fonksiyonunda benzerdir.

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü koenfeksiyonu

Hepatit B ve/veya C virüsü ile koenfekte hastalarda emtrisitabin, rilpivirin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği tam olarak değerlendirilmemiştir.

Gebelik ve doğum sonrası

Bir antiretroviral rejimin parçası olarak günde bir kez 25 mg rilpivirin aldıktan sonra, doğum sonrasına kıyasla gebelikte (2. ve 3. trimesterde benzer oranda) toplam rilpivirin maruziyetidüşük olmuştur. Doğum sonrasına kıyasla gebelikte rilpivirinin bağlanmamış serbestfraksiyonuna (aktif) maruziyet, toplam rilpivirin maruziyetine göre daha az belirgindir.

Gebeliğin 2. trimesterinde günde bir kez 25 mg rilpivirin alan kadınlarda toplam rilpivirin Cmaks, EAA24sa ve Cmin değerleri için ortalama birey içi değerler doğum sonrasına kıyasla sırasıyla%21, %29 ve %35 düşük olmuştur; gebeliğin 3. trimesterinde Cmaks, EAA24sa ve Cmin değerleridoğum sonrasına kıyasla sırasıyla %20, %31 ve %42 düşük olmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine geleneksel çalışmalara dayalı klinik dışı emtrisitabin verileriinsanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Güvenlilik farmakolojisi, ilaç kullanımı, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi üzerine çalışmalara dayalı klinik dışı rilpivirin hidroklorür verileri insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Kemirgenlerde, karaciğer enzim indüksiyonu ile ilişkili karaciğertoksisitesi gözlenmemiştir. Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler kaydedilmiştir.

Fareler ve sıçanlarda rilpivirin ile yapılan karsinojenisite çalışmaları, bu türlere özgü tümörijenik potansiyeli açığa çıkarmıştır; ancak bu durum, insanlar için önemsiz olarak kabuledilmektedir.

Sıçanlar ve köpeklerle yapılan klinik olmayan tenofovir alafenamid çalışmaları, toksisitenin birincil hedef organları olarak kemik ve böbrekleri işaret etmemiştir. Kemik toksisitesisıçanlarda ve köpeklerde ODEFSEY uygulamasından sonra beklenenden en az dört kat yüksektenofovir maruziyetlerinde düşük kemik mineral yoğunluğu şeklinde gözlenmiştir. Köpekleringözlerinde, ODEFSEY uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 katyüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonuvardır.

Tenofovir alafenamid, yaygın olarak kullanılan genotoksisite testlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Fareler ve sıçanlarda tenofovir alafenamid uygulamasının ardından, tenofovir disoproksil fumarat uygulamasına kıyasla daha az bir tenofovir maruziyeti olduğundan, karsinojenisiteçalışmaları ve bir fare doğum sonrası çalışması yalnızca tenofovir disoproksil fumaratkullanılarak yapılmıştır. Karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişim toksisitesi üzerinegeleneksel çalışmalarda insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkmamıştır. Sıçanlar vetavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametrelerdehiçbir etki ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bir perinatal-postnatal toksisite çalışmasındamaternal toksik dozlarda tenofovir disoproksil fumarat yavruların viyabilite indeksini ve vücutağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz (monohidrat olarak) (sığır sütünden elde edilen laktoz)

Magnezyum stearat Mikrokristalin selülozPolisorbat 20Povidon

Film kaplama:

Makrogol Polivinil alkolTalk

Titanyum dioksit (E171)

Siyah demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel önlemler

30°C'nin altında oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayın. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayın.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Endüksiyonla aktive edilmiş alüminyum folyo astarı (liner) olan, polipropilenden yapılmış, sürekli yivli, çocuk emniyetli kapağı bulunan, yüksek yoğunluklu polietilenden (HDPE)yapılmış ve 30 adet film kaplı tablet içeren şişe. Her şişede bir silika jel desikan ve polyestersarmal bulunur.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 adet (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün veya atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine göre imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No: 10-12 İç Kapı No: 21

Ataşehir/İstanbul

Tel: 0216 559 03 00

Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

2017/931

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.12.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 06.04.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
¹

ila < 18 yaş arası 24 pediyatrik hastada ulaşılan elvitegravir+kobisistatla birlikte verilen
²

emtrisitabin ve tenofovir alafenamid maruziyetleri, daha önce tedavi görmemiş hastalarda
³

ulaşılanlardakiyle benzer olmuştur (Tablo 6).