Kadcyla 160 Mg İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KADCYLA 160 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 160 mg trastuzumab emtansine içerir.

İnfüzyonluk çözelti konsantresi tozu içeren her bir flakondaki 8 mL'lik çözelti, sulandırıldıktan sonra 20 mg/mL trastuzumab emtansine içerir (bkz. Bölüm 6.6).

Trastuzumab emtansine bir antikor ilaç konjugatıdır ve bir mikrotübül inhibitörü olan DM1'e stabil tiyoeter bağlayıcı MCC (4-[N-maleimidometil] siklohekzan-1-karboksilat) yoluylakovalent olarak bağlanan, memeli (Çin hamster yumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründenrekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş bir hümanize IgG1 monoklonal antikor olantrastuzumabı içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit 0,45mg/mL

Yardımcı maddelerin tam listesi için bakınız Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti konsantresi için toz.

Beyaz ila kırık beyaz liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik Evre: KADCYLA, daha önce metastatik meme kanseri için trastuzumab ve bir basamak taksan tedavisi almış ve hastalığı sonrasında progresyon göstermiş, HER-2/neu testiimmunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan metastatik memekanseri hastalarında kurtarma tedavisinde tek ajan olarak progresyona kadar endikedir.Progresyon sonrası tek ajan veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılamaz.

Erken Evre: KADCYLA'nın, HER-2/neu testi immunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan, neoadjuvan olarak yeterli süre (en az 4 kür) taksan ve anti-HER2 tedavi almış ve cerrahi sonrasında patolojik incelemede memede 1 cm'in üzerindeinvaziv rezidü hastalık veya lenf düğümünde invaziv rezidü hastalık mevcut olan erken evrememe kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde tek ajan olarak en fazla 14 kür kullanımıendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KADCYLA, yalnızca bir hekim tarafından reçete edilmeli ve kanserli hastaların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında intravenöz infüzyon olarakuygulanmalıdır (yani alerjik/anafilaktik infüzyon reaksiyonlarını yönetmek için hazır ve tamresüsitasyon olanaklarının hemen kullanılabileceği bir ortamda).

KADCYLA ile tedavi edilen hastalar HER2 pozitif tümör durumuna sahip olmalıdır; bu durum, immünohistokimya (IHK) ile 3+ veya

in situ

hibridizasyonda (ISH) veya CE işaretlibir In Vitro Tanı Cihazı (IVD) tarafından değerlendirilen floresan in situ hibridizasyonda >2,0 oranıyla tanımlanır. CE işaretli bir IVD bulunmadığı takdirde HER2 durumu, valideedilmiş alternatif bir test ile değerlendirilmelidir.

Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab içeren başka bir ürün (trastuzumab veya trastuzumab deruxtecan vb.)değil, KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan emin olmak için flakonetiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KADCYLA'nın önerilen dozu 3 haftada bir (21 günlük siklus) intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3,6 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Başlangıç dozu, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra en az 90 dakika boyunca ateş, üşüme veyainfüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar açısından gözlenmelidir. İnfüzyon bölgesi, uygulamasırasındaki olası subkutan infiltrasyon açısından yakından izlenmelidir. Pazarlama sonrasında,gecikmiş epidermal hasar ve ekstravazasyon sonrası nekroz vakaları gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8).

Eğer önceki infüzyon iyi tolere edilmişse, KADCYLA'nın sonraki dozları 30 dakikalık infüzyonlar şeklinde uygulanabilir. Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra en az 30dakika boyunca gözlenmelidir.

Hastada infüzyonla ilişkili semptomlar gelişmesi durumunda KADCYLA'nın infüzyon hızı yavaşlatılmalı veya infüzyona ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Yaşamı tehdit edeninfüzyon reaksiyonlarında KADCYLA sonlandırılmalıdır.

Erken evre meme kanseri (eEMK)

Hastalar, hastalık rekürensi ya da yönetilemeyen toksisite olmadıkça toplam 14 siklus tedavi almalıdır.

Metastatik Meme Kanseri (MMK)

Hastalar, progresyona ya da yönetilemeyen toksisiteye kadar tedavi almalıdır. Doz modifikasyonu

Semptomatik advers reaksiyonların tedavisi, metinde ve Tablo 1 ile 2'de sunulan kılavuzlar uyarınca trastuzumab emtansine tedavisine geçici olarak ara verilmesini, dozun azaltılmasınıveya tedavinin sonlandmlmasını gerektirebilir.

Trastuzumab emtansine dozu, doz azaltıldıktan sonra yeniden yükseltilmemelidir.

Tablo 1 Doz azaltma planı

Doz azaltma planı (Başlangıç dozu 3,6 mg/kg'dır) Uygulanması gereken doz İlk doz azaltması 3 mg/kg İkinci doz azaltması 2,4 mg/kg Daha fazla doz azaltması gereksinimi Tedaviyi sonlandırınız

Tablo 2 Doz modifikasyon kılavuzu Erken Evre Meme Kanseri (eEMK) Hastaları için Doz Modifikasyonu

İstenmeyen etki Derece Tedavi değişikliği Trombositopeni Planlanan tedavi gününde Derece 2-3 (25.000 ila<75.000/mm3 trombosit) Trombosit sayısı Derece <1 (yani >75.000/mm3trombosit) olana kadartrastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonraaynı doz ile tedavi ediniz.Trombositopeni nedeniyle ikidoz erteleme gerekiyorsadozu azaltmayı düşününüz. Herhangi bir zamanda Derece 4 <25.000/mm3trombosit Trombosit sayısı Derece <1 (yani >75.000/mm3trombosit) olana kadartrastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonradozu azaltınız. Artmış Alanin Transaminaz (ALT) Derece 2-3 (planlanan tedavi gününde >3 ila <20 x NÜS) ALT değeri Derece <1 olana kadar trastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonradozu azaltınız. Derece 4 (herhangi bir zamanda >20 x NÜS) Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız. Artmış Aspartat Transaminaz (AST) Derece 2 (planlanan tedavi gününde >3 ile <5 x NÜS) AST değeri Derece <1 olana kadar trastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonraaynı doz ile devam ediniz. Derece 3 (planlanan tedavi gününde >5 ila <20 x NÜS) AST değeri Derece <1 olana kadar trastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonradozu azaltınız. Derece 4 (herhangi bir zamanda >20 x NÜS) Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız. Hiperbilirubinemi Total bilirubin Total bilirubin değeri <1 x

	planlanan tedavi gününde >1 ila <2 x NÜS	NÜS olana kadar trastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonradozu azaltınız.
	Total bilirubin herhangi bir zamanda >2 x NÜS	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı	Serum transaminaz >3 x NÜS ve eşlik eden toplambilirubin >2 x NÜS	Karaciğer enzimlerinin ve bilirubinin yükselmesineneden olabiliecek başka birolası neden yoksa (örn;karaciğer metastazı ya dabirlikte kullanılan ilaç)trastuzumab emtansinetedavisini kalıcı olarakkesiniz.
Nodüler Rejeneratif Hiperplazi (NRH)	Tüm derecelerde	Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarakkesiniz.
Periferik Nöropati	Derece 3-4	<Derece 2'ye gerileyene kadar trastuzumab emtansinekullanmayınız.
Sol Ventrikül Disfonksiyonu	SVEF<%45	Trastuzumab emtansine uygulamayınız.
		SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız.SVEF'in <%45 olduğudoğrulanırsa, trastuzumabemtansine tedavisinisonlandırınız.
	SVEF %45 ila <%50 ve başlangıca* göre azalma>%10 puan	Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız.Eğer, SVEF <%50 olarakkalırsa ve başlangıca göre<%10 puan içerisindedüzelmemişse trastuzumabemtansine tedavisinisonlandırınız.
	SVEF %45 ila <%50 ve başlangıca* göre azalma<%10 puan	Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız.
	SVEF >%50	Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz.
Kalp Yetmezliği	Semptomatik KKY, Derece	Trastuzumab emtansine

	3-4 SVSD ya da Derece 3-4 kalp yetmezliği ya da SVEF<%45 eşlik ettiği Derece 2kalp yetmezliği	tedavisini sonlandırınız.
Pulmoner Toksisite	İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH) ya da pnömoni	Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarakkesiniz.
Radyoterapiye Bağlı Pnömoni	Derece 2	Standart tedaviler ile iyileşme sağlanamıyorsa trastuzumabemtansine tedavisinisonlandırınız.
	Derece 3-4	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
Metastatik Evre Meme Kanseri (MMK) Hastaları için Doz Modifikasyonu
İstenmeyen etki	Derece	Tedavi değişikliği
Trombositopeni	Derece 3 (25.000 ila <50.000/mm3 trombosit)	Trombosit sayısı Derece <1 (yani >75.000/mm3trombosit) olana kadartrastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonraaynı doz ile tedavi ediniz.
	Derece 4 (<25.000/mm3 trombosit)	Trombosit sayısı Derece <1 (yani >75.000/mm3trombosit) olana kadartrastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonradozu azaltınız.
Artmış Transaminaz (AST/ALT)	Derece 2 (>2,5 ila <5 xNÜS)	Aynı doz ile tedaviye devam ediniz.
	Derece 3 (>5 ila <20 xNÜS)	AST/ALT Derece <2 olana kadar trastuzumab emtansineuygulamayınız ve daha sonradozu azaltınız.
	Derece 4 (>20 xNÜS)	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
Hiperbilirubinemi	Derece 2 (>1,5 ila <3 x NÜS)	Total bilirubin Derece <1 olana kadar trastuzumabemtansine uygulamayınız vesonra aynı doz ile devamediniz.
	Derece 3 (>3 ila <10 x NÜS)	Total bilirubin Derece <1 olana kadar trastuzumabemtansine uygulamayınız vedaha sonra dozu azaltınız.
	Derece 4 (>10 x NÜS)	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı	Serum transaminaz >3 x NÜS ve eşlik eden totalbilirubin >2 x NÜS	Karaciğer enzimlerinin ve bilirubinin yükselmesineneden olabilecek başka birolası neden yoksa (örn;

karaciğer metastazı ya da birlikte kullanılan ilaç)trastuzumab emtansinetedavisini kalıcı olarakkesiniz. Nodüler Rejeneratif Hiperplazi (nRH) Tüm dereceler Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarakkesiniz. Sol Ventriküler Disfonksiyon Semptomatik KKY Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız. SVEF<%40 Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız.SVEF'in <%40 olduğudoğrulanırsa, trastuzumabemtansine tedavisinisonlandırınız. SVEF %40 ila <%45 ve başlangıca göre azalma >%10puan* Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız.Eğer, SVEF başlangıca göre%10 puan içerisindedüzelmemişse trastuzumabemtansine tedavisinisonlandırınız. SVEF %40 ila <%45 ve başlangıca* göre azalma<%10 puan Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız SVEF >%45 Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz. Periferik Nöropati Derece 3 - 4 < Derece 2'ye çözümlenene kadar trastuzumab emtansineuygulamayınız. Pulmoner Toksisite İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH) veya pnömoni Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarakkesiniz.

ALT = alanin transaminaz; AST = aspartat transaminaz; KKY= konjestif kalp yetmezliği; SVEF = sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; SVSD= sol ventrikül sistolik disfonksiyonu;NÜS= normalin üst limiti *Trastuzumab emtansine tedavisine başlamadan önce

Geciken veya Atlanan Doz

Eğer planlanmış bir doz atlanırsa, bu doz mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış bir sonraki siklusa kadar beklemeyiniz. Uygulama planı, dozlar arasında 3 haftaolacak şekilde ayarlanmalıdır. Sonraki doz, yukarıdaki doz uygulama tavsiyelerine uygunolarak uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

KADCYLA, bir sağlık mesleği mensubu tarafından sulandırılmalı, seyreltilmeli ve intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır.

Uygulama öncesi sulandırma ve seyreltme talimatları için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

>65 yaşındaki hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bu alt grupta veriler sınırlı olduğundan >75 yaşındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlemek için yeterli veribulunmamaktadır. Bununla birlikte >65 yaşındaki hastalar için, MO28231 çalışmasında 345hasta ile yapılan alt grup analizi, Derece 3, 4 ve 5 AO'lar (Advers Olaylar), CAO'lar (CiddiAdvers Olaylar) ve ilaca ara verilmesine/ilacın kesilmesine neden olan AO'larda artmış eğilimgöstermektedir, ancak ilaçla ilişkili Derece 3 ve üzeri AO'ların insidansı benzerdir.

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın trastuzumab emtansine'in farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Yetersiz veri nedeniyle, şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin potansiyel gereklilik saptanamamaktadır;bu yüzden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda trastuzumab emtansineincelenmemiştir. Trastuzumab emtansine ile gözlenen bilinen hepatotoksisite nedeniyle,karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda meme kanseri endikasyonu için ilgili kullanım olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir.

Periferik nöropati

Derece 3 veya 4 periferik nöropati olan hastalarda Derece <2'ye düzelene kadar KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Tekrar tedaviye başlandığında doz azaltma planınagöre dozun azaltılması düşünülebilir (bkz. Tablo 1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir..

Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab içeren başka bir ürün (trastuzumab veya trastuzumab deruxtecan vb.)değil KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan emin olmak için flakonetiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

Trombositopeni

KADCYLA ile trombositopeni veya trombosit sayısında azalma yaygın olarak bildirilmiş ve bunlar tedavinin kesilmesine, doz azaltımına ve doz kesilmesine yol açan en yaygın adversreaksiyonlar olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda Asyalı hastalarda trombositopeniinsidansının ve şiddetinin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8)

Her KADCYLA dozundan önce trombosit sayısının izlenmesi önerilir. Trombositopenisi olan hastalar (<100.000/mm³) ve antikoagülan tedavi (örn. varfarin, heparin, düşük molekülerağırlıklı heparinler) alan hastalar KADCYLA tedavisi uygulanırken yakından izlenmelidir.KADCYLA, tedaviye başlanmadan önce trombosit sayısı <100.000/mm³ olan hastalardaincelenmemiştir. Trombosit sayısının Derece 3'e veya daha fazla (<50.000/mm³) azaldığıvakalarda trombosit sayısı Derece 1'e (>75.000/mm³) düzelmeden KADCYLA uygulanmaz(bkz. Bölüm 4.2).

Hemoraji

KADCYLA ile tedavi sırasında, merkezi sinir sistemi, solunum ve gastrointestinal hemorajiler dâhil olmak üzere hemorajik vakalar bildirilmiştir. Bu kanamaların bazılarıölümle sonuçlanmıştır. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopenigörüldüğü ve bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları;diğer hastalarda ise bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Bu tür ilaçlarla birliktekullanım medikal olarak gerekliyse, kullanım sırasında dikkat edilmeli ve ek gözlemyapılması düşünülmelidir.

Hepatotoksisite

Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında, ağırlıklı olarak serum transaminazların konsantrasyonlarında asemptomatik artışlar şeklinde (Derece 1-4 transaminit) hepatotoksisitegözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Transaminaz yükselmeleri, tedavi uygulamasından sonraki 8.günde pik yükselmesi ile genelde geçici olmuş ve ardından bir sonraki siklustan önce Derece1 veya altına gerileyerek düzelmiştir. Transaminazlar üzerinde kümülatif bir etki degözlenmiştir (Derece 1-2 ALT/AST anormallikleri olan hastaların oranı birbirini takip edensikluslar ile artmıştır).

Transaminaz düzeyleri yükselmiş hastalar, vakaların büyük bir kısmında KADCYLA'nın son dozundan sonraki 30 gün içerisinde Derece 1'e veya normal düzeylere iyileşmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğerin nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) dahil ve bazıları ilacın neden olduğu karaciğer hasarına bağlı olarak ölümcül bir sonuca nedenolan ciddi hepatobiliyer bozukluklar gözlenmiştir. Gözlenen vakalar, komorbiditelerdenve/veya hepatotoksik potansiyeli olduğu bilinen eş zamanlı tıbbi ürünlerden de kaynaklanıyorolabilir.

Tedaviye başlamadan ve her dozdan önce, karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Başlangıçta ALT yükselmesi (örneğin karaciğer metastazından dolayı) olan hastalar, Derece 3-5 hepatikolay veya karaciğer fonksiyon testi artışı açısından daha yüksek riskli karaciğer hasarınayatkın olabilirler. Serum transaminazlarında ve total bilirubinde artış için doz azaltılması veyasonlandırılması Bölüm 4.2'de belirtilmektedir.

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğer biyopsilerinde, karaciğer nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) olan vakalar tespit edilmiştir. NRH nadir görülen, hepatik parankiminküçük rejeneratif nodüllere yaygın benign dönüşümüyle karakterize bir karaciğer hastalığıdır;NRH, sirotik olmayan portal hipertansiyona yol açabilir. NRH tanısı yalnızca histopatolojiyoluyla doğrulanabilir. NRH, portal hipertansiyon klinik semptomları ve/veya karaciğerinbilgisayarlı tomografi (BT) taramasında görülen siroz benzeri yapıları olan ancak transaminazdüzeyleri normal ve diğer siroz belirtileri bulunmayan tüm hastalarda düşünülmelidir. NRHtanısı konulursa KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.

KADCYLA, tedaviye başlanmadan önce serum transaminazları >2,5 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalarda incelenmemiştir. Serum transaminazları >3 x NÜS veyaeş zamanlı total bilirubini >2 x NÜS olan hastalarda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2).

Nörotoksisite

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, esasen Derece 1 ve başlıca duyusal olmak üzere, periferik nöropati bildirilmiştir. Başlangıçta Derece >3 periferik nöropatisi olan MMKhastaları ve Derece >2 periferik nöropatisi olan eEMK hastaları klinik çalışmalara dahiledilmemiştir. Derece 3 veya 4 periferik nöropatisi olan hastalarda, semptomlar geçene kadarveya Derece <2'ye düzelene kadar, KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır.Hastalar, nörotoksisite belirtileri/semptomları açısından düzenli şekilde klinik olarakizlenmelidir.

Sol ventrikül disfonksiyonu

KADCYLA tedavisi uygulanan hastalar, sol ventrikül disfonksiyonu gelişimi açısından yüksek risk altındadır. KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu (SVEF) <%40 olarak gözlenmiştir ve bu nedenle semptomatik konjestif kalpyetmezliği (KKY) potansiyel bir risktir (bkz. Bölüm 4.8). Bir kardiyak olay için vetrastuzumab tedavisinin uygulandığı adjuvan meme kanseri çalışmalarında tanımlanan genelrisk faktörleri arasında ileri yaş (>50 yaş), düşük başlangıç SVEF değerleri (<%55), adjuvanolarak paklitaksel kullanımından önce veya sonra düşük SVEF düzeyleri, önceden veya eşzamanlı olarak antihipertansif ilaç kullanımı, önceden bir antrasiklin ile yapılan tedavi veyüksek vücut kitle indeksi (>25 kg/m²) yer almaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce ve tedavi boyunca da düzenli aralıklarla (örn. üç ayda bir) standart kardiyak fonksiyon testi (ekokardiyogram veya MUGA (multigated acquisition))yapılmalıdır. Sol ventrikül disfonksiyonu vakalarında doz uygulaması ertelenmeli veyagerektiği durumda tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Klinik çalışmalarda hastalarınbaşlangıçtaki SVEF düzeyi >%50 şeklinde olmuştur. Konjestif kalp yetmezliği (KKY), tedavigerektiren ciddi kardiyak aritmi, 6 aylık randomizasyon içerisinde miyokard enfarktüsü veyastabil olmayan anjina ya da ilerlemiş maligniteye bağlı istirahat halinde mevcut dispne öyküsüolan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Gerçek yaşam koşullarında başlangıçSVEF'i %40-49 olan MMK hastalarının bir gözlemsel çalışmasında (BO39807), başlangıcagöre >%10 SVEF düşüşü ve/veya KKY olayları gözlenmiştir. Düşük SVEF'li MMKhastalarında trastuzumab emtansine uygulama kararı, ancak dikkatli bir fayda riskdeğerlendirmesinden sonra verilmeli ve bu hastalarda kardiyak fonksiyon yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner toksisite

KADCYLA klinik çalışmalarında, bazıları akut solunum güçlüğü sendromuna veya fatal sonuçlara neden olan, pnömoninin de dahil olduğu interstisyel akciğer hastalığı (İAH)vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Belirti ve bulgular arasında dispne, öksürük, halsizlikve pulmoner infiltratlar vardır.

> Derece 3 veya Derece 2 için standart tedaviye yanıt vermeyen KADCYLA tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gereken adjuvan radyasyon pnömonisi dışında, İAH veya pnömonitanısı konulan hastalarda KADCYLA tedavisinin süresiz olarak sonlandırılması önerilir (bkz.Bölüm 4.2).

İlerlemiş malignite komplikasyonları, komorbiditeler ve eş zamanlı pulmoner radyasyon tedavisi nedeniyle istirahat halindeki dispnesi olan hastalar pulmoner olaylar açısından artmışrisk altında olabilirler.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

KADCYLA tedavisi, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR) nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisiönerilmez. Hastalar, özellikle ilk infüzyon sırasında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar açısındanyakından gözlenmelidir.

Aşağıda belirtilen semptomların biri veya daha fazlası ile karakterize infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınımına bağlı) bildirilmiştir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne,hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. Genelde bu semptomlar şiddetli olmamıştır(bkz. Bölüm 4.8). Pek çok hastada bu reaksiyonlar infüzyon sonlandırıldıktan sonra birkaçsaat ile bir gün arasında düzelmiştir. Şiddetli bir İİR görülen hastalarda bulgu ve belirtilerdüzelene kadar tedavi kesilmelidir. Tekrar tedaviye başlama kararı, reaksiyonların şiddetininklinik değerlendirmesine dayanılarak verilmelidir. İnfüzyon ile ilişkili yaşamsal tehlikeli birreaksiyon durumunda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

KADCYLA tedavisi, aşırı duyarlılık nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez.

Hastalar, İİR ile aynı klinik tabloyu gösterebilen aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar için yakından gözlenmelidir. KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi, anafilaktikreaksiyonlar gözlenmiştir. Bu tür reaksiyonların tedavisi için ilaçların yanı sıra acil durumekipmanları da hemen kullanılmak üzere mevcut olmalıdır. Gerçek bir aşırı duyarlılıkreaksiyonu durumunda (reaksiyon şiddetinin izleyen infüzyonlarla arttığı durum) KADCYLAtedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

İntravenöz enjeksiyon esnasında trastuzumab emtansine'in ekstravazasyonu lokal ağrıya neden olabilir. İstisnai durumlarda şiddetli doku lezyonu ve epidermal nekroz vakalarımeydana gelebilir. Ekstravazasyon meydana gelirse infüzyon hemen sonlandırılmalı veinfüzyondan sonraki günler ila haftalar içinde nekroz oluşabileceğinden hasta düzenli olarakmuayene edilmelidir.

Yardımcı maddeler

KADCYLA her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar KADCYLA tedavisi sırasında ve son KADCYLA dozunu izleyen 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır.Erkek hastaların veya kadın partnerlerinin de etkili kontrasepsiyon uygulamalarıgerekmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda KADCYLA kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. KADCYLA'nın bir bileşeni olan trastuzumab gebe kadınlara uygulandığında, fetüsün zarar görmesine veyaölümüne yol açabilir. Pazarlama sonrası koşullarda trastuzumab alan gebe kadınlarda, bazılarıfatal pulmoner hipoplaziyle ilişkili oligohidramniyoz vakaları bildirilmiştir. DM1 ile aynımaytansinoid sınıfıyla yakından ilişkili bir kimyasal eleman olan maytansin ile yapılanhayvan çalışmaları; KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksik bileşeni DMl'in,teratojenik ve potansiyel olarak embriyotoksik olmasının beklenebileceğini ileri sürmektedir(bkz. Bölüm 5.3).

KADCYLA'nın gebe kadınlara uygulanması önerilmemektedir ve kadınlar gebe kalmadan önce fetüsün zarar görme potansiyeli hakkında bilgilendirilmelidir. Gebe kalan kadınlarhemen doktorları ile temasa geçmelidir. Eğer gebe bir kadın KADCYLA ile tedavi ediliyorsa,multidisipliner bir ekip tarafından yakın izlem yapılması önerilir.

Laktasyon dönemi

KADCYLA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçmesi ve anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar oluşabilme potansiyelinedeniyle, KADCYLA tedavisine başlanmadan önce kadınlar emzirmeyi sonlandırmalıdır.Kadınlar, tedaviyi tamamladıktan 7 ay sonra emzirmeye başlayabilirler.

Üreme yeteneği/Fertilite:

KADCYLA ile ile üreme ve gelişimsel toksikoloji çalışmaları yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KADCYLA'nın araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde minör bir etkisi vardır.

Halsizlik, baş ağrısı, baş dönmesi ve bulanık görme gibi bildirilen advers reaksiyonların araç ve makine kullanma kapasitesi üzerindeki anlamlılığı bilinmemektedir. İnfüzyon ile ilişkilireaksiyonlar (yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm vetaşikardi) oluşan hastaların, semptomları ortadan kalkana kadar araç ve makinekullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KADCYLA'nın güvenliliği klinik çalışmalarda, değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda:

• En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR, hastaların %0,5'inden fazla) hemoraji,pireksi, trombositopeni, dispne, karın ağrısı, kas-iskelet ağrısı ve , kusma olmuştur.

• KADCYLA ile en yaygın AİR'ler (>%25) bulantı, halsizlik, kas-iskelet ağrısı, hemoraji,baş ağrısı, transaminazlarda artış, trombositopeni ve periferik nöropati olmuştur. BildirilenAİR'lerin çoğu Derece 1 veya 2 olmuştur.

• En yaygın Ulusal Kanser Enstitüsü - Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri(NCI-CTCAE) Derece >3 AİR'ler (>%2) trombositopeni, transaminazlarda artış, anemi,nötropeni, halsizlik ve hipokalemi olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

KADCYLA tedavisi uygulanan 2.611 hastadaki AİR'ler Tablo 3'te sunulmaktadır. Bu AİR'ler MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre aşağıdalistelenmiştir. Sıklık kategorileri çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklıkgrubunda ve SOS'de advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. AİR'ler,toksisite değerlendirmesi için NCI-CTCAE kullanılarak bildirilmiştir.

Tablo 3 Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda AİR'lerin tabloşeklinde listesi

Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfeksiyonu Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları Trombositopeni Anemi Nötropeni Lökopeni Bağışıklık Sistemi Hastalıkları İlaç aşırı duyarlılığı Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları Hipokalemi Psikiyatrik Hastalıklar İnsomnia Sinir Sistemi Hastalıkları Periferik nöropati Baş ağrısı Baş dönmesi Tat alamamaBellek zayıflığı Göz Hastalıkları Göz kuruluğu KonjonktivitBulanık görmeLakrimasyon artışı Kardiyak Hastalıklar Sol ventrikül disfonksiyonu Vasküler Hastalıklar Hemoraji Hipertansiyon Solunum, Göğüs Bozuklukları veMediastinal Hastalıklar Epistaksis Öksürük Dispne Pnömoni (İAH) Gastrointestinal Hastalıklar Stomatit Diyare Kusma Bulantı Konstipasyon Ağız kuruluğu Karın ağrısı Dispepsi Diş eti kanaması Hepato-bilier Hastalıklar Transaminazlarda artış Kan alkalen fosfataz artışıKan bilirubin artışı Hepatotoksisite Hepatik yetmezlikNodüler rejeneratifhiperplazi Portal hipertansiyon Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları Döküntü Kaşıntı Alopesi Tırnak bozukluğu Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu Ürtiker Kas-iskelet Kas-iskelet ağrısı

Bozuklukları, Bağ Doku ve KemikHastalıkları	Artralji Miyalji
Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesineİlişkin Hastalıklar	Halsizlik Pireksi Asteni	Periferik ödem Üşüme	Enjeksiyon yerinde ekstravazasyon
Yaralanma, Zehirlenme veProsedüre bağlıKomplikasyonlar		İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar	Radyasyon pnömonisi

Tablo 3, MMK çalışmalarında (N= 1.871; trastuzumab emtansine'in medyan siklus sayısı 10) ve KATHERINE'de (N=740; medyan siklus sayısı 14) genel tedavi döneminden birleştirilmişverileri göstermektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması

Trombositopeni

Trombositopeni veya trombosit sayısında azalma trastuzumab emtansine ile yapılan MMK klinik çalışmalardaki hastaların %24,9'unda bildirilmiş ve bu tedavi kesilmesine yol açan enyaygın advers reaksiyon olmuştur (%2,6). Trastuzumab emtansine ile yapılan eEMK klinikçalışmalarında hastaların %28,5'inde trombositopeni bildirilmiştir ve tüm dereceler ve Derece> 3 için en sık bildirilen advers reaksiyondur ve ayrıca tedavinin sonlandırılmasına (% 4,2),dozun kesilmesine ve doz azaltımına yol açan en yaygın yan etkidir. Bu hastaların çoğundaDerece 1 veya 2 olay (>50.000/mm³) oluşmuştur; en düşük düzey 8. gün itibariyle oluşmuş vegenellikle, bir sonraki planlanmış dozda Derece 0 veya 1'e (>75.000/mm³) iyileşmiştir. Klinikçalışmalarda trombositopeni insidansı ve şiddeti Asyalı hastalarda daha yüksek olmuştur.Irktan bağımsız olarak Derece 3 veya 4 olayların (<50.000/mm³) insidansı trastuzumabemtansine ile tedavi edilen MMK hastalarında %8,7, eEMK hastalarında %5.7 olmuştur.Trombositopeniye ilişkin doz modifikasyonları için bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.

Hemoraji

Trastuzumab emtansine ile yapılan MMK klinik çalışmalarında hastaların %34,8'inde hemorajik olaylar bildirilmiştir ve ciddi hemorajik (Derece >3) olayların insidansı %2,2'sindemeydana gelmiştir. eEMK klinik çalışmalarında hastaların %29'unda hemorajik olaylarbildirilmiştir ve bir tane Derece 5 olay dahil olmak üzere ciddi hemorajik (Derece >3)olayların insidansı %0,4'tür. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopenigörüldüğü; bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları vediğer hastalarda bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Hem eEMK ve hem deMMK çalışmalarında fatal sonuçlare neden olan kanamalar gözlenmiştir.

Transaminazlarda (AST/ALT) artma

Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında serum transaminazlarda artma (Derece 1-4) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Transaminaz artışları genellikle geçici olmuştur.KADCYLA'nın transaminazlar üzerinde kümülatif bir etkisi gözlenmiştir ve genellikle tedavisonlandırıldığında düzelmiştir. MMK klinik çalışmalarında hastaların %24,2'sindetransaminaz artışı bildirilmiştir. Hastaların %4,2 ve %2,7'sinde sırasıyla Derece 3 veya 4 ASTve ALT artışı bildirilmiştir ve genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-6). eEMKklinik çalışmalarında hastaların %32,4'ünde transaminaz artışı bildirilmiştir. Hastaların%1,5'inde Derece 3 veya 4 transaminaz artışı bildirilmiştir. Genellikle Derece >3 hepatikolaylar kötü klinik sonuç ile ilişkili olmamıştır; sonraki takip değerleri, hastanın çalışmadakalmasına ve çalışma tedavisini aynı veya daha düşük dozda almaya devam etmesine olanakveren aralıklara düzelme eğiliminde olmuştur. KADCYLA maruziyeti (EAA), KADCYLAmaksimum serum konsantrasyonu (Cmaks), toplam trastuzumab maruziyeti (EAA) veya DM1Cmaks'ı ve transaminazlarda artış arasında ilişki gözlenmemiştir. Transaminaz artışıdurumunda doz modifikasyonları için bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.

Sol Ventrikül Disfonksiyonu

Trastuzumab emtansine ile yapılan MMK klinik çalışmalardaki hastaların %2,2'sinde sol ventrikül disfonksiyonu bildirilmiştir. Olayların çoğu, SVEF'de asemptomatik Derece 1 veya2 azalmalar olmuştur. Derece 3 veya 4 olaylar, MMK hastaların %0,4'ünde bildirilmiştir.Gözlemsel bir çalışmada (BO39807), başlangıçta %40-49 SVEF ile trastuzumab emtansinebaşlayan MMK hastalarının yaklaşık %22'si (32'de 7), başlangıç ve/veya KKY'den >%10SVEF düşüşü yaşamıştır; bu hastaların çoğunda başka kardiyovasküler risk faktörleri vardır.eEBC'li hastaların %3'ünde sol ventriküler disfonksiyon meydana gelmiş ve hastaların%0,5'inde Derece 3 veya 4 görülmüştür. SVEF düşüş olaylarında doz ayarlaması için bkz.Bölüm 4.2 Tablo 2 ve Bölüm 4.4.

Periferik Nöropati

Trastuzumab emtansine'in klinik çalışmalarında, çoğunlukla Derece 1 ve ağırlıklı olarak duyusal olan periferik nöropati bildirilmiştir. MMK'li hastalarda, genel periferik nöropatiinsidansı %29 ve Derece > 2 için %8,6 olmuştur. eEMK'li hastalarda, genel insidans %32,3 veDerece > 2 için %10,3 olmuştur.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar aşağıdaki semptomlardan biri veya birkaçı ile karakterizedir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi.İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, KADCYLA ile yapılan MMK klinik çalışmalarındakihastaların %4'ünde bildirilmiş, altı adet Derece 3 olay bildirilirken, Derece 4 olaygörülmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, eEMK hastaların %1,6'sında bildirilmiş,Derece 3 ve Derece 4 olay görülmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, infüzyon bittiktensonra birkaç saatten, bir güne kadar olan sürede düzelmiştir. Klinik çalışmalarda doz ilişkisigözlenmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonların varlığında doz modifikasyonları için bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Aşırı duyarlılık, KADCYLA ile yapılan MMK klinik çalışmalarında hastaların %2,6'sında bildirilmiş, bir Derece 3 ve bir Derece 4 olay bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık, eEMK hastaların%2,7'sinde bildirilmiş, hastaların %0,4'ünde Derece 3 veya Derece 4 olay görülmüştür. Genelolarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedaviyledüzelmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları varlığında doz modifikasyonları için bkz. Bölüm4.2 ve 4.4.

İmmünojenisite

Diğer bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, KADCYLA için de immün yanıt potansiyeli mevcuttur. Yedi klinik çalışmadan toplam 1.243 hasta, KADCYLA'ya karşı anti-terapötikantikor (ATA) yanıtları için birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Doz uygulamasınıtakiben, hastaların %5,1'ü (63/1.243) bir veya birden fazla doz sonrası zaman noktasında anti-trastuzumab emtansine antikoru açısından pozitif olmuştur. Faz I ve Faz II çalışmalarında,hastaların %6,4'ü (24/376) anti-trastuzumab emtansine antikorları testinde pozitif çıkmıştır.

EMILIA çalışmasında (TDM4370g/BO21977), hastaların %5,2'si (24/466) anti-trastuzumab emtansine antikorları testinde pozitif çıkmıştır ve bunların 13'ü nötralize edici antikorlar içinde pozitif çıkmıştır. KATHERINE (BO27938) çalışmasında, hastaların %3,7'si (15/401) anti-trastuzumab emtansine antikorları testinde pozitif çıkmıştır ve bunların 5'i nötralize ediciantikorlar için de pozitif çıkmıştır. ATA insidansının düşük olması nedeniyle, anti-trastuzumab emtansine antikorlarının trastuzumab emtansine'in farmakokinetiği, güvenliliğive etkililiği üzerindeki etkisi hakkında sonuçlara varılamamıştır.

Ekstravazasyon

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ya da orta derecede olmuş ve infüzyonbölgesinde eritem, hassasiyet, deri iritasyonu, ağrı veya şişme şeklinde görülmüştür. Bureaksiyonlar en sık olarak infüzyonun ilk 24 saati içinde gözlenmiştir. Pazarlama sonrasıortamda, ekstravazasyondan sonra epidermal hasar veya nekroz vakaları infüzyondan sonrakigünler ila haftalar içinde istisnai olarak gözlenmiştir. KADCYLA ekstravazasyonu içinspesifik tedavi henüz bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar anormallikleri

Tablo 4 ve 5'te, klinik çalışmalar TDM4370g/BO21977/EMILIA ve BO27938/KATHERINE'de KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda gözlenen laboratuvaranormallikleri gösterilmektedir.

Tablo 4 TDM4370g/BO21977/EMILIA çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan

	KADCYLA (N=490)
Parametre	Bütün Dereceler %	Derece 3 (%)	Derece 4 (%)
Hepatik
Artmış bilirubin	21	<1	0
Artmış AST	98	8	<1
Artmış ALT	82	5	<1
Hematolojik
Azalmış trombosit	85	14	3
Azalmış hemoglobin	63	5	1
Azalmış nötrofil	41	4	<1
Potasyum
Azalmış potasyum	35	3	<1

Tablo 5 BO27938/KATHERINE çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan

KADCYLA (N=740) Parametre Bütün Dereceler % Derece 3 (%) Derece 4 (%) Hepatik Artmış bilirubin 11 0 0 Artmış AST 79 <1 0 Artmış ALT 55 <1 0 Hematolojik Azalmış trombosit 51 4 2 Azalmış hemoglobin 31 1 0 Azalmış nötrofil 24 1 0

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı

KADCYLA doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımında hasta, advers reaksiyonların bulgu veya belirtileri açısından ve uygun semptomatik tedavinin uygulanmasıiçin yakından izlenmelidir. Büyük bölümü trombositopeni ile ilişkili olmak üzere,KADCYLA tedavisi ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir ölüm meydana gelmiştir. Fatalvakada hasta yanlışlıkla 6 mg/kg KADCYLA almış ve doz aşımından yaklaşık 3 hafta sonraölmüştür; KADCYLA ile nedensellik ilişkisi bulunmamıştır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, HER2 (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) inhibitörleriATC kodu: L01FD03

Etki mekanizması

KADCYLA, trastuzumab emtansine; mikrotübül inhibitörü DMl'e (bir maytansin türevi) stabil tiyoeter bağlayıcı MCC (4-[N-maleimidometil] siklohekzan-1-karboksilat) yoluylakovalent olarak bağlanan hümanize anti-HER2 IgG1, trastuzumabı içeren HER2 hedefli birantikor-ilaç konjugatıdır. Emtansine, MCC-DM1 kompleksini belirtir. Her trastuzumabmolekülüne, ortalama 3,5 DM1 molekülü konjugedir.

DMl'in trastuzumaba konjugasyonu, HER2 aşırı eksprese eden tümör hücreleri için sitotoksik ajanın seçiciliğini sağlar, böylelikle DMl'in doğrudan malign hücrelere intraselüleriletimini arttırır. HER2'ye bağlandıktan sonra trastuzumab emtansine, reseptör aracılı şekildehücre içine alınır ve ardından lizozomal yıkıma uğrar, bunun sonucunda DM1 içerensitotoksik katabolitler (primer olarak lizin-MCC-DM1) serbest bırakılır.

KADCYLA hem trastuzumabın hem de DM1'in etki mekanizmalarına sahiptir:

• KADCYLA, trastuzumab gibi, HER2 ekstraselüler alanında (ECD) IV alanına ve yanı sıraFcy reseptörlerine ve kompleman C1q'ya bağlanır. Ek olarak KADCYLA, trastuzumabgibi, HER2 aşırı eksprese eden insan meme kanseri hücrelerinde HER2 ECD dökülmesiniinhibe eder, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3-K) yolağından sinyal iletimini inhibe eder veantikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık eder. ¹kalmalarına yol açar ve sonunda apoptotik hücre ölümünü sağlar.

İn vitro

sitotoksiktayinlerden elde edilen bulgular, DM1'in taksanlardan ve vinka alkaloidlerden 20-200 katdaha güçlü olduğunu göstermektedir.

• MCC bağlayıcı, plazmada çok düşük seviyelerde serbest DM1 saptanmasıyla gösterildiği üzere, sistemik salınımı sınırlamak ve DM1'in hedeflenmiş iletimini arttırmak içintasarlanmıştır.

Klinik etkililik

Erken Evre Meme Kanseri

BO27938 (KATHERINE)

BO27938 (KATHERINE), kemoterapi ve HER2 hedefli tedaviyi içeren preoperatif sistemik tedavinin tamamlanmasını takiben memede ve/veya aksiller lenf düğümlerinde rezidüelinvazif tümörü olan HER2 pozitif, erken meme kanseri olan 1.486 hastayı (patolojik tam yanıt(pTY) elde etmemiş hastalar) içeren randomize, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmadır.Hastaların geçmişte birden fazla HER2 hedefli tedavi almış olmalarına izin verilmiştir.Hastalar, yerel kılavuzlara göre çalışma tedavisi ile eş zamanlı radyoterapi ve/veya hormontedavisi almıştır. Meme tümörü örneklerinin, bir merkezi laboratuvarda belirlenen 3+ IHCveya ISH amplifikasyon oranı > 2 olarak tanımlanan HER2 aşırı ekspresyonunu göstermesigerekmiştir. Hastalar, trastuzumab veya trastuzumab emtansine almak üzere randomizeedilmiştir (1:1). Randomizasyon, başvuru sırasındaki klinik evre (ameliyat edilebilir veameliyat edilemez), hormon reseptör durumu, ameliyat öncesi HER2'ye yönelik tedavi(trastuzumab, trastuzumab artı HER2'ye yönelik ek ajan [lar]) ve ameliyat öncesi tedavidensonra değerlendirilen patolojik nodal duruma göre katmanlandırılmıştır.

Trastuzumab emtansine, 21 günlük bir siklusun 1. gününde 3,6 mg/kg dozda intravenöz olarak verilmiştir. Trastuzumab, 21 günlük bir siklusun 1. gününde 6 mg/kg intravenöz olarakverilmiştir. Hastalar trastuzumab emtansine veya trastuzumab ile hastalığın nüksetmesi,onayın geri çekilmesi veya kabul edilemez toksisite durumları oluşmadıkça (hangisi öncemeydana gelirse) toplam 14 siklus boyunca tedavi edilmiştir. Trastuzumab emtansinetedavisini bırakan hastalar, toksisite değerlendirmelerine ve araştırmacının takdirine bağlıolarak uygun olması halinde trastuzumab ile 14 siklus olarak amaçlanan HER2'ye yönelikçalışma tedavisi süresini tamamlayabilmiştir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası, İnvazif Hastalıksız Sağkalım (İHS) olmuştur. İHS, randomizasyon tarihinden ipsilateral invazif meme tümörü nüksü, ipsilateral lokal veyabölgesel invazif meme kanseri nüksü, uzak nüks, kontralateral invazif meme kanseri veyaherhangi bir nedenden ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Eksonlanım noktaları, ikinci birincil meme dışı kanser, hastalıksız sağkalım (HS), genelsağkalım (GS) ve uzak nükssüz aralık (UNA) dahil olmak üzere İHS'yi içermiştir.

Hastaların demografik özellikleri ve başlangıçtaki tümör özellikleri tedavi kolları arasında dengeli olmuştur. Ortalama yaş yaklaşık 49 yıl olup (23-80 yaş aralığı) hastaların %72,8'iBeyaz, %8,7'si Asyalı ve %2,7'si Siyah veya Afrikalı Amerikalıdır. Beş hasta hariç tümükadındır; Trastuzumab kolunda 3 erkek ve trastuzumab emtansine kolunda 2 erkek yeralmıştır. Hastaların %22,5'i Kuzey Amerika'da, %54,2'si Avrupa'da ve %23,3'ü dünyanıngeri kalanından çalışmaya kaydedilmiştir. Hormon reseptör durumu (pozitif: %72,3, negatif:%27,7), başvuru anındaki klinik evre (ameliyat edilebilir: %25,3, ameliyat edilemez: %74,8)ve preoperatif tedavi sonrası patolojik nodal durumu (nod pozitif: %46,4, nod negatif veyadeğerlendirilmedi: %53,6) içeren tümör prognostik özellikleri çalışma kolları arasında benzerolmuştur.

Hastaların çoğu (%76,9) antrasiklin içeren neoadjuvan kemoterapi rejimi almıştır. Hastaların %19,5'i neoadjuvan tedavinin bir bileşeni olarak trastuzumaba ek olarak HER2 hedefli başkabir ajan kullanmıştır; bu hastaların %93,8'i pertuzumab almıştır. Tüm hastalar neoadjuvankemoterapinin bir parçası olarak taksan almıştır.

Trastuzumab ile karşılaştırıldığında trastuzumab emtansine alan hastalarda İHS'de klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (HR=0,5, %95 GA [0,39, 0,64], p<0,0001). 3 yıllık İHS oranları trastuzumab emtansine ile trastuzumab kollarında sırasıyla%88,3'e karşı %77 olmuştur. Bkz. Tablo 6 ve Şekil 1.

Tablo 6 BO27938 (KATHERINE) çalışmasından etkililik özeti

Trastuzumab N=743 Trastuzumab Emtansine N=743 Birincil Sonlanım Noktası İnvazif Hastalıksız Sağkalım (İHS) Olayı olan hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p değeri (Log Sıra testi, tabakalandırılmamış) 3 yıllık olaysızlık oranı2,%[%95 GA] 165 (%22,2) 91 (%12,2) 0,5 [0,39, 0,64] <0,0001 77,02 [73,78, 80,26] 88,27 [85,81, 90,72] ikincil Sonlanım Noktaları ^ Genel Sağkalım (GS) Olayı olan hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p değeri (Log Sıra testi, tabakalandırılmamış) 5 yıllık sağkalım oranı2,%[%95 GA] 56 (%7,5) 42 (%5,7) 0,7 [0,47, 1,05] 0,0848 86,8 [80,95, 92,63] 92,1 [89,44, 94,74] İkinci birincil meme dışı kanserini içeren İHS 3 Olayı olan hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p değeri (Log Sıra testi, tabakalandırılmamış) 3 yıllık olaysızlık oranı2,%[%95 GA] 167 (%22,5) 95 (%12,8) 0,51 [0,4, 0,66] <0,0001 76,9 [73,65, 80,14] 87,7 [85,18, 90,18] Hastalıksız Sağkalım (HS)3 Olayı olan hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p değeri (Log Sıra testi, tabakalandırılmamış) 3 yıllık olaysızlık oranı2,%[%95 GA] 167 (%22,5) 98 (%13,2) 0,53 [0,41, 0,68] <0,0001 76,9 [73,65, 80,14] 87,41 [84,88, 89,93] Uzak nükssüz aralık (UNA)3 Olayı olan hasta sayısı (%) HR [%95 GA] p değeri (Log Sıra testi, tabakalandırılmamış) 3 yıllık olaysızlık oranı2,%[%95 GA] 121 (%16,3) 78 (%10,5) 0,6 [0,45, 0,79] 0,0003 83 [80,10, 85,92 ] 89,7 [87,37, 92,01 ]

25 Temmuz 2018 ilk ara analiz verileri Kısaltmaların açıklamaları (Tablo 6): HR: Risk Oranı; GA: Güven Aralıkları, 1. İHS ve GS için uygulanan hiyerarşik test 2. Kaplan-Meier tahminlerinden elde edilen 3 yıllık olaysız oran ve 5 yıllık sağkalım oranı 3. Bu ikincil sonlanım noktalarında çokluk için düzeltme yapılmamıştır

Olay

sız

oran 0 6

0 4

0.0 Trastuzumab (N=743) Trastuzumab emtansine (N=743)4- Sansürlü

Trastuzumab emtansine Riskli hastalar 743 707 681 658 633 561 409 255 142 44 4 HS olaylı hastalar 0 7 23 43 56 68 79 84 89 91 91 Sansürlenen hastalar 0 29 39 42 54 114 255 404 513 608 648 Trastuzumab Riskli hastalar 743 676 63S 594 555 501 342 220 119 38 4 HS olaylı hastalar 0 22 55 85 116 131 152 161 164 165 165 Sansürlenen hastalar 0 46 53 64 72 111 249 362 460 540 574 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Süre (Ay)

KATHERINE'de, değerlendirilen tüm önceden belirlenmiş alt gruplarda İHS için trastuzumab emtansine'in tutarlı tedavi yararı görülerek genel sonuç desteklenmiştir.

Metastatik Meme Kanseri TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Adjuvan koşullarda trastuzumab ve bir taksan ile daha önce tedavi almış ve adjuvan tedavi sırasında ve tamamlanmasından sonra altı ay içinde nüks oluşmuş hastalar dahil, öncedentaksan ve trastuzumab temelli tedavi almış HER2 pozitif rezeke edilemeyen, lokal ilerlemişmeme kanseri (LİMK) veya metastatik meme kanseri (MMK) olan hastalarda Faz III,randomize, çok merkezli, uluslararası, açık etiketli bir klinik çalışma yapılmıştır. Çalışmayasadece Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu 0 veya 1 olan hastalarkabul edilmiştir. Çalışmaya katılımdan önce meme tümörü örneklerinin, IHK yoluyla 3+ skorveya ISH yoluyla gen amplifikasyonu şeklinde tanımlanan HER2 pozitif durum için merkeziolarak doğrulanması gerekmiştir. Başlangıçtaki tümör ve hasta özellikleri, tedavi gruplarıarasında iyi dengelenmiştir. Semptomların kontrolü için tedavi gerektirmedikleri takdirdebeyin metastazı tedavisi uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. KADCYLA almaküzere randomize edilen hastaların medyan yaşı 53 idi, hastaların çoğunluğu (%99,8) kadındı,büyük bölümü beyaz ırktandı (%72) ve %57'sinde östrojen reseptörü ve/veya progesteronreseptörü pozitif hastalık vardı. Bu çalışmada, KADCYLA'nın güvenlilik ve etkililiğilapatinib artı kapesitabin ile karşılaştırılmıştır. Toplam 991 hasta KADCYLA veya lapatinibartı kapesitabin almak üzere aşağıdaki gibi randomize edilmiştir: ²

• Kontrol kolu (lapatinib artı kapesitabin): 21 günlük siklusun her günü, oral yolla bir kez 1.250 mg/gün lapatinib artı 21 günlük siklusun 1.-14. Günlerinde, günde iki kez oral yolla1.000 mg/m² kapesitabin

Çalışmanın eş birincil etkililik sonlanım noktaları; bağımsız bir değerlendirme komitesi (IRC) tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PS) ve genel sağkalımdır (GS) (bkz.Tablo 7 ve Şekil 2 - 3).

Klinik çalışma sırasında, Fonksiyonel Kanser Terapisi Değerlendirmesi-Meme Yaşam Kalitesi (FACT-B QoL) anketinin Çalışma Sonuçları Göstergesi-Meme (TOI-B) altölçeğinden elde edilen skorda 5 puanlık azalma şeklinde tanımlanan semptom progresyonunakadar geçen süre de değerlendirilmiştir. TOI-B'deki 5 puanlık bir değişiklik klinik olarakanlamlı kabul edilmiştir. KADCYLA, hastalar tarafından bildirilen semptom progresyonunakadar geçen süreyi 7,1 ay kısaltmış olup bu değer kontrol kolunda 4,6 ay olmuştur (RiskOranı 0,796 (0,667, 0,951); p değeri 0,0121). Bu veriler açık etiketli bir çalışmadanedinilmiştir ve kesin sonuçlar çıkarılamaz.

Tablo 7 TDM4370g/BO21977 çalışmasının (EMILIA) etkililik özeti

Lapatinib + Kapesitabinn = 496 KADCYLA n = 495 Birincil Sonlanım Noktaları IRC tarafından değerlendirilmiş Progresyonsuz Sağkalım (PS) Olay oluşan hastaların sayısı (%) 304 (%61,3) 265 (%53,5) Medyan PS süresi (ay) 6,4 9,6 Risk Oranı (katmanlaştırılmış2) 0.65 Risk Oranı için %95 GA (0,549, 0,771) p değeri (Log Sıra testi, katmanlaştırılmış2) <0,0001 Genel Sağkalım (GS)** Ölen hastaların sayısı (%) 182 (%36,7) 149 (%30,1) Medyan sağkalım süresi (ay) 25,1 30,9 Risk Oranı (katmanlaştırılmış2) 0,682 Risk Oranı için %95 GA (0,548, 0,849) p değeri (Log Sıra testi2) 0,0006 Önemli ikincil Sonlanım Noktaları Araştırıcı tarafından değerlendirilmiş PS Olay oluşan hastaların sayısı (%) 335 (%67,5) 287 (%58) Medyan PS süresi (ay) 5,8 9,4 Risk oranı (%95 GA) 0,658 (0,56, 0,774) p değeri (Log Sıra testi2) <0,0001 Objektif Yanıt Oranı (OYO) Ölçülebilir hastalığı olan hastalar 389 397 OY olan hastaların sayısı (%) 120 (%30,8) 173 (%43,6) Fark (%95 GA) %12,7 (6, 19,4) p değeri (Mantel-Haenszel ki kare testi2) 0,0002

GS: genel sağkalım; PS: progresyonsuz sağkalım; OYO: objektif yanıt oranı; OY: objekti yanıt; IRC: bağımsız değerlendirme kurulu; HR: risk oranları; GA: güven aralığı* katmanlaştırılmış: dünya bölgesi (Amerika Birleşik Devletleri, Batı Avrupa, diğer), lokalilerlemiş veya metastatik hastalık için önceki kemoterapötik rejimlerin sayısı (0-1'e karşı >1)ve viseral'e karşı viseral olmayan hastalık.

** 331 olay gözlendiğinde GS için ara analiz yapılmıştır. Bu analizde etkililik geçildiğinden bu kesin analiz olarak değerlendirilmiştir.

Adjuvan tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay içerisinde hastalığı nüksetmiş ve metastatik koşullarda önceden hiçbir sistemik antikanser tedavisi almamış hasta alt grubunda (n = 118)bir tedavi yararı görülmüştür, PS ve GS için risk oranları sırasıyla 0,51 (%95 GA: 0,3, 0,85)ve 0,61 (%95 GA: 0,32, 1,16) olmuştur. KADCYLA grubu için medyan PS 10,8 ay olurkenGS'ye ulaşılmamıştır ve bu değerler lapatinib artı kapesitabin grubu için PS ve GS sırasıyla5,7 ay ve 27,9 ay olmuştur.

Şekil 2 IRC tarafından değerlendirilmiş progresyonsuz sağkalım için Kaplan-meier eğrisi

T-DM1: trastuzumab emtansine; Lap: lapatinib; Kap: kapesitabin

Risk oram katmanlaştırılmış bir Cox modeline göre tahmin edilir; p değeri katmanlaştırılmış bir log sıra testine göre tahmin edilir.

TDM4370g/BO21977 çalışmasında KADCYLA'nın uygun tedavi yararı, genel sonucun sağlamlığını destekleyecek şekilde, değerlendirilen önceden belirlenmiş alt grupların büyükbölümünde görülmüştür. Hormon reseptör-negatif hastalığı olan hasta alt grubunda (n=426)PS ve GS için risk oranları sırasıyla 0,56 (%95 GA: 0,44, 0,72) ve 0,75 (%95 GA: 0,54, 1,03)olmuştur. Hormon reseptör-pozitif hastalığı olan hasta alt grubunda (n=545) PS ve GS içinrisk oranları sırasıyla 0,72 (%95 GA: 0,58, 0,91) ve 0,62 (%95 GA: 0,46, 0,85) olmuştur.

IRC değerlendirmelerine göre ölçülebilir hastalığı olmayan hasta alt grubunda (n=205) PS ve GS için risk oranları sırasıyla 0,91 (%95 GA: 0,59, 1,42) ve 0,96 (%95 GA: 0,54, 1,68)olmuştur. > 65 yaşındaki hastalarda (her iki tedavi kolu boyunca n=138), PS ve GS için riskoranları sırasıyla 1,06 (%95 GA: 0,68, 1,66) ve 1,05 (%95 GA: 0,58, 1,91) olmuştur. 65-74yaş arasındaki hastalarda (n=113) IRC değerlendirmelerine göre PS ve GS için risk oranlarısırasıyla 0,88 (%95 GA: 0,53, 1,45) ve 0,74 (%95 GA: 0,37, 1,47) olmuştur. 75 yaş veüzerindeki hastalar için IRC değerlendirmesine göre PS ve GS'ye ilişkin risk oranları sırasıyla3,51 (%95 GA: 1,22, 10,13) ve 3,45 (%95 GA: 0,94, 12,65) olmuştur. 75 yaş ve üzerindekihasta alt grupları PS veya GS için bir yarar göstermemiştir ancak hasta sayısı herhangi birkesin sonuç elde edilmesi için çok azdır (n=25).

Tanımlayıcı genel sağkalım takip analizinde, risk oranı 0,75'tir (%95 GA: 0,64, 0,88). Genel sağkalımın toplam süresi, KADCYLA kolunda 29,9 ve lapatinib artı kapesitabin kolunda 25,9aydır. Tanımlayıcı genel sağkalım takip analizi sırasında, hastaların %27,4'ü labatinib artıkapesitabin kolundan KADCYLA koluna geçiş yapmıştır. Geçiş anında hastaları sansürleyenbir duyarlılık analizinde, risk oranları 0,69 (% 95 GA 0,59, 0,82) olmuştur. Bu tanımlayıcıtakip analizinin sonuçları, doğrulayıcı GS analizi ile istikrarlıdır.

TDM4450g

Daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış, HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MMK) olan hastalarda trastuzumab artı dosetaksele karşı KADCYLA'nın etkilerinideğerlendiren randomize, çok merkezli, açık etiketli bir faz II çalışmadır. Hastalar; 3 haftadabir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA (n= 67) veya intravenöz 8 mg/kg trastuzumabyükleme dozu ve ardından 3 haftada bir intravenöz 6 mg/kg trastuzumab artı 3 haftada birintravenöz 75-100 mg/m² dosetaksel (n= 70) almak üzere randomize edilmiştir.

Birincil sonlanım noktası araştırıcı tarafından değerlendirilen Progresyonsuz Sağkalım (PS) olmuştur. Her iki kolda medyan takip süresi yaklaşık 14 ay olmak üzere medyan PStrastuzumab artı dosetaksel kolunda 9,2 ay ve KADCYLA kolunda 14,2 ay (risk oranı, 0,59;p=0,035) bulunmuştur. Objektif yanıt oranı (OYO), trastuzumab artı dosetaksel kolunda %58olurken, KADCYLA kolunda %64,2 olmuştur. Medyan yanıt süresine KADCYLA ileulaşılamazken, kontrol kolunda 9,5 ay olmuştur.

TDM4374g

HER2 pozitif, tedavi edilemez, LIMK (lokal ilerlemiş meme kanseri) veya MMK olan hastalarda KADCYLA'nın etkilerini değerlendiren Faz II, tek kollu, açık etiketli birçalışmadır. Bütün hastalara daha önce neoadjuvan, adjuvan, lokal ilerlemiş veya metastatikkoşullarda HER2'ye yönelik tedavilerle (trastuzumab ve lapatinib) ve kemoterapiyle(antrasiklin, taksan ve kapesitabin) tedavi uygulanmıştır. Meme kanseri tedavisi içinkullanılan bütün ajanlar dahil, herhangi bir koşulda hastaların aldıkları anti-kanser ajanlarınınmedyan sayısı 8,5 (aralık, 5-19) olmuş ve metastatik koşullarda bu sayı 7,0 (aralık, 3-17)bulunmuştur.

Hastalar (n=110), hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar 3 haftada bir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA tedavisi almıştır.

Kilit etkililik analizleri; bağımsız radyolojik değerlendirmeye dayalı OYO ve objektif yanıt süresi olmuştur. IRC ve araştırıcı değerlendirmesine göre OYO, n=36 yanıt verenle %32,7(%95 GA: 24,1, 42,1) olmuştur. IRC tarafından medyan yanıt süresine ulaşılamamıştır (%95GA, 4,6 ay ila hesaplanamayan).

Pediyatrik popülasyon

Meme kanserinde tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında KADCYLA ile yapılan çalışmaların bulgularını sunma zorunluluğu bulunmamaktadır (pediyatrik kullanımkonusunda bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Popülasyon farmakokinetik analizi, hastalık durumuna (adjuvana karşı metastatik tedavi) dayalı olarak trastuzumab emtansine maruziyetinde herhangi bir fark olmadığını göstermiştir.

Emilim:

KADCYLA intravenöz olarak uygulanır. Diğer uygulama yolları ile ilişkili çalışma yapılmamıştır.

Dağılım:

TDM4370g/BO21977 çalışmasında ve BO29738 çalışmasında 3 haftada bir intravenöz yolla 3,6 mg/kg KADCYLA alan hastalarda trastuzumab emtansine'in l.Siklus ortalamamaksimum serum konsantrasyonu sırasıyla (Cmaks) 83,4 (±16,5) mcg/mL ve (Cmaks) 72,6(±24,3) mcg/mL olmuştur. Popülasyon farmakokinetik (PK) analizi temelinde, intravenözuygulamadan sonra KADCYLA'nın santral dağılım hacmi 3,13 L olmuş ve plazma hacmineyaklaşık bulunmuştur.

Biyotransformasyon (KADCYLA ve DM1):

KADCYLA'nın, hücresel lizozomlarda proteoliz yoluyla dekonjugasyona uğraması ve katabolize olması beklenir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan

in vitroin vitroİn vitro

DM1, P-glikoproteinin (P-gp)bir substratıdır.

Eliminasyon:

Popülasyon PK analizi temelinde, HER2 pozitif metastatik meme kanserli hastalarda KADCYLA'nın intravenöz uygulamasını takiben KADCYLA'nın klerensi 0,68 L/gün veeliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 4 gün olmuştur. 3 haftada bir tekrarlananintravenöz infüzyon dozundan sonra KADCYLA birikimi gözlenmemiştir.

Popülasyon PK analizi temelinde; vücut ağırlığı, albümin, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirmesi Kriterlerine (RECIST) göre hedef lezyonların en uzun çapları toplamı,HER2 döken ekstraselüler alan (ECD), başlangıç trastuzumab konsantrasyonları ve aspartataminotransferaz (AST), KADCYLA PK parametreleri açısından istatistiksel anlamlıkovaryantlar olarak belirlenmiştir. Bununla birlikte bu kovaryantların KADCYLA maruziyetiüzerindeki etkisinin boyutu, bu kovaryantların KADCYLA maruziyeti üzerinde klinik açıdananlamlı herhangi bir etkiye sahip olma ihtimallerinin bulunmadığını ortaya koymaktadır. Ekolarak araştırma analizi kovaryantların (yani renal fonksiyon, ırk ve yaş) toplam trastuzumabve DM1'in farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin sınırlı olduğunu ve klinik açıdan bir anlamtaşımadığını göstermiştir. Klinik dışı çalışmalarda DM1, Lys-MCC-DM1 ve MCC-DM1 dahilKADCYLA katabolitlerinin temel olarak safradan, minimal miktarda idrardan atıldığıbulunmuştur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

KADCYLA, 3 haftada bir intravenöz olarak uygulandığında, 2,4 ila 4,8 mg/kg dozları arasında doğrusal PK göstermiştir; 1,2 mg/kg veya daha düşük dozlar alan hastalarda klerensdaha hızlı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon PK analizi, yaşın KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. <65 yaşındaki hastalar (n=577), 65-75 yaşlarındaki hastalar (n=78) ve >75 yaşındaki hastalar (n=16)arasında KADCYLA PK'sı açısından anlamlı fark gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi PK çalışması yapılmamıştır. Popülasyon PK analizi, kreatinin klerensinin (KrKl) KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. Hafif (KrKl 60ila 89 mL/dak, n=254) veya orta düzeyde (KrKl 30 ila 59 mL/dak, n=53) böbrek yetmezliğiolan hastalarda KADCYLA'nın farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olanhastalarınkine (KrKl >90 mL/dak, n=361) benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek yetmezliği(KrKl 15 ila 29 mL/dak) olan hastalara ilişkin farmakokinetik veriler sınırlıdır (n=1); bunedenle doz önerileri yapılamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, DM1 ve DM1 içeren katabolitlerin eliminasyonu açısından birincil organdır. Karaciğer fonksiyonu normal olan (n=10), hafif (Child-Pugh A; n=10) ve orta düzeyde(Child-Pugh B; n=8) karaciğer yetmezliği bulunan metastatik HER2+ meme kanserli hastalara3,6 mg/kg trastuzumab emtansine uygulandıktan sonra trastuzumab emtansine'in ve DM1içeren katabolitlerin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiştir.

- Karaciğer yetmezliği olan ve olmayan hastalar arasında, DM1 ve DM1 içerenkatabolitlerin (Lys-MCC-DM1 ve MCC-DM1) plazma konsantrasyonları düşük düzeyde vebenzer bulunmuştur.

- 1. Döngüde trastuzumab emtansine'in sistemik maruziyetleri (EAA); karaciğerfonksiyonu normal hastalara kıyasla hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %38,orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda %67 daha düşük bulunmuştur. Hafif veyaorta düzeyde karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda tekrarlı doz uygulamasından sonra 3.Döngüde trastuzumab emtansine'in maruziyeti (EAA), karaciğer fonksiyonu normalhastalarda gözlemlenen aralık dahilindedir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda trastuzumab emtansine incelenmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Popülasyon PK analizi, ırkın KADCYLA PK'sını etkilemediğini göstermiştir. KADCYLA klinik çalışmalarındaki hastaların çoğu kadın olduğundan, cinsiyetin KADCYLA PK'sıüzerindeki etkisi resmi olarak değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

KADCYLA uygulaması sıçan ve maymunlarda sırasıyla 20 ve 10 mg/kg'a kadar dozlarda iyi tolere edilmiş olup bu her iki türde de hastalarda KADCYLA'nın klinik dozuna yaklaşıkolarak eşdeğer olan 2.040 mcg DM1/m²'ye karşılık gelmektedir. GLP toksisite çalışmasındageri dönüşümlü olmayan periferik aksonal toksisite (sadece >10 mg/kg'de maymunlardagözlenmiş) ve üreme organı toksisitesi (sadece 60 mg/kg'da sıçanlarda gözlenmiş) hariç heriki hayvan modelinde kısmen veya tamamen geri dönüşümlü doza bağlı toksisitelertanımlanmıştır. Başlıca toksisiteler sırasıyla sıçanlarda ve maymunlarda > 20 mg/kg ve > 10mg/kg dozda karaciğer (karaciğer enzimlerinde yükselme) toksisitesi, > 20 mg/kg ve > 10mg/kg dozda kemik iliği (trombosit ve beyaz kan hücreleri sayısında azalma)/hematolojiktoksisite ve > 20 mg/kg ve > 3 mg/kg dozda lenfoid organlarda toksisite şeklinde olmuştur.

Mutajenisite

DM1, KADCYLA uygulanan insanlarda ölçülen ortalama maksimum DM1 konsantrasyonlarına benzer maruziyetlerde bir

in vivo

tek doz sıçan kemik iliği mikronükleustayininde anojenik veya klastojenik bulunmuştur. DM1, bir in vitro bakteriyel ters mutasyon(Ames) tayininde mutajenik bulunmamıştır.

Fertilite bozukluğu veya teratojenisite

KADCYLA'ya özel fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, genel hayvan toksisite çalışmalarından elde edilen bulgular temelinde, fertilite üzerinde advers etkilerbeklenebilir.

Hayvanlarda, KADCYLA ile özel embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmamıştır. Klinik dışı programda öngörülmemiş olmasına rağmen, klinik koşullarda trastuzumabın gelişimseltoksisitesi saptanmıştır. Buna ek olarak, klinik dışı çalışmalarda maytansinin gelişimseltoksisitesi belirlenmiştir; bu bulgu, KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksikmaytansinoid bileşeni olan DM1'in benzer şekilde teratojenik ve potansiyel olarakembriyotoksik olacağını öne sürmektedir.